TR201808344T4 - Tiyoasetat bileşikleri, bileşimleri ve kullanım yöntemleri. - Google Patents

Tiyoasetat bileşikleri, bileşimleri ve kullanım yöntemleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808344T4
TR201808344T4 TR2018/08344T TR201808344T TR201808344T4 TR 201808344 T4 TR201808344 T4 TR 201808344T4 TR 2018/08344 T TR2018/08344 T TR 2018/08344T TR 201808344 T TR201808344 T TR 201808344T TR 201808344 T4 TR201808344 T4 TR 201808344T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
acid
alkyl
compounds
formula
Prior art date
Application number
TR2018/08344T
Other languages
English (en)
Inventor
Ouk Samedy
Gunic Esmir
Vernier Jean-Michel
Original Assignee
Ardea Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45348850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201808344(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ardea Biosciences Inc filed Critical Ardea Biosciences Inc
Publication of TR201808344T4 publication Critical patent/TR201808344T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Burada kan ürik asit seviyelerinin modülasyonunda faydalı bileşikler, bunları içeren formülasyonlar ve bunların kullanım yöntemleri açıklanır. Bazı düzenlemelerde burada açıklanan bileşikler, ürik asidin anormal seviyeleri ile ilgili bozuklukların tedavisi veya önlenmesinde kullanılır.

Description

Tarifnamede ve ekli istemlerde kullanildigi üzere referanslari içerdigi belirtilmelidir. Aksi belirtilmedikçe “veya” kullaniminin degildir.
Standart kimya terimlerinin tanimi, Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York dahil olmak üzere referans çalismalarinda bulunabilir. Aksi belirtilmedikçe teknikte uzmanlik dahilindeki kütle spektroskopisi, NMR, HPLC, tanimlar saglanmadikça burada saglanan adlandirma, standart tanimlardir. 01 564-P-0003 Standart teknikler, kimyasal sentezler, kimyasal analizler, farmasötik preparat, formülasyon ve dagitim ve bireylerin tedavisine yönelik kullanilabilir.
Reaksiyonlar ve saflastirrna teknikleri, örnegin üretici kitlerinin spesiifkasyonlari kullanilarak veya teknikte yaygin olarak elde edildigi burada açiklandigi üzere gerçeklestirilebilir. Yukaridaki teknikler ve prosedürler, teknik uzman kisilerce iyi bilinen klasik yöntemlerden ve mevcut tarifname boyunca bahsedilen ve tartisilan çesitli genel ve daha spesifik referanslarda açiklandigi üzere gerçeklestirilebilir.
Tarifname boyunca gruplar ve sübstitüentleri, stabil kisimlar ve bilesikler saglamak üzere teknikte uzman kisilerce seçilebilir.
Sübstitüent gruplari soldan saga yazilan klasik kimyasal formülleri ile belirtildiginde, bunlar esit bir sekilde sagdan sola olan yapilarin yazilmasindan kaynaklanan kimyasal olarak ayni sübstitüentleri içerir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak -CH20-, -OCHz-“ye esdegerdir.
Aksi belirtilmedikçe bunlarla sinirli olmamak üzere "alkil", "amin", "aril" gibi genel kimyasal terimlerin kullanimi, bunlarin istege bagli olarak sübstitüe edilmis formlarina esdegerdir. Örnegin burada kullanildigi üzere “alkil”, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkili içerir.
Bazi düzenlemelerde burada sunulan bilesikler, bir veya birkaç stereomerkeze sahiptir. Bazi düzenlemelerde stereo-merkez, R konfigürasyonu, S konfigürasyonu veya bunlarin bir kombinasyonudur. Bazi düzenlemelerde burada sunulan bilesikler, bir veya birkaç çift baga sahiptir. Bazi örneklerde burada sunulan bilesikler, bir veya birkaç çift baga sahiptir, burada her çift bag, E (trans) veya Z (cis) konfigürasyonu veya bunlarin kombinasyonlarinda bulunur. Özel bir stereoizomer, regioizomer, diastereomer, enantiyomer veya epimerin sunumunun, tüm olasi stereoizomerler, regioizomerler, diastereomerler, enantiyomerler veya epimerler ve bunlarin karisimlarini içerdigi anlasilmalidir. Dolayisiyla burada sunulan bilesikler, tüm ayri konfigürasyonel stereoizomerik, regioizomerik, diastereomerik, enantiyomerik ve epimerik formlarin yani sira uygun karisimlarini 01 564-P-0003 içerir. Belirli bir stereomerkezin ters çevrilmesine veya degistirilmeden birakilmasina yönelik teknikler ve stereoizomerlerin karisimlarinin ayristirilmasina yönelik olanlar, örnegin Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Burada kullanildigi üzere “kisim”, “kimyasal kisim”, “gmp” ve “kimyasal grup” terimleri, bir molekülün bir spesifik segmentine veya fonksiyonel grubuna refere eder. Kimyasal kisimlar, bir molekül içinde veya buna ekli kimyasal kisimlar olarak kabul edilir.
Burada kullanildigi üzere “reaktan” terimi, kovalent baglantilar olusturmak üzere kullanilan bir nükleofil veya elektroIile refere eder. yapisinin bir parçasi oldugu düsünüldügünde iki atom veya iki kisim arasindaki durumun meydana gelebilecegimi veya gelmeyebilecegini ve tarifnamenin söz konusu olay veya durumun meydana geldigi örnekleri ve bunun olmadigi örnekleri içerdigini ifade eder. Örnegin “istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil”, asagida tanimlandigi üzere “alkil” veya “sübstitüe edilmis alkili” ifade eder. Ayrica istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir grup, sübstitüe edilmemis (örnegin -CHZCH3), tamamen sübstitüe edilmis (örnegin -CFZCF3), mono- sübstitüe edilinis (örnegin -CHZCH2F) veya tamamen sübstitüe edilmis ve mono- sübstitüe edilmis arasinda herhangi bir seviyede sübstitüe edilmisi (örnegin - CHZCHFZ, -CHQCF3, -CFZCH3, -CFHCHFZ, vb) içerir. Bir veya birkaç sübstitüent içeren herhangi bir gruba göre teknikte uzman kisilerce, bu tür gruplarin, sterik olarak pratik olmayan ve/veya sentetik olarak mümkün olmayan herhangi bir 01 564-P-0003 sübstitüsyon veya sübstitüsyon yapisini (örnegin sübstitüe edilmis alkil, potansiyel olarak sonsuz olarak olmak üzere istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil gruplarinin içeren sekilde tanimlanan istege bagli olarak sübstitüe edilmis sikloalkil gruplarini içerir) uygulamasinin amaçlanmadigi anlasilacaktir.
Dolayisiyla açiklanan herhangi bir sübstitüent, genel olarak yaklasik 1,000 dalton ve daha tipik olarak en fazla yaklasik 500 dalton (örnegin polipeptitler, polisakkaritler, polietilen glikoller, DNA, RNA ve benzeri olmak üzere makromoleküler sübstitüentlerin açikça hedeflendigi örnekler disinda) olan bir maksimum molekül agirligina sahip oldugu anlasilmalidir.
