CN106883169A - 一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用。本发明的一个目的是提供一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶(化合物3)的合成方法，具体为化合物1经重氮化后与化合物2进行偶联反应制备化合物3：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的制备方法及其应用。
背景技术
痛风是嘌呤类物质代谢紊乱，人体内核酸氧化分解和外源性摄入等产生的嘌呤增加后，会在肝脏进一步产生大量尿酸，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织，引起组织异物炎性反应，即痛风。其发病前提是高尿酸血症，临床上表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节炎畸形，常累及肾，引发慢性间质性肾炎和肾尿酸结石。目前，痛风的发病率正在迅速增加，已经逐渐发展为继高血压、高血脂和高血糖后第四种代谢性疾病。
痛风的临床治疗以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。急性发病期主要应用秋水仙碱、非甾体类抗炎药(止痛药)、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。其中，秋水仙碱由于其有效剂量和中毒剂量相近，且不良反应多，故使用时应谨慎；大约有2％的患者对别嘌呤醇有过敏症状，临床表现为发热、皮疹、瘙痒等，一旦出现这些症状，应立即停药，并给予脱敏治疗；此外，丙磺舒等促进尿酸排泄的药物在促进尿酸排泄的同时，可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。总体而言，痛风的治疗药物依然种类较少，数量有限，且许多药物不良反应较多、生物利用度低、耐受性差，故寻找高效、毒副作用小、从源头上阻断痛风发生的药物已是当前的研究重点。
近年来阿斯利康(AstraZeneca)及其子公司亚德生化(Ardea Biosciences Inc)研发了第一代尿酸盐转运体1(URAT1)抑制剂RDEA594，并在此基础上进行结构优化得到系列新的化合物，以RDEA3170为代表，其药效及URAT1的选择性均优于RDEA594，在治疗痛风方面具有更大的潜力。研究发现，RDEA3170体外对URAT1转运尿酸的抑制作用是苯溴马隆的3倍、是磺吡酮和丙磺舒的100倍。
现有文献中公开了多种RDEA3170类化合物的合成方法，其中式3所示化合物是其关键的中间体，结构式如下：
专利US20130281469A1中公开了关于化合物3的合成路线，以3-溴-4-氯吡啶和4-氰基萘硼酸为原料经铃木反应(即Suzuki偶联反应)制备得到化合物3：
上述路线中所用原料4-氰基萘硼酸极难获得，张宪生等在文献(《现代药物与临床》，第30卷，第10期，2015年10月，1179页-1184页)中报道了关于该原料的合成方法，通过1,4-二溴萘与氰化亚铜反应制备4-溴-1-萘甲腈，4-溴-1-萘甲腈在丁基锂作用下与硼酸酯反应从而得到4-氰基萘硼酸。由于1,4-二溴萘中两个溴的活性相同，反应副产物多，分离困难；此外，反应中使用高毒性的氰化亚铜试剂，不利于安全生产，不适合工业化。
鉴于RDEA3170的药用价值，寻找一条安全、简便、易操作、适合工业化生产的3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的制备方法是非常有必要的。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种安全、简便、易操作、适合工业化生产的3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的制备方法。
本发明的一个目的是提供一种3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶(化合物3)的合成方法，具体为化合物1经重氮化后与化合物2进行偶联反应制备化合物3：
其中，X代表卤素；优选的，X代表溴或者氯。
所述化合物1与化合物2的摩尔当量比优选为1.2-2.0:1.0，更优选为1.5:1.0；
所述重氮化在亚硝酸酯和亚硝酸盐或者在强酸和亚硝酸盐存在下进行；
所述亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丙酯等亚硝酸烷基酯；优选的，所述亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。
所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾等常用碱金属盐。
所述强酸包括盐酸、硫酸等常用无机酸。
所述重氮化与偶联反应可通过一步反应完成。
所述偶联反应在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、乙腈、二氯甲烷等常用有机溶剂；所述极性非质子溶剂优选为DMSO。
进一步的，所述重氮化在亚硝酸酯和亚硝酸盐的作用下进行，反应温度为30℃-50℃；或者，所述重氮化在强酸和亚硝酸盐的参与下，同时在氟硼酸(优选浓度为48％)的作用下进行，所述重氮化反应温度为-20℃-5℃。
本发明的另一个目的是提供一种化合物3在合成RDEA3170中的应用，具体的包括化合物3经巯基化得到化合物4，化合物4与卤代烷基酯反应得到化合物5，化合物5水解得到化合物6：
其中，X代表卤素，R1代表C1-6烷基，R2、R3分别代表氢或者C1-6烷基；优选的，X代表溴或者氯，R1、R2、R3代表甲基。
所述巯基化反应在温度为90-120℃下进行；
所述水解反应在强碱中进行，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。
