CN108440397B - 3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3‑(萘‑1‑甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用。该衍生物的结构通式为

Description

3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及新化合物及其应用，特别涉及3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
尿酸排泄的减少是产生高尿酸血症的主要原因。尿酸血症引发的痛风近年来发病率明显上升，且趋于年轻化，使得人们对痛风的治疗日益重视。
人体内的尿酸盐2/3通过肾脏排泄，大部分经过肾脏过滤的尿酸盐都被人体重吸收。人尿酸盐转运蛋白1(hURAT1，human urate transporter 1)是位于肾小管上皮细胞刷状缘部位的尿酸转运体，属于有机阴离子转运蛋白（organic anion transporters，OATs）SLC22家族。该转运蛋白可促进肾小管对尿酸的重吸收，决定尿酸从肾脏排出多少，抑制hURAT1可显著抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。因此hURAT1被认为是高尿酸血症的可治疗靶点。
苯溴马隆是目前最有效的促尿酸排泄药，但毒副作用大，尤其是可引起爆发性肝炎，所以一直未被FDA批准在美国上市，欧洲也曾经一度叫停，只是因为没有更合适的可选药物，除法国外，目前又在临床使用。2015年12月，第一个靶向于hURAT1的选择性抑制剂Lesinurad被FDA批准上市，但其活性远比苯溴马隆低(约为1/100)。因选择性强，毒副作用低，FDA只批准该药200mg片剂作为辅助药物，与别嘌呤醇或非布司他联合治疗与痛风相关的高尿酸血症。因此，高活性hURAT1选择性抑制剂的研究成为特异性促进尿酸排泄药物的重要研究方向，对开发高效的治疗高尿酸血症药物，成为本领域满足痛风等疾病治疗策略需求的主要任务之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
具有通式
Figure 487866DEST_PATH_IMAGE001
所示结构的化合物及其衍生物，其衍生物包括药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构或前药；通式
Figure 873848DEST_PATH_IMAGE001
如下
Figure 122426DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1、R2和R3独立选自H、卤素、CN、NO2、NH2、NHMe、NMe2、OH、OCH3、OEt、OCF3、CF3、磺酰基、磺酰基烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C6芳环并杂环基等，其中m=0～4，n=0～3；
R4和R5独立选自H、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CHF2、CHCl2、CHBr2、CF3、C1-6烷基、磺酰基、磺酰基烷基，或与骨架碳形成C3-6环烷基；
R6和R7独立选自H、C1-6烷基、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CHF2、CHCl2、CHBr2、CF3，或CH2CH2，或与骨架碳形成C3-6环烷基；
X为O、S、N或C。
作为上述化合物及其衍生物的进一步改进，化合物的分子结构通式如式Ia、Ib、Ic、Id、Ie所示：
Figure 986477DEST_PATH_IMAGE003
。
作为上述化合物及其衍生物的进一步改进，化合物选自：2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-溴萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-氟基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-氯基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-溴萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-乙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-异丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-硝基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)乙基吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-氯萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-溴萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]乙酸2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]乙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-氟基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-氯基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)乙基]吡啶-4-基]硫代]丙酸、2-[[3-[1- [(4-氰基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[1- [(4-氟萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[1- [(4-甲基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[1- [(4-甲氧基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[1- [(4-环丙基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[2- [(4-氰基萘-1-基)丙基-2-基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[2- [(4-环丙基萘-1-基)丙基-2-基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[2- [(4-甲基萘-1-基)丙基-2-基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-乙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-异丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-溴萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-氯基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-溴萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-乙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-异丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-溴萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-异丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸、2-[[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸、2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸、2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸、3-[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-硝基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-乙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-异丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸、3-[3-[(4-溴萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸。
上述化合物的合成方法，包括以下步骤：
化合物的X为S原子，通式为Ia时，以3-溴-4-氯吡啶为原料，与镁反应生成格式试剂后，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体3；化合物3与升华硫反应，在吡啶4-位引入巯基后通过Clemmensen还原得到巯基吡啶类化合物5；巯基吡啶与α-取代的溴乙酸乙酯反应后，经水解得到目标化合物，合成路径为：
Figure 20423DEST_PATH_IMAGE004
；
化合物的X为S原子，通式为Ib时，以3-溴-4-氯吡啶为原料，与镁反应生成格式试剂后，再与化合物7反应生成相应的中间体8；化合物8与升华硫反应，在吡啶4-位引入巯基后得到巯基吡啶类化合物9；化合物9与α-取代的溴乙酸乙酯反应后，经水解得到目标化合物，合成路径为：
Figure 311727DEST_PATH_IMAGE005
；
化合物的X为O、N原子，通式为Ic时，以3-溴-4-羟基吡啶或3-溴-4-氨基吡啶为原料，先保护羟基或氨基后，与镁反应生成格式试剂，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体；化合物13在酸性条件下脱去缩醛保护基后与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应后，通过Clemmensen还原甲酮及烯烃，经水解得到目标化合物，合成路径为：
Figure 47602DEST_PATH_IMAGE006
；
化合物的X为N原子，通式为Id时，以3-溴-4-氨基吡啶为原料，先保护羟基或氨基后，与镁反应生成格式试剂，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体；化合物18在酸性条件下脱去缩醛保护基后与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应后，通过Clemmensen还原甲酮及烯烃，经水解得到目标化合物，合成路径为：
Figure 715344DEST_PATH_IMAGE007
；
化合物的X为碳原子，通式为Ie时，以3-溴-4-吡啶甲醛为原料，先缩醛保护醛基后，与镁反应生成格式试剂，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体23；化合物23在酸性条件下脱去缩醛保护基后与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应后，通过Clemmensen还原甲酮及烯烃，经水解得到目标化合物，合成路径为：
Figure 102332DEST_PATH_IMAGE008
。
一种组合物，其活性成分包括上述的至少一种化合物。
作为上述组合物的进一步改进，组合物用于治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1活性相关的疾病。
作为上述组合物的进一步改进，与hURAT1活性相关的疾病选自高尿酸血症。
作为上述组合物的进一步改进，组合物还包括用于治疗高尿酸血症的活性成分。
作为上述组合物的进一步改进，治疗高尿酸血症的活性成分选自黄嘌呤氧化酶抑制剂。