Sinirlandirici olmayan belirli örneklerde “istege bagli olarak sübstitüe edilen”, grubun alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, perhaloalkil, halo, sikloalkil, sikloalkenil, heteroalisikl, aril, heteroaril, karbosikl, heterosikl, hidroksi, alkoksi, siyano, siyanoalkil, karboksil, sülfhidril, amino, an amino asit, kaynasik sikloalkil, spiro sikloalkil, kaynasik heteroaril, kaynasik aril, sülfonil, sülfinil, sülfonamidil, sülfamidil, fosfonat ester, amido, eter, alkilester veya kombinasyonlari ile istege bagli olarak sübstitüe edildigini gösterir. Spesifik örneklerde “istege bagli olarak sübstitüe edilen” olarak gösterilen bir grup grubun hidrojen, hidroksi, nitro, siyano, metriltiyol, tiyol, azido, metil, etil, propil, i'ZO-propil, n-bütil, izo-bütil,sec- bütil, tert-bütil, 2-metil-l-propi1, 2-meti1-2-propi1, 2-metil-l-büti1, 3-metil-l-bütil, dimetil-l-bütil, 2-etil-l-bütil, n-pentil, i'zo-pentil, neo-pentil, tert-amil, hekzil, heptil, oktil, etenil (-CH=CH2), l-propenil (-CH2CH=CH2), izopropenil [- C(CH3)=CH2], bütenil, 1,3-butadieni1, etinil, 2-propinil, 2-butynil, 1,3-butadiynil, floro, kloro, bromo, iyodo, florometil, diflorometil, triflorometil, klorometil, diklorometil, triklorometil, bromometil, dibromoinetil, tribromometil, l-kloro-l- floro-l-iyodoetil, fluroetil, bromoetil, kloroetil, iyodoetil, fluropropil, bromopropil, kloropropil, iyodopropil, floroetenil, kloroetenil, bromoetenil, iyodoetenil, floroetinil kloroetinil, bromoetinil, iyodoetinil, trritloroetenil, 01 564-P-0003 trikloroetenil, tribromoetenil, trifloropropinil, trikloropropinil, tribromopropinil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, sikloheoptil, spirosiklopropil, spirosiklobütil, spirosiklopentil, piridinil, piranil, tetrahidrofuranil, tiyofuranil, aziridinil, oksiranil, oksaziridinil, dioksiranil, azetidinil, oksazil, oksetanil, teyitanil, pirolidinil, oksolanil, tiyolanil, oksazolidinil, tiyazolidinil, dekalinil, bisiklo [2.2.1] heptil, adamantli, dihidrofuranil, tetrahidrotiyenil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiyopiranil, piperidino, morfolino, tiyomorfolino, tiyoksanil, piperazinil, homopiperidinil, oksepanil, tiyepanil, oksazepinil, diazepinil, tiyazepinil, l,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-di0ksolanil, pirazolinil, ditiyanil, ditiyolanil, dihidropiranil, dihidrotiyenil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, indolyl, kinolizinil, siklohekzenil, siklopentadienil, bisiklo[2.2.1]hept-2-ene, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-bütoksi, izo-bütoksi, sec-bütoksi, tert- bütoksi, furanil, tiyenil, akridinil, fenil, benzil, fenazinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiyazolil, benzotiyadiazolil, benzotiyofenil, benzoksadiazolil, benzotriazolil, imidazolil, indolil, izoksazolil, izokinolinil, indolizinil, izotiyazolil, izoindoliloksadiazolil, indazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazinil, pirolil, pirazinil, pirazolil, purinil, ftalazinil, pteridinil, kinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, triazolil, tetrazolil, tiyazolil, triazinil, tiyadiazolil, piridil-N-okside, metil sülfonil, etil sülfonil, aminosülfonil, triflorometil sülfonil, fosfonik asit, karboksilik asit, amido, amino, metilamin, metilester, etilester, propilester, izopropilester, bütilester veya kombinasyonlari ile istege bagli olarak sübstitüe edildigini gösterir.
Burada kullanildigi üzere Ci-Cx, Ci-Cg, Ci-C3 Ci-Cx içerir. Yalnizca örnek yoluyla "CI-C4", kisimda bir ila dört karbon atomu, diger bir ifadeyle l karbon atomu, 2 karbon atomu, 3 karbon atomu veya 4 karbon atomu içeren gruplarin yani sira Ci-C2 ve Ci-C3 araliklari oldugunu belirtir. Dolayisiyla yalnizca örnek olarak "Ci-C4 alkil", alkil grubunda bir ila dört karbon atomu oldugunu belirtir, 01 564-P-0003 diger bir deyisle alkil grubu, metil, etil, propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, sec- bütil ve t-bütil arasindan seçilir. Burada her görüldügünde “1 ila 10” gibi bir sayi araligi verilen araliktaki herhangi bir tamsayiya refere eder; örnegin "1 ila 10 karbon atomu", grubun 1 karbon atoinu, 2 karbon atomu, 3 karbon atomu, 4 9 karbon atoinu veya 10 karbon atomuna sahip olabilecegini ifade eder.
Alkil, alkenil veya alkinil gibi terimler ile kombinasyon halinde burada kullanilan alkinil"), bir ila yaklasik alti karbon atomuna, daha çok tercihen bir ila üç karbon atomuna sahip istege bagli olarak sübstitüe edilen düz Zincirli veya istege bagli olarak sübstitüe edilen dallanmis Zincirli doymus hidrokarbon monoradikale refere eder. Örnekler bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, n-propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-l-bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-3-bütil, 2-etil-1-büti1, n-bütil, izobütil, sec-bütil, t-bütil, n-pentil, izopentil, neopentil, tert- amil ve hekzil içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "hidrokarbon" terimi, sadece karbon ve hidrojen atomlarini içeren bir bilesik veya kimyasal gruba refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "heteroatom" veya "hetero" terimleri, karbon veya hidrojenden baska bir atoma refere eder.
Heteroatomlar bagimsiz olarak bu atomlar ile sinirli olmamak üzere oksijen, nitrojen, sülfür, fosforöz, silikon, selenyuin ve kalay arasindan seçilebilir. Iki veya daha fazla heteroatomun bulundugu düzenlemelerde iki veya daha fazla heteroatom, birbiri ile ayni olabilir veya iki veya daha fazla heteroatomun bazilari veya tümü digerlerinden farkli olabilir. 01 564-P-0003 Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "alkil" terimi, bir ila yaklasik on karbon atomu, daha çok tercihen bir ila alti karbon atomuna sahip olan bir istege bagli olarak sübstitüe edilmis düz Zincirli veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis dallaninis Zincirli doymus hidrokarbon monoradikaline refere eder. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, n-propil, izopropil, 2- metil-l-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-l-bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-3-bütil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-l-pentil, 3-metil-l-pentil, 4-metil-l-pentil, 2-metil-2- 2-etil-l-bütil, n-bütil, izobütil, sec-bütil, t-bütil, n-pentil, izopentil, neopentil, tert- amil ve hekzil ve heptil, oktil ve benzeri gibi daha uzun alkil gruplarini içerir.
