MX2012014863A - Compuestos, composiciones de tioacetano y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos, composiciones de tioacetano y metodos de uso.

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MX2012014863A
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Esmir Gunic
Jean-Michel Vernier
Samedy Ouk
Chixu Chen
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Ardea Biosciences Inc
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Abstract

Se describen aquí compuestos útiles en la modulación de los niveles de ácido úrico en la sangre, formulaciones que los contienen y métodos para utilizarlos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se utilizan en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con niveles aberrantes de ácido úrico.

Description

COMPUESTOS, COMPOSICIONES DE TIOACETATO Y MÉTODOS DE USO REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reivindica la prioridad para la Solicitud Provisional EE.UU. 61/355,491 presentada en junio 16, 2010, que se incorpora como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido úrico es el resultado de la oxidación de xantina. Los trastornos del metabolismo de ácido úrico incluyen, pero no se limitan a, policitemia, metaplasia mieloide, gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de articulación, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo , soriasis o sarcoidosis . : SUMARIO DE LA INVENCIÓN En ciertas realizaciones, proporcionadas' aquí hay compuestos, métodos y composiciones, e.g., para la modulación de los niveles de ácido úrico en suero (sUA) o el tratamiento de gota o hiperuricemia en individuos en necesidad de este. En algunas realizaciones, tales composiciones comprenden y tales métodos comprenden la administración a un individuo en necesidad de este una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I : en donde : Ra y Rb se seleccionan de H, halógeno, alquilo Ci a C6; o Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren, forman un anillo de 3-, 4-, 5- o 6 -miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; es H, alquilo Ci-3 o un catión farmacéuticamente aceptable ; X1 es N, CH, C(halógeno) o C(alquilo Ci-C4) ; X2 es N o CH; X3 es N, CH, C (halógeno) o C (alquilo CrC4) ; X4 es N o CH; en donde por lo menos uno de X1, X2, X3 o X4 es N; Y1 es N o CR1; Y2 es N o CR2; R1 es H, CF3, CH3, OCH3, F o Cl; R2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere- butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3 , etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl , F, CN, COOH, COOR2 ' , CONH2 , CONHR2 o S02NH2; en donde R2' es H o alquilo Ci-3; R3 es H, halógeno, -CN, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci-C6; y R4 es H, halógeno, -CN, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci-C6; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, un anillo insaturado o un anillo aromático; En instancias específicas (i) si X2 y X4 son ambos N, entonces X1 no puede ser C (halógeno) ; o si X2 y X4 son ambos N, entonces R4 no puede ser Cl; o si X2 y X4 son ambos N, entonces Y2 no puede ser C-Cl; (ii) si X1 y X2 son ambos N, entonces X3 no puede ser C-Cl; i (iii) el compuesto de la fórmula (I) no es ácido l-(3- (4-cianofenil) piridin-4 -iltio) ciclopropanocarboxílico .
Se proporciona en ciertas realizaciones un compuesto de la fórmula (I) , en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es N. Ciertas realizaciones específicas proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I-A) , (I-B) , (I-C) o (I-D) : Se proporciona en algunas realizaciones un compuesto de la fórmula (I), en donde dos de X1, X2, X3 o X4 son N. Ciertas realizaciones específicas proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I-E), (I-F) o (I-G) : Otras realizaciones específicas proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I-H), (I-I) o (I-J) : (l-H) (l-l) (l-J).
Se proporciona aquí en algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es H, CH3, OCH3 , CF3 , F o Cl; y R4 es H, CH3, OCH3 , CF3 , F o Cl . En ciertas realizaciones específicas, R3 y R4 son ambos H.
Algunas realizaciones proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 y R4 junto con los átomos de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, un anillo insaturado o un anillo aromático.
Ciertas realizaciones proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 y R4 junto, con los átomos de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo aromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido. Ciertas realizaciones específicas proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I-K) : en donde n es 1, 2, 3 o 4; y cada R5 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere- butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3, etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH20H, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR5', CONH2, CONHR5' o S02NH2; en donde R5' es H o alquilo Ci_3.
Se proporciona aquí en ciertas realizaciones un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ra es H o CH3; y Rb es H o CH3. En ciertas realizaciones, Ra y Rb son ambos CH3. Ciertas realizaciones específicas proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I-L) : En otras realizaciones adicionales, X1 es CH; X2 es N; X3 es CH; y X4 es CH. En aún otras realizaciones adicionales, Y1 es CR1; y Y2 es CR2.
Ciertas realizaciones específicas proporcionadas aquí describen un compuesto de la' fórmula (I-B) , seleccionado del grupo que consiste de: ? Otras realizaciones especificas proporcionadas aquí describen un compuesto de la fórmula (I-M) : En ciertas realizaciones específicas, R1, R3 y R4 son todos H.
Se proporciona aquí algunas realizaciones un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 3-, 4-, 5- o 6 -miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S. En ciertas realizaciones, Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 3-, 4-, 5- o 6-miembros . En ciertas realizaciones específicas, Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 3 miembros.
Se proporciona aquí en ciertas realizaciones un compuesto de la fórmula (I) , en donde M es H. En algunas realizaciones se proporciona aquí un compuesto de la fórmula (I), en donde M es alquilo Ci-C3. En otras realizaciones se proporciona aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde M es un catión farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el catión farmacéuticamente aceptable es Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, tetrametilamonio , tetraetilamonio, metilamino, dimetilamino, trimetilamino o trietilamino.
También se proporciona aquí en algunas realizaciones un método para reducir los niveles de ácido úrico en suero en un humano, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . Otras realizaciones proporcionadas aquí describen un método para tratar hiperuricemia en un humano con gota, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . Algunas realizaciones proporcionadas aquí describen un método para tratar hiperuricemia en un humano, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . Ciertas realizaciones proporcionadas aquí describen un método para tratar gota en un humano, que comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) .
También se proporciona aquí en ciertas '. realizaciones un método para tratar o evitar una afección caracterizada por niveles de ácido úrico en órganos o tejidos, anormales en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . En ciertas realizaciones, la afección es gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de articulación, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, soriasis, sarcoidosis, deficiencia de fosforribosiltransferasa hipoxantina- guanina (HPRT) o una combinación de las mismas. En ciertas realizaciones específicas, la afección es gota.
En algunas realizaciones, cualquiera de los métodos descritos comprenden adicionalmente administrar un segundo agente efectivo para el tratamiento de la gota. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de URAT 1, un inhibidor de xantina oxidasa, una xantina deshidrógenoasa, un inhibidor de xantina oxidoreductasa, o combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones específicas, el segundo agente es alopurinol, febuxostat, FYX-051, o' combinaciones de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las características novedosas de la invención se establecen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente invención se obtendrán mediante referencia a la siguiente descripción detallada que establece las realizaciones ilustrativas, en la cual se utilizan los principios de la invención.
Mientras que las realizaciones preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito aquí, será obvio para aquellos expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan solo por vía de ejemplo. Numerosas variaciones, cambios, y sustituciones ahora se ocurrirán a aquellos expertos en la técnica sin apartarse de la invención. Se debe entender que varias alternativas a las realizaciones de la invención descritas aquí se pueden emplear en practicar la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes se cubra por estas.
Los títulos de las secciones utilizados aquí son solo para propósitos organizacionales y no se constituyen como limitantes de la materia objeto descrita.
Cierta Terminología Química A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual pertenece la materia objeto reivindicada. En el evento que exista una pluralidad de definiciones de los términos aquí, prevalecen aquellos en esta sección.
Se entiende que la descripción general anterior y la descripción detallada son solo de ejemplo y de explicación y no son restrictivas de la materia objeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente otra cosa. Se debe notar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singular "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. También se debe notar que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Adicionalmente , el uso del término "que incluye" así como también otras formas, tales como "incluyen", "incluye", y "incluido" no es limitante .
La definición de los términos de la química estándar se encuentra en los trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED . " Vols . A (2000) y B (2001), Plenum Press, New York. A menos que se indique otra cosa, Se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masa, RMN, HPLC, IR y espectroscopia UV/Vis y farmacología, dentro de la experticia de la técnica. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada aquí son las definiciones estándar. Se pueden utilizar las técnicas estándar para la síntesis química, análisis químico, preparación farmacéutica, formulación, y suministro, y tratamiento de individuos. Se pueden realizar reacciones y técnicas de purificación por ejemplo, utilizando equipos de especificaciones del fabricante o como se realiza comúnmente en la técnica o como se describe aquí . Las anteriores técnicas y procedimientos se puede realizar generalmente de métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente especificación. A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos se pueden seleccionar por un experto en el campo para proporcionar grupos funcionales estables y compuestos.
En donde se especifican los grupos sustituyentes mediante sus Fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, ellos abarcan igualmente los sustituyentes de identidad química que resultarían de la escritura de la estructura de derecha a izquierda. Como un ejemplo no limitante, -CH20- es equivalente a -OCH2-.
A menos que se anote otra cosa, el uso de los términos químicos generales, tales como pero no limitado a "alquilo," "amina," "arilo," son equivalentes a sus formas opcionalmente sustituidas. Por ejemplo, "alquilo," como se utiliza aquí, incluye opcionalmente alquilo sustituido.
En algunas realizaciones, los compuestos presentes aquí poseen uno o más éstereocentros . En algunas realizaciones, el éstereocentro está en la configuración R, la configuración R, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos presentes aquí poseen uno o más enlaces dobles. En algunas realizaciones, los compuestos presentes aquí poseen uno o más enlaces dobles en donde cada enlace doble existe en la configuración E (trans) o Z (cis) , o combinaciones de los mismos. La presentación de un éstereoisómero particular, regioisómero, diaestereómero , enantiómero o epímero se debe entender que incluye todos los éstereoisómeros , regioisómeros , diastereómeros , enantiómeros o epímeros posibles y sus mezclas. Así, los compuestos presentados aquí incluyen todas las formas éstereoisoméricas , regioisoméricas , diastereoméricas , enantiómérica, y epimérica configuracionales separadas así como también sus mezclas. Las técnicas para invertir sin cambio un éstereocentro particular, y aquellas para resolver mezclas de los éstereoisómeros se encuentran, por ejemplo, Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCICLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; y Heller, Acc . Chem. Res. 1990, 23, 128.
Los términos "grupo funcional", "grupo funcional químico" , "grupo" y "grupo químico" , como se utiliza aquí se refieren a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los grupos funcionales químicos se reconocen frecuentemente por las entidades embebidas en o adjuntas a una molécula.
El término "reactivo," como se utiliza aquí, se refiere a un nucleófilo o electrófilo utilizado para crear enlaces covalentes.
El término "enlace" o "enlace simple" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos grupos funcionales cuando los átomos unidos mediante el enlace se considera que son una parte de la subestructura más grande.
El término "opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde ocurre dicho evento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa ya sea "alquilo" o "alquilo sustituido" como se define adelante. Adicionalmente, un grupo opcionalmente sustituido puede ser no sustituido (por ejemplo, -CH2CH3) , completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3) , monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido en un nivel cualquiera entre completamente sustituido- y monosustituido (por ejemplo, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Se debe entender por aquellos expertos en la técnica con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes , que tales; grupos no están destinados a introducir cualquier sustitución o patrones de sustitución (por ejemplo, alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se define como que incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente ad infinitum) que son estéricamente imprácticos y/o sintéticamente no viables. Así, cualesquier sustituyentes descritos se debe entender generalmente que tiene un peso molecular máximo de aproximadamente 1,000 daltons, y más típicamente, hasta aproximadamente 500 daltons (excepto en aquellos casos en donde los sustituyentes macromoleculares son pretendidos claramente, por ejemplo, polipéptidos , polisacáridos , polietilenglicoles, ADN, ARN y similares) .
En ciertos ejemplos no limitantes, "opcionalmente sustituido" indica que el grupo es opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo heteroalquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, perhaloalquilo, halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterialiciclilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, ciano, cianoalquilo, carboxilo, sulfhidrilo, amino, un aminoácido, cicloalquilo fusionado, cicloalquilo espiro, heteroarilo fusionado, arilo fusionado, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamidilo, sulfamidilo, éster de fosfonato, amido, éter, alquiléster o combinaciones de los mismos. En casos específicos, un grupo designado como "opcionalmente sustituido" indica que el grupo es opcionalmente sustituido con hidrógeno, hidroxi, nitro, ciano, metiltiol, tiol, azido, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere- butilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l- pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l- pentilo, 2-metil-2 -pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil- 1-butilo, 3,3-dimetil- 1-butilo, 2-etil-l-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, tere- amilo, hexilo, heptilo, octilo, etenil (-CH=CH2) , 1-propenil (-CH2CH=CH2) , isopropenil [ -C (CH3) =CH2] , butenilo, 1, 3-butadienilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1 , 3 -butadiinilo , flúor, cloro, bromo, yodo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo , bromometilo, dibromometilo, tribromometilo, l-cloro-l-fluoro-1- yodoetilo, fluroetilo, bromoetilo, cloroetilo, yodoetilo, fluropropilo,' bromopropilo, cloropropilo, yodopropilo, fluoroetenilo, cloroetenilo, bromoetenilo, yodoetenilo, fluoroetinil cloroetinilo , bromoetinilo, yodoetinilo, trrifluoroetenilo , tricloroetenilo, tribromoetenilo, trifluoropropinilo, tricloropropinilo, tribromopropinilo , ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheoptilo , spirociclopropilo, spirociclobutilo, spirociclopentilo, piridinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, tiofuranilo, aziridinilo, oxiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxazilo, oxetanilo, teitanilo, pirrolidinilo, oxolanilo, tiolanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, decalinilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo , tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3- dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo , 3 -azabiciclo [3.1.0] . hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo, biciclo [2.2.1] hept-2-eno, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tere- butoxi, furanilo, tienilo, acridinilo, fenilo, bencilo, fenazinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo , benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo , indolizinilo, isotiazolilo, isoindoliloxadiazolilo, indazolilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirazolilo, purinilo ftalazinilo, pteridinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, triazinilo, tiadiazolilo, piridil-N- óxido, metil sulfonilo, etil sulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometil sulfonilo, ácido fosfónico, ácido carboxílico, amido, amino, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, aminoetildiraetilamina, aminoetildietilamina, metiléster, etiléster, propiléster, isopropiléster , butiléster, o combinaciones de los mismos.
Como se utiliza aquí, Ci-Cx incluye Ci-C2, Ci-C3... Ci-Cx. Solo por vía de ejemplo, "Ci-C4" indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en el grupo funcional, es decir grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono, '; así como también los rangos Ci-C2 y Ci-C3. Así, solo por vía de ejemplo, "alquilo Ci-C4" indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "1: a 10" se refiere a cada entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono, o 10 átomos de carbono .
El término "inferior" como se utiliza aquí en combinación con términos tales como alquilo, alquenilo o alquinilo, (es decir "alquilo inferior", "alquenilo inferior" o "alquinilo inferior") se refiere a un monoradical de hidrocarburo saturado de cadena recta opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, más preferiblemente uno a tres átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2 -metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l- pentilo, 3-metil-l- pe'ntilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3 -metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil- 1-butilo, 3,3-dimetil- 1-butilo, 2-etil-l-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, tere- amilo y hexilo.
El término "hidrocarburo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un compuesto o grupo químico que contienen solo átomos de carbono e hidrógeno!.
Los términos "heteroátomo" o "hetero" como se utilizan aquí, solos o en combinación, se refieren a un átomo diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos pueden ser independientemente seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio, selenio y estaño, pero no se limitan a estos átomos. En realizaciones en las que dos o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos pueden ser iguales uno con el otro, o algunos o todos de los dos o más heteroátomos pueden ser diferentes de los otros.
El término "alquilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente uno a seis átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2 -metil-2-propilo, 2 -metil - 1 -butilo , 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l- pentilo, 4-metil-l- péntilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil- 1-butilo, 2-etil-l-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, tere- amilo y hexilo, y grupos alquilo más grandes, tales como heptilo, octilo y similares. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como' "alquilo Ci-C6" o "alquilo Ci-6" , significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquilo" donde no se designa el rango numérico .
El término "alquileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un derivado diradical alquilo del monoradical definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno ( -CH2CH2CH2- ) , isopropileno ( -CH (CH3) CH2- ) y similares.
El término "alquenilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a monoradical de hidrocarburo de cadena recta opcionalmente sustituido, o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente dos; a aproximadamente seis átomos de carbono. El grupo puede estar en ya sea la conformación cis o trans cerca de los enlaces doble, y se debe entender que incluye ambos isómeros. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a etenilo (-CH=CH2), 1-propenilo (-CH2CH=CH2) , isopropenilo [-C (CH3) =CH2] , butenilo, 1,3-butadienilo y similares. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "alquenilo C2-C6" o "alquenilo C2-6" , significa que el grupo alquenilo puede consistir de de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquenilo" donde no se designa rango numérico.
El término "alquenileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un diradical derivado del monoradical alquenilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a los isómeros etenileno (-CH=CH-), propenileno (por ejemplo, -CH2CH=CH- y -C(CH3)=CH-) y similares.
El término "alquinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1,3-butadiinilo y similares. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "alquinilo C2-CG" o "alquinilo C2-6" , significa que el grupo alquinilo que consiste de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquinilo" donde no se designa el rango numérico.
El término "alquinileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un diradical derivado del monoradical alquinilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a etinileno (-C=C-), propargileno (-CH2-C=C-) y similares.
El término "alifático" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un hidrocarburo no aromático completamente insaturado, parcialmente insaturado, saturado, no cíclico, de cadena recta o de cadena ramificada, opcionalmente sustituido. Así, el término colectivamente incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo.
Los términos "heteroalquilo" , "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" como se utilizan aquí, solos o en combinación, se refieren a alquilo opcionalmente sustituido, estructuras de alquenilo y alquinilo respectivamente, como se describió anteriormente, en las que uno o más de los átomos de carbono de cadena de esqueleto (cualesquier átomos de hidrógeno asociados, según sea apropiado) son cada uno independientemente reemplazados con un heteroátomo (es decir un átomo diferente a carbono, tal como aunque no limitado a oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo, estaño o combinaciones de los mismos) , o grupo heteroatómico tal como aunque no limitado a -0-0-, -S-S-, -0-S-, -S-0-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NH- , -P(0)2-, -0-P(0)2-, -P(0)2-0-, -S(0)-( -S(0)2-, -SnH2- y similares.