化合物在制备hURAT1选择性抑制剂中的应用，其中，化合物如上所述。
本发明的有益效果是：
本发明所合成的3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物具有较高的hURAT1抑制活性，可以特异性促进尿酸排泄，降低血尿酸水平，可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1活性相关或血中尿酸水平增高有关的疾病的药物。这些与血中尿酸水平增高有关的疾病包括尿酸产生过多、尿酸排泄减少、肿瘤或血液病化疗/放疗后核酸释放增多引起尿酸生成增多等，或需要降低血清尿酸水平的疾病如痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症等，或需要降低血清尿酸水平的高血压、冠心病、糖尿病、肾脏疾病、关节炎、尿酸性肾结石等。
具体实施方式
一种组合物，其活性成分包括上述的至少一种化合物。
作为上述组合物的进一步改进，组合物用于治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1活性相关的疾病。
作为上述组合物的进一步改进，与hURAT1活性相关的疾病选自高尿酸血症。
作为上述组合物的进一步改进，组合物还包括用于治疗高尿酸血症的活性成分。
作为上述组合物的进一步改进，治疗高尿酸血症的活性成分选自黄嘌呤氧化酶抑制剂。
作为上述组合物的进一步改进，还包括药物辅料。药物辅料包括但不限于下列物质中的至少一种：溶剂、抛射剂、增溶剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH 值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
组合物可制成各种剂型：按照剂型的分散系统进行分类：具体来说，可以制成以下剂型：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型；按照形态分类，具体来说，可以制成以下剂型：液体剂型(如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等)，气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)，固体剂型(如散剂、丸剂、片剂、膜剂等)，半固体剂型(如软膏剂、栓剂、糊剂等)；按照给药途径分类：具体来说，可以制成以下剂型：经胃肠道给药的剂型、不经胃肠道给药的剂型。
实施例1：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸（Ia-1）的合成：
1）4-(4-氯烟酰基)-1-萘甲腈的合成（化合物3a-1）
Figure 564537DEST_PATH_IMAGE009
在装有回流冷凝管，恒压滴液漏斗的三口瓶中加入镁屑(58mg，2.4 mmol)和催化剂量的碘粒，加热至镁屑表面呈紫红色，然后加入少量的四氢呋喃将镁屑覆盖。将3-溴-4-氯吡啶(384mg, 2 mmol)溶于5ml 四氢呋喃，并少量滴加至三口瓶中，稍微加热引发反应后，缓慢滴入剩余溶液。滴毕，将反应瓶40℃下保温2小时，静置恢复到室温。将1,4-二氰基萘356mg（2mmol），四氢呋喃20 mL，冷却至0℃，缓慢滴加上述格氏试剂至反应体系后置于室温。薄层色谱监测反应完毕后，用1 M HCl淬灭反应，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚=5%-20%）得浅色固体369mg，收率63%。ESI-MSm/z: 293.0[M+H]+。
2）4-(4-巯基烟酰基)-1-萘甲腈的合成（化合物4a-1）
Figure 787708DEST_PATH_IMAGE010
反应瓶中加入350mg（1.2mmol）4-(4-氯烟酰基)-1-萘甲腈，64mg（2mmol）升华硫，20mlDMF，氮气保护下，130℃保温反应，TLC监控。反应结束，降至0℃，剧烈搅拌下，滴加20mlHCl(6N)，旋转蒸干，甲醇提取（4*20ml），浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚=5%-20%）得浅黄色固304mg，收率87%。ESI-MS m/z:291.5 [M+H]+。
3）4-[(4-巯基吡啶-3-基)甲基]-1-萘甲氰的合成（化合物5a-1）
Figure 993562DEST_PATH_IMAGE011
锌汞齐制备：在烧瓶中加入50ml稀盐酸溶液，0.85g氯化汞，磁力搅拌使氯化汞完全溶解，迅速加入12.2g锌，搅拌5分钟后抽滤除去水分，备用。
带回流装置三口烧瓶中加入 290mg（ 1 mmol）4-(4-巯基烟酰基)-1-萘甲腈，加入5ml浓盐酸、锌汞齐，回流，TLC监控。反应结束后，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩有机相，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚=5%-20%）得黄色固体191mg，收率69%。ESI-MS m/z:277.3 [M+H]+。
4）2-[[3-[(4-萘甲腈-1-基)甲基]吡啶-4-基]巯基]乙酸乙酯（化合物6a-1）的合成
Figure 2100DEST_PATH_IMAGE012
反应瓶中加入166mg（ 0.6 mmol）4-[(4-巯基吡啶-3-基)甲基]-1-萘甲氰，130mg（ 0.72 mmol）2-溴乙酸乙酯，138mg（ 1 mmol）碳酸钾，5mlDMF。氮气保护下，60℃保温反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯/水萃取，有几层水洗三次，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚=5%-20%）得固体 170mg，收率78%。ESI-MS m/z:363.5 [M+H]+
5）2-[[3-[(4-萘甲腈-1-基)甲基]吡啶-4-基]巯基]乙酸（化合物Ⅰa-1）的合成
Figure 900786DEST_PATH_IMAGE013
反应瓶中加入145mg（0.4mmol）2-[[3-[(4-萘甲腈-1-基)甲基]吡啶-4-基]巯基]乙酸乙酯，19mg（0.8mmol）氢氧化锂，5mlTHF，5ml水。60℃保温反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯/水萃取，有几层水洗三次，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚=5%-20%）得目标化合物 120mg，收率91%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.66 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.20-8.11 (m，2H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.69-7.60(m, 1H),7.50 (d, J =7.0Hz,1H), 7.45 (d, J =5.3Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.73(s, 2H), 4.35 (s, 2H). ESI-MS m/z:333.1[M-H]-。
实施例2：
2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸（Ia-2）的合成：
Figure 611253DEST_PATH_IMAGE014
目标化合物Ia-2的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率88%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90(bs, 1H), 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H),8.49(s, 1H), 8.29-8.21 (m，2H), 7.83-7.70 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H),7.45 (d,J =7.0Hz,1H), 7.40 (d, J =5.3Hz,1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70(s, 2H),4.32 (s, 2H). ESI-MS m/z:326.4[M-H]-。
实施例3：
2-[[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸（Ia-3）的合成：
Figure 355218DEST_PATH_IMAGE015
目标化合物Ia-3的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率93%。1H NMR (400MHz,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19(bs, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H),8.46(s, 1H), 8.40-8.24 (m，2H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H),7.50 (d,J =7.3Hz,1H), 7.43 (d, J =5.4Hz,1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62(s, 2H),4.32 (s, 2H).ESI-MS m/z: 342.6[M-H]
实施例4：
2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸（Ia-4）的合成：
Figure 716798DEST_PATH_IMAGE016
目标化合物Ia-4的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00(bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H),8.41(s, 1H), 8.37-8.24 (m，2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H),7.56 (d,J =7.3Hz,1H), 7.42 (d, J =5.4Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66(s, 2H),4.39 (s, 2H).ESI-MS m/z:322.3[M-H]-。
实施例5：
2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]乙酸（Ia-5）的合成：
Figure 520806DEST_PATH_IMAGE017
目标化合物Ia-5的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率85%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.00(bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.37-8.24 (m，2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H),7.56 (d, J =7.3Hz,1H), 7.42(d, J =5.4Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 4.39 (s, 2H),2.23-2.36(m,1H),1.09-1.00(m, 2H), 0.77-0.69 (m, 2H).ESI-MS m/z:348.0[M-H]-。
实施例6：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸（Ia-6）的合成：
Figure 718569DEST_PATH_IMAGE018