Burada her görüldügünde "Cl-C6 alkil" veya "CH,- alkil" gibi bir sayi araligi, alkil grubunun l karbon atomu, 2 karbon atomu, 3 karbon atomu, 4 karbon atomu, 5 karbon atomu veya 6 karbon atomundan olusabildigini ifade etmesine ragmen, mevcut tanim ayrica sayisal araligin belirtilmedigi “alkil” terimi görülmesini de Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde “alkilen” terimi, yukarida tanimlanan monoradikal alkilden elde edilen bir diradikale refere eder. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere metilen (-CH2-), etilen (-CHZCHz-L propilen (-CHZCHZCH2-), izopropilden (-CH(CH3)CH2-) ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde “alkenil” terimi, bir veya birkaç karbon-karbon çift bagina sahip ve iki ila yaklasik on karbon atomuna, daha çok tercihen iki ila yaklasik alti karbon atomuna sahip olan bir istege bagli olarak sübstitüe edilmis düz Zincirli veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis dallanmis Zincirli hidrokarbon monoradikaline refere eder. Grup, çift bag(lar) etrafinda ci's veya trans konformasyonunda olabilir ve bunun her iki izomeri içerdigi anlasilmalidir. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere etenil (- CH=CH2), l-propenil (-CH2CH=CH2), izopropenil [-C(CH3)=CH2], bütenil, 1,3- butadienil ve benzerini içerir. Burada her görülmesinde "Cz-C6 alkenil" veya "CM, alkenil” gibi bir sayi araliginin, alkenil grubunun 2 karbon atomu, 3 karbon 01 564-P-0003 atomu, 4 karbon atomu, 5 karbon atomu veya 6 karbon atomundan olusabilecegini ifade etmesine ragmen, mevcut tanim ayrica sayisal araligin belirtilmedigi Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "alkenilen" terimi, yukarida tanimlanan monoradikal alkenilden elde edilen bir diradikale refere eder. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere etenilen (-CH=CH-), propenilen izomerleri (örnegin -CHgCH=CH- ve -C(CH3)=CH-) ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "alkenil" terimi, bir ila daha fazla karbon-karbon üçlü baga sahip ve iki ila yaklasik on karbon atomuna, daha çok tercihen iki ila yaklasik alti karbon atomuna sahip istege bagli olarak sübstitüe edilen düz Zincirli veya istege bagli olarak sübstitüe edilen dallanmis Zincirli doymus hidrokarbon monoradikale refere eder. Örnekler bunlarla sinirli olmamak üzere etinil, 2-pr0pinil, 2-butynil, 1,3-butadiynil ve benzerini içerir. Burada her göründügünde "Cz-CGalkinil" veya "CN, alkinil" gibi sayisal bir aralik, mevcut tanim herhangi bir sayisal araligin gösterilmedigi atomu, 3 karbon atomu, 4 karbon atomu, 5 karbon atomu veya 6 karbon atomundan olusabildigini ifade eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "alkinilen" terimi, yukarida tanimlanan monoradikal alkinilden türetilen bir diradikale refere eder. Örnekler bunlarla sinirli olmaksizin etinilen (-C=C-), propargilen (-CH2-CEC-) ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde “alifatik” terimi, istege bagli olarak sübstitüe edilen, düz Zincirli veya dallanmis Zincirli, siklik olmayan, doymus, kismen doymamis veya tamamen doymamis aromatik olmayan hidrokarbona refere eder. Dolayisiyla terim toplu olarak alkil, alkenil ve alkinil gruplarini içerir. 01 564-P-0003 Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "heteroalkil", istege bagli olarak sübstitüe edilen alkil, alkenil ve alkinil yapilarina refere eder, burada bir veya daha fazla iskelet zincir karbon atomlari (ve uygun oldugunda iliskili herhangi bir hidrojen atomu) bagimsiz olarak bir heteroatom (diger bir ifadeyle karbondan baska bir atom, örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere oksijen, nitrojen, sülfür, silikon, fosforöz, tin veya kombinasyonlari) veya heteroatomik grup örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere -O-O-, -S-S-, -O-S-, -S- Sl'lHz- ve benzeri ile degistirilir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "haloalkil", bagli olarak sübstitüe edilen alkil, alkenil ve alkinil gruplarina refere eder, burada bir veya daha fazla hidrojen atomu florin, klorin, bromine veya iyodin atomlari veya kombinasyonlari ile degistirilir. Bazi düzenlemelerde iki veya daha fazla hidrojen atomu, birbiri ile ayni olan (örnegin diflorometil) halojen atoirilari ile degistirilebilir; diger düzenlemelerde iki veya daha fazla hidrojen atomu tümü birbiri ile ayni olmayan (örnegin l-kloro-l-floro-l-iyodoetil) halojen atomlari ile degistirilebilir. Haloalkil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri florornetil ve bromoetildir. Bir haloalkenil grubunun sinirlandirici olmayan örnegi bromoetenildir. Bir haloalkinil grubunun sinirlandirici olmayan bir örnegi kloroetinildir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "perhalo" terimi, hidrojen atomlarinin tümünün florinler, klorinler, brominler, iyodinler veya kombinasyonlari ile degistirildigi gruplara refere eder. Dolayisiyla sinirlandirici olmayan bir örnek olarak "perhaloalkil" terimi, burada açiklanan bir alkil grubuna refere eder, burada H atomlarinin tümü florinler, klorinler, brominler, iyodinler veya kombinasyonlari ile degistirilmistir. Bir perhaloalkil grubunun sinirlandirici olmayan bir örnegi bromo, kloro, florometildir. Bir perhaloalkenil grubunun 01 564-P-0003 sinirlandirici olmayan bir örnegi trikloroetenildir. Bir perhaloalkinil grubunun sinirlandirici olmayan bir örnegi tribromopropinildir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "karbon zinciri" terimi, lineer, siklik veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu olan herhangi bir alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil veya heteroalkinil grubuna refere eder. Zincirin bir baglayicinin bir parçasi olmasi ve baglayicinin zincir uzunlugunun hesaplanmasi amaçlarina yönelik çekirdek omurganin bir parçasi olarak bir veya birkaç halka içerrnedi durumunda “zincir” yalnizca, belirli bir halkanin her ikisini olmamak üzere tabanini veya üstünü olusturan karbon atomlarini içerir ve burada halkanin (halkalarin) üst ve tabani, uzunluk bakimindan esdeger degildir, zincir uzunlugunu belirlemede daha kisa mesafe kullanilacaktir. Zincirin omurganin bir parçasi olarak heteroatomlar içermesi durumunda bu atomlar, karbon zinciri uzunlugunun bir parçasi olarak hesaplanmaz.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "sikl", “siklik”, aromatik, heteroaromatik ve polisiklik, kaynasik veya kaynasik olmayan halka sistemleri dahil olmak üzere herhangi bir kovalent olarak kapali yapiya refere eder. Halkalar, istege bagli olarak sübstitüe edilebilir. Halkalar, bir kaynasik halka sisteminin bir parçasini olusturabilir. “Üyeli” teriminin, halkayi olusturan iskelet atomlarinin sayisini belirttigi ifade edilir. Dolayisiyla, yalnizca örnek olarak siklohekzan, piridin, piran ve pirimidin, alti üyeli halkalardir ve siklopentan, pirol, tetrahidrofuran ve tiyofen, bes üyeli halkalardir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "kaynasik" terimi, iki veya daha fazla bagin bir veya birkaç bag paylastigi siklik yapilara refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "sikloalkil" terimi, üç ila yaklasik on bes halka atomu veya üç ila yaklasik on halka karbon 01 564-P-0003 atomu içeren bir istege bagli olarak sübstitüe edilmis, doymus, hidrokarbon monoradikal halkaya refere etmesine ragmen bu, sübstitüentler olarak ek halka karbon atomu olmayan sübstitüentler (örnegin metilsiklopropil) içerebilir. Burada her görüldügünde "Cg-Cösikloalkil" veya "Cu, sikloalkil" gibi bir sayi araligi, sikloalkil grubunun 3 karbon atomu, 4 karbon atomu, 5 karbon atomu veya 6 karbon atomundan olusabildigi, diger bir deyisle siklopropil, siklobütil, siklopentil veya sikloheptil olabildigini ifade etmesine ragmen, mevcut tanim ayrica sayisal araligin belirtilmedigi “sikloalkil” terimi görülmesini de içerir. Terim, kaynasik, kaynasik olmayan, köprülenmis ve spiro radikalleri içerir. Bir kaynasik sikloalkil, iki ila dört kaynasik halka içerebilir, burada baglanti halkasi, bir sikloalkil halkadir ve diger ayri halkalar, alisiklik, heterosiklik, aromatik, heteroaromatik, heteroaromatik veya bunlarin bir kombinasyonu olabilir. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere siklopropil, siklopentil, siklohekzil, dekalinil ve bisiklo [2.2.1] heptil ve adamantil halka sistemlerini içerir. Açiklayici örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki kisimlari içerir: ve benzeri.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "sikloalkenil" terimi, bir veya birkaç karbon-karbon çift bagina ve üç ila yaklasik yirmi halka karbon atomu, üç ila yaklasik on iki halka karbon atomu veya üç ila yaklasik on 01 564-P-0003 halka karbon atomuna sahip bir istege bagli olarak sübstitüe edilmis hidrokarbon aromatik olmayan monoradikal halkaya refere eder. Terim, kaynasik, kaynasik olmayan, köprülenmis ve spiro radikalleri içerir. Bir kaynasik sikloalkenil, iki ila dört kaynasik halka içerebilir, burada baglanti halkasi, bir sikloalkenil halkasidir ve diger ayri halkalar, alisiklik, heterosiklik, aromatik, heteroaromatik veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu olabilir. Kaynasik halka sistemleri, bir karbon-karbon tekli bagi veya bir karbon-karbon çift bagi olan bir bag boyunca kaynasik olabilir. Sikloalkenillerin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere siklohekzenil, siklopentadienil ve bisiklo[2.2.1]hept-2-en halka sistemlerini içerir.