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalquinilo" como se utilizan aquí, solos o en combinación, se refieren a alquilo opcionalmente sustituido, los grupos alquenilo y alquinilo respectivamente, como se definió anteriormente, en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplaza por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, dos o más átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de halógeno que son iguales uno al otro (por ejemplo difluorometilo) ; en otras realizaciones, dos o más átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de halógeno que no son iguales uno al otro (por ejemplo 1-cloro-1-fluoro-l-yodoetilo) . Ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo son fluorometilo y bromoetilo. Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquenilo es ' bromoetenilo . Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquinilo es Cloroetinilo .
El término "perhalo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a grupos en cuales todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor, cloros, bromos, yodos, o combinaciones de los mismos. Así, como un ejemplo no limitante, el término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, en el cual todos los átomos H se han reemplazado por flúor, cloros, bromos o yodos, o combinaciones de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquilo es bromo, cloro, fluorometilo . Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquenilo es tricloroetenilo . Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquinilo es tribromopropinilo.
El término "cadena de carbono" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, que es lineal, cíclico, o cualquier combinación de los mismos. Si la cadena es parte de un ligador y ese ligador comprende uno o más anillos como parte de la estructura principal del núcleo, para propósitos de cálculo de la longitud de cadena, la "cadena" solo incluye aquellos átomos de carbono que componen la parte inferior y la parte superior de un anillo dado y no ambas, y en donde la parte superior y la parte inferior de los anillos no son equivalentes en longitud, la distancia más corta se debe utilizar para determinar la longitud de la cadena. Si la cadena contiene heteroátomos como parte de la estructura, aquellos átomos no se calculan como parte de la longitud de la cadena de carbono.
Los términos "ciclo", "cíclico", "anillo" y "miembro del anillo" como se utilizan aquí, solos o en combinación, se refieren a cualquier estructura covalentemente cerrada, que incluye sistemas de anillo fusionados o no fusionados alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos y policíclicos como se describe aquí. Los anillos pueden ser opcionalmente sustituidos. Líos anillos pueden formar parte de un sistema de anillo fusionado. El término "miembro" significa que denota el número de átomos esqueléticos que constituyen el anillo. Así, solo por vía de ejemplo, ciclohexano, piridina, piran y pirimidina son anillos de seis miembros y ciclopentano, pirrol, tetrahidrofurano y tiofeno son anillos de cinco miembros.
El término "fusionado" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a estructuras cíclicas en las que dos o más anillos presentes uno o más enlaces.
El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un anillo monoradical de hidrocarburo, saturado, opcionalmente sustituido, que contienen de tres a aproximadamente quince átomos de carbono del anillo o de tres a aproximadamente diez átomos de carbono del anillo, aunque puede incluir adicionalmente , átomos de carbono no en el anillo como sustituyentes (por ejemplo metilciclopropilo) . Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "cicloalquilo C3-CG" o "cicloalquilo C3-6" , significa queel grupo cicloalquilo puede consistir de 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, es decir, es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloheptilo, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "cicloalquilo" donde no se designa rango numérico. El término incluye radicales espiro y puenteados, fusionados y no fusionados. Un cicloalquilo fusionado puede contener de dos a cuatro anillos fusionados donde el anillo de adhesión es un anillo cicloalquilo, y los otros anillos individuales pueden ser alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a sistemas de anillo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, y '; biciclo [2.2.1] heptilo y adamantilo. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos funcionales: similares El término "cicloalquenilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un anillo monoradical de hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromático que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y de tres a aproximadamente veinte átomos de carbono del anillo, tres a aproximadamente doce átomos de carbono del anillo, o de tres a aproximadamente diez átomos de carbono del anillo. El término incluye radicales espiro, puenteados, no fusionados y fusionados. Un cicloalquenilo fusionado puede contener de dos a cuatro anillos fusionados donde el anillo de adhesión es un anillo cicloalquenilo, y los otros anillos individuales' son alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Los sistemas de anillo fusionados se pueden fusionar a través de un enlace que es un enlace sencillo carbono-carbono o un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de cicloalquenilos incluyen, pero no se limitan a sistemas de anillo ciclohexenilo, ciclopentadienilo y biciclo [2.2.1] hept-2-eno . Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos funcionales: similares Los términos "aliciclilo" o "alicíclico" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a sistemas de anillo de hidrocarburo no aromático completamente insaturado, parcialmente insaturado, saturado u opcionalmente sustituido que contienen de tres a aproximadamente veinte átomos de carbono del anillo, tres a aproximadamente doce átomos de carbono del anillo, o de tres a aproximadamente diez átomos de carbono del anillo. Así, los términos colectivamente incluyen grupos cicloalquilo y cicloalquenilo .
Los términos "heterociclilo no aromático" y "heteroaliciclilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a monoradicales de anillo no aromático completamente insaturados, parcialmente insaturados, saturados u opcionalmente sustituidos que contienen de tres a aproximadamente veinte átomos del anillo, donde uno o más de los átomos del anillo son un átomo diferente a carbono, seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio, selenio, y estaño pero no se limitan a estos átomos. En realizaciones en que dos o más heteroátomos están presentes en el anillo, los dos o más heteroátomos pueden ser iguales uno al otro, o algunos o todos de los dos o más heteroátomos cada uno puede ser diferente de los otros. Los términos incluyen radicales espiro, puenteados , no fusionados y fusionados. Un radical no aromático heterocíclico fusionado puede contener de dos a cuatro anillos fusionados donde el anillo de adhesión es un heterociclo no aromático, y los otros anillos individuales puede ser alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Los sistemas de anillo fusionados se pueden fusionar a través de un único enlace o un enlace doble, así como también a través de enlaces que son carbono-carbono , carbono-heteroátomo o heteroátomo-heteroátomo . Los términos también incluyen radicales que tiene de tres a aproximadamente doce átomos en el esqueleto del anillo, así como también aquellos que tienen de tres a aproximadamente diez átomos en el esqueleto del anillo. La adhesión de una subunidad no aromática heterocíclica a su molécula progenitora puede ser a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. De ete modo, la sustitución adicional puede ser a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. Comó un ejemplo no limitante, un heterociclo de imidazolidina no aromático se puede adherir a la molécula progenitora a través de de sus átomos N (imidazolidin-l-ilo o imidazolidin-3 -ilo) o cualquiera de sus átomos de carbono (imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo o imidazolidin-5-ilo) . En ciertas realizaciones, los heterociclos no aromáticos contienen uho o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tal como, por ejemplo, los grupos que contienen oxo- y tío. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo , dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3 -azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados como heterociclos no aromáticos, incluyen: similares. Los términos también incluyen todas las formas de anillos de los carbohidratos, que incluyen pero no se limitan a los monosacáridos , los disacáridos y los oligosacáridos .
El término "aromático" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional de anillo plano, cíclico o policíclico, que tiene un sistema de electrón deslocalizado p que contiene electrones 4n+2 p, donde n es un entero. Se pueden formar anillos aromáticos mediante cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más átomos. Los aromáticos pueden ser opcionalmente sustituidos y pueden ser monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado. El término aromático abarca todos los anillos que contienen carbono (por ejemplo, fenilo) y aquellos anillos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, piridina) .
El término "arilo" como se utiliza ;aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido de seis a aproximadamente veinte átomos de carbono en el anillo, e incluye anillos arilo fusionados y no fusionados. Un radical de anillo arilo fusionado contiene de dos a cuatro anillos fusionados donde el anillo de adhesión es un anillo arilo, y los otros anillos individuales pueden ser alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Adicionalmente , el término arilo , incluye anillos fusionados y no fusionados que contienen de seis a aproximadamente doce átomos de carbono en el anillo, así como también aquellos que contienen de seis a aproximadamente diez átomos de carbono en el anillo. Un ejemplo no limitante de un grupo arilo de único anillo incluye fenilo; un grupo arilo de anillo fusionado incluye naftilo, fenantrenilo, antracenilo, azulenilo; y un grupo bi-arilo no fusionado incluye bifenilo.
El término "arileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un derivado diradical del monoradical arilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a 1, 2-fenileno, 1 , 3-fenileno, 1,4-fenileno, 1, 2-naftileno y similares.
El término "heteroarilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a opcionalmente monoradicales aromáticos sustituidos que contienen de aproximadamente cinco a aproximadamente veinte átomos en el esqueleto del anillo, donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de entre oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio, selenio y estaño pero no se limita a estos átomos y con la condición que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes. En realizaciones en las que dos o más heteroátomos están presentes en el anillo, en algunas realizaciones, los dos o más heteroátomos pueden ser iguales uno al otro, o algunos o todos de los dos o más heteroátomos son diferentes de los otros. El término heteroarilo incluye radicales heteroarilo fusionados y no fusionados opcionalmente sustituidos que tienen por lo menos un heteroátomo. El término heteroarilo también incluye heteroarilos fusionados y no fusionados que tienen de cinco a aproximadamente doce átomos en el esqueleto del anillo, así como también aquellos que tienen de cinco a aproximadamente diez átomos en el esqueleto del anillo. La unión a un grupo heteroarilo puede ser a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Así, como ' un ejemplo no limitante, un grupo imidazol se puede adherir a una molécula progenitora a través de cualquiera de sus átomos de carbono (imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo) , o sus átomos de nitrógeno (imidazol-l-ilo o imidazol-3-ilo) . Igualmente, un grupo heteroarilo se puede sustituir adicionalmente a través de cualquiera o todos sus átomos de carbono, y/o cualquiera o todos de sus heteroátomos. Un radical heteroarilo fusionado puede contener dos a cuatro anillos fusionados, donde el anillo de adhesión es un anillo heteroaromático y los otros anillos individuales pueden ser alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo heteroarilo de anillo único .incluye piridilo; grupos heteroarilo de anillo fusionado incluyen bencimidazolilo, quinolinilo, acridinilo; y un grupo bi- heteroarilo no fusionado incluye bipiridinilo. Ejemplos adicionales de heteroarilos incluyen, sin limitación, furanilo, tienilo, oxazolilo, acridinilo, fenazinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isotiazolilo , isoindoliloxadiazolilo, indazólilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirazolilo, purinilo, ftalazinilo, pteridinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, triazinilo, tiadiazolilo y similares, y sus óxidos, tales como por ejemplo piridil-N- óxido. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes grupos funcionales : y similares.
El término "heteroarileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un derivado diradical del hetaroarilo monoradical definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a piridinilo y pirimidinilo .
El término "heterociclilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere colectivamente a grupos heteroaliciclilo y heteroarilos . Aquí, cada vez que el número de átomos de carbono en un heterociclo se indica (por ejemplo, heterociclo Ci-C6) , por lo menos un átomo diferente de carbono (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Las designaciones tales como "Heterociclo Ci-C6" se refiere solo al número de átomos de carbono en el anillo y no se refieren al número total de átomos en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de 4, cinco, o seis miembros, en el que por lo menos un átomo es un átomo de carbono, por lo menos un átomo es un heteroátomo y los restantes dos a cuatro átomos son átomos de carbono o heteroátomos ) . Para los heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, aquellos dos o más heteroátomos pueden ser los mismos pueden ser diferentes uno del otro. Los heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. Grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo tres átomos en el anillo, mientras que los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos cinco átomos en el anillo. La unión (es decir adhesión a una molécula progenitora o sustitución adicional) a un heterociclo puede ser a través de un heteroatomo un átomo de carbono.
El término "carbóciclilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere colectivamente a grupos aliciclilo y arilo; es decir todas las estructuras de anillo completamente cerradas, de carbono, que pueden ser saturadas, parcialmente insaturadas, completamente insaturadas o aromáticas. Los anillo carbocíclico se pueden formar por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. Los carbociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. El término distingue anillos carbocíclico de heterocíclico en que la estructura principal del anillo contiene por lo menos un átomo que es diferente de carbono.
Los términos "halógeno", "halo" o Vhaluro" como se utilizan aquí, solos o en combinación se :refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "hidroxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a el monoradical -OH.
El término "ciano" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al monoradical -CN.
El término "cianometilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al monoradical -CH2CN.
El término "nitro" como se utiliza aquí, solo o en combinación, sé refiere al monoradical -N02.
El término "oxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -0-.
El término "oxo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical =0.
El término "carbonilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -C(=0)-, que también se puede escribir como -C(0)-.
Los términos "carboxi" o "carboxilo" como se utilizan aquí, solos o en combinación, se refieren al grupo funcional -C(0)0H, que también se puede escribir como -COOH.
El término "alcoxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, -O-alquilo, que incluye los grupos -O-alifático y -O-carbociclilo, en donde los grupos alquilo, alifático y carbociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos, y en donde los términos alquilo, alifático y carbociclilo son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "sulfinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -S(=0)-.
El término "sulfonilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -S(=0)2-- Los términos " sulfonamida" , " sulfonamido" y " sulfonamidilo" como se utiliza aquí, solos o en combinación, se refieren a los grupos diradicales -S(=0)2-NH- y -NH-S(=0)2-.
Los términos "sulfamida", "sulfamido" y " sulfamidilo" como se utiliza aquí, solos o en combinación, se refieren al grupo diradical -NH-S (=0) 2-NH- .
Se entiende que en los ejemplos donde dos o más radicales se utilizan en sucesión para definir un sustituyente adherido a una estructura, .el primer radical nombrado se considera que es terminal y el último radical nombrado se considera que se adhiere a la estructura en cuestión. Así, por ejemplo, el radical arilalquilo se adhiere a la estructura en cuestión mediante el grupo alquilo.
El término "aminoácido" como se utiliza aquí se refiere a un grupo o compuesto que consiste de un grupo amino, un grupo carboxilo, un átomo de' H y un grupo R distintivo (o cadena lateral) . El "Aminoácido" incluye, -aminoácidos , ß-aminoácidos, d -aminoácidos , y ?-aminoácidos . Los a-Aminoácidos consisten de un grupo amino, un grupo carboxilo, un átomo de H y un grupo R distintivo que se une al átomo de a-carbono. El "Aminoácido" incluye aminoácidos naturales, aminoácidos no naturales, análogos de aminoácidos, imitadores de aminoácidos, y similares.
En un aspecto, el término "aminoácido" se refiere a uno de los veinte aminoácidos de ocurrencia natural (es decir -aminoácidos) , como se muestra adelante. Los aminoácidos consisten de un grupo amino, un grupo carboxilo, un átomo H y un grupo R distintivo (o cadena lateral) , todos los cuales se unen a un átomo de -carbono. Como un resultado de que contienen tres grupos diferentes sobre el átomo de OÍ-carbono, los aminoácidos contienen un centro quiral y por lo tanto pueden existir como ya sea dos enantiómeros ópticamente activos, el D- y el L- . Los ácidos de ocurrencia natural se encuentran cono sus derivados L- .
Fenilalanina Tirosina Triptofano Histidina Prolina En otro aspecto, el aminoácido es un "aminoácido artificial", "aminoácido no natural", "análogo de aminoácido", "imitador de aminoácido". El "Aminoácido artificial", "aminoácido no natural , "análogo de aminoácido", "imitador de aminoácido" y similares, como se utilizan aquí, se refieren a un aminoácido que no es uno de los 20 aminoácidos naturales. Estos términos se refieren a aminoácidos en donde la molécula de aminoácido fundamental se ha modificado en alguna forma. Tales modificaciones incluyen, aunque no se limitan a variaciones de la cadena lateral; sustituciones en, o alteraciones a, la estructura principal amino-CH- carboxilo; enantiómeros D; combinaciones de los mismos y similares.
Variación cadena lateral ¦ > Alteración de estructura principal t > hbN XCOOH Cambio en quiralidad </ Estos términos también incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos que ocurren naturalmente pero no son incorporados naturalmente en una cadena de polipéptido creciente, tal como, aunque no limitado a N-acetilglucosaminil-L-serina, N-acetilglucosaminil-L-treonina, O- fosfotirosina y similares. Adicionalmente , estos términos también incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos que no ocurren naturalmente y se pueden obtener sintéticamente o se pueden: obtener mediante modificación de aminoácidos naturales, de ocurrencia natural o no naturales .
Ejemplos ilustrativos de variaciones de la cadena lateral incluyen aunque no se limitan a, O- t-butil-serina, HZN " OOH H2N " ;OOCOH H2N' "???? ?,? OOH O-tButil-serina Htdroxiprolina 4-Clorofeni!alanina Homoserina Sulf óxido de mettomna 2-Tienil alanina hidroxiprolina, 4 -clorofenilalanina, homoserina, sulfóxido de raetionina, tienilalanina y similares.
Ejemplos ilustrativos e alteraciones de la estructura principal incluyen aunque no se limitan' a, ß-aminoácidos tales como ß-alanina, homoprolina, alquilación del grupo amino, sustitución en el átomo de -carbono, tiocarboxilos y similares .
Beta-alanina Homoprolina Amino alquilación sustitcuión a/fa-C Tiocarboxilo Un péptido puede ser natural o artificial, y consiste de aminoácidos que se unen juntos. Los términos "péptido natural", "polipéptido natural", "proteína natural" y similares, como se utilizan aquí, se refieren a un polímero de residuos de aminoácido naturales ligados a enlaces de péptido covalentes, e incluyen cadenas de aminoácido de cualquier longitud, que incluyen proteínas de longitud completa. Los términos "péptido artificial", "imitador de péptido " , "análogo de péptido ", "polipéptido artificial", "proteína artificial" y similares, como se utilizan aquí, se refieren a un polímero de residuos de aminoácido de a cualquier longitud, que incluyen proteínas de longitud completa, en donde uno o más de los aminoácidos es un aminoácido artificial, y / o en donde uno o más de los aminoácidos se unen mediante medios químicos diferentes de los enlaces de péptido naturales. Ejemplos ilustrativos de grupos ligadors que se pueden utilizar como alternativas al enlace de péptido natural bond incluyen, pero no se limitan a etileno (-CH2-CH2-), etinileno (-CH=CH-); cetometileno (-C(=0)CH2- o -CH2C(=0)-)( aminometileno (-CH2-NH- o -NH-CH2-), éter de metileno (-CH2-0- o -0-CH2-), tioéter (-CH2-S- o -S-CH2-), tioamida (-C(=S)NH- o -NH-C(=S)-), ,éster (-C(=0)0- o 0-C(=0)-), tetrazol, tiazol y similares.