目标化合物Ia-6的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.89(bs, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.47-8.26 (m，2H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H),7.56 (d, J =7.3Hz,1H), 7.43(d, J =5.4Hz,1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 4.20 (m, 1H), 1.50(d, J = 8.0Hz, 3H).ESI-MS m/z:347.1[M-H]-。
实施例7：
2-[[3-[(4-氟基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸（Ia-7）的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
目标化合物Ia-7的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.99(bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.27-8.12(m，2H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H),7.50 (d, J =7.3Hz,1H), 7.43(d, J =5.4Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 4.20 (m, 1H), 1.40(d, J = 9.1Hz, 3H). ESI-MS m/z:340.2[M-H]-。
实施例8：
2-[[3-[(4-氯基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸（Ia-8）的合成：
Figure 485799DEST_PATH_IMAGE020
目标化合物Ia-8的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率91%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.90(bs, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.30-8.18(m，2H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H),7.51 (d, J =7.3Hz,1H),7.39d, J =5.0Hz,1H), 7.31d, J = 8.6Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 4.33(m, 1H), 1.51(d, J = 10.1Hz, 3H). ESI-MS m/z:356.6[M-H]-。
实施例9：
2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸（Ia-9）的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
目标化合物Ia-9的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.99(bs, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.30-8.19(m，2H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 1H),7.46 (d, J =7.0Hz,1H),7.39d, J =5.0Hz,1H), 7.29d, J = 8.4Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.21(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.49 (d, J = 10.1Hz, 3H). ESI-MS m/z:336.1[M-H]-。
实施例10：
2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]丙酸（Ia-10）的合成：
Figure 921460DEST_PATH_IMAGE022
目标化合物Ia-10的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.30-8.22(m，2H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.67-7.59(m, 1H),7.56 (d, J =6.9Hz,1H), 7.40(d, J =5.3Hz,1H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.11(m, 1H),2.33-2.24(m,1H), 1.53-1.46 (m, 3H),1.10-1.00(m, 2H), 0.73-0.86 (m, 2H). ESI-MS m/z:362.0[M-H]-。
实施例11：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-11）的合成：
Figure 161948DEST_PATH_IMAGE023
目标化合物Ia-11的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率88%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.15(bs, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.27-8.14 (m，2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H),7.55 (d, J =7.4Hz,1H), 7.46(d, J =5.4Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72(s, 2H), 1.35 (d, J =11.4Hz,6H).ESI-MS m/z:361.3[M-H]-。
实施例12：
2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-12）的合成：
Figure 830696DEST_PATH_IMAGE024
目标化合物Ia-12的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10(bs, 1H), 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H),8.41(s, 1H), 8.23-8.10(m，2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H),7.45 (d, J=7.4Hz,1H), 7.40(d, J =5.4Hz,1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 1.56(d, J =11.0Hz,6H). ESI-MS m/z:354.0[M-H]-。
实施例13：
2-[[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-13）的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
目标化合物Ia-13的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(bs, 1H), 8.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.37-8.26 (m,2H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H),7.69(d, J =7.0Hz,1H), 7.58(d, J =5.0Hz,1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 1.40 (d, J =11.4Hz,6H). ESI-MS m/z:370.6[M-H]-。
实施例14：
2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-14）的合成：
Figure 650884DEST_PATH_IMAGE026
目标化合物Ia-14的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率87%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95(bs, 1H), 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.26-8.14 (m,2H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H),7.50 (d, J =7.3Hz,1H), 7.45(d, J =5.5Hz,1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 2.50 (s, 3H),1.51(d, J =11.1Hz,6H). ESI-MS m/z:350.2[M-H]-。
实施例15：
2-[[3-[(4-乙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-15）的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
目标化合物Ia-15的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.15(bs, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.27-8.14 (m，2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H),7.55 (d, J =7.4Hz,1H), 7.46(d, J =5.4Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.72(s, 2H), 2.35-2.49(m, 2H),1.30-1.48(m,9H). ESI-MS m/z:364.3[M-H]-。
实施例16：
2-[[3-[(4-异丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-16）的合成：
Figure 680065DEST_PATH_IMAGE028
目标化合物Ia-16的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00(bs, 1H), 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H),8.49 (s, 1H), 8.39-8.28 (m，2H), 7.997.89 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H),7.66 (d,J =7.3Hz,1H), 7.58(d, J =5.0Hz,1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60(s, 2H),2.30-2.21 (m,1H), 1.33-1.50 (m, 9H) .ESI-MS m/z:378.0[M-H]-。
实施例17：
2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-17）的合成：
Figure 91455DEST_PATH_IMAGE029