Açiklayici örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki kisimlari içerir: ve benzeri.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "alsiklil" veya halka karbon atomu veya üç ila yaklasik on halka karbon atomu içeren bir istege bagli olarak sübstitüe edilmis, doymus, kismen doymamis veya tamamen doymamis aromatik olmayan hidrokarbon halka sistemine refere eder. Dolayisiyla terimler, toplu olarak sikloalkil ve sikloalkenil gruplarini içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "aromatik olmayan heterosiklil" ve "heteroalisiklil" terimleri, üç ila yaklasik yirmi halka atomu içeren istege bagli olarak sübstitüe edilen doymus, kismen doymamis veya tamamen doymamis aromatik olmayan halka monoradikallere refere eder, burada bir veya daha fazla halka atomu, bunlarla sinirli olmamak üzere oksijen, nitrojen, 01 564-P-0003 sülfür, fosforöz, silikon, selenyum ve kalay arasindan bagimsiz olarak seçilen, karbondan baska bir atomdur. Halkada iki veya daha fazla heteroatomun bulundugu düzenlemelerde iki veya daha fazla heteroatom birbiri ile ayni olabilir veya iki veya daha fazla heteroatomun bazilari veya tümü digerlerinden farkli olabilir. Terimler kaynasik, kaynasik olmayan, köprülü ve spiro radikalleri içerir.
Kaynasik aromatik olmayan bir heterosiklik radikal, baglanan halkanin aromatik olmayan bir heterosikl oldugu iki ila dört kaynasik halka içerebilir ve diger ayri halkalar alisiklik, heterosiklik, aromatik, heteroaromatik veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu olabilir. Kaynasik halka sistemleri, tek bir bag veya çift bir bag boyunca ve ayrica karbon-karbon, karbon-hetero atom veya hetero atom-hetero atom olan baglar boyunca kaynasik olabilir. Terimler ayrica üç ila yaklasik on iki iskelet halka atomuna sahip radikalleri ve ayrica üç ila yaklasik on iskelet halka atomuna sahip olanlari içerir. Aromatik olmayan bir heterosiklik alt birimin bunun parent molekülüne baglanmasi, bir heteroatom veya bir karbon atomu vasitasiyla olabilir. Benzer sekilde ek sübstitüsyon, bir heteroatom veya bir karbon atomu vasitasiyla olabilir. Sinirlandirici olmayan bir örnek olarak bir imidazolidin aromatik olmayan heterosikl, N atomlarinin (imidazolidin-l-il veya imidazolidin- 3-il) her ikisi veya karbon atomlarinin (imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il veya imidazolidin-S-il) herhangi biri vasitasiyla bir parent moleküle baglanabilir.
Belirli düzenlemelerde aromatik olmayan heterosikller bir veya daha fazla karbonil veya tiyokarbonil grubu örnegin okso- ve tiyo-içeren gruplari içerir. Örnekler bunlarla sinirli olmamak üzere pirolidinil, tetrahidroûiranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiyenil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiyopiranil, piperidino, morfolino, tiyoinorfolino, tiyoksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tiyetanil, homopiperidinil, oksepanil, tiyepanil, oksazepinil, diazepinil, tiyazepinil, l,2,3,6-tetrahidropiridinil, Z-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditiyanil, ditiyolanil, dihidropiranil, dihidrotiyenil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabisiklo[3.1.0]hekzanil, 3-azabisiklo[4.l.0]heptanil, 3H- indolyl ve kinolizinil içerir. Ayrica aromatik olinayan heterosikller olarak refere edilen heterosikloalkil gruplarinin açiklayici örnekleri asagidakileri: 01 564-P-0003 37 .. '\ .m '1 ' “ x x *- , .i i' ' U` J L '1 f 1:", II] r'qi › ll J i L.`_4_ X ,- i.,- \-I':i I [:3 f] › i) N” 5 H`J. IN" . Ç' S i 3;' "F v FN [JJ i i:: 1 ve benzerini içerir. Terimler ayrica monosakkaritler, disakkaritler ve oligosakkaritler dahil ancak bunlarla sinirli olmayan karbohidratlarin tüm halka formlarini içerir.
Burada kullanildigi üzere “aromatik” terimi 4n+2 n elektron içeren bir delokalize n-elektron sistemine sahip bir düzlemsel, siklik veya polisiklik halka kismina refere eder, burada 11 bir tam sayidir. Aromatik halkalar, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya dokuzdan fazla atom ile olusturulabilir. Aromatikler istege bagli olarak sübstitüe edilebilir ve monosiklik veya kaynasik halkali polisiklik olabilir.
Aromatik terimi, halkalari (örnegin fenil) içeren tüm karbonu ve bir veya daha fazla heteroatom (örnegin piridin) içeren bu halkalari kapsar.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde “aril” terimi, alti ila yaklasik yirmi halkali karbon atomundan olusan istege bagli olarak sübstitüe edilmis aromatik bir hidrokarbon radikaline refere eder ve kaynasik ve kaynasik 01 564-P-0003 olmayan halkalari içerir. Kaynasik bir aril halka radikali, baglanti halkasinin bir aril halkasi oldugu iki ila dört kaynasik halka içerir ve diger ayri halkalar alisiklik, heterosiklik, aromatik, heteroaromatik veya herhangi bir kombinasyonu olabilir.
Ayrica aril terimi, alt ila yaklasik on halka karbon atomunu içerenlerin yani sira alti ila yaklasik on iki halka karbon atomunu içeren kaynasik ve kaynasik olinayan halkalari içerir. Tek bir halka aril grubunun sinirlandirici olmayan bir örnegi fenil içerir; kaynasik bir halka aril grubu naftil, fenantrenil, antrasenil, azulenil içerir ve kaynasik olmayan bir bi-aril grubu bifenil içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "arilen" terimi, yukarida tanimlanan monoradikal arilden türetilen bir diradikale refere eder. Örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere 1, 2-fenilen, 1,3-fenilen, 1,4-fenilen, 1,2- naftilen ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "heteroaril" terimi, yaklasik bes ila yaklasik yirmi iskelet halka atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe edilen aromatik monoradikallere refere eder, burada bir veya daha fazla halka atomu bu atomlar ile sinirli olmaksizin ve söz konusu gruba ait halkanin iki bitisik 0 veya S atoinu içermemesi kosulu ile oksijen, nitrojen, sülfür, fosforöz, silikon, selenyum ve kalay arasindan bagimsiz olarak seçilen bir heteroatomdur. Iki veya daha fazla heteroatomun halkada bulundugu düzenlemelerde iki veya daha fazla heteroatom, birbiri ile ayni olabilir veya iki veya daha fazla heteroatomun bazilari veya tümü digerlerinden farkli olabilir.