El "Nucleósido" es una glucosilamina que consiste de una nucleobase (a menudo denominada simplemente base) unida a un azúcar ribosa o desoxirribosa . Un nucleósido puede ser un nucleósido natural o un nucleósido artificial. El término " nucleósido natural " como se utiliza aquí se refiere a una nucleobase unida a un azúcar ribosa o desoxirribosa. Ejemplos de estos incluyen citidina, uridina, adenbsina, guanosina, timidina e inosina.
Adenosina Guanosina Citidina Uridina/ Inosina Timidina Los términos "nucleósido artificial", "análogo de nucleósido " y similares, como se utilizan aquí, se refieren a un nucleósido que no es uno de los 6 nucleósidos. Estos términos se refieren a nucleósidos en donde la molécula de nucleósido fundamental se ha modificado en alguna forma. Tales modificaciones incluyen, aunque no se limitan a modificaciones de base, modificaciones de azúcar, alteraciones de los enlaces entre la base y el azúcar, uso de estequiometrías alternas; combinaciones de las mismas y similares .
Los términos "nucleótido" , "polinucleótido" , "oligonucleótido" , "ácido nucleico", "polímero de ácido nucleico" y similares, como se utilizan aquí, se refieren a desoxirribonucleótidos , desoxirribonucleósidos , ribonucleósidos o ribonucleótidos y polímeros de los mismos ya sea en forma monocatenaria o bicatenaria, que incluye, pero no se limita a, (i) análogos de nucleótidos naturales que tienen propiedades de unión similares como una referencia ácido nucleico y se metabolizan en una forma similar a los nucleótidos de ocurrencia natural; (ii) análogos de oligonucleótido análogos que incluyen, pero no se limitan a, PNA (ácido peptidonucleico) , análogos de ADN utilizados en tecnología anticodificante ( fosforotioatos fosforoamidatos , y similares) .
El término "lípido" como se utiliza aquí se refiere a una molécula soluble en grasa (lipófila) , de ocurrencia natural, tal como grasas, aceites, ceras, colesterol, esteróles, vitaminas solubles en grasa (tales como vitaminas A, D, E y K) , monoglicéridos , diglicéridos , fosfolípidos , ácido graso, esteres de ácido graso, y similares. Los lípidos pueden ser naturales o artificiales. En un aspecto el lípido es un ácido graso. Los ácidos grasos son saturados e insaturados . Los ácidos grasos saturados incluyen, pero no se limitan a, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico. Los ácidos grasos insaturados incluyen, pero no se limitan a, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico .
El "Fosfolípido" es un tipo de lípido que es anfifático.
Los fosfolípidos son una clase de lípidos y contienen una estructura principal de glicerol, donde dos de los grupos hidroxi de la estructura principal de glicerol se esterifican con ácido graso (saturado, insaturado, natural, artificial) , y el tercer hidroxi se utiliza para formar un éster de fosfato con ácido fosfórico. El grupo funcional fosfato del ácido fosfatídico resultante se esterifica adicionalmente con etanolamina, colina o serina. Los fosfolípidos son naturales o artificiales. Los fosfolípidos naturales incluyen, pero no se limitan a, plasmalogen, cardiolipin, dipalmitoilfosfatidilcolina, glicerofosfolípido, ácido glicerofosfórico, lecitina, ácido lisofosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol , fosfatidilinositol (3 , ) -bisfosfato, fosfatidilinositol (3 , 4 , 5) - trisfosfato, fosfatidilinositol (3 , 5 ) -bisfosfato, fosfatidilinositol (4 , 5) -bisfosfato, fosfatidilinositol 3-fosfato, fosf tidilinositol 4-fosfato, fosfatidilinositol fosfato, fosfatidilmio- inositol manosidas, fosfatidilserina, factor que activa plaqueta, esfingomielina, esfingosil fosfatida. Los "fosfolipidos artificiales" coantienen un grupo diglicérido, un grupo fosfato, y una molécula orgánica simple tal como colina pero no se preparan por naturaleza.
"Glucósido" como se utiliza aquí se refiere a un grupo que comprende cualquier azúcar hidrófilo (por ejemplo sacarosa, maltosa, glucosa, ácido glucurónico, y similares) . Un glucósido es cualquier grupo azúcar unido a través de un enlace glucosídico. Los glucósidos incluyen glucósidos naturales y glucósidos artificiales. Los glucósidos incluyen carbonos asimétricos y existen en la forma L o forma D. Los glucósidos naturales preferencialmente existen en la forma D. Los glucósidos incluyen monosacáridos, ; disacáridos, y polisacáridos . Ejemplos de monosacáridos incluyen, pero no se limitan a, triosas (por ejemplo , gliceraldehído, dihidroxiacetona) , tetrosas (por ejemplo eritrosa, treosa, eritrulosa) , pentosas (por ejemplo arabinosa, lixosa, ribosa, desoxirribosa, xilosa, ribulosa, xilulosa) , hexosas (alosa, altrosa, galactosa, glucosa, gulosa, idosa, mannosa, talosa, fructosa, psicosa, sorbosa, tagatosa) , heptosas (mannoheptulosa, sedoheptulosa) ; octosas (por ejemplo octolosa, 2-ceto- 3 -desoxi-mano-octonato) , nonosas (por ejemplo sialosa) . Los disacárido incluyen, 'pero no se limitan a, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, kojibiosa, nigerosa, isomaltosa, ß, ß-trehalosa, soforosa, laminaribiosa, gentiobiosa, turanosa, maltulosa, palatinosa, gentiobiulosa, manobiosa, melibiosa, melibiulosa, rutinosa, rutinulosa, xilobiosa. Los polisacáridos incluyen glicanos. Los azúcares aza también se incluyen dentro del término "glucósido" .
El término "polietilenglicol" se refiere a polioles de poliéter poliméricos lineales o ramificados, Cierta terminología farmacéutica El término "paciente", "sujeto" o "individuo" se utiliza intercambiablemente. Como se utiliza aquí, ellos se refieren a individuos que sufren de un trastorno, y similares, abarca mamíferos y no mamíferos. Ninguno de los términos requieren que el individuo esté bajo el cuidado o supervisión de un profesional médico. Los mamíferos son cualquier miembro de la clase Mamífero, que incluye pero no se limita a humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otros simios y especies de mono; animales de granja tales como ganado, equinos, ovinos, caprinos, porcinos, animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de indias, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. En algunas realizaciones de los métodos y composiciones dadas aquí, el sujeto es un mamífero. En las realizaciones preferidas, el sujeto es un humano.
Los términos "tratar, "que trata" o "tratamiento," y otros equivalentes gramáticos como se utiliza aquí, incluyen aliviar, abatir o mejorar una enfermedad o afección o uno o más síntomas de las mismas, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar regresión dé la enfermedad o afección, aliviar una afección originada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, y se destinan a incluir profilaxis. Los términos adicionales incluyen alcanzar un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico significa erradicación o mejora del trastorno subyacente que se trata. También, un beneficio terapéutico se alcanza con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno- subyacente de tal manera que una mejora se observa en el individuo, a pesar de que el individuo todavía está afligido con el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un individuo en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un individuo que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, a pesar de que no se ha hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Los términos "administrar" , "que administra" , "administración," y similares, como se utilizan aquí, se refieren a los métodos que se pueden utilizar para permitir el suministro de los compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a rutas orales, rutas intraduodenales , inyección parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, intravascular o infusión) , la administración tópica y rectal. Aquellos expertos en la técnica están f miliarizados con las técnicas de administración que se pueden empleare con los compuestos y métodos descritos' aquí. En realizaciones; preferidas, los compuestos y composiciones descritos aquí se administran oralmente .
Los términos "cantidad efectiva" , "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, se refieren a una cantidad suficiente de por lo menos un agente o compuesto que se administra que aliviará en algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se trata. El resultado puede ser una reducción y/o alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un para proporcionar una disminución clínicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada puede diferir de un individuo a otro. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se puede, determinar utilizando técnicas, tales como un estudio a escala de dosis.
El término "aceptable" como se utiliza aquí, con respecto a una formulación, composición o ingrediente, significa que no tienen efectos perjudiciales persistentes sobre la salud general del sujeto que se trata.
El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no abroga la actividad biológica o propiedades de un compuesto descrito aquí, y es relativamente no tóxico es decir, cuando el material de administra a un individuo no origina efectos biológicos indeseados ni interactúa en una forma perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en los que se contiene.
El término "profármaco" como se utiliza aquí, se refiere a un precursor de fármaco que, luego de administración a un individuo y posterior absorción, se convierte a una especie activa o más activa a través de algún proceso, tal como conversión mediante una ruta metabólica. Así, el término abarca cualquier derivado de un compuesto, que, luego de administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito farmacéuticamente activo o residuo del mismo. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que los hace menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez se ha dividido el grupo químico y/o modificado a partir del profármaco se genera el fármaco activo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, ellos se pueden administrar más fácil de administrar que el fármaco progenitor. Pueden, por ejemplo, estar biodisponible por administración oral, mientras que el progenitor no está. Derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente en la sangre) o que se mejore el suministro del compuesto progenitor a un compartimiento biológico (por ejemplo el cerebro o sistema linfático) .
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, se refiere a sales que retienen la efectividad biológica de los ácidos libres y de las bases del compuesto específico y que no son biológicamente indeseables o son de otra forma . Los compuestos descritos aquí pueden poseer grupos acídicos o básicos y por lo tanto pueden reaccionar con cualquier número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o al hacer reaccionar de forma separada un compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal así formada.
El término "composición farmacéutica," como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto biológicamente activo, opcionalmente mezclado con por lo menos un componente químico farmacéuticamente aceptable, tal como, aunque no limitado a portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, excipientes y similares.
El término "portador" como se utiliza aquí, se refiere a compuestos químicos relativamente no tóxicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tej idos .
Los términos "combinación farmacéutica" , "administrar una terapia adicional" , "administrar un agente terapéutico adicional" y similares, como se utiliza aquí, se refieren a una terapia farmacéutica que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye ambas combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que por lo menos uno de los compuestos descritos aquí, y por lo menos un coagente, se administran ambos a un individuo simultáneamente en la forma de una entidad o dosificación única. El término "combinación no fija" significa que por lo menos uno de los compuestos descritos aquí, y por lo menos un co-agente, se administran a un individuo como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente con variables que intervienen límites de tiempo, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos o más compuestos en el cuerpo del individuo. Estos también aplican a terapias de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
Los términos "co-administración" , "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramáticos o similares, como se utiliza aquí, significan que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único individuo, y se destinan a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran mediante la misma o diferente ruta de administración o en los mismos o diferentes tiempos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí serán co-administrados con otros agentes. Estos términos abarcan la administración de dos o más agentes a un animal de tal manera que los agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. Ellos incluyen administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes tiempos en composiciones separadas, y/o administración en una composición en la que están presentes ambos agentes. Así, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención y los otros agentes se administran en una composición única. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención y los otros agentes se mezclan en la composición.
El término "metabolito, " como se utiliza aquí, se refiere a un derivado de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto.
El término "metabolito activo," como se utiliza aquí, se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto.
El término "metabolizado" , como se utiliza aquí, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por la que una sustancia particular se cambia por un organismo. Así, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que la uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucorónico activada con alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxí lieos, aminas y grupos sulfhidrilos libres. Información adicional sobre el metabolismo se puede obtener de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996) .
Compuestos Se describen aquí compuestos de la fórmula I, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, ésteres, tautómeros o profármacos de los mismos.
Una realización proporciona un compuesto de la fórmula .(I) : en donde : Ra y Rb se seleccionan de H, halógeno, alquilo Ci a C6; o Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren, forman un anillo de 3-, 4-, 5- o 6-miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; M es H, alquilo Ci-3 o un catión farmacéuticamente aceptable ; X1 es N, CH, C(halógeno) o C(alquilo Ci-C4) ; X2 es N o CH; X3 es N, CH, C(halógeno) o C(alquilo Ci-C4) ; X4 es N o CH; en donde por lo menos uno de X1, X2, X3 o X4 es N; Y1 es N o CR1; Y2 es N o CR2; R1 es H, CF3, CH3, OCH3 , F o Cl; R2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere- butilo, ciclopropilo , ciclobutilo, CF3) OH, OCH3 , etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl , F, CN, COOH, COOR2' , CONH2 , CONHR2 o S02NH2; en donde R2' es H o alquilo Ci-3; R3 es H, halógeno, -CN, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci-C6; y R4 es H, halógeno, -CN, alquilo Ci a C6, alcoxi Ci-C6; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, un anillo insaturado o un anillo aromático.
En ciertas realizaciones, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde si X2 y X4 son ambos N, entonces X1 no es C (halógeno) .
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos N, y X1 es N, CH, o C(C1-C4 alquilo) . En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 es N, X4 es CH y X1 es N, CH, C(halógeno) o C(C1-C4 alquilo). En realizaciones aun adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I), en donde X2 es CH, X4 es N,; y X1 es N, CH, C(halógeno) o C(C1-C4 alquilo). En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y X1 es N, CH, C (halógeno) o C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos , y X1 es N. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y X1 es CH. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y X1 es C(C1-C4 alquilo) . En realizaciones aun adicionales o alternativas, X2 es CH o N y X1 es N, CH, C(halógeno) o C(C1-C4 alquilo). En realizaciones aun adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I), en donde X4 es CH o N, y X1 es N, CH, C(halógeno) o C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X2 y X4 son ambos CH, y X1 es N. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y X1 es CH. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y X1 es C (halógeno) . En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y X1 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X2 es CH, X4 es N, y X1 es N. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y X1 es CH. En ciertas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y X1 es C (halógeno) . En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y X1 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X2 es N, X4 es CH, y X1 es N. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y X1 es CH. En ciertas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y X1 es C (halógeno) . En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y X1 es C(C1-C4 alquilo).
En realizaciones adicionales o alternativas, X2 es N y X1 es N. En algunas realizaciones, X2 es N y X1 es CH. En ciertas realizaciones, X2 es N y X1 es C (halógeno). En otras realizaciones, X2 es N y X1 es C(C1-C4 alquilo) . En realizaciones adicionales o alternativas, X2 es CH y X1 es N. En algunas realizaciones, X2 es CH y X1 es CH. En ciertas realizaciones, X2 es CH y X1 es C (halógeno). En otras realizaciones, X2 es CH y X1 es C(C1-C4 alquilo).
En realizaciones adicionales o alternativas, X4 es N y X1 es N. En algunas realizaciones, X4 es N y X1 es CH. En ciertas realizaciones, X4 es N y X1 es C (halógeno). En otras realizaciones, X4 es N y X1 es C(C1-C4 alquilo). En realizaciones adicionales o alternativas, X4 es CH y X1 es N. En algunas realizaciones, X4 es CH y X1 es CH. En ciertas realizaciones, X4 es CH y X1 es C (halógeno) . En otras realizaciones, X4 es CH y X1 es C(C1-C4 alquilo) .
En ciertas realizaciones, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde si X2 y X4 son ambos N, entonces R4 no es Cl .
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos N, y R4 es H, halógeno, -CN, Cl a C6: alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son. ambos CH, y R4 es H, halógeno, -CN, Cl a C6 alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y R4 es H, halógeno, -CN, Cl a C6 alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y R4 es H, halógeno, -CN, Cl a C6 alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos N, y R4 es H, fluoro, yodo, bromo, -CN, Cl a C6 alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es H, fluoro, cloro, yodo, bromo, -CN, Cl a C6 alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y R4 es H, fluoro, cloro, yodo, bromo, -CN, Cl a C6 alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y R4 es H, fluoro, cloro, yodo, bromo, -CN, Cl a C6 alquilo, Cl a C6 alcoxi; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono' a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos N, y R4 es H. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y R4 es fluoro. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y R4 es yodo. En ciertas modalidades, X2 y X4 son ambos N, y R4 es bromo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y R4 es -CN. En ciertas realizaciones específicas, X2 y X4 son ambos N, y R4 es Cl a C6 alquilo. En algunos casos, X2 y X4 son ambos N, y R4 es Cl a C6 alcoxi. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están e laza os forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos CH, y R4 es H. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es fluoro: En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es cloro. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es yodo. In certain, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es bromo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es -CN. En ciertas realizaciones específicas, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es Cl a C6 alquilo. En algunos casos, X2 y X4 son ambos CH, y R4 es Cl a C6 alcoxi . En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 es CH, X4 es N, y R4 es H. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y R4 es fluoro. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y R4 es cloro. En otras realizaciones X2 es CH, X4 es N, y R4 es yodo. In certain, X2 es CH, X4 es N, y R4 es bromo. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y R4 es -CN. En ciertas realizaciones específicas, X2 es CH, X4 es N, y R4 es Cl a C6 alquilo. En algunos casos, X2 es CH, X4 es N, y R4 es Cl a C6 alcoxi. En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático .
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 es N, X4 es CH, y R4 es H. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y R4 es fluoro. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y R4 es cloro. En otras realizaciones X2 es N, X4 es CH, y R4 es yodo. In certain, X2 es N, X4 es CH, y R4 es bromo. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y R4 es -CN. En ciertas realizaciones específicas, X2 es N, X4 es CH, y R4 es Cl a C6 alquilo. En algunos casos, X2 es N, X4 es CH, y R4 es Cl a C6 alcoxi. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado', insaturado o aromático .
En ciertas realizaciones, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde si X2 y X4 son ambos N, entonces Y2 no es C-Cl.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos N, y Y2 es N o CR2, en donde R2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3, etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, F, CN, COOH, COOR2', CONH2, CONHR2' o S02NH2; en donde R2' es H o C1-3 alquilo. En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es N o CR2, en donde R2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3 , etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F , CN, COOH, COOR2', CONH2 , CONHR2' O S02NH2 ; en donde R2' es H o C1-3 alquilo. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es. CH, y Y2 es N o CR2, en donde R2 es: H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3, etoxi, SH, SCH3 , SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR2', CONH2 , CONHR2' o S02NH2; en donde R2' es H o C1-3 alquilo. En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es N o CR2, en donde R2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3 , OH, OCH3, etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl , F, CN, COOH, COOR2', CONH2, CONHR2 O S02NH2 ; en donde R2' es H O Ci- 3 alquilo .