目标化合物Ia-17的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率85%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.19(bs, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.30-8.21(m，2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.69-7.57(m, 1H),7.50 (d, J =6.9Hz,1H), 7.50(d, J =5.0Hz,1H), 7.43(d, J = 8.3Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 2.36-2.29 (m,1H), 1.48(d, J = 11.0Hz, 6H),1.01-0.93(m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z:376.3[M-H]-。
实施例18：
2-[[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-18）的合成：
Figure 998231DEST_PATH_IMAGE030
目标化合物Ia-18的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率92%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.50(bs, 1H), 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.29-8.16(m，2H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H),7.59 (d, J =7.2Hz,1H), 7.50(d, J =5.1Hz,1H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.43(d, J =11.2Hz,6H). ESI-MS m/z:366.4[M-H]-。
实施例19：
2-[[3-[(4-硝基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ia-19）的合成：
Figure 887689DEST_PATH_IMAGE031
目标化合物Ia-19的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.01(bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33-8.23 (m，2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H),7.50 (d, J =7.1Hz,1H), 7.49(d, J =5.0Hz,1H), 7.28 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 1.59 (d, J =10.9Hz,6H). ESI-MS m/z:380.8[M-H]-。
实施例20：
2-[[3-[1- [(4-氰基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-1）的合成：
1）4-[1-(4-氯吡啶-3-基)乙基]-1-萘甲腈的合成（化合物8b-1）
Figure 78368DEST_PATH_IMAGE032
在装有回流冷凝管，恒压滴液漏斗的三口瓶中加入镁屑(58mg，2.4 mmol)和催化剂量的碘粒，加热至镁屑表面呈紫红色，然后加入少量的四氢呋喃将镁屑覆盖。将3-溴-4-氯吡啶(384mg, 2 mmol)溶于5ml 四氢呋喃，并少量滴加至三口瓶中，稍微加热引发反应后，缓慢滴入剩余溶液。滴毕，将反应瓶40℃下保温2小时，静置恢复到室温。将4-(1-溴乙基）-1-萘甲氰520mg（2mmol），四氢呋喃20 mL，冷却至0℃，缓慢滴加上述格氏试剂至反应体系后置于室温。薄层色谱监测反应完毕后，用1 M HCl淬灭反应，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚）目标化合物269mg，收率46%。ESI-MS m/z: 293.8[M+H]+。
2）4-[1-(4-巯基吡啶-3-基)乙基]-1-萘甲腈的合成（化合物9b-1）
Figure 660659DEST_PATH_IMAGE033
反应瓶中加入351mg（1.2mmol）4-[1-(4-氯吡啶-3-基)乙基]-1-萘甲腈，64mg（2mmol）升华硫，20mlDMF，氮气保护下，130℃保温反应，TLC监控。反应结束，降至0℃，剧烈搅拌下，滴加20mlHCl(6N)，旋转蒸干，甲醇提取（4*20ml），浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚）得目标化合物272mg，收率78%。ESI-MS m/z:291.3 [M+H]+。
3）2-[[3-[1-(4-萘甲腈-1-基)乙基]吡啶-4-基]巯基]- 2-甲基丙酸乙酯（化合物10b-1）的合成
Figure 54731DEST_PATH_IMAGE034
反应瓶中加入174mg（ 0.6 mmol）化合物9b-1，120mg（ 0.72 mmol）2-溴乙酸乙酯，138mg（ 1 mmol）碳酸钾，5mlDMF。氮气保护下，60℃保温反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯/水萃取，有几层水洗三次，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚）目标化合物163mg，收率72%。ESI-MS m/z:377.5 [M+H]+。
4）2-[[3-[1- [(4-氰基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-1）的合成
Figure 747881DEST_PATH_IMAGE035
目标化合物Ib-1的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.28-8.13 (m，2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H),7.53 (d, J =7.4Hz,1H), 7.46(d, J =5.4Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.22-5.02(m, 1H), 1.93 (d, J =8.0 Hz, 3H),1.49 (d, J =11.4Hz,6H). ESI-MS m/z:375.3[M-H]-。
实施例21：
2-[[3-[1- [(4-氟萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-2）的合成：
Figure 28952DEST_PATH_IMAGE036
目标化合物Ib-2的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率92%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.11(bs, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.20-8.13 (m，2H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H),7.50 (d, J =7.0Hz,1H), 7.40(d, J =5.0Hz,1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29-5.13(m, 1H), 1.87 (d, J =8.3 Hz, 3H),1.30 (d, J =11.0Hz,6H).ESI-MS m/z:368.4[M-H]-。
实施例22：
2-[[3-[1- [(4-甲基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-3）的合成：
Figure 782144DEST_PATH_IMAGE037
目标化合物Ib-3的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.19(bs, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.20-8.10 (m，2H), 7.85-7.70 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H),7.51 (d, J =7.1Hz,1H), 7.40(d, J =5.4Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33-5.26(m, 1H), 2.39 (s, 3H),2.09 (d, J = 8.1 Hz, 3H),1.40 (d, J =11.0Hz,6H). ESI-MS m/z:363.8[M-H]-。
实施例23：
2-[[3-[1- [(4-甲氧基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-4）的合成：
Figure 663513DEST_PATH_IMAGE038
目标化合物Ib-4的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.59(bs, 1H), 8.53 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.20-8.09 (m，2H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H),7.60 (d, J =7.0Hz,1H), 7.40(d, J =5.0Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33-5.26(m, 1H), 3.35 (s,3H),2.09 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J =11.0Hz,6H).ESI-MS m/z:380.1[M-H]-。
实施例24：
2-[[3-[1- [(4-环丙基萘-1-基)乙基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-5）的合成：
Figure 160353DEST_PATH_IMAGE039
目标化合物Ib-5的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率87%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.63 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.20-8.09 (m，2H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H),7.50 (d, J =7.0Hz,1H), 7.45(d, J =5.0Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30-5.22(m, 1H), 2.46-2.38 (m,1H), 1.99 (d, J = 8.0Hz, 3H),1.12-1.02(m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H). ESI-MS m/z:389.8[M-H]-。
实施例25：
2-[[3-[2- [(4-氰基萘-1-基)丙基-2-基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-6）的合成：
Figure 60045DEST_PATH_IMAGE040
目标化合物Ib-6的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率91%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.03(bs, 1H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.30-8.25(m，2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H),7.53 (d, J =7.0Hz,1H), 7.42(d, J =5.0Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.63(s, 6H),1.38 (d, J =11.5Hz,6H) .ESI-MS m/z:389.0[M-H]-。