Heteroaril terimi en az bir heteroatoma sahip istege bagli olarak sübstitüe edilen kaynasik ve kaynasik olmayan heteroaril radikallerini içerir. Heteroaril terimi ayrica bas ila yaklasik on iskelet halka atomlara sahip olanlarin yani sira bes ila yaklasik on iki iskelet halka atoinlarina sahip kaynasik ve kaynasik olamayan heteroarilleri içerir. Bir heteroaril grubuna baglanma, bir karbon atomu veya bir heteroatom vasitasiyla olur. Dolayisiyla sinirlandirici olmayan bir örnek olarak bir imidiazol grubu, karbon atomlarinin (imidazol-2-il, imidazol-4-il veya imidazol- -il) veya nitrojen atomlarinin (imidazol-l-il veya imidazol-3-il) her hangi biri 01 564-P-0003 vasitasiyla bir parent moleküle baglanabilir. Benzer sekilde bir heteroaril grubu ayrica karbon atomlarinin herhangi biri veya tümü ve/veya heteroatomlarinin herhangi biri veya tümü vasitasiyla sübstitüe edilebilir. Kaynasik bir heteroaril radikali, iki ila dört kaynasik halka içerebilir burada baglanti halkasi bir heteroaromatik halkadir ve diger ayri halkalar alisiklik, heterosiklik, aromatik, heteroaromatik veya herhangi bir kombinasyonu olabilir. Tek bir halka heteroaril grubunun sinirlandirici olmayan örnegi piridil içerir; kaynasik halka heteroaril gruplari benzimidazolil, kinolinil, akridinil içerir ve kaynasik olmayan bir bi- heteroaril grubu bipiridinil içerir. Heteroarillarin ilave örnekleri sinirlama olmaksizin furanil, tiyenil, oksazolil, akridinil, fenazinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiyazolil, benzotiyadiazolil, benzotiyofenil, benzoksadiazolil, benzotriazolil, imidazolil, indolil, izoksazolil, izokinolinil, indolizinil, izotiyazolil, izoindoliloksadiazolil, indazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazinil, pirolil, pirazinil, pirazolil, purinil, ftalazinil, pteridinil, kinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, triazolil, tetrazolil, tiyazolil, triazinil, tiyadiazolil ve benzeri ve örnegin piridil-N-oksit gibi oksitlerini içerir. Heteroaril gruplarinin açiklayici örnekleri asagidaki kisimlari: i. .17 'S` , i g. .i r' 1;› K . . i; :7 . . .H Ç N i 7._ N . ç; Jh LI F" L-J" LN `-ri "I'_N 'w' " _J "LJ ii pr." l Mj Ü; N.: N “I N I] I g] l/ N "1 ne \ "5; --[_r bu" [2,, \i _, S" ve benzerini içerir. 01 564-P-0003 Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "heteroarilen" terimi, yukarida tanimlanan inonoradikal heteroarilden türetilen bir diradikale refere eder. Örnekler bunlarla sinirli olmamak üzere piridinil ve pirimidinil içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "heterosiklil" terimi toplu olarak heteroalisiklil ve heteroaril gruplarina refere eder. Burada bir heterosikl içindeki karbon atomu sayisi her ne zaman gösterildiginde (örnegin C1- C6 heterosikl), en az bir karbon disi atom (heteroatom) halkada bulunmalidir. "C1- C6 heterosikl" gibi gösterimler sadece halkadaki karbon atomu sayisina refere eder ve halkadaki toplam atom sayisina refere eder. "4-6 üyeli heterosikl" gibi gösterimler, halkada bulunan toplam atom sayisina refere eder (diger bir ifadeyle bir dört, bes veya alti üyeli halka, burada en az bir atoin bir karbon atomudur, en az bir atom bir heteroatomdur ve geri kalan iki ila dört atom karbon atomu veya heteroatomdur). Iki veya daha fazla heteroatoma sahip heterosikller için bu iki veya daha fazla heteroatom, ayni veya bir digerinden farkli olabilir. Heterosikller istege bagli olarak sübstitüe edilebilir. Aromatik olmayan heterosiklik gruplari, halkada sadece üç atoina sahip gruplari içerirken aromatik heterosiklik gruplari halkada en az bes atoma sahiptir. Bir heterosikle baglanma (diger bir ifadeyle bir parent molekülü baglanti veya ilave sübstitüsyonu) bir heteroatom veya bir karbon atomu vasitasiyla olabilir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "karbosikli1” terimi, toplu olarak alisiklil ve aril gruplarina, diger bir deyisle doymus, kismen doymamis, tamamen doymamis veya aromatik olabilen tüm karbon kovalent olarak kapali halka yapilarina refere eder. Karbosiklik halkalar, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya dokuzdan fazla karbon atomu ile olusturulabilir.
Karbositler, istege bagli olarak sübstitüe edilebilir. Terim, karbosikligi heterosiklik halkalardan ayirir, burada halka omurgasi, karbondan farkli olan en az bir atom içerir. 01 564-P-0003 Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "halojen", "halo" veya "halojenür" terimi, floro, kloro, bromo ve iyodoya refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "hidroksi” terimi, -OH monoradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "siyano*i terimi 7 Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "siyanometil" terimi, -CHzCN monoradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "nitro" terimi, - N02 monoradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "oksi" terimi -O- diradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "okso" terimi =O diradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "karbonil" terimi, ayrica -C(O)- olarak yazilabilen - C(=O)- diradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "karboksi" veya Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "alkoksi" terimi, - O-alifatik ve -O-karbosiklil gruplari dahil olinak üzere bir alkil eter radikal, -O- alkile refere eder, burada alkil, alifatik ve karbosiklil gruplari istege bagli olarak 01 564-P-0003 sübstitüe edilebilir ve burada alkil, alifatik ve karbosiklil terimleri burada açiklanan sekildedir. Alkoksi radikallerinin sinirlandirici olmayan örnekleri metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-bütoksi, izo-bütoksi, sec-bütoksi, tert- bütoksi ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "sülfinil" terimi - S(=O)- diradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "sülfonil" terimi - S(=O)2- diradikaline refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "sülfonamid", gruplarina refere eder.
Burada kullanildigi üzere tek basina veya kombinasyon halinde "sülfamid", Iki veya daha fazla radikalin bir yapiya bagli bir sübstitüenti tanimlamak üzere art arda kullanildigi örneklerde, ilk olarak adlandirilan radikalin terminal oldugu ve son olarak adlandirilan radikalin ilgili yapiya baglandiginin düsünüldügü anlasilacaktir. Dolayisiyla örnegin radikal arilalkil, alkil grubu ile ilgili yapiya baglanir.
Burada kullanildigi üzere "amino asit" terimi, bir amino grubu, bir karboksil grubu, bir H atoinu ve ayri bir R grubundan (veya yari zinciri) olusan bir gruba veya bilesige refere eder. "Amino asit", a-amino asit, ß-amino asit, ö-amino asit ve y-amino asit içerir. (it-Amino asit, (it-karbon atomuna bagli bir amino grubu, bir karboksil grubu, bir H atomu ve ayri bir R grubundan olusur. "Amino asit'I dogal 01 564-P-0003 amino asitler, dogal olmayan amino asitler, amino asit analoglari, amino asit taklitleri ve benzerini içerir.
Bir açida "amino asit" terimi, asagida gösterildigi üzere dogal olarak meydana gelen yirmi ainino asidin bir tanesinde (diger bir ifadeyle (ii-amino asit) refere eder. Amino asitler, tümü bir (it-karbon atomuna bagli olan bir amino grubu, bir karboksil grubu, bir H atomu ve ayri bir R grubundan (veya yari zinciri) olusur. (1- Karbon atomu üzerinde üç farkli grubu içermesinin bir sonucu olarak ainino asitler bir kiral merkez içerir ve bu nedenle optik olarak aktif enantiyomerlerin her hangi biri, D- ve the L- olarak bulunabilir. Dogal olarak meydana gelen asitler L- deriveleri olarak bulunur. b a 1** r" 2 ç, «._i Azmi!. 'inlii' I.:x:.i l. .niz-:i kuiii. › Tüm` N ~'ir 'tichirir-iw_ nu_ .1 .4. i i 1 0 !J -1 . .I ”9:" ";.i_.v,ir1 &NIN-:1» ii_u""'i_:'_i:ji~ un" «,':-' in mu" ":_:t_>:_'m »gkagisißu 4..' kizi. . ;li-'I liriui i-;JuL 'iniui //\i. x/'î/OH - N =-\ f/ Hgsz J`\`/ JH (lik/MH (1 HzN COD“ HIN'Ä CGOH HZN ' COCIH HZN ACDOH H Bir diger açida amino asit, bir "dogal olmayan amino asit", "yapay amino asit", olmayan amino asit", "yapay amino asit", "amino asit analogu", "amino asit 01 564-P-0003 taklidi”, 20 dogal amino asidin biri olmayan bir amino aside refere eder. Bu terimler, temel amino asit molekülünün bir sekilde modifiye edilmis oldugu amino asitlere refere eder. Bu tür modifikasyon bunlarla sinirli olmamak üzere yan zincir varyasyonlari; amino-CH-karboksil omurgasi üzerinde sübstitüsyonlar veya buna yönelik degisimler; D-enantiyomerleri; kombinasyonlari ve benzerini Yan zincir vaiyasyonu 12:› R Kritallildekj degisim / Bu terimler ayrica bunlarla sinirli olmamak üzere dogal olarak meydana gelen ancak bunlarla sinirli olmamak üzere N-asetilglukosaminil-L-serine, N- asetilglukosaminil-L-treonin, O-fosfotirozin ve benzeri gibi, gelisen bir polipeptit zincirine dogal olarak eklenmeyen amino asitleri içerir. Ayrica bu terimler bunlarla sinirli olmamak üzere dogal olarak meydana gelmeyen ve sentetik olarak elde edilebilen veya dogal, dogal olarak meydana gelen veya yapay amino asitlerin modifikasyonu ile elde edilebilen amino asitleri içerir.