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos N, y Y2 es N. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es H. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es metilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es etilo. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es propilo. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es isopropilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es tert-butilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es ciclopropilo . En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CF3. In specific embodiments, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es OH. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es · OCH3. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es etox . En otras real zaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es SH. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es SCH3. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es SCH2CH3. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CH2OH. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es C(CH3)2OH. In further or additional embodiments, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2 , en donde R2 es F. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CN. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOH. En ciertas realizaciones específicas, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOR2', en donde R2' es H o C1-3 alquilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONH2. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONHR2', en donde R2' es H o C1-3 alquilo. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos N, y Y2 es CR2, en donde R2 es S02NH2.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es N. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2 , en donde R2 es H. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es metilo. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es etilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es propilo. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es isopropilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es tert-butilo. En otras realizaciones, X2 y X4 son arabos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es ciclopropilo . En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CF3. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es OH. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es OCH3. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es etoxi. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es SH. En algunas realizaciones, X2 y x4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es SCH3. En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es SCH2CH3. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CH2OH . En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es C(CH3)2OH. En algunos casos, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es Cl . En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CN. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOH. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOR2', en donde R2' es1 H o C1-3 alquilo.
En ciertas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONH2. En algunas realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONHR2 ' , en donde R2' es H o C1- 3 alquilo. En otras realizaciones, X2 y X4 son ambos CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es S02NH2.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 es CH, X4 es N, y Y2 es N. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es H. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es metilo. En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es etilo. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es propilo. En ciertas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es isopropilo. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es tert-butilo. En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es ciclopropilo . En ciertas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2 , en donde R2 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CF3. En otras realizaciones, X2 es CH, x4 es N, y Y2 es CR , en donde R2 es OH. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es OCH3. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es etoxi. En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es , y Y2 es CR2, en donde R2 es SH. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, en donde R2 es SCH3. En ciertas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es SCH2CH3. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CH2OH. En ciertas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es C(CH3)2OH. En algunos casos, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es F. En ciertas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es Cl. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CN. En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOH. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOR2', en donde R2' es H o Ci-3 alquilo. En ciertas realizaciones X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONH2. En algunas realizaciones, X2 es CH, X4 es N, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONHR2 , en donde R2' es H o Ci_3 alquilo. En otras realizaciones, X2 es CH, X4 es , y Y2 es CR2, en donde R2 es S02NH2.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 es N, X4 es CH, y Y2 es N. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2 , en donde R2 es H. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es metilo. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es etilo. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es propilo. En ciertas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2 , en donde R2 es isopropilo. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es tert-butilo. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es ciclopropilo . En ciertas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CF3. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es OH. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es OCH3. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es etoxi. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es SH. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, en donde R2 es SCH3. En ciertas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es SCH2CH3. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CH2OH. En ciertas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es C(CH3)2OH. En algunos casos, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es F. En ciertas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es Cl . En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CN. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOH. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es COOR2', en donde R2' es H o Ci-3 alquilo. En ciertas realizaciones X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONH2. En algunas realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2, en donde R2 es CONHR2', en donde R2' es H o Ci-3 alquilo. En otras realizaciones, X2 es N, X4 es CH, y Y2 es CR2 , en donde R2 es S02NH2.
En ciertas realizaciones, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde si X1 y X2 son ambos N, entonces X3 no es C-Cl.
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X1 y X2 son ambos N, y X3 es N, CH, C-F, o C(C1-C4 alquilo) . En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X1 es N, X2 es CH, y X3 es N, CH, C (halógeno) o C(C1-C4 alquilo): En realizaciones aun adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X1 es CH, X2 es N, y X3 es N, CH, C(halógeno) o C(C1-C4 alquilo). En ciertas realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es N, CH, C (halógeno) o C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X1 y X2 son ambos N, y X3 es N. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos N, y X3 es CH. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos N, y X3 es C-F. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos N, y X3 es C-Br. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos N, y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 y X2 son ambos N, y X3 es C(C1-C4 alquilo). En realizaciones aun adicionales o alternativas, X1 es CH o N y X3 es N, CH, C(hal6geno) o C(C1-C4 alquilo). En realizaciones aun adicionales o alternativas, se provee aquí un compuesto de la fórmula (I) , en donde X2 es CH o N, y X3 es N, CH, C (halógeno) o C(C1-C4 alquilo).
En realizaciones adicionales o alternativas, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es N. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es CH. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es C (halógeno) . En ciertas realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 y X2 son ambos CH, y X3 es C(C1-C4 alquilo).' En realizaciones adicionales o alternativas, X1 es CH, X2 es N, y X3 es N. En algunas realizaciones, es CH, X2 es N, y X3 es CH. En ciertas realizaciones, X1 es CH, X2 es N, y X3 es C(halógeno). En ciertas realizaciones, X1 es CH, X2 es N, y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X1 ;es CH, X2 es N, y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X1 es CH, X2 es N, y X3 es'C-Br. En ciertas realizaciones, X1 es CH, X2 es N, y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 es CH, X2 es N, y X3 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X1 es N, X2 es CH, y X3 es N. En algunas realizaciones, X1 es N, X2 es CH, y X3 es CH. En ciertas realizaciones, X1 es N, X2 es CH, y X3 es C (halógeno) . En ciertas realizaciones, X1 es N, X2 es CH, y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X1 es N, X2 es CH, y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X1 es N, X2 es CH, y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X1 es N, X2 es CH, y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 es N, X2 es CH, y X3 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X1 es N y X3 es N. En algunas realizaciones, X1 es Ñ y X3is CH. En ciertas realizaciones, X1 es N y X3 es C (halógeno) . En ciertas realizaciones, X1 es N y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X1 es N y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X1 es N y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X1 es N y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 es N y X3 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X1 es CH y X3 es N. En algunas realizaciones, X1 es CH y X3 es CH. En ciertas realizaciones, X1 es CH y X3 es| C (halógeno). En ciertas realizaciones, X1 es CH y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X1 es CH y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X1 es CH y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X1 es CH y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 es CH y X3 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X1 es C (halógeno) y X3 es N. En algunas realizaciones, X1 es. C (halógeno) y X3 es CH. En ciertas realizaciones, X1 es C (halógeno) y X3 es C (halógeno) . En ciertas realizaciones, X1 es C (halógeno) y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X1 es C (halógeno) y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X1 es C (halógeno) y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X1 es C (halógeno) y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 .es C (halógeno) y X3 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X1 es C(Ci-C4 alquilo) y X3 es N. En algunas realizaciones, X1 es C(Ci-C4 alquilo) y X3 es CH . En ciertas realizaciones, X1 es C(Ci-C4 alquilo) y X3 es C(halógeno). En ciertas réalizaciones , X1 es C(Ci-C alquilo) y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X1 es C(Ci-C4 alquilo) y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X1 es C(Ci-C4 alquilo) y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X1 es C(Ci-C4 alquilo) y X3 es C-I. En otras realizaciones, X1 es C(Ci-C4 alquilo) y X3 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X2 es CH y X3 es N. En algunas realizaciones, X2 es CH y X3 es CH. En ciertas realizaciones, X2 es CH y X3 es C (halógeno). En ciertas realizaciones, X2 es CH y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X2 es CH y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X2 es CH y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X2 es CH y X3 es C-I. En otras realizaciones, X2 es CH y X3 es C(C1-C4 alquilo) .
En realizaciones adicionales o alternativas, X2 es N y X3 es N. En algunas realizaciones, X2 es N y X3 es CH. En ciertas realizaciones, X2 es N y X3 es C (halógeno) . En ciertas realizaciones, X2 es N y X3 es C-F. En ciertas realizaciones, X2 es N y X3 es C-Cl. En ciertas realizaciones, X2 es N y X3 es C-Br. En ciertas realizaciones, X2 es N y X3 es C-I. En otras realizaciones, X2 es N y X3 es C(C1-C4 alquilo).
En ciertas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I) no es ácido 1 - (3 - (4 -cianofenil) piridin-4 -iltio) ciclopropanocarboxílico .
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) que tiene la estructura de la fórmula (I-A), (I-B) , (I-C) o (I-D) : (I-A), (l-B), (l-C), (l-D).
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde dos de X1, X2, X3 o X4 son N.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) que tiene la estructura de la fórmula (I-E) , (I-F) o (I-G) : (l-E), (l-F), (l-G).
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula que tiene la estructura de la fórmula : (I-H) , (I-I) o (I- Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es H, CH3 , OCH3 , CF3 , F o Cl; y R4 es H, CH3, OCH3 CF3, F o Cl. ! Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 y R4 son ambos H.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 y R4 junto con los átomos de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde dicho anillo de 5 o 6 miembros puede ser un anillo saturado, un anillo insaturado o un anillo aromático.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 y R4 junto con los átomos de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo aromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) que tiene la estructura de la fórmula (I-K) : en donde n es 1, 2, 3 o 4; y cada R5 se selecciona independientemente de H, metilo, lo, propilo, isopropilo, tere- butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3 , etoxi, SH, SCH3; SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F , CN, COOH, COOR5', CONH2 CONHR5' o S02NH2 ; en donde R5' es H o alquilo Ci_3.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ra es H o CH3; y R es H o CH3.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ra y R son ambos CH3.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) que tiene la estructura de la fórmula (I-L) : Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I-L) en donde X1 es CH; X2 es N; X3 es CH; y X4 es CH.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I-L) en donde Y1 es CR1; y Y2 es CR .
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I-L) seleccionado de: y- realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) que tiene la estructura de la fórmula (I-M) : Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I-M) en donde R1, R3 y R4 son todos H.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 3-, 4-, 5- o 6-miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S. ; Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 3-, 4-, 5- o 6-miembros .
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo de 3 miembros.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde M es H.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde M es alquilo C1-C3.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde M es un catión farmacéuticamente aceptable.
Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde el catión farmacéuticamente aceptable es Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, NH41", tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamino, dimetilamino, trimetilamino o trietilamino .
Procedimientos sintéticos En otro aspecto, se proporcionan los métodos para sintetizar un compuesto descrito aquí. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se pueden preparar mediante los métodos descritos adelante. Los procedimientos y ejemplos adelante están destinados a ilustrar aquellos métodos. Ni los procedimientos ni los ejemplos se deben interpretar como que limitan la invención en ninguna forma. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se sintetizan mediante cualquier método adecuado .
En algunas realizaciones, los materiales de partida utilizados para la síntesis de los compuestos como se describe aquí se obtienen de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). En algunas realizaciones, se sintetizan los materiales de partida utilizados para la síntesis de los compuestos como se describe aquí utilizando técnicas y materiales descritos, por ejemplo, en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed. , (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3RD Ed. , (Wiley 1999) (todas las cuales se incorporan como referencia para tales descripciones) . En algunas realizaiones se utilizan los siguientes métodos sintéticos.
Formación de Enlaces covalentes mediante Reacción de un Electrófilo con un Nucleófilo Los compuestos descritos aquí se pueden modificar utilizando varios electrófilos o nucleófilos para formar nuevos grupos o sustituyentes funcionales.: La tabla adelante titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos" enumera ejemplos seleccionados de ;enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que producen y se pueden utilizar como guía hacia la variedad de combinaciones de elecrófilos y nucleófilos disponibles. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrófilos y grupos nucleófilos .
Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos Uso de Grupos de protección En algunas realizaciones de las reacciones descritas aquí, es necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tic o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos de prtección se utilizan para bloquear algunos o todos los grupos funcionales y prevenir que tales grupos participen en las reacciones químicas hasta que se 'elimina el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector se pueda eliminar mediante un medio diferente. Los grupos protectores que se dividen bajo condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requerimiento de la remoción diferencial. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante ácido, base, e hidrogenólisis . Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son ácidos lábiles y, en algunas realizaciones se utilizan para proteger grupos reactivos carboxi e hidroxi en la presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que se eliminan mediante hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son base lábil. En algunas realizaciones, los grupos funcionales reactivos hidroxi y ácido carboxílico se bloquean con grupos de base lábil tales como, pero no limitados a, metilo, etilo, y acetilo en la presencia de aminas bloqueadas con grupos de ácido lábil tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son ambos ácidos y bases estables pero ', hidrolíticamente removibles .
En algunas realizaciones, los grupos funcionales reactivos hidroxi y ácido carboxílico se bloquean con grupos protectores hidrolíticamente removibles tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de unir hidrógeno con ácidos se bloquean con grupos de base lábil tales como Fmoc. En algunas realizaciones, los grupos funcionales reactivos de ácido carboxíl'ico se protegen mediante conversión a compuestos de éster simple como se ejemplifica aquí, o ellos se bloquean con grupos protectores que se pueden eliminar por oxidación tales como 2,4-dimetoxíbencilo, mientras que los grupos amino co-existentes se bloquean con fluoruro lábil silil carbamatos.
Todos los grupos de bloqueo de alilo son útiles en la presencia de grupos de protección ácido y base debido a que los primeros son estables y se pueden eliminar posteriormente mediante catalizadores de metal o pi-ácidos. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alil se puede desproteger con una realización catalizada con Pd en la presencia de carbamato de t -butilo de ácido lábil o grupos de protección acetato amina de base lábil. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí, o formas intermedias de los mismos se adhieren a una resina. Mientras que el residuo se adhiere a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
En algunas realizaciones, los grupo de protección o bloqueo se seleccionan de: Metilo (Me) Etilo (Et) t-Butiio (t-Bu) Aillo Bencilo (Bn) Acetilo Alloc Boc Cbx Tritilo Otros grupos de protección, más una descripción detallada de la técnicas que se pueden aplicar a la creación de grupos de protección y su remoción se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, Y, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que se incorporan aquí como referencia para tales descripciones.
Compuestos de preparación de la fórmula i Se describen aquí procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I. En algunas realizaciones, la síntesis de los compuestos de la invención se realiza siguiendo los procedimientos descritos adelante. Generalmente, la cadena lateral del ácido tioacético se adhiere a través de reacciones de sustitución nucleófila y el enlace biarilo se construye mediante acoplamiento mediado por Pd (0) de un ácido borónico a un bromuro de arilo. El compuesto biarilo resultan se puede procesar en los compuestos deseados de la fórmula (I) a través de técnicas estándar. Los Esquemas I-A-a hasta el Esquema I-H-a ilustran algunos de los métodos sintéticos contemplados pero que no se consideran limitantes en el alcance de los métodos sintéticos útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula I.
Esquema I-A-a: Se pueden emplear técnicas similares para la síntesis de los derivados de piridina mostrados adelante.
Esquema I-B-a: Pd(dppf)CI3, NajCO., Esquema I-B-b: Esquema I-D-b: Esquema I-F-a: Na2C03 DMF Na2COaaq.
Esquema I-F-b: Esquema I-H-a: Formas Adicionales de Compuestos de los Compuestos Descritos Aquí Isómeros En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí poseen uno o más enlaces dobles . Los compuestos presentados aquí incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, en oposición (E) , y en conjunto (Z) así como también las mezclas correspondientes de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros . Los compuestos descritos aquí incluyen todos los posibles tautómeros dentro de las fórmulas descritas aquí. En algunas situaciones, los compuestos descritos aquí poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o configuración S. los compuestos descritos aquí incluyen todas las formas ¦ diastereoméricas , enatioméricas o epiméricas así como también las mezclas correspondientes de los mismos. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos dados aquí, las mezclas de enantiomeros y/o diastereoisómeros , que resultan de una única etapa preparativa, combinación, o interconversión son útiles para las aplicaciones descritas aquí. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se preparan como sus estereoisómeros individuales al hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos , separar los diastereómeros y recuperar los enantiomeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diatereoméricas cristalinas) . En algunas realizaciones, los diatereómeros tienen propiedades físicas diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan mediante el aprovechamiento de estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se : separan mediante cromatografía quiral, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución con base en las diferencias en la solubilidad. En algunas realizaciones,' el enantiómero ópticamente puro luego se recupera, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio de práctica que no resultaría en racemización .
Compuestos etiquetados En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen en sus formas isotópicamente etiquetadas. En algunas realizaciones los métodos descritos aquí incluyen métodos para tratar enfermedades al administrar tales compuestos etiquetados isotópicamente composiciones farmacéuticas. Así, en algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí incluyen compuestos etiquetados isotópicamente, que son idénticos a aquellos citados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 1C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 3S, 18F, y 36C1, respectivamente. Los compuestos descritos aquí, y los metaboiitos, sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, profármacos, solvato, hidratos o derivados de los mismos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 1C, son útiles en los ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Tritiado, es decir, los isótopos 3H y carbono 14 es decir, 14C se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos pesados tal como deuterio, es decir, 2H) produce ciertas ventajas terapéuticas que resultan en mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación disminuidos. En algunas realizaciones, los compuestos etiquetados isotópicamente, sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado de los mismos se prepara mediante cualquier método adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se etiquetan mediante otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o grupos funcionales fluorescentes, etiquetas bioluminiscentes, o etiquetas quimioluminiscentes . : Sales farmacéuticamente aceptables En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos aqupi incluyen métodos para tratar enfermedades al administrar tales sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí poseen grupos ácido o básico y por lo tanto reaccionan con cualquiera de un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se prepara una sal in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o al hacer reaccionar de forma separada un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuada, y aislar la sal así formada.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos descritos aquí con un mineral, ácido orgánico o base inorgánica, tales sales incluyen, acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1, 4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato , cloruro, citrato, ciclopentanepropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, ; glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexina-1 , 6 -dioato, hidroxibenzoato, ?-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato , mandelató metafosfato, metanosulfonato, raetoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato undeconato y xilenosulfonato .
Adicionalmente, los compuestos descritos aquí se prepara opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables formadas al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ' ácido metafosfórico, y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido Q-toluensulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) 'benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico , ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptonico, 4 , 4 ' -metilenobis- (ácido 3-hidroxi-2-eno-l -carboxílico) , ácido 3 - fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butolacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico , ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. En algunas realizacioes , otros ácidos, tales como oxálico, mientras que no son farmacéuticamente aceptable en sí mismos, se emplean en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, aquellos compuestos descritos aquí que comprende un grupo de ácido libre reacciona con una base adecuada, tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio y similares.
Ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+ (alquilo d-4)4/ y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Se debe entender que los compuestos descritos aquí también incluye la cuaternización de cualesquier grupos que contienen nitrógeno que ellos contienen. En algunas realizaciones, productos dispersables o solubles en agua o aceite se obtienen mediante tal cuaternización. Los compuestos descritos aquí se pueden preparar como sales farmacéuticamente aceptables formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor se reemplaza por un ion de metal, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con -una base inorgánica. También se pueden preparar las sales de adición básica al hacer reaccionar la forma de ácido libre de los compuestos descritos aquí con una base inorgánica u orgánica f rmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a bases orgánicas tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares y bases inorgánicas tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares. En adición, las formas de sal de los compuestos descritos se preparan opcionalmente utilizando sales de los materiales de partida o intermedios.
Solvatos En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen como solvatos. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales solvatos . La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar enfermedades al administrar tales solvatos como composiciones farmacéuticas .
Los solvatos contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y algunas realizaciones, se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Se forman los hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos Ide los compuestos descritos aquí se pueden preparar o formar convenientemente durante los procesos descritos aquí. Solo por vía de ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos aquí se pueden preparar de forma conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de disolvente' acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. En adición, los compuestos proporcionados aquí pueden ' existir en formas no solvatadas así como también formas solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos dados aquí .
Polimorfos En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen como un polimorfo. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales polimorfos. La invención proporciona adicionalmente métodos para trat.ar enfermedades al administrar tales polimorfos como composiciones farmacéuticas..
Así, los compuestos descritos aquí incluyen todas sus formas cristalinas, conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaque de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. En ciertos casos, los polimorfos tienen diferentes patrones de difracción de rayos x, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. En ciertos casos, varios factores tales como la recristalización del disolvente, índice de cristalización, temperatura de almacenamiento originan una forma de cristal única para dominar.
Prof rmacos En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen en forma de profármaco. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales profármacos . La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar enfermedades al administrar tales profármacos como composiciones farmacéuticas.
Los profármacos son generalmente precursores de fármaco que, luego de administración a un individuo y posterior absorción, se convierte a una especie activa o más activa a través de algún proceso, tales como conversión mediante una ruta metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que los hace menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez se ha dividido el grupo químico y/o modificado a partir del profármaco se genera el fármaco activo. Los profármacos son a menudo útiles ya que, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco progenitor. Ellos están, por ejemplo, biodisponibles mediante administración oral mientras que el progenitor no lo es. En ciertos casos, el profármaco tiene solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco debe ser un compuesto como se describe aquí que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana de la célula donde la solubilidad del agua es perjudicial para la movilidad pero que entonces se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco puede ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el grupo funcional activo. (Ver por ejemplo Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed. , 1991, Chapter 5, 113-191, que se incorpora aquí como referencia) .
En algunas realizaciones, los profármacos se diseñan como derivados de fármaco reversibles, para uso como modificadores para mejorar el transporte de fármaco a los sitios de tejido específico. El diseño de profármacos a la fecha ha incrementado la solubilidad del agua efectiva del compuesto terapéutico para objetivar a las regiones en donde el agua es el principal disolvente.
Adicionalmente , los derivados de profármaco de los compuestos descritos aquí se pueden preparar mediante métodos descritos aquí que son de otra forma conocidos en la técnica (para detalles adicionales ver Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). Solo por vía de ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto no derivado con una agente de carbamilación, tal como, pero no limitado a, 1,1-aciloxialquilcarbanochloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares. Las formas de profármaco de los compuestos descritos aquí, en donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado como se establece aquí, se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. De hecho, algunos de los compuestos descritos aquí son profármacos para otro derivado o compuesto activo.
En algunas realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de pplipéptido dos o más residuos de aminoácido (por ejemplo dos, tres o cuatro) se une covalentemente a un enlace amida o éster a una amino libre, hidroxi o grupo de ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos de ocurrencia natural y también incluye 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3 -metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ortina y metionina sulfona. En otras realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de ácido nucleico, o un bligonucleótido de dos o más residuos de ácido nucleico (por ejemplo dos, tres o cuatro) se unen covalentemente a un compuesto de la presente invención .
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos aquí también incluyen, pero no se limitan a, ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases N- annich, bases Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato, sales de metal y ésteres de sulfonato. Los compuestos que tienen amino libre, amido, hidroxi o grupos carboxílieos se convierten en profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivar como amidas o ésteres de alquilo. En ciertos casos, todos estos grupos funcionales profármaco incorporan grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades de éter, de amina y de ácido carboxílico.
Los profármacos hidroxi incluyen ésteres, tales como aunque no limitados a, ésteres de aciloxialquilo (por ejemplo aciloximetilo, aciloxietilo) , ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato y ésteres que contienen disulfuro; éteres, amidas, carbamatos, hemisuccinatos , dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos , como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
Los profármacos derivados de amina incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos y combinaciones de grupos: así como también sulfonamidas y fosfonamidas .
En ciertos casos, los sitios en cualesquier porciones del anillo aromático son susceptibles a varias reacciones metabólicas, por lo tanto la incorporación de sustituyentes apropiados sobre las estructuras de anillo aromático reducen, minimizan o eliminan esta ruta metabólica.
Composiciones farmacéuticas Se describen aquí composiciones farmacéuticas.
Adicionalmente se describen aquí los usos : de los compuestos descritos aquí en la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos que se relacionan con los niveles de ácido úrico aberrantes en un tejido. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, o solvato, hidrato o derivado de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado de los mismos y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones las composiciones farmacéuticas son para el tratamiento de trastornos. En algunas realizaciones las composiciones farmacéuticas son para el tratamiento de trastornos en un mamífero. En algunas realizaciones las composiciones f rmacéuticas son para el tratamiento de trastornos en un humano.
Modos de Administración En algunas realizaciones los compuestos o composiciones descritas aquí se administran ya sea solos o en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos o composiciones descritas aquí se puede efectuar mediante cualquier método que sea capaz de suministrar los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a suministro por vía de rutas entéricas (que incluyen oral, gástrica o tubo de alimentación duodenal, supositorio rectal y enema rectal), rutas parenterales (inyección o infusión, que incluye intraarterial , intracardiaca, intradérmica, intraduodenal , intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal , intratecal, intravascular, intravenosa, intravitrea, epidural y subcutánea) , la administración por inhalación, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (que incluye epicutánea, dérmica, enema, gotas para ojos, gotas para oídos, intranasal, vaginal) aunque la ruta más adecuada puede depender de la afección y trastorno del receptor. Solo por vía de ejemplo, los compuestos descritos aquí se pueden administrar localmente al área en necesidad de tratamiento mediante por ejemplo, infusión local durante cirugía, aplicación tópica tal como cremas o ungüentos, inyección, catéter, o implante, dicho implante hecho, por ejemplo, de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, que incluyen membranas tales como membranas sialásticas, o fibras. La administración también puede ser mediante inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas para administración oral están presentes como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. En algunas realizaciones, el ingrediente activo aquí está presente como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden incluir comprimidos, cápsulas de ajuste fácil hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes de lubricación, de superficie activa o de dispersión. Los comprimidos moldeados se hacen por moldeo en una máquina adecuada para mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente inerte líquido. En algunas realizaciones, los comprimidos se recubren o almacenan y se formulan de tal manera que proporcionen liberación lenta tí controlada de del ingrediente activo allí. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas de ajuste fácil pueden contener los ingredientes activos en mezcla con el relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se agregan los estabilizadores. Los núcleos de grajea se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas se pueden utilizar, las cuales pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco, povidona, carbopol gel, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Colorantes o pigmentos se pueden agregar a los comprimidos o los recubrimientos de grajea para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos .
En algunas realizaciones, se formulan preparaciones farmacéuticas para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección por bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden estar presentes en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multi-dosis, con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden: contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones pueden estar presentes en contenedores de dosis unitaria o contenedores multi-dosis , por ejemplo ampollas selladas y frascos, y se pueden almacenar en condición de forma de polvo o en secado por congelamiento ( liof ilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua libre de pirógeno estéril, inmediatamente antes de uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos de la clases descrita previamente.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosa y no acuosa (aceitosa) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterioestáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes lipófilos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o triglicéridos , o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente , la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Las preparaciones farmacéuticas también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ión, o como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, como una sal ligeramente soluble.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, grageas, pastillas, o geles formulados en forma convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en bases saborizadas tales como sacarosa y acacia o tragacanto.
Las preparaciones farmacéuticas también se pueden formular en composiciones rectales tales cómo supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol , u otros glicéridos. ! Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente, esto es mediante administración no sistémica.
Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal un compuesto en la oreja, ojos y narices, de tal manera que el compuesto no entra significativamente en el torrente sanguíneo. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración a los ojos, orejas o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0 .001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Esto puede sin embargo comprenden tanto como 10% p/p pero preferiblemente comprenderán menos de 5% p/p, más preferiblemente de 0 .1% a 1% p/p de la formulación.
Las preparación farmacéuticas para administración mediante inhalación se suministran convenientemente de un insuflador, nebulizador, envases presurizados u otros medios convenientes para suministrar un rociador en aerosol. Los empaques presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano , diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otros gases adecuados. En algunas realizaciones, un dispositivo para administrar una formulación inhalable comprende un metro. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación puede tomar la forma de una composición en polvo seca, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede estar presente en forma unitaria de dosificación, en por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o empaques blíster de los cuales se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Se debe entender que en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente,1 los compuestos y composiciones descritas aquí pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agente saborizante.
Formulaciones Los compuestos o composiciones descritos aquí se pueden suministrar en una vesícula, tal como ; un liposoma. Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas aquí también se pueden suministrar en un sistema de liberación controlado, o un sistema de liberación controlado se puede colocar en la proximidad del objetivo terapéutico. En una realización, se puede utilizar una bomba.
Las composiciones farmacéuticas descritas aquí también pueden contener el ingrediente activo en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones aceitosas o acuosas, polvos o granulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan opcionalmente de acuerdo con métodos conocidos, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente sabrosas y elegantes.; Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrante, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina, povidona o acacia, y agentes de lubricación, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertas o 'recubiertas mediante técnicas para enmascarar el sabor del fármaco o desintegración de retraso y absorción en el tubo gastrointestinal y proporcionan de tal modo una acción sostenida durante un largo peryodo. Por ejemplo, un material que enmascara el sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetil-celulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retraso de tiempo tal como etil celulosa, o butirato acetato de celulosa se puede emplear según sea apropiado. Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentes como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio de aceite, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes ' son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilce'lulosa, hidroxipropilmetil-celulosa alginato de sodio, povidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida de ocurrencia natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartame .
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o rellenos, agua y varios disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así para administración oral, comprimidos que contienen varios excipientes, tales como ácido cítrico se pueden emplear junto con varios desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes de unión tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente , agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo útiles para propósitos de formar comprimidos . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina llenas blandas y duras. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas o elíxires se desean para la administración oral el compuesto activo allí se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes , materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes de emulsificación o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden;. contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o cetil alcohol. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos anteriormente, y se pueden agregar los agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol .
Los polvos dispersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes de emulsificación pueden ser fosfatidas de ocurrencia natural, por ejemplo lecitina de soya, y ésteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno de sorbitán. Las emulsiones pueden contener agentes edulcorantes, agentes saborizantes , conservantes, o antioxidantes .
Los jarabes o elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un agente saborizante, agentes colorantes, y antioxidante.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una solución acuosa inyectable estéril. Entre los vehículos aceptables y disolventes que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, o solución de cloruro de sodio isotónica. La preparación inyectable estéril también pueden ser una microemulsión aceite en agua inyectables estériles dónde el ingrediente activo se disuelve en la fase aceitosa. Por ejemplo, el ingrediente activo primero se puede disolver en una mezcla de aceite de soya y lecitina. La solución de aceite luego se introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las soluciones inyectables o microemulsiones se pueden introducir en la corriente de sangre del individuo mediante inyección de bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión en tal una forma para mantener una concentración de circulación constante del compuesto actual. Con el fin de mantener tal una concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de suministro intravenoso continuo. Un ejemplo de tal un dispositivo es la bomba intravenosa modelo Deltec CADD-PLUS™ 5400. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente aceptable parenteralmente no tóxico o disolvente, por ejemplo como una solución en 1,3-butano diol. Adicionalmente, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para' este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables .
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina gliceratada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y esteres de ácido graso de polietilenglicol.
Para uso tópico, se pueden utilizar cremas, ungüento, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen un compuesto o composición de la invención. Como se utiliza aquí, la aplicación tópica puede incluir lavados bucales y gárgaras .
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales adecuados y dispositivos de suministro, o a través de rutas transdérmicas , utilizando: parches para la piel transdérmicos . Para ser administrados en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación por supuesto, será continua en lugar de intermitente a través del régimen de dosificación.
Las formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar en forma de dosificación unitaria y se puede preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto del sujeto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco o solvato de los mismos ("ingrediente activo") con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, se preparan las formulaciones al poner uniforme e íntimamente en asociación con el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, formar el producto en la formulación deseada.
Formas de Dosificación La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica puede incluir : un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Adicionalmente, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc.
Las formas de administración parenteral de ejemplo incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, propilenglicol acuoso o soluciones de dextrosa. Tales formas de dosif iciación se pueden amortiguar de forma adecuada, si se desea .
Dosis La cantidad de composición farmacéutica administrada primeramente será dependiente del mamífero que se trata. En los casos donde las composiciones farmacéuticas se administran a un individuo humano, la dosificación diaria se determinará normalmente por el médico que prescribe con la dosificación generalmente que varía de acuerdo con la edad, sexo, dieta, peso, salud general y respuesta del individuo, la severidad de los síntomas del individuo, la indicación precisa o afección que se trata, la severidad de la indicación o afección que se trata, tiempo de administración, ruta de administración, la disposición de la composición, índice de excreción, combinación de fármaco, y la discreción del médico que prescribe. También, la ruta de administración puede variar dependiendo de la afección y su severidad.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para alcanzar el propósito deseado. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experticia de la técnica. Generalmente, se inicia el tratamiento con pequeñas dosificaciones que son menos de la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosificación se incrementa por cantidades pequeñas hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, se puede dividir la dosificación diaria y administrar en porciones durante el día si se desea. La cantidad y la frecuencia administración de los compuestos descritos aquí, y si es aplicable otros agentes terapéuticos y/o terapias, se regularán de acuerdo con el juicio del médico que atiende considerando tales factores como se describió anteriormente. Así la cantidad de composición farmacéutica a ser administrada puede variar ampliamente. La administración puede ocurrir en una cantidad de entre aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día (administrado en dosis únicas o divididas) , más preferiblemente por lo menos aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por día. Una dosificación terapéutica particular puede incluir, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 7000 mg del compuesto, y preferiblemente incluye, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 2500 mg. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 300 mg, más preferiblemente 10 mg a 200 mg, de acuerdo con la aplicación particular. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango mencionado puede ser más adecuado, mientras en otros casos todavía se pueden emplear dosis más grandes sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo al dividir tales dosis grandes en varias dosis más pequeñas para administración a lo largo del día. La cantidad administrada variará dependiendo del valor IC50 particular del compuesto utilizado. En 1 las aplicaciones combinatorias en las que el compuesto no es la sola terapia, puede ser posible administrar menores cantidades del compuesto y todavía tienen efecto terapéutico o profiláctico.
Terapias de Combinación Los compuestos descritos aquí o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco de los mismos se pueden administrar como una sola terapia. Los compuestos descritos aquí o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco de los mismos también se pueden administrar en combinación con otra terapia o terapias .
Por ejemplo, la efectividad terapéutica de uno de de los compuestos descritos aquí se pueden mejorar mediante administración de un adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante puede solo tener un mínimo benéfico terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico total al individuo) . O, solo por vía de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo se puede incrementar al administrar uno de los compuestos descritos aquí con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. Solo por vía de ejemplo, en un tratamiento para la gota que involucra la administración de uno de los compuestos descritos aquí, el beneficio terapéutico incrementado puede resultar también al proporcionar al individuo con otro agente terapéutico para gota. O, solo por vía de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un individuo luego que recibe uno de los compuestos descritos aquí es nausea, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-nausea en combinación con el compuesto. ,0, la terapia o terapias adicionales pueden incluir, pero no se limitan a fisioterapia, sicoterapia, terapia de radiación, aplicación de compresas a un área enferma, reposo, dieta alterada, y similares. Independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se trata, el beneficio total experimentado por el individuo puede ser aditivo de las dos terapias o agentes terapéuticos o el individuo puede experimentar un efecto sinérgico .
En los ejemplos donde los compuestos descritos aquí se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos descritos aquí necesitados no se administran en la misma composición farmacéutica como otros agentes terapéuticos, y pueden, debido a las características físicas y químicas diferentes, ser administradas mediante una ruta diferente. Por ejemplo, los compuestos/composiciones se pueden administrar oralmente para generar y mantener buenos niveles de sangre de los mismos, mientras ' que el otro agente terapéutico se puede administrar intravenosamente. Así los compuestos descritos aquí se pueden administrar al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente, esencial y simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) , secuencialmente o de firma separa en dosis a otros agentes terapéuticos. La administración inicial se puede hacer de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la técnica, y luego, se basan sobre los efectos observados, la dosificación, modos de administración y tiempos de administración se pueden modificar por el médico experto.