实施例26：
2-[[3-[2- [(4-环丙基萘-1-基)丙基-2-基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-7）的合成：
Figure 718559DEST_PATH_IMAGE041
目标化合物Ib-7的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.20-8.12(m，2H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H),7.51 (d, J =6.5Hz,1H), 7.45(d, J =5.0Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.50-2.38 (m,1H), 1.69 (s, 6H),1.39 (d, J =11.0Hz,6H)，1.09-1.00(m, 2H), 0.86-0.76 (m, 2H).ESI-MS m/z:403.9[M-H]-。
实施例27：
2-[[3-[2- [(4-甲基萘-1-基)丙基-2-基]]吡啶-4-基]硫代]-2-甲基丙酸（Ib-8）的合成：
Figure 87224DEST_PATH_IMAGE042
目标化合物Ib-8的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率88%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.63 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.23-8.16(m，2H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 1H),7.53 (d, J =7.0Hz,1H), 7.45(d, J =5.3Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.49(s, 3H),1.73 (s, 6H), 1.33(d, J =11.4Hz,6H). ESI-MS m/z:378.3[M-H]-。
实施例28：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸（Ic-1）的合成：
1) 4-[4-(三苯甲氧基)烟酰基]-1-萘甲腈的合成（化合物13c-1）：
Figure 122176DEST_PATH_IMAGE044
在烧瓶中，加入348mg（2mmol）3-溴-4-羟基吡啶，三乙胺303mg（3mmol），DMAP13mg（0.1mmol）， 20ml干燥二氯甲烷，冷却至0℃，加入670mg（2.4mmol）三苯基氯甲烷，室温反应，TLC监控，反应完毕加入30ml水，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，得固体物。
在装有回流冷凝管，恒压滴液漏斗的三口瓶中加入镁屑(58mg，2.4 mmol)和催化剂量的碘粒，加热至镁屑表面呈紫红色，然后加入少量的四氢呋喃将镁屑覆盖。将上步中得到的3-溴-4-(三苯甲氧基)吡啶(622mg, 1.5 mmol)溶于5ml 四氢呋喃，并少量滴加至三口瓶中，电加热枪稍微加热引发反应后，缓慢滴入剩余溶液。滴毕，将反应瓶40℃保温2小时。恢复到室温静置。
在100 mL单口瓶中，加入1,4-二氰基萘267mg（1.5mmol），四氢呋喃20 mL，冷却至0℃，将上述格式试剂缓慢滴加至反应体系后置于室温。薄层色谱监测反应完毕后，用1 MHCl淬灭反应，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，过快速色谱柱得目标化合物578mg，收率56%。ESI-MS m/z: 517.8[M+H]+。
2）4-[(4-羟基吡啶-3-基)甲基]-1-萘甲腈的合成（化合物14c-1）
Figure 643418DEST_PATH_IMAGE045
三口烧瓶中加入1.03g（ 2 mmol）4-[4-(三苯甲氧基)烟酰基]-1-萘甲腈，10ml甲醇，冷却至0℃，分批加入91mg（ 2.4 mmol）硼氢化钠，0℃保温反应，TLC监控。反应结束后，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩有机相，干燥，固体加入10ml氯仿，冷却至0℃，加入24mg（0.2 mmol）三乙基硅烷，300mg（ 2 mmol）三氟甲基磺酸，0℃保温反应，TLC监控。反应结束后，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩有机相，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚），得目标化合物 426mg，收率82%。ESI-MS m/z: 261.4 [M+H]+。
3）2-((3-((4-萘甲腈-1-基)甲基)吡啶-4-基)氧基)乙酸乙酯（化合物15c-1）
Figure 472834DEST_PATH_IMAGE046
三口烧瓶中加入390mg（ 1.5 mmol）4-[(4-羟基吡啶-3-基)甲基]-1-萘甲腈，301mg（ 1.8 mmol）2-溴乙酸乙酯，276mg（ 2 mmol）碳酸钾，5mlDMF。氮气保护下，60℃保温反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯/水萃取，有几层水洗三次，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚）得目标化合物416mg，收率80%。ESI-MS m/z: 347.1 [M+H]+。
4）2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸（Ic-1）的合成
Figure 532057DEST_PATH_IMAGE047
目标化合物Ic-1的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.70d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29-8.16(m，2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H),7.50 (d, J =7.2Hz,1H), 7.43 (d,J =5.0Hz,1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 4.12 (s, 2H). [M-H]-。ESI-MS m/z:318.8[M-H]-。
实施例29：
2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸（Ic-2）的合成：
Figure 619967DEST_PATH_IMAGE048
目标化合物Ic-2的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率93%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.15(bs, 1H), 8.78d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 8.49-8.36(m，2H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H),7.51(d, J =7.2Hz,1H), 7.40 (d, J=5.0Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 4.22 (s, 2H). ESI-MS m/z:310.0[M-H]-。
实施例30：
2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸（Ic-3）的合成：
Figure 979404DEST_PATH_IMAGE049
目标化合物Ic-3的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.50(bs, 1H), 8.68d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.39-8.25(m，2H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H),7.55(d, J =7.2Hz,1H), 7.40 (d, J=5.3Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 4.35(s, 2H)，2.45 (s, 3H).ESI-MS m/z:308.1[M-H]-。
实施例31：
2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]乙酸（Ic-4）的合成：
Figure 245301DEST_PATH_IMAGE050
目标化合物Ic-4的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率88%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.59(bs, 1H), 8.61d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.39-8.25(m，2H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H),7.53(d, J =7.3Hz,1H), 7.45 (d, J=5.3Hz,1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.30(s, 2H)，2.25 (m, 1H),1.19-1.03 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H). ESI-MS m/z:332.3[M-H]-。
实施例32：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸（Ic-5）的合成：
Figure 322978DEST_PATH_IMAGE051
目标化合物Ic-5的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率91%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.13(bs, 1H), 8.70d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.33-8.20(m，2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H),7.50(d, J =7.1Hz,1H), 7.41 (d, J=5.0Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.00(m, 1H)，1.73-1.66 (m,3H). ESI-MS m/z:330.9[M-H]-。
实施例33：
2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸（Ic-6）的合成：
Figure 716044DEST_PATH_IMAGE052
目标化合物Ic-6的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.89(bs, 1H), 8.70d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.30-8.20(m，2H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H),7.45(d, J =7.1Hz,1H), 7.36 (d, J=5.5Hz,1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.09(m, 1H)，1.98 (s, 3H) ,1.70-1.61 (m, 3H). ESI-MS m/z:323.8[M-H]-。