Yan zincir varyasyonlarinin açiklayici örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere 0- t-bütil-serin, hidroksiprolin, 4-klor0fenilalanine, homoserin, metiyonine sülfoksit, tiyenilalanin ve benzerini içerir.
L (5 I K A HEN COCH u^c00H H-,N COOH HgN coo-G HgN COOH HZN 0- !B IiI.'-~i`:;i H .:l'.~'i "ipi .x|i;~ l-K.-.': .' li.:iil:il:ii._'i Hum` "e”i› Mil.) 'r'|-`I ' ÃIII'JhUÂ "41` '51** ;daha 01 564-P-0003 Omurga degisimlerinin açiklayici örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere P- amino asitler örnegin ß-alanin, homoprolin, ainino grubunun alkilasyonu, 0t- karbon atoinu üzerinde sübstitüsyon, tiyokarboksiller ve benzerini içerir.
HzN/VCOOH (MIX/com X X )\ .'ir'.: -'«IIII' '1 ll.':ii..';:v:_'i "n 'ii'i li lila-.3.31 :-g'r'l-J-'I'JÄVI Bir peptit, dogal veya dogal olmayan yapida olabilir ve birlikte baglanan amino asitlerden olusur. Burada kullanildigi üzere “dogal peptit”, “dogal polipeptit”, amino asit kalintilarina ait bir polimere refere eder ve tam uzunlukta proteinler dahil herhangi bir uzunlukta amino asit Zincirlerini içerir. Burada kullanildigi üzere "dogal olmayan peptit", "peptit taklidi", "peptit analogu", "dogal olmayan polipeptit", "dogal olmayan protein" ve benzeri tam uzunlukta proteinler dahil herhangi bir uzunlukta amino asit kalintilarinin bir polimerine refere eder, burada bir veya daha fazla amino asit dogal olmayan bir amino asittir ve/veya burada bir veya daha fazla amino asit, dogal peptit baglarindan baska kimyasal yollar ile birlestirilir. Dogal peptit baglarina alternatifler olarak kullanilabilen baglama gruplarinin açiklayici örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere etilene (-CH2-CH2- ), etinilen (-CH=CH-), ketometilen (-C(=O)CH2- veya -CH2C(=O)-), aminometilen (-CH2-NH- veya -NH-CH2-), metilen eter (-CH2-O- veya -O-CH2-), tiyoeter (-CH2-S- veya -S-CH2-), tiyoamid (-C(=S)NH- veya -NH-C(=S)-), ester (- C(=O)O- veya O-C(=O)-), tetrazol, tiyazol ve benzeri içerir. (genellikle basit sekilde baza refere eder) olusan bir glikosilamindir. Bir nükleosid dogal bir nükleosid veya dogal olmayan bir nükleosid olabilir. Burada kullanildigi üzere “dogal nükleosid” bir riboz veya deoksiriboz sekere baglanan bir 01 564-P-0003 nükleobaza refere eder. Bunlarin örnekleri sitidin, üridin, adenozin, guanosin, timidin ve inosin içerir. 1 i 5* ,î !um L JJ U'I (o: :- ça (ma: 0%: .cm Ji- ii'JH; U- .06 .Âtlcîlvsm (iiianmiii 5111`li” l"itidiii i.'ii~.lil Burada kullanildigi üzere “dogal nükleosid", "nükleosid analog" ve benzeri terimler, 6 nükleosidlerin biri olmayan bir nükleoside refere eder. Bu terimler temel nükleosid molekülünün bir sekilde modifiye edildigi nükleosidlere refere eder. Bu tür modiükasyonlar bunlarla sinirli olmamak üzere baz modifikasyonlari, seker modifikasyonlari, baz ile seker arasindaki baglarin degisimleri, alternatif stereokimyalarin kullanimi; kombinasyonlari ve benzerini içerir.
Burada kullanildigi üzere "nükleotidler", "polinükleotid", "oligonükleotid", üzere (i) bir referans nükleik asit olarak benzer baglanma özelliklerine sahip ve dogal olarak meydana gelen nükleotidlere benzer bir sekilde metabolize edilen dogal nükleotidlerin analoglari; (ii) bunlarla sinirli olmamak üzere PNA (peptidonükleik asit) dahil oligonükleotid analoglari, antisens teknolojisinde kullanilan DNA anologlari (fosforotiyoatlar, fosforoamidatlar ve benzeri) dahil tek veya çift iplikli formda deoksiribonükleotidler, deoksiribonükleosidler, ribonükleosidler veya ribonükleotidler ve polimerlere refere eder.
Burada kullanildigi üzere “lipid” terimi, kati yaglar, sivi yaglar, vakslar, kolesterol, yagda çözünür vitaminler (A, D, E ve K vitaminleri gibi), monogliseridler, digliseridler, fosfolipidler, yag asidi, yag asit esterleri ve benzeri gibi yagda çözünen (lipofilik), dogal olarak meydana gelen herhangi bir moleküle 01 564-P-0003 refere eder. Lipidler dogal veya dogal olmayan nitelikte olabilir. Bir açida lipid bir yag asididir. Yag asitleri doymus veya doymamis niteliktedir. Doymus yag asitleri bunlarla sinirli olmamak üzere laurik asit, miristik asit, palmitik asit, stearik asit, arakidik asit içerir. Doymamis yag asitleri bunlarla sinirli olmamak üzere, palmitoleik asit, oleik asit, linoleik asit, linolenik asit, arakidonik asit içerir. ve bir gliserol omurgasi içerir, burada gliserol omurgasinin hidroksi gruplarinin ikisi, yag asidi (doymus, doymamis, dogal, dogal olmayan) ile esterlestirilir ve üçüncü hidroksi, fosforik asit ile bir fosfat esteri olusturmak üzere kullanilir.
Ortaya çikan fosfatidik asidin fosfat kismi etanolamin, koline veya serin ile ayrica esterlestirilir. Fosfolipidler dogal veya dogal olmayan niteliktedir. Dogal fosfolipidler bunlarla sinirli olmamak üzere, plasmalojen, kardiolipin, dipalmitoilfosfatidilkolin, gliserofosfolipid, gliserofosforik asit, lesitin, lisofosfatidik asit, fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilinositol, fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfat, fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfat, fosfatidilinositol (3,5)-bisfosfat, fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfat, fosfatidilinositol 3-fosfat, fosfatidilinositol 4-fosfat, fosfatidilinositol fosfat” fosfatidilmiyo-inositol mannosidler, fosfatidilserin, plateletaktivite edici faktör, sfingomiyelin, sfingosil fosfatid içerir. "Dogal olmayan fosfolipidler" bir digliserit, bir fosfat grubu ve kolin gibi ancak dogasi geregi hazirlanan bir basit organik molekül içerir.
Burada kullanildigi üzere “glikosit”, herhangi bir hidrofilik seker (örnegin sukroz, maltoz, glukoz, glukuronik asit ve benzeri) içeren bir gruba refere eder. Bir glikosit, bir glikosidik bag yoluyla baglanan herhangi bir seker grubudur.
Glikositler dogal glikositleri ve dogal olmayan glikositleri içerir. Glikositler asimetrik karbon içerir ve L-form veya D-formda bulunur. Dogal glikositler tercihen D-formunda bulunur. Glikositler monosakkaritler, disakkaritler ve polisakkaritleri içerir. Monosakkaritlerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere, triozlar (örnegin glyiseraldehit, dihidroksiaseton), tetrozlar (örnegin eritroz, tireoz, eritruloz), pentozlar (örnegin arabinoz, liksoz, riboz, deoksiriboz, ksiloz, ribuloz, 01 564-P-0003 ksiluloz), hekzozlar (alloz, altroz, galaktoz, glukoz, guloz, idoz, mannoz, taloz, fruktoz, psikoz, sorboz, tagatoz), heptozlar (mannoheptuloz, sedoheptuloz); oktozlar (örnegin oktoloz, 2-ket0-3-deoksi-manno-oktonat), nonozlar (örnegin sialoz) içerir. Disakkarit bunlarla sinirli olmamak üzere, sukroz, laktoz, maltoz, trehalose, sellobiyoz, kojibiyoz, nigeroz, izomaltoz, ß,ß-trehaloz, soforoz, laminaribioz, gentiobioz, turanoz, maltuloz, palatinoz, gentiobiuloz, mannobiyoz, melibioz, melibiuloz, rutinoz, rutinuloz, ksilobiyoz içerir. Polisakkaritler glikanlari içerir. Aza-sekerler ayrica "glikosit" terimi içerisinde bulunur.