La elección particular del compuesto y otro agente terapéutico dependerá del diagnóstico del médico a cargo y su juicio de la condición del individuo y el protocolo de tratamiento apropiado. En algunas realizaciones, el agente adicional es un inhibidor URAT 1, un inhibidor de xantina oxidasa , un inhibidor de xantina deshidrogenasa, un inhibidor de xantina oxidoreductasa, un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) , un inhibidor de transportador de ácido úrico, un inhibidor de transportador de glucosa (GLUT) , un inhibidor de GLUT-9 , una familia de portador de soluto 2 (transporte de glucosa facilitado) , un inhibidor de 9 miembros (SLC2A9) , un inhibidor de trasportador de anión orgánico (OAT) , un inhibidor de OAT-4 , o combinaciones de los mismos. En ciertos casos, el URAT 1 es un intercambiador que media el transporte de urato. En ciertos casos, el URAT I media el transporte de urato en el túbulo próximo. En ciertos casos, el URAT I intercambia urato en un túbulo próximo para lactato y nicotinato. En ciertos casos, xantina oxidasa oxidizas hipoxantina a xantina, y adicionalmente a ácido úrico. En ciertos casos, la xantina deshidrogenasa cataliza la conversión de xantina, NAD+, y H20 en uráto, NADH, y H+. En algunas realizaciones, el agente adicional es alopurinol, febuxostat (ácido 2- (3-ciano- 4 -isobutoxifenil) - 4-metil-l, 3-tiazol-5-carboxílico) , FYX-051 (4- ( 5 -piridin-4 -ol- 1H- [1,2,4] triazol-3-ilo) iridina-2-carbonitrilo) , probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, acetaminofén, esteroides, fármacos anti- inflamatorios no esteroides (NSAIDs) , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , colchicina, un glucorticoide, un andrígeno, un inhibidor de cox-2 , un agonista de PPAR , naproxeno, sevelamer, sibutmaína, troglitazona, proglitazona, otro agente que reduce el ácido úrico es losartán, ácido fíbrico, benciodárona, salisilato, anlodipina, vitamina C, o combinaciones de los mismos.
Febuxostat FYX-051 Enfermedades Se describen aquí métodos para tratar una enfermedad en un individuo que sufre de dicha enfermedad que comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto descrito aquí o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
También se describen aquí métodos para prevenir o retrasar el inicio de una enfermedad en un individuo en riesgo de desarrollar dicha enfermedad que comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva para prevenir o retrasar el inicio de dicha enfermedad, de una composición que comprende un compuesto descrito aquí o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Adicionalmente se describen aquí métodos para la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en el que lo niveles aberrante de ácido úrico cumplen una función que incluye, sin limitación: hiperuricemia, gota, artritis gotosa, artritis inflamatoria, enfermedad renal, nefrolitiasis (cálculos renales) , inflamación de las articulaciones, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, urolitiasis (formación de cálculo en el tracto urinario) , depósito de cristales de urato en el parénquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, brote de gota, gota tofácea, insuficiencia renal, o combinaciones de los mismos en un humano u otros mamíferos. Los métodos descritos aquí se extienden a tal un uso y con el uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar tales enfermedades o trastornos . Adicionalmente, los métodos descritos aquí se extienden a la administración a un humano con una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí para tratar cualquier enfermedad o trastorno .
Los individuos que se pueden tratar con los compuestos descritos aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado de dichos compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, individuos que se han diagnosticado como que tienen gota, artritis gotosa, artritis inflamatoria, enfermedad renal, nefrolitiasis (cálculos renales) , inflamación de las articulaciones, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, urolitiasis (formación de cálculo en el tracto urinario) , depósito de cristales de urato en el parénquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller , brote de gota, gota tofácea, insuficiencia renal, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, un individuo que tiene un nivel de ácido úrico aberrante se administra una cantidad de por lo menos un compuestos descrito aquí suficiente para modular el nivel de ácido úrico aberrante (por ejemplo, a un nivel médicamente aceptable) . En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí exhibe los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en la sangre excede un rango médicamente aceptado (es decir, hiperuricemia) . En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí exhibe los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en la sangre exceden 360 µ?????/??? (6 mg/dL) para un individuo hembra o 400 µ?t???/L (6.8 mg/dL) para un individuo macho. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí exhiben los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en orina excede un rango médicamente aceptado (es decir, hiperuricosuria) . En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí exhibe los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en orina exceden 800 mg/día (en un individuo macho) y más de 750 mg/día (en un individuo hembra) .
En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de una enfermedad cardiovascular. En algunas realizaciones, un individuo tratado con. los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de un aneurisma angina; aterosclerosis ; una apoplejía; enfermedad cerebrovascular; insuficiencia cardiaca congestiva; enfermedad de arteria coronaria; y/o un infarto al miocardio. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) exhibe (a) niveles de proteína c-reactiva (CRP) por encima de aproximadamente 3.0 mg/L; (b) niveles de homocisteína por encima de aproximadamente 15,9 mmol/L; (c) niveles de LDL por encima de aproximadamente 160 mg/dL; (d) niveles HDL por encima de aproximadamente 40 mg/dL; y/o (e) niveles de creatinina en suero por encima de aproximadamente 1.5 mg/dL.
En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de diabetes. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de diabetes Tipo I. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de diabetes Tipo II. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí i (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de una pérdida de beta células de los islotes de Langerhans en el páncreas. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de resistencia a insulina y/o sensibilidad a la insulina reducida. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) exhibe (a) un nivel de glucosa en plasma en ayuno = 126 mg/dL; (b) un nivel de glucosa en plasma = 200 mg/dL dos horas después de una prueba de tolerancia a la glucosa; y/o (c) síntomas de hiperglicemia y niveles de glucosa en plasma casuales = 200 mg/dL (11.1 mmol/1) .
En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de síndrome metabólico. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de (a) diabetes mellitus, tolerancia a la glucosa deteriorada, glucosa en ayuno deteriorada y/o resistencia a la insulina, (b) por lo menos dos de (i) presión sanguínea: = 140/90 mmHg; (ii) doslipidemia : triglicéridos (TG) : = 1.695 mmol/L y colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) = 0 9 mmol/L (macho) , = 1.0 mmol/L (hembra); (iii) relación de obesidad central cintura: cadera> 0.9? (macho); > 0.85 (hembra) , y/o índice de masa corporal 30 kg/m2; y (iv) microalbuminuria : relación de la excreción de albúmina en orina = 20 mg/min o relación de albúmina: creatinina = 30 mg/g. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de resistencia a insulina (es decir, el superior 25% de los valores de insulina en ayunas entre individuos no diabéticos) y (b) por lo menos dos de (i) obesidad central: circunferencia de cintura = 94 cm (macho), 80 cm (hembra); (ii) dislipidemia : TG = 2.0 mmol/L y/o HDL-C < 1.0 mmol/L o tratado para dislipidemia; (iii) hipertensión: presión arterial = 140/90 mmHg o medicación antihipertensiva; y (iv) glucosa en plasma en ayuno = 6.1 mmol/L. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) exhibe por lo menos tres de (a) circunferencia de cintura elevada: Hombre = 40 pulgadas (hombre) y = 35 pulgadas (mujer); (b) triglicéridos elevados: > 150 mg/dL; (c) HDL reducido: < 40 mg/dL (hombre) y < 50 mg/dL (mujer) ; (d) presión arterial elevada: = 130/85 mía Hg o uso de medicación para hipertensión; y (e) glucosa en ayuno elevada: =100 mg/dL (5.6 mmol/L) o uso de medicación para hiperglicemia .
En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de enfermedad renal o insuficiencia renal. En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) exhibe oliguria (disminución en la producción de orina) . En algunas realizaciones, un individuo tratado con los compuestos descritos aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) produce menos de 400 mL por día de orina (adultos), produce menos de 0.5 mL/kg/h de orina (niños) , o produce menos de 1 mL/kg/h de orina (infantes) . Ácido Úrico En ciertos casos, las purinas (es decir, adenina, guanina), derivadas del alimento o recambio de tejido (nucleótidos celulares que sufren de recambio continuo) , se catabolizan en los humanos a su producto de oxidación final, ácido úrico. En ciertos casos, la guanina se oxida a xantina, que a su vez se oxida adicionalmente a ácido úrico mediante la acción de xantina oxidasa; la adenosina se convierte a inosina que se oxida adicionalmente a hipoxantina. En ciertos casos, la xantina oxidasa oxidiza la hipoxantina a xantina, y adicionalmente a ácido úrico. En ciertos casos, como parte del proceso inverso, la enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT) salva la guanina y hipoxantina.
Adenosina Inosina Hipoxantina En ciertos casos, la forma ceto del ácido úrico está en equilibrio con la forma enol que pierde un protón a pH fisiológico para formar urato. En ciertos casos, (por ejemplo, bajo condiciones de suero (pH 7.40, 37° O ) , aproximadamente 98% de ácido úrico se ioniza como la sal de urato de monosodio. En ciertos casos, el urato es un fuerte agente reductor y potente antioxidante. En humanos, aproximadamente la mitad de la capacidad antioxidante del plasma llega del ácido úrico. Ácido Úrico Ácido Úrico Urato (forma enol) En ciertos casos, más ácido úrico se disuelve en la sangre y pasa a los riñones, donde se excreta mediante filtración glomerular y secreción tubular. En ciertos casos, una fracción sustancial de ácido úrico se1 reabsorbe por los tubulus renales. Uno de las características particulares peculiares del sistema de transporte del ácido úrico es que, aunque la actividad neta de la función es la reabsorción de ácido úrico, la molécula se secreta y se reabsorbe durante su paso por la nefrona. En ciertos casos, la reabsorción predomina en los segmentos SI y S3 del túbulo proximal y la secreción domina en el segmento S2. En ciertos casos, el transporte bidireccional resulta en fármacos que inhiben el transporte de ácido úrico disminuido, en lugar de aumentar, la excreción de ácido úrico, que compromete su utilidad terapéutica. En ciertos casos, los niveles normales de ácido úrico en los adultos humanos (5.1 + / - 0,93 mg/dL) están cerca de los límites de solubilidad de urato (~ 7 mg/dL a 37° C) , que crea un delicado equilibrio fisiológico de urato. En ciertos casos, el rango normal de ácido úrico en las hembras es de aproximadamente 1 mg /dL por debajo del rango del macho .
Hiperuricemia En ciertos casos, la hiperuricemia se caracteriza por niveles mayores que los normales de ácido úrico en los niveles de sangre, sostenido durante largos peryodos de tiempo. En ciertos casos, se pueden mejorar los niveles de urato en la sangre incrementados para mejorar la producción de ácido úrico (-10-20%) y/o excreción renal reducido (-80-90%) de ácido úrico. En ciertos casos, causas de hiperuricemia pueden incluir: Obesidad/ aumento de peso · Uso excesivo de alcohol • El exceso de ingesta de purinas en la dieta (alimentos tales como mariscos, huevos de pescado, vieiras, lentejas arvejas, frijoles y carnes rojas, particularmente menudencias - cerebro, ríñones, callo, hígado) • Ciertos medicamentos, incluyendo dosis bajas de aspirina, diuréticos, niacina, ciclosporina, pirazinamida, etambutol, algunos medicamentos para la alta presión y algunos quimioterapéuticos contra el cáncer, agentes inmunosupresores y citotóxicos • Estados de enfermedades específicas, particularmente aquellas asociadas con un índice de recambio celular alto (tal como tumores malignos, leucemia, linfoma o psoriasis) , y que también incluyen presión arterial alta, enfermedades de la hemoglobina, anemia hemolítica, anemia de células falciformes, varias nefropatías, trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos hiperparatiroidismo, enfermedad renal, afecciones asociadas con resistencia a la insulina y diabetes mellitus, y en receptores de trasplante, y, posiblemente, enfermedad cardiaca • Defectos enzimáticos hereditarios • Función renal anormal (por ejemplo, aumento derecambio de ATP, filtración urato de glomerular reducida) · La exposición al plomo (saturnismo o "gota saturnina") En ciertos casos, la hiperuricemia puede ser asintomática, aunque se asocia con las siguientes afecciones: • Gota : • Artritis gotosa Cálculos de ácido úrico en las vías urinarias (urolitiasis) Depósitos de ácido úrico en el tejido blando ( tofos ) Depósitos de ácido úrico en los ríñones (nefropatía por ácido úrico) Función renal deteriorada, posiblemente lleva a insuficiencia renal crónica y aguda.
Gota Prevalencia La incidencia de la gota se ha incrementado en las últimas dos décadas y, en los Estados Unidos, afecta tanto al 2.7% de la población de 20 años de edad y mayores, para un total de más de 5.1 millones de adultos estadounidenses. La gota es más común en hombres que en mujeres (3.8% o 3.4 millones de hombres frente a 1.6% o 1,7 millones.de mujeres), típicamente afectan a los hombres entre los 40 y 50 años (aunque los ataques de gota pueden ocurrir después de la pubertad donde se ve un aumento en los: niveles de ácido úrico) . Se observa un aumento en la prevalencia de gota 2.9 a 5.2 por 1000 en el período 1990 a 1999, ;con la mayoría de ocurrencia incrementada en aquellos mayores de 65 años. Los ataques de gota son más comunes en las mujeres después de la menopausia. En ciertos casos, la gota es una de las formas más comunes de la artritis, contando durante aproximadamente el 5% de todos los casos la artritis. En ciertos casos, insuficiencia renal y la litiasis urinaria ocurre en el 10-18% de los individuos con gota y son una fuente común de morbilidad y mortalidad de la enfermedad.
Principales Causas En la mayoría de los casos, la gota se asocia con hiperuricemia . En ciertos casos, los individuos que sufren de gota excretan aproximadamente un 40% menos de ácido úrico que los individuos no gotosos para cualquier concentración dada de urato en plasma. En ciertos casos, los niveles de urato se incrementan hasta que se alcanza el punto de saturación. En ciertos casos, la precipitación de cristales de urato ocurre cuando se alcanza el punto de saturación. En ciertos casos, estos depósitos endurecidos, cristalizados (tofos) se forman en las articulaciones y la piel, causando inflamación de las articulaciones (artritis). En ciertos casos, los depósitos se hacen en el líquido de las articulaciones (líquido sinovial) y/o revestimiento de de las articulaciones (revestimiento sinovial) . Las áreas comunes para estos depósitos son el dedo grande del pie, los pies, tobillos y manos (las zonas menos comunes son los oídos y los ojos) . En ciertos casos, la piel alrededor de la articulación afectada se vuelve roja y brillante en el área afectada, es blanda y dolorosa al tacto.
En ciertos casos, los ataques de gota aumentan de frecuencia. En ciertos casos, los ataques de gota aguda no tratados llevan a daño de la articulación permanente y la discapacidad. En ciertos casos, el depósito de urato en los tejidos lleva a: artritis inflamatoria aguda, artritis crónica, deposición de cristales de urato en el parénquima renal y la litiasis urinaria. En ciertos casos, la incidencia de la artritis gotosa se incrementa 5 veces en los individuos con niveles de urato en el suero de 7 a 8.9 mg /dL y hasta 50 veces en los individuos con niveles> 9 mg/dL (530 µ????/L) 5. En ciertos casos, los individuos con gota desarrollan insuf ciencia renal y enfermedad renal en fase terminal (es decir, "nefropatía gotosa") . En ciertos casos, la nefropatía gotosa se caracteriza por una nefropatía intersticial crónica, que es promovida por el depósito medular de urato de monosodio .
En ciertos casos, la gota incluye ataques de dolor agudos, artritis monoarticular , inflamatoria, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, depósito de cristales de urato en el parénquima renal, urolitiasis (formación de cálculos en el tracto urinario) , y nefrolitiasis (formación de cálculos renales) . En ciertos casos, la gota secundaria ocurre en lo's individuos con cáncer, particularmente leucemia, y aquellos con enfermedades de la sangre (por ejemplo, policitemia, metaplasia mieloide, etc . ) Síntomas En ciertos casos, los ataques de gota se desarrollan muy rápidamente, con frecuencia el primer ataque ocurre en la noche. En ciertos casos, los síntomas incluyen dolor de articulación repentino, severo y sensibilidad extrema en el área de la articulación, hinchazón de' la articulación y piel de color rojo o púrpura conjunta y brillante alrededor de la articulación. En ciertos casos, los ataques son poco frecuentes 5-10 días que dura, que no presentan síntomas entre los episodios. En ciertos casos, los ataques se hacen más frecuentes y duran más tiempo, especialmente si la enfermedad no se controla. En ciertos casos, los episodios dañan la articulación afectada (s) como resultado de la rigidez, inflamación, limitación del movimiento y/o dolor persistente leve a moderado.
Tratamiento En ciertos casos, la gota se trata mediante la reducción de la producción de ácido úrico. En ciertos casos, la gota se trata al incrementar la excreción de ácido úrico. En ciertos casos, la gota se trata con URAT 1, xantina oxidasa, xantina deshidrogenasa, xantina oxidorreductasa, un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) un inhibidor del transportador de ácido úrico (URAT) , un inhibidor del transportador de glucosa (GLUT) , un inhibidor de GLUT-9 , una familia de transportadores de solutos 2 (transportador de glucosa facilitado) , de inhibidor 9 miembros (SLC2A9) , un inhibidor de transportador de aniones orgánicos (OAT) , un inhibidor de OAT-4, o combinaciones de los mismos. En general, los objetivos del tratamiento de la gota son: i) reducir el dolor, la hinchazón y la duración de un ataque agudo, y ii) evitar futuros ataques y el daño articular. En ciertos casos, los ataques de gota se tratan con éxito utilizando una combinación de tratamientos. En ciertos casos, la gota es una de las formas más tratables de la artritis. i) Tratamiento de los ataques de gota. En ciertos casos, el dolor y la inflamación asociados con un ataque agudo de gota se puede entregar con medicamentos como el acetaminofén, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAlDs) , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o colchicina. En ciertos casos, se controla el medicamento apropiado para la gota dentro de los 12 a 24 horas y el tratamiento se interrumpe después de unos días. En ciertos casos, la medicación se utiliza junto con el reposo, aumento de la ingesta de líquidos, bolsas de hielo, la elevación y/o la protección de las áreas afectadas. En ciertos casos, los tratamientos antes mencionados no impiden los ataques recurrentes y no afectan las enfermedades subyacentes del metabolismo anormal de ácido úrico. ii) Prevención de futuros ataques. En ciertos casos, la reducción de los niveles de ácido úrico en el suero por debajo del nivel de saturación es el objetivo para la prevención de ataques de gota adicionales. En algunos casos, esto se logra al disminuir la producción de ácido úrico (por ejemplo alopurinol) , o al incrementar la excreción de ácido úrico con agentes uricosúricos (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona, benzobromarona) .