实施例34：
2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]丙酸（Ic-7）的合成：
Figure 195567DEST_PATH_IMAGE053
目标化合物Ic-7的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(bs, 1H), 8.60d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.30-8.23(m，2H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H),7.43(d, J =7.1Hz,1H), 7.33(d, J=5.3Hz,1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.12(m, 1H),1.73-1.65 (m,3H). ESI-MS m/z:320.7[M-H]-。
实施例35：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸（Ic-8）的合成：
Figure 632365DEST_PATH_IMAGE054
目标化合物Ic-8的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.56(bs, 1H), 8.70d, J = 4.9Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.35-8.29(m，2H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H),7.49(d, J =7.0Hz,1H), 7.38(d, J=5.0Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53(s, 2H),1.65 (d, J =9.4Hz,6H). ESI-MS m/z:345.2[M-H]-。
实施例36：
2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸（Ic-9）的合成：
Figure 197338DEST_PATH_IMAGE055
目标化合物Ic-9的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.16(bs, 1H), 8.60d, J = 4.9Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.31-8.20(m，2H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H),7.46(d, J =7.3Hz,1H), 7.35(d, J=5.0Hz,1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41(s, 2H),1.71 (d, J =8.4Hz,6H). ESI-MS m/z:338.2[M-H]-。
实施例37：
2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氧基]-2-甲基丙酸（Ic-10）的合成：
Figure 892631DEST_PATH_IMAGE056
目标化合物Ic-10的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率83%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10(bs, 1H), 8.61d, J = 4.9Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.30-8.21(m，2H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H),7.50(d, J =7.3Hz,1H), 7.45(d, J=5.0Hz,1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 2.16 (m, 1H),1.71 (d, J =8.4Hz,6H) ,1.15-1.06 (m, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H).ESI-MS m/z:360.0[M-H]-。
实施例38：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸（Id-1）的合成：
1) 4-[4-(三苯甲氨基)烟酰基]-1-萘甲腈的合成（化合物18d-1）：
Figure 226660DEST_PATH_IMAGE057
在烧瓶中，加入346mg（2mmol）3-溴-4-氨基吡啶，三乙胺303mg（3mmol），DMAP13mg（0.1mmol）， 20ml干燥二氯甲烷，冷却至0℃，加入670mg（2.4mmol）三苯基氯甲烷，室温反应，TLC监控，反应完毕加入30ml水，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，得固体物。
在装有回流冷凝管，恒压滴液漏斗的三口瓶中加入镁屑(58mg，2.4 mmol)和催化剂量的碘粒，加热至镁屑表面呈紫红色，然后加入少量的四氢呋喃将镁屑覆盖。将上步中得到的3-溴-4-(三苯甲氧基)吡啶(622mg, 1.5 mmol)溶于5ml 四氢呋喃，并少量滴加至三口瓶中，电加热枪稍微加热引发反应后，缓慢滴入剩余溶液。滴毕，将反应瓶40℃保温2小时。恢复到室温静置。
在100 mL单口瓶中，加入1,4-二氰基萘267mg（1.5mmol），四氢呋喃20 mL，冷却至0℃，将上述格式试剂缓慢滴加至反应体系后置于室温。薄层色谱监测反应完毕后，用1 MHCl淬灭反应，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，过快速色谱柱得目标化合物501mg，收率49%。ESI-MS m/z: 516.5[M+H]+。
2）4-[(4-氨基吡啶-3-基)甲基]-1-萘甲腈的合成（化合物19d-1）
Figure 834359DEST_PATH_IMAGE058
三口烧瓶中加入1.0g（ 2 mmol）4-[4-(三苯甲氨基)烟酰基]-1-萘甲腈，10ml甲醇，冷却至0℃，分批加入91mg（ 2.4 mmol）硼氢化钠，0℃保温反应，TLC监控。反应结束后，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩有机相，干燥，固体加入10ml氯仿，冷却至0℃，加入24mg（0.2 mmol）三乙基硅烷，300mg（ 2 mmol）三氟甲基磺酸，0℃保温反应，TLC监控。反应结束后，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩有机相，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚），得目标化合物 395mg，收率76%。ESI-MS m/z: 260.2 [M+H]+。
3）2-((3-((4-萘甲腈-1-基)甲基)吡啶-4-基)氨基)乙酸乙酯（化合物20d-1）
Figure 886629DEST_PATH_IMAGE059
三口烧瓶中加入390mg（ 1.5 mmol）4-[(4-氨基吡啶-3-基)甲基]-1-萘甲腈，326mg（ 1.8 mmol）2-溴丙酸乙酯，276mg（ 2 mmol）碳酸钾，5mlDMF。氮气保护下，60℃保温反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯/水萃取，有几层水洗三次，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚）得目标化合物452mg，收率84%。ESI-MS m/z: 360.6 [M+H]+。
4）2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸（Id-1）的合成
Figure 355918DEST_PATH_IMAGE060
目标化合物Id-1的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.09(bs, 1H), 8.79d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.31-8.23(m，2H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H),7.50(d, J =7.1Hz,1H), 7.41 (d, J=5.0Hz,1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 4.09(m, 1H)，1.53-1.46 (m,3H). ESI-MS m/z:330.3[M-H]-。
实施例39：
2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸（Id-2）的合成：
Figure 810034DEST_PATH_IMAGE061
目标化合物Ida-2的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率92%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.23(bs, 1H), 8.69d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.30-8.21(m，2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H),7.50(d, J =7.1Hz,1H), 7.41 (d, J=5.0Hz,1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 4.19(m, 1H),1.50-1.41 (m,3H). ESI-MS m/z:322.8[M-H]-。
实施例40：
2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸（Id-3）的合成：
Figure 588634DEST_PATH_IMAGE062
目标化合物Id-3的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.98(bs, 1H), 8.76d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.41-8.21(m，2H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H),7.52(d, J =7.1Hz,1H), 7.40(d, J=5.0Hz,1H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 4.23(m, 1H), 2.18(s, 3H)1.52-1.43(m, 3H) . ESI-MS m/z:319.0[M-H]-。
实施例41：
2-[[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸（Id-4）的合成：
Figure 128199DEST_PATH_IMAGE063
目标化合物Id-4的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.48-8.45 (m, 2H),8.01-7.91(m, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.53 (s, 2H), 4.71(m, 1H),3.68 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z:335.2[M-H]-。
实施例42：
2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]丙酸（Id-5）的合成：
Figure 899715DEST_PATH_IMAGE064