Belirli Farmasötik T erminoloji'si' kullanildigi üzere bunlar, bir bozukluk ve benzerinden muzdarip olan bireylere refere eder, memelileri ve memeli olmayanlari kapsar. Terimlerin herhangi biri, bir tip uzmaninin bakimi ve/veya gözetimi altinda olmasini gerektirmez.
Memeliler bunlarla sinirli olmamak üzere insan disi primatlar örnegin seinpanzeler ve diger insansi maymunlar ve maymun türü; çiftlik hayvanlari örnegin sigir, at, koyun, keçi, domuz; evcil hayvanlar örnegin tavsan, köpek ve kedi; laboratuvar hayvanlari, kemirgenler dahil örnegin siçanlar, fareler ve kobaylar ve benzeri dahil Memeli sinifina ait herhangi bir üyedir. Memeli disi örnekler bunlarla sinirli olmamak üzere kuslar, balik ve benzeri içerir. Burada saglanan yöntemler ve bilesimlerin bazi düzenlemelerinde birey bir memelidir.
Tercih edilen düzenlemelerde birey bir insandir.
Burada kullanildigi üzere “tedavi etmek”, “tedavi etme” veya “tedavi” ve diger dilbilgisel esdegerler bir hastalik veya durumun veya bir veya daha fazla semptomunun hafifletilmesi, azaltilmasi veya iyilestirilmesi, ek semptomlarin önlenmesi, semptomlarin altta yatan metabolik nedenlerinin iyilestirilmesi veya 01 564-P-0003 önlenmesi, hastalik veya durumun inhibe edilmesi, örnegin hastalik veya durumun gelisiminin durdurulmasi, hastalik veya durumun rahatlatilmasi, hastalik veya durumun gerilemesinin saglanmasi, hastalik veya durumdan kaynaklanan bir durumun rahatlatilmasi veya hastalik veya durumun seinptomlarinin durdurulmasini içerir ve profilaksiyi içermesi tasarlanir. Terimler ayrica terapötik bir fayda ve/veya profilaktik bir faydanin elde edilmesini içerir. Terapötik fayda ile tedavi edilen altta yatan bozuklugun yatistirilmasi veya iyilestirilmesi ifade edilir. Ayrica terapötik bir fayda, bireyde bir iyilesme gözlenecek ve bununla beraber birey yine de altta yatan bozukluktan muzdarip olacak sekilde altta yatan bozukluk ile iliskili fizyoloj ik semptomlarin bir veya daha fazlasinin yatistirilmasi veya iyilestirilmesi ile elde edilir. Profilaktik faydaya yönelik olarak bilesimler, belirli bir hastaligi gelistirme riskinde olan bir bireye veya bu hastaligin bir teshisi yapilmamis olmasina ragmen bir hastaligin fizyolojik semptomlarindan bir veya daha fazlasini belirtilen bir bireye uygulanir.
Burada kullanildigi üzere “uygulamak”, “uygulama yapma”, “uygulama” ve benzeri terimler, bilesikler veya bilesimlerin istenen biyolojik etki alanina dagitimini saglamak üzere kullanilabilen yöntemlere refere eder. Bu yöntemler bunlarla sinirli olmamak üzere oral yollar, intraduodenal yollar, parenteral enjeksiyon (intravenöz, subkütanöz, intraperitoneal, intramüsküler, intravasküler veya infîizyon dahil), topikal ve rektal uygulamayi içerir. Teknikte uzman kisiler, burada açiklanan bilesikler ve yöntemler ile kullanilabilen uygulama tekniklerini bilirler. Tercih edilen düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ve bilesimler oral olarak uygulanir.
Burada kullanildigi üzere “etkili miktarlar”, “terapötik olarak etkili miktar” veya semptomlarinin bir veya daha fazlasini bir ölçüde rahatlatacak sekilde uygulanan en az bir ajan veya bilesigin etkili bir miktarina refere eder. Sonuç, bir hastaligin belirtileri, semptomlari veya nedenlerinin azaltilmasi ve/veya hafifletilmesi veya bir biyolojik sistemin istenen herhangi bir diger degisimi olabilir. Örnegin 01 564-P-0003 terapötik kullanimlara yönelik “etkili miktar”, bir hastalikta klinik olarak önemli bir azalma saglamak üzere gerekli burada açiklanan bir bilesigi içeren bilesim miktaridir. Uygun bir “etkili” miktar, birinden digerine farklilasabilir. Herhangi bir ayri durumda uygun “etkili” bir miktar, bir doz arttirma çalismasi gibi teknikler kullanilarak belirlenebilir.
Bir formülasyon, bilesim veya bilesene göre burada kullanildigi üzere “kabul edilebilir” terimi, tedavi edilen bireyin genel sagligi üzerinde kalici kötü bir etkinin olmadigi anlamina gelir.
Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir" terimi, burada açiklanan bilesiklerin biyolojik aktivitesi veya özelliklerini engellemeyen ve nispeten toksik olmayan, bir tasiyici veya seyreltici gibi bir materyale refere eder, diger bir ifadeyle materyal, istenineyen biyolojik etkilere neden olmaksizin veya bunun bulundugu bilesime ait bilesenlerin herhangi biri ile zararli bir sekilde etkilesim kurinaksizin bir bireye uygulanir.
Burada kullanildigi üzere “ön ilaç” terimi, bir bireye uygulamayi ve daha sonraki absorpsiyonu takiben, bir metabolik yolak araciligiyla dönüsüm gibi bazi prosesler vasitasiyla aktif veya daha aktif bir türe dönüstürülen bir ilaç prekürsörüne refere eder. Dolayisiyla terim, bir aliciya uygulama üzerine, dogrudan veya dolayli olarak bu bulusa ait bir bilesigi veya farmasötik olarak aktif bir metaboliti veya kalintisini saglayabilen bir bilesige ait herhangi bir türevi kapsar. Bazi ön ilaçlar, bunu daha az aktif hale getiren ve/veya ilaca çözünürlük veya baska diger bir özellik sunan ön ilaç üzerinde bulunan kimyasal bir gmba sahiptir. Kimyasal grup klevaj edildiginde ve/veya ön ilaçtan modifiye edildiginde aktif ilaç üretilir. Ön ilaçlar, bazi durumlarda parent ilaçtan daha kolay bir sekilde uygulanabilmesi nedeniyle genellikle faydalidir. Bunlar örnegin oral uygulama ile biyolojik olarak kullanilabilirken parent kullanilmaz. Özellikle avantajli türevler veya ön ilaçlar, bu tür bilesikler bir bireye uygulandiginda (örnegin oral olarak uygulanan bir bilesigin kanda daha kolay bir sekilde absorbe edilmesine olanak 01 564-P-0003 taninarak) bu bulusa ait bilesiklerin biyoyararlanimini arttiran veya parent bilesigin biyolojik bir kompaitimana (örnegin beyin veya lenfatik sistemler) dagitimini arttiranlardir.
Burada kullanildigi üzere "farrnasötik olarak kabul edilebilir tuz", belirtilen bilesiklere ait serbest asitler ve bazlarin biyolojik etkinligini sürdüren ve biyolojik olarak veya baska sekilde istenmeyen tuzlara refere eder. Burada açiklanan bilesikler asidik veya bazik gruplara sahip olabilir ve bu nedenle farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olusturmak üzere birkaç inorganik veya organik baz ve inorganik ve organik asidin herhangi biri ile reaksiyona girebilir. Bu tuzlar bulusa ait bilesiklerin nihai izolasyonu ve saflastirilmasi sirasinda in situ veya bunun serbest baz formunda saflastirilmis bir bilesigin uygun bir organik veya inorganik asit ile ayri sekilde reakte edilmesi ve bu sekilde olusturulan tuzun izole edilmesi ile hazirlanabilir.