En ciertos casos, el alopurinol inhibe la formación de ácido úrico, lo que resulta en una reducción de los niveles de ácido úrico en el suero y la orina y llega a ser completamente efectivo después de 2 a 3 meses.
I » Urato Alopurinol Hipoxantina Inhibido por Alopurinol En ciertos casos, el alopurinol es un análogo estructural de la hipoxantina, (que sólo difiere en la transposición de los átomos de carbono y nitrógeno en las posiciones 7 y 8), que inhibe la acción de la xántina oxidasa, la enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xántina, y x ntina a ácido ¡úrico. En ciertos casos, se metaboliza al análogo de xantina correspondiente, aloxantina (oxipurinol) , que también es un inhibidor de la xantina oxidasa. En ciertos casos, la aloxantina, aunque más potente en la inhibición de la xantina oxidasa, es menos farmacéuticamente aceptable debido a la baja biodisponibilidad oral. En ciertos casos, se han reportado reacciones fatales debido a la hipersensibilidad, supresión de la médula ósea, hepatitis y vasculitis con alopurinol . En ciertos casos, la incidencia de efectos secundarios puede ser un total de 20% de todos los individuos tratados con el fármaco. El tratamiento para los trastornos del metabolismo del ácido úrico no ha evolucionado significativamente en las siguientes dos décadas desde la introducción de alopurinol.
En ciertos casos, los agentes uricosúricos (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona) aumentan la excreción de ácido úrico. En ciertos casos, el probenecid produce un aumento en la secreción de ácido úrico en los túbulos renales y, cuando se utiliza crónicamente, moviliza los cálculos de urato. En ciertos casos, el 25-50% de los individuos tratados con probenecid no logra la reducción de los niveles de ácido úrico en suero <6 mg/dL. En ciertos casos, la insensibilidad al probenecid resulta de la intolerancia alo fármaco, la ingestión de salicilato concomitante, e insuficiencia renal. En ciertos casos, un tercio de los individuos desarrollan intolerancia a probenecid. En ciertos casos, la administración de agentes uricosúricos también resulta en cálculos urinarios, obstrucción gastrointestinal, ictericia y anemia.
Saturnismo o "Gota saturnina" En ciertos casos, la exposición excesiva al plomo (envenenamiento por plomo o saturnismo) se traduce en "la gota saturnina" , una hiperuricemia inducida por plomo que los resulta de la inhibición de plomo del transporte de urato tubular causando disminución de la excreción renal de ácido úrico. En ciertos casos, más del 50% de los individuos que sufren de nefropatía por plomo sufren de gota. En ciertos casos, los ataques agudos de gota saturnina se producen en la rodilla con más frecuencia que el dedo gordo del pie. En ciertos casos, la enfermedad renal es más frecuente y más grave en la gota saturnina que en la gota primaria. En ciertos casos, el tratamiento consiste en excluir al individuo de una mayor exposición al plomo, el uso de agentes quelantes para eliminar el plomo y el control de la artritis gotosa aguda y hiperuricemia. En ciertos casos, la gota saturnina se caracteriza por ataques menos frecuentes que con gota primaria. En ciertos casos, la gota asociada a plomo se produce en las mujeres pre-menopáusicas , ' una ocurrencia no común en la gota no asociada al plomo.
Síndrome de Lesch-Nyhan En ciertos casos, el síndrome de Lesch-Nyhan (LNS o síndrome de Nyhan) afecta a aproximadamente uno de cada 100,000 nacidos vivos. En ciertos casos, el LNS es causado por una deficiencia genética de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltrasferasa (HGPRT) . En ciertos casos, el LNS es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. En ciertos casos, el LNS está presente al nacer en los bebés varones. En ciertos casos, el trastorno conduce a la gota severa, el control muscular deficiente, y retraso mental moderado, que aparecen en el primer año de vida.. En ciertos casos, el trastorno también resulta en conductas de automutilación (por ejemplo, morderse el labio y el dedo, golpearse la cabeza) a partir del segundo año de vida. En ciertos casos, la enfermedad también resulta en la hinchazón similar a gota en las articulaciones y problemas renales ' graves. En ciertos casos, la enfermedad lleva a síntomas neurológicos que incluyen muecas faciales, movimientos de retorcido involuntarios, y movimientos repetitivos de los brazos y piernas similares a los observados eri la enfermedad de Huntington. El pronóstico para los individuos con LNS es pobre. En ciertos casos, la esperanza de vida de un individuo no tratados con LNS es menor de aproximadamente 5 años . En ciertos casos, la esperanza de vida de un individuo tratado con LNS es mayor de aproximadamente 40 años de edad.
Hiperuricemia y otras enfermedades En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en los. individuos con enfermedad cardiovascular (ECV) y/o enfermedad renal. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en las personas con prehipertensión, hipertensión, reabsorción proximal de sodio incrementada, microalbuminuria, proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, periférica, enfermedad de la arteria carótida y coronaria , aterosclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, síndrome de lisis tumoral, disfunción endotelial, estrés oxidativo, niveles elevados de renina, niveles elevados de endotelina, y/o niveles elevados de proteína C reactiva. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en los individuos con obesidad (por ejemplo, la obesidad central), hipertensión arterial, hiperlipidemia, y/o glucosa alterada en ayunas. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en los individuos con síndrome metabólico. En ciertos casos, la artritis gotosa es indicativa de un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio. En algunas realizaciones, la administración de los compuestos descritos aquí a un individuo es útil i ara disminuir la probabilidad de un evento clínico asociado con una enfermedad o afección relacionada con hiperuricemia, que incluye pero no se limita a, prehipertensión, hipertensión, reabsorción proximal de sodio incrementada, microalbuminuria , proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, enfermedad de las arterias carótidas periféricas y coronarias, aterosclerosis , insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, síndrome de lisis tumoral, disfunción endotelial, estrés oxidativo, niveles elevados' de renina, niveles elevados de endotelina, y/o niveles elevados de proteína C reactiva.
Una realización proporciona un método para tratar o evitar una afección caracterizada por niveles de ácido úrico en órganos o tej idos anormales en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad : efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . Otra realización proporciona el método en donde la afección es gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller , enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de articulación, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, soriasis, sarcoidosis, deficiencia de fosforribosiltransferasa hipoxantina- guanina (HPRT) o una combinación de las mismas. Otra realización proporciona el método en donde la afección es gota.
Otra realización proporciona el método que comprende adicionalmente administrar un segundo agente efectivo para el tratamiento de la gota. Otra realización proporciona el método en donde el segundo agente es un inhibidor de URAT 1, un inhibidor de xantina oxidasa, una xantina deshidrogenasa, un inhibidor de xantina oxidoreductasa, o combinaciones de los mismos. Otra realización proporciona el método en donde el segundo agente es alopurinol, febuxostat, FYX-051, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se administran a un individuo que sufre de una enfermedad o afección que requiere tratamiento con un diurético. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se administra a un individuo que sufre de una enfermedad o afección que requiere tratamiento con un diurético, en donde el diurético causa retención renal de urato . En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es dalla cardiaca congestiva o hipertensión esencial.
En algunas realizaciones, la administración de los compuestos descritos aquí a un individuo es útil para mejorar la movilidad o mejorar la calidad de vida.
En algunas realizaciones, la administración de los compuestos descritos aquí a un individuo es útil para tratar o reducir los efectos colaterales del tratamiento de cáncer.
En algunas realizaciones, la administración de los compuestos descritos aquí a un individuo es útil para reducir toxicidad de cis-platina en los ríñones Equipos Los compuestos, composiciones y métodos descritos aquí proporcionan quipos para el tratamiento de trastornos, tales como los .unos descritos aquí . Estos equipos comprenden un compuesto, compuestos o composiciones descritas aquí en un contenedor y, opcionalmente, instrucciones de enseñanza del uso del equipo de acuerdo con los varios métodos y enfoques descritos aquí. Tales equipos también pueden incluir información, tal como referencias de literatura científica, materiales de inserto de empaque, resultados de ensayos clínicos, y/o resúmenes de estos y similares, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composición, y/o que describe la dosificación, administración, efectos secundarios, interacciones de fármaco, u otra información útil para el profesional en el cuidado de la salud. Tal información puede estar basada en los resultados de varios estudios, por ejemplo, estudios que utilizan animales experimentales que involucran modelos in vivo y estudios basados en ensayos clínicos humanos. Se pueden proporcionar los equipos descritos aquí, comercializar y/o promover a los promotores de salud, que incluyen médicos, enfermeras, farmaceutas, funcionarios que formulan, y similares. Los equipos también pueden, en algunas realizaciones, ser comercializados directamente al consumidor.
Los compuestos descritos aquí se puede utilizar para diagnóstico y como reactivos de búsqueda. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí, ya sea solos o en combinación con otros compuestos, se pueden utilizar como herramientas en análisis diferenciales y/o combinatorios para elucidar los patrones de expresión de genes expresados dentro de las células y tejidos. Como un ejemplo no limitante, los patrones de expresión dentro de las células o tejidos tratados con uno o más compuestos se comparan con células y tejidos de control no tratados con compuestos y los patrones producidos se analizan para niveles diferenciales de , expresión se gen cuando ellos, por ejemplo, a asociación por enfermedad, ruta de señalización, localización celular, nivel de expresión, tamaño, estructura o función de los genes examinados. Se pueden realizar estos análisis en células estimuladas o no estimuladas en la presencia o ausencia de otros compuestos que afectan los patrones de expresión.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos y formulaciones de la presente invención son también útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores , y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los ejemplos y preparaciones proporcionados adelante ejemplifican e ilustran adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar tales compuestos. Se entiende que el alcance de la presente invención no se limita en ninguna forma por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con un centro quiral simple, a menos que se indique lo contrario, existen como mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como mezcla racémica de diastereómeros . Se pueden obtener enantiómeros únicos/diastereómeros mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLOS I. Síntesis química Ejemplo 1: Preparación de los compuestos de la fórmula (I-A) Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I-A) de acuerdo con los esquemas mostrados adelante: Esquema Ejemplo 1A: ácido 2- (3- (4-Cianofenil) piridin-3 -iltio) metilpropanoico Etapa A: 4- (3-Fluoropiridin-2-il) benzonitrilo Una mezcla de 2-bromo-3- fluoropiridina (1.05 g, 6.0 mmol) , ácido 4-cianofenilborónico (0.882 g, 6.0 mmol) , Pd(PPh3)4 (0.138 g, 0.12 mmol) , y solución 'de carbonato de sodio acuosa (2M, 6 mL) , en dioxano (6 mL) se desgasifica durante 15 minutos. La mezcla se sella, se calienta a 80° C durante 12 horas, se lava con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica mediante cromatografía para producir 4- (3-fluoropiridin-2-il) benzonitrilo (1.16 g, 89%).
Etapa B: 4- (3-Mercaptopiridin-2-il) benzonitrilo Una mezcla de 4- (3-fluoropiridin-2-il) benzonitrilo (0.198 g, 1.0 mmol) , Na2S (0.39 g, 5 mmol) , N-metilmorfolina (0.5 mL) y DMF (2 mL) se calienta a 160° C bajo irradiación con microondas durante 30 minutos. Después que se completa la reacción, la mezcla se lava con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre gS04, se concentra y se purifica mediante cromatografía para producir 4- (3-mercaptopiridin-2-il) benzonitrilo (0.18 g, 85%).
Etapa C: 2- (2- (4 -cianofenil) piridin-3 -iltio) -2-metilpropanoato de etilo Una mezcla de 4- (3-mercaptopiridin-2-il) benzonitrilo (0.18 g, 0.85 mmol), 2-bromo- 2-metilpropanoato de etilo (0.195 g, 1 mmol), y K2C03 (0.138 g, 1.0 mmol) en DMF (2 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que se completa la reacción, la mezcla de reacción se lava con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se concentra y se purifica mediante cromatografía para producir 2- (2- (4-cianofenil) piridin-3-iltio) -2- metilpropanoato de etilo (0.137 g, 49%).
Etapa D: ácido 2- (2- (4-Cianofenil) piridin-3-iltio) -2-metilpropanoico Una mezcla de 2- (2- (4-cianofenil) piridin-3 -iltio) -2-metilpropanoato de etilo (0.137 g, 0.42 mmol) , solución de hidróxido de sodio acuosa (1 , 1 mL) y metanol (2 mL) se agita a 60° C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra para eliminar metanol, se acidifica y se filtra para obtener ácido 2- (2- (4-cianofenil) piridin-3-iltio) -2-metilpropanoico como un polvo blanco (0.121g, 96%) .
H RMN (400 MHz, DMSO-d5, 25° C) 12.72 (bs, COOH) , 8.71 ( (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 6.4 Hz , 1H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.04 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H) , 1,22 (s, 6H) . m/z (M+l) 298.99 Ejemplos IB- IV Los compuestos en la tabla de adelante se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1A. i63 Ejemplo 2: Preparación de los compuestos de la fórmula (I-B) Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I-B) de acuerdo con los esquemas mostrados adelante: Esquema I-B-a: Ejemplo 2A: ácido 2- (3- (4 -Cianofenil) piridin-4 - iltio) 2- metilpropanoico Etapa A: 3-Bromopiridina-4-tiol Una mezcla de 3-bromo-4- cloropiridina (10. Og, 52 ramol) y sulfuro de sodio (12.2 g, 156 mmol) en DMF (100 mL) se agita a 130° C durante 2 horas. Mientras que se enfría la reacción en un baño de agua helada, HC1 acuoso (6N, 45 mL) se agrega en forma de gotas con agitación rigurosa. La pasta amarilla resultante se concentra utilizando evaporación rotatoria en un baño de agua (80° C) hasta secado. El sólido amarillo resultante se extrae con metanol (4x50 mL) , y los extractos combinados se concentran para dar un sólido amarillo (9.5 g, 96%) .
Etapa B: 2- (3-bromopiridin-4-iltio) -2- metilpropanoato de etilo Una mezcla de 3 -bromopiridina-4 -tiol (etapa A, 4.75 g, 25 mmol), 2 -bromoisobutirato de etilo (9.75 g, 50 mmol), y carbonato de sodio (7.95 g, 75 mmol) en DMF (50 mL) se agita a 60° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide en partes entre agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lava con agua (2x100 mL) y cloruro de sodio saturado (100 mL) . Los lavados acuosos se extraen de nuevo con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran, y se purifican mediante cromatografía de fase normal (un gradiente de 0-25% de acetato de. etilo en hexano) para producir 2- ( 3 -bromopiridin- 4-iltio)-2- metilpropanoato de etilo como un aceite amarillo pálido (6.6 g, 88%) .
Etapa C: 2- (3- (4 -cianofenil) piridin-4-iltio) -2-metilpropanoato de etilo A una mezcla de ácido 4 -cianofenilborónico (49 mg, 0.33 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 5% mol) se agregan una solución de 2 - (3 -bromopiridin- 4-iltio)-2- metilpropanoato de etilo recientemente purificado de (etapa B, 67 mg, 0.22 mmol) en THF (1 mL) , acetonitrilo (0.5 mL) , y carbonato de sodio (1M acuoso, 0.5 mL) . La mezcla resultante se desgasifica mediante burbujeo con nitrógeno durante 1 minuto, y luego se calienta a 150° C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas . La mezcla se carga en un cartucho de carga ISCO de 5 g y se eluye con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexano sobre una columna ISCO de 12 g para producir 2- (3- (4-cianofenil) piridin-4-iltio) -2- metilpropanoato de etilo (0.049 g, 70%) .
Etapa D: Ácido 2- (3- (4 -cianofenil ) piridin-4-iltio) -2-metilpropanoico A 2- (3- (4-cianofenil) piridin- -iltio) -2-metilpropanoato de etilo (etapa C, 49 mg, 0.15 mmol) se agrega metanol (0.8mL), e hidróxido de sodio (2 M acuoso, 0.8 mL) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reduce el volumen (-0.8 mL) mediante, evaporación rotatoria. Al residuo se agrega HC1 (6 N acuoso) con agitación hasta que se alcanza pH 6, resultando en la formación de un precipitado blanco, que se aisla mediante filtración. El sólido se lava con agua (6x1 mL) , se seca al aire durante 1 hora y se seca bajo vacío (P205) durante la noche para producir un polvo blanco (28 mg, 64%) .
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.46 (s, 6 H) 7.44 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.56 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 13.14 (br. s., 1 H) .
MS (m/z) , M+l, 299.
Ejemplos 2B-2JJJ Los compuestos en la tabla de adelante se preparan acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2A.
Ejemplo 3: Preparación de los compuestos de la fórmula (I-C) Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I-C) de acuerdo con el esquema general mostrado adelante: Esquema I-C: Ejemplo 3A: Ácido 2 - (4 - (4 -Cianofenil) piridin-3 - iltio) 2- metilpropanoxco Pd(dppf}Cl , Na C0 Etapa A: 4- (3-Fluoropiridin-4-il) benzonitrilo Se pesan ácido 4 -Cianofenilborónico (1.77 g, 12 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 5% mol) en un frasco de reacción para microondas de 20 mL. Se agrega una solución de 4-cloro-3-fluoropiridina (1.31 g, 10 mmol) en THF (6 mL) , acetonitrilo (6 mL) , y solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 0.8 mL) . La suspensión resultante se desgasifica al burbujear N2 durante 1 min. La mezcla luego se calienta a 150° C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla se carga en un cartucho de carga ISCO de 5 g y se eluye con un gradiente de 0-80% de acetato de etilo en hexano sobre una columna ISCO de 40 g para producir 2- (4- (4 -cianofenil) piridin-3 -iltio) -2- metilpropanoato de etilo como un polvo blanco (1.08 g, 54%) .
Etapa B: 4- (3- ercaptopiridin-4-il) benzonitrilo Una mezcla de 4- (3-fluoropiridin-4ril) benzonitrilo (1.08 g, 5.4mmol) y sulfuro de sodio (0.84 g, 10.8 mmol) en DMF (20 mL) se agita a 130° C durante 0.5 horas. Mientras que se enfría la reacción en baño de agua helada, se agrega HC1 acuoso (6N, 2.5 mL) en forma de gotas con agitación rigurosa. La pasta amarilla resultante se concentra utilizando evaporación rotatoria en un baño de agua (80° C) hasta secado. El sólido amarillo resultante se extrae con metanol (4x20 mL) . Los extractos combinados se concentran hasta secado para dar un sólido amarillo (1.1 g, 96%).