目标化合物Id-5的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.40-8.35 (m, 2H),8.01-7.91(m, 1H), 7.70-7.55(m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.46(s, 2H), 4.63(m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.90(m, 2H), 0.78-0.69 (m, 2H). ESI-MS m/z:345.1[M-H]-。
实施例43：
2-[[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸（Id-6）的合成：
Figure 208337DEST_PATH_IMAGE065
目标化合物Id-6的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H),7.93-7.80(m, 1H), 7.73-7.65(m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.55(s, 2H),1.75-1.62(m,6H). ESI-MS m/z:343.8[M-H]-。
实施例44：
2-[[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸（Id-7）的合成
Figure 157838DEST_PATH_IMAGE066
目标化合物Id-7的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率85%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.43-8.33 (m, 2H),7.90-7.80(m, 1H), 7.71-7.65(m, 3H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H),5.50(s, 2H), 2.19-2.03(m, 1H),1.73-1.60(m,6H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.73-0.65(m, 2H). ESI-MS m/z:359.2[M-H]-。
实施例45：
2-[[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸（Id-8）的合成
Figure 919121DEST_PATH_IMAGE067
目标化合物Id-8的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.56 (bs, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.53-8.48 (m, 2H),7.98-7.85(m, 1H), 7.71-7.65(m, 3H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H),5.50(s, 2H),1.63-1.55(m,6H). ESI-MS m/z:337.1[M-H]-。
实施例46：
2-[[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基丙酸（Id-9）的合成
Figure 995792DEST_PATH_IMAGE068
目标化合物Id-9的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率91%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (bs, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.51-8.43 (m, 2H),7.93-7.85(m, 1H), 7.73-7.66(m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.60(s, 2H), 2.33(s, 3H),1.63-1.55(m,6H). ESI-MS m/z:332.8[M-H]-。
实施例47：
3-[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-1）的合成
1）4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)烟酰基]-1-萘甲腈的合成（化合物23e-1）
Figure 158920DEST_PATH_IMAGE069
在装有回流冷凝管，分水器的烧瓶中，加入384 mg（2 mmol ）3-溴-4-吡啶甲醛，60ml甲苯，2ml（mmol）乙二醇，384 mg（2 mmol ，0.2eq）的对甲苯磺酸。加热回流，TLC监测，反应完毕后，用100ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，得缩醛化合物。
在装有回流冷凝管，恒压滴液漏斗的三口瓶中加入镁屑(58mg，2.4 mmol)和催化剂量的碘粒，加热至镁屑表面呈紫红色，然后加入少量的四氢呋喃将镁屑覆盖。将上述缩醛化合物溶于5ml 四氢呋喃，并少量滴加至三口瓶中，电加热枪稍微加热引发反应后，缓慢滴入剩余溶液。滴毕，将反应瓶40℃保温2小时。恢复到室温静置。
在100 mL单口瓶中，加入1,4-二氰基萘356mg（2mmol），四氢呋喃20 mL，冷却至0℃，将上述格式试剂缓慢滴加至反应体系后置于室温。薄层色谱监测反应完毕后，用1 MHCl淬灭反应，用30 mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，浓缩，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚5%-20%）得目标化合物固体283mg，收率43%。ESI-MS m/z: 331.6[M+H]+。
2）4-(4-甲醛烟酰基)-1-萘甲腈的合成（化合物24e-1）
Figure 482586DEST_PATH_IMAGE070
在烧瓶中，加入4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)烟酰基]-1-萘甲腈356mg（2mmol），TFA2 mL，室温反应。TLC监控，反应完毕倒入冰水，过滤，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚5%-20%）得目标化合物475mg，收率83%。ESI-MS m/z: 287.6[M+H]+。
3）3- (3-(4-氰基-1-萘)吡啶-4-基)丙烯酸乙酯的合成（化合物25e-1）
Figure 246011DEST_PATH_IMAGE071
三口烧瓶中加入 429mg（ 1.5 mmol）4-(4-甲醛烟酰基)-1-萘甲腈，626mg（ 1.8mmol）乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦， 15mlDCM。氮气保护下，室温反应6h，TLC监控。反应结束后，旋转蒸发去溶剂，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚5%-20%）得目标化合物347mg，收率65%。ESI-MS m/z: 357.1[M+H]+。
4）3-(3-((4-萘甲腈-1-基)甲基)吡啶-4-基)丙酸乙酯的合成（化合物26e-1）
Figure 110062DEST_PATH_IMAGE072
三口烧瓶中加入356mg（ 1 mmol）3-[3-(4-氰基-1-萘)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯，10ml甲醇，冷却至0℃，分批加入76mg（ 2 mmol）硼氢化钠，0℃保温反应，TLC监控。反应结束后，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩有机相，干燥，固体加入10ml氯仿，冷却至0℃，加入24mg（ 0.2 mmol）三乙基硅烷，300mg（ 2 mmol）三氟甲基磺酸，0℃保温反应，TLC监控。反应结束后，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩有机相，过快速色谱柱（乙酸乙酯/石油醚5%-20%）得目标化合物189mg，收率55%。ESI-MS m/z: 345.2[M+H]+。
5）3-[3-[(4-氰基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-1）的合成
Figure 924434DEST_PATH_IMAGE073
目标化合物Ie-1的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.54(s, 1H),8.28-8.20 (m, 2H),7.90-7.81 (m, 1H), 7.78-7.63 (m, 3H), 7.46(d, J = 7.0 Hz, 1H),5.60 (s, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.29-3.17(m, 2H).ESI-MS m/z:315.3[M-H]-。
实施例48：
3-[3-[(4-氟萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-2）的合成
Figure 481317DEST_PATH_IMAGE074
目标化合物Ie-2的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (bs, 1H), 8.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 8.28-8.12 (m, 2H),7.96-7.83 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.50 (d, J =9.5 Hz, 1H),5.60 (s, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.19-3.07(m, 2H).ESI-MS m/z:308.2[M-H]-。
实施例49：
3-[3-[(4-甲基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-3）的合成
Figure 217192DEST_PATH_IMAGE075
目标化合物Ie-3的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率83%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (bs, 1H), 8.67 (d, J =5.3 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.20-8.09(m,2H),7.98-7.86m, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.46 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.19-3.07(m, 2H) ,2.79 (s, 3H).ESI-MS m/z:303.8[M-H]-。
实施例50：
3-[3-[(4-硝基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-4）的合成
Figure 838929DEST_PATH_IMAGE076
目标化合物Ie-4的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率92%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (bs, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.56-8.47 (m, 2H),8.23-8.09 (m, 1H), 7.80-7.89 (m, 3H), 7.49 (d, J =10.8 Hz, 1H),5.50 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.29-3.16(m, 2H) .ESI-MS m/z:335.1[M-H]-。