本发明提供一种新的3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的合成方法，该方法以3-氨基-4-卤代吡啶和1-萘甲腈为原料，所用原料和试剂均廉价易得，反应安全、操作简单，适合工业化生产；本发明同时还提供一种3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶在制备URAT1类药物中的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用的方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所需的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。其中，除特殊说明外所涉及浓度均为质量浓度。
实施例1：
向反应瓶中依次加入化合物1-1(5g,0.039mol)，化合物2(4.0g,0.026mol)，亚硝酸异戊酯(6.0g,0.052mol)，亚硝酸钠(1.8g,0.026mol)，20mL DMSO，通入氮气，加热至40℃反应30min，恢复室温至反应完全。将反应液倒入分液漏斗中，加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析分离(洗脱液梯度为，石油醚:乙酸乙酯＝5:1、3:1、1:1)，得白色固体2.3g，产率为34％。
实施例2：
在500mL的三口瓶中加入化合物1-1(12.8g,0.1mol)，浓盐酸(25mL,0.3mol)，温度降至-10℃搅拌，滴加30％亚硝酸钠水溶液(34.5mL,0.15mol)，滴加速度以不冒出棕色的氧化碳气体，滴加完毕，继续搅拌30min，有固体析出，称取化合物2(7.6g,0.05mol)溶于5mL二氯甲烷中，缓慢滴加至反应瓶中，恢复至室温搅拌。TLC(薄层色谱分析)监测反应，反应完全后，将反应液倒入分液漏斗中，加入80mL水，100mL二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗品经柱层析分离(洗脱液梯度为，石油醚:乙酸乙酯＝5:1、3:1、1:1)，得白色固体3.4g，产率为26％。
实施例3：
在500mL的三口瓶中加入化合物1-1(12.8g,0.1mol)，48％氟硼酸水溶液(54.8mL,0.3mol)，6mol/L盐酸水溶液(33mL,0.2mol)，温度降至-10℃搅拌，滴加30％亚硝酸钠溶液(34.5mL,0.15mol)，滴加速度以不冒出棕色的氧化碳气体，滴加完毕，继续搅拌30min，有固体析出。过滤，滤饼加入化合物2(7.6g,0.05mol)的DMSO溶液(80mL)中，室温搅拌。TLC监测反应，反应完全后，将反应液倒入分液漏斗中，加入80mL水，100mL乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗品经柱层析分离(洗脱液梯度为，石油醚:乙酸乙酯＝5:1、3:1、1:1)，得白色固体3.8g，产率为29％。
实施例4：
按照实施例1的方法制备化合物3-1，以化合物2的用量为1当量，分别加入不同的亚硝酸酯、调整化合物1-1的用量以及反应温度，并实时监测反应情况，研究结果如下表所示：
由上表可以看出，反应温度过低原料反应不完，反应温度过高易发生副反应，两者皆导致反应收率降低。
实施例5：
向500mL三口瓶中加入化合物3(9.2g,0.035mol)，九水硫化钠(25.2,0.105mol)和100mLDMF，所得的混合物在氮气下100℃加热搅拌反应2h，TLC监测反应，反应完全后，将冷却后的反应液倒入分液漏斗中，加入80mL水，用二氯甲烷(100mL*2)萃取两次，收集水层，用浓盐酸水溶液调节pH至5-6，得浆状物，室温搅拌1h，过滤收集固体，在45℃下真空干燥，得6.9g化合物4，产率为76％。
向500mL三口瓶中加入化合物4(10.5g,0.04mol)，加入100mL DMF搅拌溶解，加入固体碳酸钾(16.56g,0.12mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(8.7g,0.048mmol)，室温下搅拌反应5h，TLC监测反应，反应完全后，将反应液倒入分液漏斗中，加入水(100mL)，乙酸乙酯(150mL)萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得13.6g化合物5(无色油状液体)，产率为94％。
向250mL三口瓶中依次加入化合物5(7.2g,0.02mol)，50mL甲醇水溶解，10％氢氧化钠(40mL,0.1mol)水溶液，加热至回流，反应2h，TLC监测反应，反应完全后，在冰浴条件下，缓慢的滴加2mol/L盐酸水溶液调节pH＝6-7，有白色固体析出，过滤，滤饼在45℃下真空干燥，得白色固体6.0g，产率为86％。
Claims (10)
1.一种式3所示3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的合成方法，其特征在于，所述方法为化合物1经重氮化后与化合物2发生偶联反应制得化合物3：
其中，X代表卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2的摩尔当量比为1.2-2.0:1.0。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述重氮化在亚硝酸酯和亚硝酸盐作用下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为30℃-50℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重氮化在亚硝酸盐和强酸参与下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述重氮化同时在氟硼酸的作用下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述重氮化的温度为-20℃-5℃。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于，所述偶联反应在极性非质子溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述重氮化和偶联反应通过一步反应完成。
10.权利要求1-9所述方法制得的化合物3在RDEA3170合成中的应用。
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