Etapa C: 2- (4- (4- cianofenil) piridin-3 -iltio) -2-metilpropanoato de etilo Una mezcla de 4- (3-mercaptopiridin-4-il) benzonitrilo (1.1 g, 5.2 mmol) , 2 -bromoisobutirato de etilo (2.0 g, 10.4 mmol) , y carbonato de sodio (1.6 g, 15.5 mmol) en DMF (20 mL) se agita a 60° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide en partes entre agua (20 mL) y acetato de etilo (20 mL) . La capa orgánica se lava con agua (2x20 mL) y solución de cloruro de sodio saturada (20 mL) . Los lavados acuosos se extraen de nuevo con acetato de etilo (2x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se concentran, y se purifican mediante cromatografía de fase normal utilizando un gradiente de 0-25% de acetato de etilo en hexano para producir 2- (3 -bromopiridin- 4-iltio)-2-metilpropanoato de etilo como un aceite amarillo pálido (0.25 g, 15%) . ; Etapa D: Ácido 2- (4- (4-Cianofenil) piridin-3-iltio) -2-metilpropanoico Se agregan Metanol (1 mL) y solución de hidróxido de sodio acuosa (2M, 1 mL) a 2- (4- (4-cianofenil) piridin-3-iltio)-2- metilpropanoato de etilo (0.25 g, 0.77 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Se reduce el volumen (~1 mL) mediante evaporación rotatoria y el residuo resultante se trata con HC1 acuoso (6N) con agitación a pH 6, resultando en formación de un precipitado blanco, que se aisla mediante filtración. El sólido se lava con agua (6x1 mL) , se seca al aire durante 1 hora y se seca bajo vacío sobre P205 durante la noche para dar un polvo blanco (0.072 g, 32%) .
? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (s, 6 H) 7.50 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.29 Hz , 2 H) 7.97 (d, J=8.29 Hz , 2 H) 8.69 (d, J=4.98 Hz , 1 H) 8.73 (s, 1 H) 12.65 (br, 1 H) .
MS (m/z) , M+l, 299.
Ejemplos 3B-3Z Los compuestos en la tabla de adelante se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 3A.
Ejemplo 4: Preparación de los compuestos de la fórmula (I-D) Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I-D) de acuerdo con los esquemas mostrados adelante: Esquema I-D-a: Ejemplo 4A: Ácido 2- (3- (4-Cianonaftalen-l-il) piridin-2-iltio)-2- metilpropanoico Etapa A: 4 -Bromo- 1-naftonitrilo Una mezcla de 1, 4-dibromonaftaleno (24.06 g, 84 mmol) y cianuro de cobre (6.02 g, 67 mmol) en DMF (85 mL) se calienta a 125° C durante la noche. La mezcla se concentra parcialmente para eliminar DMF y el residuo resultante se lava con hidróxido de amonio acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía para producir 4-bromo-l-naftonitrilo (5.13 g, 26%) .
Etapa B: 4- (4,4, 5,5- Tetrametil-1 , 3 , 2 - dioxaborolan-2-il) -1-naftonitrilo Una mezcla de 4 -bromo-l-naftonitrilo (4.58 g, 19.7 mmol), bis (pinacol) diboro (5.00 g, 19.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.49 g, 0.6 mmol) y acetato de potasio (5.78 g, 59.1 mmol) en DMSO se calienta a 80° C durante 5 horas. La mezcla de reacción se lava con HC1 ac . 1M, se extrae con acetato de etilo y se purifica mediante cromatografía para producir 4-(4,4,5,5- tetrametil- 1 , 3, 2- dioxaborolan-2-il) -1-naftonitrilo (2.00 g, 36%).
Etapa C: 3-bromopiridina-2-tiol Una mezcla de 3-bromo-2-cloropiridina (0.769 g, 4 mmol) y sulfuro de sodio (0.336 g, 6 mmol) en DMF (3mL) se calienta bajo irradiación con microondas a 130° C durante 0.5 hora. Se agregan agua (50 mL) y acetato de etilo. (20 mL) y las capas se separan. La capa acuosa se acidifica a pH 6 resultando en la formación de un precipitado, que se aisla mediante filtración y se seca bajo vacío para producir el producto como un sólido amarillo (0.42 g, 55%) .
Etapa D: 2- ( 3 -bromopiridin-2 - iltio) -2- metilpropanoato de etilo Una mezcla de 3 -bromopiridina -2-tiol (189 mg, 1 mmol), etil-2- bromoisobutirato (390 mg, 2 mmol) y carbonato de sodio (159 mg, 1.5 mmol) en DMF (2 mL) se calienta a 70° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutraliza con HC1 ac . 1M y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Mg2S0 , se concentra y se purifica mediante cromatografía para producir 2- (3-bromopiridin-2-iltio) -2-metilpropanoato de etilo (0.271 g, 89%).
Etapa E: 2 - (3 - ( -cianonaftalen -1-il) piridin-2-iltio) -2- metilpropanoato de etilo Una mezcla de 2- (3-bromopiridin -2-iltio)-2-metilpropanoato de etilo (271 mg, 0.89 mmol) , 4- (4,4, 5,5-tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1- naftonitrilo (248 mg, 0.89 mmol), trifenilfosfina tetrakis paladio (51 mg, 0.044 mmol) y solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 1.5 mL, 3 mmol) en dioxano (3mL) se desgasifica y se calienta a 80° C durante 5 horas. La mezcla se lava con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Mg2S04/ se concentra y se purifica mediante cromatografía para producir 2- (3- (4-cianonaftalen-l-il) piridin-2-iltio) -2-metilpropanoato de etilo (0.121 g, 36 %) .
Etapa F: Ácido 2- (3- (4-cianonaftalen-l-il) piridin-2-iltio) -2- metilpropanoico Se agita 2- (3- (4-cianonaftalen -1-il) piridin-2 - iltio) -2-· metilpropanoato de etilo (121 mg, 0.32 mmol) en una mezcla de solución de hidróxido de sodio acuosa (1M, 2 mL) y metanol (5 mL) a temperatura ambiente durante 5 horas. El metanol se elimina parcialmente y el residuo resultante se acidifica originando precipitación del producto ácido 2- (3- (4-cianonaftalen-l-il) piridin-2-iltio) -2- metilpropanoico. Se aisla el producto sólido mediante filtración y se seca bajo vacío (0.065 g, 0.187 mmol, 60%) .
XH RMN(400 MHz , D SO-d6) d ppm 12.47 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.25 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.88 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H) ,1.49 (s, 6H) . MS (m/z) , M+l, 349.08.
Ejemplos 4B, 4C Se preparan los compuestos en la tabla de adelante de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4A.
Ejemplos 4D-4Z Se preparan los compuestos en la tabla de adelante acuerdo con los procedimientos descritos en ,el ejemplo 4A. 190 Ejemplo 5: Preparación de los compuestos de la fórmula (I-E) Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I-E) de acuerdo con los esquemas mostrados adelante: Esquema I-E-a: Esquema I-E-b: Na2COa Pd(PhaP}4 Ejemplo 5A: Ácido 2- (3- (4- Cianonaftalen-l-il) pirazin-2-iltio) acético Etapa A: 4- (3-Cloropirazin-2-il) -1-naftonitrilo Una mezcla de 2 , 3-dicloropirazina (2.98 g, 2 mmol) , 4-(4,4,5,5- tetrametil-1, 3, 2- dioxaborolan-2-il) -1-naftonitrilo (0.558 mmol, 2 mmol) trifenilfosfina tetrakis paladio (0.069 g, 0.06 mmol) y solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 3 mL, 6 mmol) en dioxano (7 mL) se calienta a 80° C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se lava con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica mediante cromatografía para producir 4- (3-cloropirazin-2-il) -1-naftonitrilo (0.36 g, 68%).
Etapa B: 2- (3- (4- Cianonaftalen-l-il) pirazin-2-iltio) acetato de metilo Una mezcla de 4- (3-cloropirazin-2-il) -1-naftonitrilo (0.16 g, 0.6 mmol), tioglicolato de metilo (0.127 g, 1.2 mmol) y carbonato de sodio (0.082 g, 0.78 mmol) en DMF (1 mL) se calienta bajo irradiación con microondas a 130° C durante 1 hora. La mezcla se lava con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica mediante cromatografía para producir 2- (3- (4- Cianonaftalen-l-il) pirazin-2-iltio) acetato de metilo (0.127 g, 63%) .
Etapa C: ácido 2- (3- (4- Cianonaftalen-l-il) pirazin-2-iltio) acético Una mezcla de 2- (3- (4- Cianonaftalen-l-il) pirazin-2-iltio) acetato de metilo (0.125 g, 0.37 mmol) , solución de hidróxido de sodio acuosa (1M, 0.5 mL) y metanol (1 mL) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se elimina el metanol y la mezcla se lava con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra hasta secado. El residuo sólido se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexanos para producir ácido 2-(3-(4-Cianonaftalen-l-il) pirazin-2-iltio) acético (0.102 g, 86%).
XH RMN (400 MHz , DMSO-d6, 25° C) 12.60 (bs, OH), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz , 1H) , 7.56 (d, J. = 8.4 Hz, 1H) , 3.95 (s, 2H) .
MS (m/z) , M+l = 322.08 Ejemplos 5B-5Z Se preparan los compuestos en la tabla de adelante de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 5A. i96 Ejemplo 6: Preparación de los compuestos de la fórmula (I-F) Compuestos de la fórmula (I-F) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas mostrados adelante: Esquema I-F-a: Ejemplo 6A: ácido Cianonaftalen-1-il) pirimidin-4 -iltio) acético Na2C03 Pd(Ph3P)4 DMF NajCOjaq. 130*C/20min Dioxano Etapa A: 2- (5-bromopirimidin-4-iltio) acetato de metilo Una mezcla de 4 -cloro-5 -bromopirimidina (0.193 g, 1.0 mmol) , 2 -mercaptoacetato de metilo (0.116 g, 1.1 mmol) y carbonato de sodio (0.159 g, 1.5 mmol) en DMF (0.7 mL) se calienta bajo irradiación con microondas a 150° C durante 20 minutos. La mezcla se lava con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica mediante cromatografía para producir 2- (5-bromopirimidin-4-iltio) acetato de metilo (0.22 g, 84%).
Etapa B: ácido 2- (5- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-4- iltio) acético Una mezcla de 2- ( 5 -bromopirimidin-4 - iltio) acetato de metilo (220 mg, 0.84 mmol), 4- (4 , , 5 , 5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1- naftonitrilo (237 mg, 0.85 mmol) trifenilfosfina tetrakis paladio (46 mg, 0.04 mmol) y solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 1.5 mL, 3 mmol) en dioxano (3 mL) se calienta a 100° C durante 5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se agrega solución de hidróxido de sodio acuosa (1M, 30 mL) . La mezcla se lava con acetato de etilo (2x20 mL) , y la capa acuosa se acidifica a pH 4 resultando en formación de un precipitado que se aisla mediante filtración y se seca bajo vacío para producir ácido 2- (5- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-4 - iltio) acético (143 mg, 53%).
H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 12.80 (bs, OH), 9.15 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz , 1H) , 7.75 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.6, Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.99 (s, 2H) .
MS (m/z) , M+l, 322.08 Ejemplo 6B: Ácido 2- (5- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-4 - iltio) -2- metilpropanoico Se prepara ácido 2- (5- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-4-iltio)-2- metilpropanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 6A, utilizando 2-mercapto-2-metilpropanoato de metilo en lugar de 2 -mercaptoacetato de metilo, en la etapa A XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.70 (bs, OH), 9.07 (s, 1H) , 8.53 (s, IH) , 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz , 1H) , 7.75 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.6, Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.99 (S, 2H) .
MS (m/z), M+l, 350.08.
Ejemplos 6C-6F Ejemplos 6 g-5Z Se preparan los compuestos en la tabla de adelante acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 202 Ejemplo 7: Preparación de los compuestos de la fórmula (I-G) Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I-G) de acuerdo con los esquemas mostrados adelante: Esquema I-G-a: Ejemplo 7A: Ácido 2- (4- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-5-iltio) acético Etapa A: 4- (5-Bromopirimidin-4-il) -1-naftonitrilo Una mezcla de 4-cloro- 5-bromopiriraidina (193 mg, 1 mmol) , 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1-naftonitrilo (279 mg, 1 mmol) trifenilfosfina tetrakis paladio (0.023 g, 0.02 mmol) y solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 1.5 mL, 3 mmol) en dioxano (3 mL) se calienta a 80° C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se lava con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica mediante cromatografía para producir 4- (5- bromopirimidin-4 - il) -1-naftonitrilo (214 mg, 69%).
Etapa B: 2- (4- (4- Cianonaftalen-l-il) irimidin-5-iltio) acetato de metilo Una mezcla de 4- (5 -bromopirimidin-4 -il) -1-naftonitrilo (45 mg, 0.14 mmol), tioglicolato de metilo (74 mg, 0.7 mmol) y carbonato de potasio (27 mg, 0.2 mmol) 'en DMF (0.6 mL) se calienta bajo irradiación con microondas a 160° C durante 0.5 hora. La mezcla se lava con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica mediante cromatografía para producir 2- (4- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-5-iltio) acetato de metilo (22 mg, 47%) .
Etapa C: Ácido 2- (4- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-5-iltio) acético Una mezcla de 2- (4- (4- Cianonaf alen- 1-il) pirimidin-5- iltio) acetato de metilo (22 mg, 0.065 mmol) , solución de hidróxido de sodio acuosa (1M, 0.5 mL) y metanol (1 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el metanol y se agregan solución de hidróxido de sodio acuosa (1M, 1 mL) y acetato de etilo (3 mL) . La capa acuosa se elimina, se acidifica y se extrae con acetato de etilo. La segunda capa orgánica se concentra hasta secado para producir ácido 2- (4- (4- Cianonaftalen-l-il) pirimidin-5-iltio) acético (19 mg, 91%) .
XH RMN (400 MHz, CDC13, 25° C) 9.26 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.71 (bs, 1H) , 8.39 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 8.50(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.55-7.66 (ra, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.99 (s, 2H) .
MS (m/z) , M+l = 322.08 Ejemplos 7B-7Z Se preparan los compuestos en la tabla de adelante de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 7A. 5 10 II. Evaluación Biológica Ejemplo 8: Evaluación con modelo de ensayo URAT1 Células de riñon embriónicas humanas HEK293 (ATCC# CRL-1573) se propagan en medio de cultivo de tejido EMEM como se describe por ATCC en una atmósfera de 5% de C02 y 95% de aire. Las transfecciones de células HEK293 con una construcción de URATl modelo se realiza utilizando reactivo de tranfección L2000 (Invitrogen) como se describe por el fabricante. Después de 24 h las células transfectadas se dividen en placas de cultivo de tejido de 10 cm y se hace crecer durante 1 día después de que el medio se reemplaza con medio de crecimiento fresco que contiene G418 (Gibco) a 0.5 mg/ml de concentración final. Se seleccionan las colonias resistentes a fármacos después de aproximadamente 8 días y luego se prueba la actividad de transporte de 1C-ácido úrico. Las células modelo HEK293/ URATl se colocan en Placas de 96 pozos recubiertas con Poli-D-Lisina a una densidad de 125,000 células por pozo.
Se hacen crecer las células durante la noche (20-26 horas) a 37° C en un incubador. Se dejan llegar a placas a temperatura ambiente y el medio se lava cpn un lavado de 250 µ? de amortiguador de Lavado (125 mM de Gluconato de Na, 10 mM de Hepes ph 7.3) . El compuesto o vehículo se agrega al amortiguador de ensayo con 14C-ácido úrico para una concentración final de 125 µ? de ácido úrico con una actividad especifica de 54 mCi/mmol. El Amortiguador de Ensayo es 125 mM de Gluconato de Sodio, 4.8 mM de Gluconato de Potasio, 1.2 mM de Fosfato de Potasio, monobásico, 1.2 mM de sulfato de magnesio, 1.3 mM de Gluconato Ca, 5.6 mM de Glucosa, 25 mM de HEPES, pH 7.3. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos luego se lavan 3 veces con 50 µ? de Amortiguador de. Lavado y 3 veces con 250 µ? de Amortiguador de Lavado. Se agrega el Fluido de Centelleo Microscint 20 y se incuban las placas durante la noche a temperatura ambiente para equilibrar. Las placas luego se leen en el Lector de Placa TopCount y se genera un valor EC50. (Véase Enomoto et al, Nature, 2002, 417, 447-451 y Anzai et al, J. Biol. Chem. , 2004, 279, 45942-45950.) Se prueban los compuestos como se ' describe aquí de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente contra el modelo URAT-l; los resultados se muestran en la tabla de adelante en donde: A representa un EC50 en el rango de = 10 µ? a > 0 . 5 µ?; B representa un EC50 en el rango de = 0 . 5 µ? a > 0 . 05 µ?; y C representa un EC50 en el rango de = 0 . 05 µ? a > 0 . 001 212

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es :
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o reivindicación ,2, en la manufactura de un medicamento para reducir los niveles de ácido úrico en suero en un humano .
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o reivindicación 2, en la manufactura de un medicamento para tratar hiperuricemia en un humano.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o reivindicación 2, en la manufactura de un medicamento para tratar hiperuricemia en un humano con gota.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o reivindicación 2, en la manufactura de un medicamento para tratar gota en un humano.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o reivindicación 2, en la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una condición caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tej idos u órganos en un individuo .
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la condición es gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad; cardiaca coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, fallo renal, inflamación articular, artritis, urolitiasis, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoriasis, sarcoidosis, deficiencia en hipoxantin-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) o una combinación de las mismas.
9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 3-9, en donde el compuesto es adaptado para ser combinado con un inhibidor de la xantina oxidasa.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el inhibidor de la xantina oxidasa es alopurinol .
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el inhibidor de la xantina oxidasa es febuxostat.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o reivindicación 2, y un vehículo farmacéuticamente aceptable .
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o reivindicación 2, junto con un inhibidor de la xantina oxidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el inhibidor de la xantina oxidasa es alopurinol.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el inhibidor de la xantina oxidasa es febuxostat.
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