实施例51：
3-[3-[(4-甲氧基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-5）的合成
Figure 711070DEST_PATH_IMAGE077
目标化合物Ie-5的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率90%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.89(bs, 1H), 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.46-8.39 (m, 2H),8.25-8.09(m, 1H), 7.83-7.92 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H),5.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53-3.41(m, 2H), 3.20-3.09(m, 2H).ESI-MS m/z:320.0[M-H]-。
实施例52：
3-[3-[(4-乙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-6）的合成
Figure 438854DEST_PATH_IMAGE078
目标化合物Ie-6的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率86%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (bs, 1H), 8.65 (d, J =5.3 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.33-8.10 (m,2H),7.95-7.80(m, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.48 (d, J =11.5 Hz, 1H),5.53 (s, 2H), 3.53-3.41(m, 2H), 3.20-3.09(m, 2H) ,2.90-2.82 (m, 3H),1.40-1.35(m, 3H).ESI-MS m/z: 317.9[M-H]-。
实施例53：
3-[3-[(4-异丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-7）的合成
Figure 911293DEST_PATH_IMAGE079
目标化合物Ie-7的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (bs, 1H), 8.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.38-8.19 (m, 2H),8.01-7.89 (m , 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.58 (d, J =10.4 Hz, 1H),5.58 (s, 2H), 3.50-3.41(m, 2H), 3.29-3.18(m, 2H) ,2.86-2.79 (m, 1H),1.40-1.35(m,6H).ESI-MS m/z:331.8[M-H]-。
实施例54：
3-[3-[(4-环丙基萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-8）的合成
Figure 117146DEST_PATH_IMAGE080
目标化合物Ie-8的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率83%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (bs, 1H), 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31-8.21 (m, 2H),7.90-7.79 (m, 1H), 7.73-7.86 (m, 3H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H),5.59 (s, 2H), 3.59-3.481(m, 2H), 3.20-3.08(m, 2H) ,2.76-2.69 (m, 1H) , 1.09-0.96 (m, 2H), 0.73-0.61 (m, 2H).ESI-MS m/z:330.1[M-H]-。
实施例55：
3-[3-[(4-氯萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-9）的合成
Figure 109373DEST_PATH_IMAGE081
目标化合物Ie-9的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率87%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (bs, 1H), 8.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.33-8.15 (m, 2H),8.03-7.91(m , 7.76-7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J =9.4 Hz, 1H), 5.56(s, 2H),3.41-3.28 (m, 2H), 3.20-3.03(m, 2H) ESI-MS m/z:324.6[M-H]-。
实施例56：
3-[3-[(4-溴萘-1-基)甲基]吡啶-4-基]丙酸（Ie-10）的合成
Figure 8059DEST_PATH_IMAGE082
目标化合物Ie-10的合成参照目标化合物Ia-1的合成方法，收率89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (bs, 1H), 8.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.36-8.20 (m, 2H), 7.96-7.78 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.50 (d, J =9.3 Hz, 1H),5.52 (s, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.20-3.03(m, 2H).ESI-MS m/z:369.4[M-H]-。
活性测试
化合物抑制hURAT1活性测试
将MDCK-hURAT1 和MDCK-NEG 细胞接种到24 孔板，培养48h 后进行实验。吸去培养液，每孔加入0.5ml 尿酸吸收缓冲液洗两次，随后每孔加入0.5ml尿酸吸收缓冲液置于37℃孵育10min。根据实验具体要求，加入0.2ml 含有或不含有待测化合物和含有规定浓度的[14C]尿酸的尿酸吸收缓冲液进行尿酸吸收。吸收时间到达后，迅速吸去孔内液体并用0.5ml冰冷DPBS 洗一次，再用1ml 冰冷DPBS 洗两次。然后用0.1M NaOH 以裂解细胞，室温裂解20分钟后全部转移进至闪烁瓶，每瓶闪烁瓶加入4ml 闪烁液，混匀后用液闪仪测定。
计算细胞抑制率。抑制率（%）=[1-(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)]×100%。使用GraphPad Prism 5 软件计算50%抑制作用下的化合物浓度（IC50）。试验结果如表1所示，其中，a：1～10μΜ；b：10～100μΜ；c：＞100μΜ。
表1 目标化合物抑制MDCK-hURAT1活性的IC50值
化合物 活性IC<sub>50</sub>值 化合物 活性IC<sub>50</sub>值 化合物 活性IC<sub>50</sub>值
实施例1 b 实施例20 a 实施例39 c
实施例2 b 实施例21 a 实施例40 c
实施例3 c 实施例22 a 实施例41 c
实施例4 b 实施例23 a 实施例42 c
实施例5 b 实施例24 a 实施例43 c
实施例6 a 实施例25 b 实施例44 b
实施例7 a 实施例26 b 实施例45 b
实施例8 b 实施例27 b 实施例46 b
实施例9 b 实施例28 b 实施例47 b
实施例10 a 实施例29 c 实施例48 b
实施例11 a 实施例30 c 实施例49 b
实施例12 a 实施例31 c 实施例50 b
实施例13 b 实施例32 b 实施例51 c
实施例14 b 实施例33 b 实施例52 c
实施例15 b 实施例34 b 实施例54 c
实施例16 a 实施例35 a 实施例55 b
实施例17 a 实施例36 a 实施例56 c
实施例18 a 实施例37 b REDA3170 a
实施例19 b 实施例38 c
上述实验数据证明本发明的化合物可以有效抑制hURAT1活性，对MDCK-hURAT1细胞对尿酸的转运有较强的抑制活性，可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1转运尿酸相关的疾病，特别是高尿酸血症的药物。通过与其他治疗高尿酸血症药物联用，有望对高尿酸血症取得更好的治疗效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.化合物的合成方法，所述化合物的通式为Ia、Ib、Ic、Id或Ie
Figure 405449DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1和R2独立选自卤素、CN、NO2、NH2、NHMe、NMe2、OH、OCH3、OEt、OCF3、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基，其中m=0～4，n=0～3；
R4和R5独立选自C1-6烷基，或与骨架碳形成C3-6环烷基；
R7选自C1-6烷基；
其特征在于：包括以下步骤：
通式Ia的合成路线如下，以3-溴-4-氯吡啶为原料，与镁反应生成格氏试剂后，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体3；化合物3与升华硫反应，在吡啶4-位引入巯基后通过Clemmensen还原得到巯基吡啶类化合物5；化合物5与α-取代的溴乙酸乙酯反应后，经水解得到目标化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
通式Ib的合成路线如下，以3-溴-4-氯吡啶为原料，与镁反应生成格氏试剂后，再与化合物7反应生成相应的中间体8；化合物8与升华硫反应，在吡啶4-位引入巯基后得到巯基吡啶类化合物9；化合物9与α-取代的溴乙酸乙酯反应后得到化合物10，经水解得到目标化合物：
Figure 375066DEST_PATH_IMAGE006
；
通式Ic的合成路线如下，以3-溴-4-羟基吡啶为原料，先保护羟基后，与镁反应生成格氏试剂，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体13；再转化为化合物14，然后转化为化合物15，再经水解得到目标化合物：
Figure 301434DEST_PATH_IMAGE008
；
通式Id的合成路线如下，以3-溴-4-氨基吡啶为原料，先保护氨基后，与镁反应生成格氏试剂，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体18；化合物18转化为化合物19，再转化为化合物20，经水解得到目标化合物：
Figure 240440DEST_PATH_IMAGE010
；
通式Ie的合成路线如下，以3-溴-4-吡啶甲醛为原料，先缩醛保护醛基后，与镁反应生成格氏试剂，再与取代的1-萘甲腈反应生成相应的甲酮中间体23；化合物23在酸性条件下脱去缩醛保护基后与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应后，通过Clemmensen还原甲酮及烯烃，经水解得到目标化合物，合成路径为：
Figure 252783DEST_PATH_IMAGE012
。
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