Burada kullanildigi üzere “farmasötik bilesim” terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere tasiyicilar, stabilizörler, seyrelticiler, dagitma ajanlari, süspanse edici ajanlar, kalinlastirma ajanlari, eksipiyanlar ve benzeri gibi en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir kimyasal bilesen ile istege bagli olarak karistirilan biyolojik olarak aktif bir bilesige refere eder.
Burada kullanildigi üzere “tasiyici” terimi, bir bilesigin hücrelere veya dokulara yerlestirilinesini kolaylastiran nispeten toksik olmayan kimyasal bilesikler veya ajanlara refere eder.
Burada kullanildigi üzere “farmasötik kombinasyon”, “ek bir terapinin uygulanmasi”, “ ek terapötik bir ajanin uygulanmasi” ve benzeri terimler, birden fazla aktif bilesenin karistirilmasi veya kombine edilmesinden ortaya çikan farrnasötik bir terapiye refere eder ve aktif bilesenlerin sabit ve sabit olmayan kombinasyonlarini içerir. “Sabit kombinasyon” terimi, burada açiklanan bilesiklerin en az bir tanesi ve en az bir es ajanin bir bireye tek bir birim veya 01 564-P-0003 dozaj formunda es zamanli olarak uygulanmasi anlamina gelir. “Sabit olmayan kombinasyon” terimi, burada açiklanan bilesiklerin en az bir tanesi ve en az bir es ajanin bir bireye es zamanli olarak, ayni zamanda veya degisken aralikli zaman sinirli ile sirali olarak ayri birimler olarak uygulanmasi anlamina gelir, burada bu tür uygulama, iki veya daha fazla bilesigin birey vücudunda etkili seviyelerini saglar. Bunlar ayrica örnegin üç veya daha fazla aktif ajanin uygulainasi gibi kokteyl terapilerine uygulanir.
Burada kullanildigi üzere “birlikte uygulama”, “ile kombinasyon halinde uygulanan” terimleri ve bunlarin dilbilgisel esdegerleri seçilen terapötik aj anin tek bir bireye uygulanmasini kapsadigi belirtilir ve ajanlarin ayni veya farkli uygulama yolu ile ve ayni veya farkli zamanlarda uygulandigi tedavi rejimlerini içermesi tasarlanir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, diger ajanlar ile birlikte uygulanacaktir. Bu terimler, iki veya daha fazla ajanin bir hayvana uygulanmasini içerir böylece ajanlar ve/veya bunlarin metabolitleri hayvanda ayni zamanda bulunur. Bunlar, ayri bilesimlerde es zamanli uygulama, ayri bilesimlerde farkli zamanlarda uygulama ve/veya her iki ajanin bulundugu bir bilesimde uygulamayi içerir. Dolayisiyla bazi düzenlemelerde bulusa ait bilesikler ve diger ajan(lar), tek bir bilesim halinde uygulanir. Bazi düzenlemelerde bulusa ait bilesikler ve diger ajanlar bilesimde karistirilir.
Burada kullanildigi üzere “metabolit” terimi, bilesik metabolize edildiginde olusturulan bir bilesige ait bir türeve refere eder.
Burada kullanildigi üzere “aktif metabolit” terimi, bilesik metabolize edildiginde olusturulan bir bilesige ait biyolojik olarak aktif bir türeve refere eder.
Burada kullanildigi üzere “metabolize” terimi, belirli bir maddenin bir organizma ile degistirildigi proseslerin (örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere hidroliz reaksiyonlari ve enzimler ile katalize edilen reaksiyonlar dahil) toplainina refere eder. Dolayisiyla enzimler, bir bilesige yönelik spesifik yapisal degisimleri 01 564-P-0003 olusturabilir. Örnegin sitokrom P450, çesitli oksidatif ve indirgeyici reaksiyonlari katalize ederken üridin difosfat glukuroniltransferaz, aktive edilmis bir glukuronik-asit molekülünün aromatik alkoller, alifatik alkoller, karboksilik asitler, aminler ve serbest sülfidril gruplarina transferini katalize eder.
Metabolizma ile ilgili ilave bilgiler The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, MeGraw-Hill'den (1996) elde edilebilir.
Bilesikler Burada açiklanan formül (I) bilesikleri, metabolitleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlari, polimorflari, esterleri, totomerleri veya ön ilaçlaridir.
Bir düzenleme bir formül (I) bilesigi saglar: Ra ve Rb H, halojen, C1 ila C6 alkilden seçilir; veya R3 ve Rb, baglandiklari karbon atoinu ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S,den seçilen bir veya iki heteroatom içeren bir 3-, 4-, 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur; M H, C1_3 alkil veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir katyondur; X1 N, CH, C(halojen) veya C(Cl-C4 alkil)”dir; X2 N veya CHidir; X3 N, CH, C(halojen) veya C(Cl-C4 alkilYdir; X4 N veya CHidir; burada X1, X2, X3 veya X4”ten biri N,dir; Yi N veya CRl ”dir; 01 564-P-0003 Y2 N veya CR2°dir; Ri H, CF3, CH3, OCH3, F veya Cl”dlr; R2 H, metil, etil, propil, izopropil, Zert-bütil, siklopropil, siklobütil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH20H, C(CH3)20H, Cl, F, CN, COOH, COORZ', CONHZ, CONHZ' veya SOZNH2°dir; burada R2' H veya Ci-3 alkildir; R3 H, halojen, -CN, C1 ila C6 alkil, Cl ila C6 alkoksidir; ve R4 H, halojen, -CN, C1 ila C6 alkil, Cl ila C6 alkoksidir; veya R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte istege bagli olarak 0, N ve S,den seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir.
Belirli düzenlemelerde X2 ve X4”ün her ikisi CH,dir ve X1 N, CH, C(halojen) veya C(C 1 -C4 alkilYdir.
Yine ilave veya alternatif düzenlemelerde X2 CH veya N7dir ve X1 N, CH, C(halojen) veya C(Cl-C4 alkil),dir. Yine ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada X4 CH veya N”dir ve X1 N, CH, C(ha10jen) veya C(Cl-C4 alkil)9dir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve X1 N,dir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHsdir ve X1 CH9dir. Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve X1 C(halojen),dir. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve X1 C(Ci-C4 alkilýdir Bazi düzenlemelerde X2 CHadir, X4 N”dir ve X1 CHsdir. Belirli düzenlemelerde XZCH°dir, #mm ve X1 C(halojen),dir. Diger düzenlemelerde XZCHidir, X4 N*dir ve X1 C(C 1 -C4 alkilrdir. 01 564-P-0003 Bazi düzenlemelerde x2 N°dir, X4 CHldir ve X1 CH°dir. Belirli düzenlemelerde X2 Nldir, X4 CH,dir ve X1 C(halojen)7dir. Diger düzenlemelerde X2 Nldir, X4 CH°dir ve X1 C(Cl-C4 alkilýdir.
Bazi düzenlemelerde X2 N°dir ve X] CHidir. Belirli düzenlemelerde X2 Nldir ve X1 C(halojen)”dir. Diger düzenlemelerde X2 N”dir ve X' C(C1-C4 alkilydir. Ilave veya alternatif düzenlemelerde X2 CH,dir ve X1 N”dir. Bazi düzenlemelerde X2 CHldir ve X' CH=dir. Belirli düzenlemelerde X2 CH”dir ve 'X] caralojenydir.
Diger düzenlemelerde X2 CH“dir ve X1 C(C1-C4 alkil)'dir.
Bazi düzenlemelerde X4 Nidir ve X1 CHidir. Belirli düzenlemelerde X4 N”dir ve Xl C(halojen)”dir. Diger düzenlemelerde X4 N7dir ve X' C(C1-C4 alkil)°dir. Ilave veya alternatif düzenlemelerde X4 CH'dir ve X1 N”dir. Bazi düzenlemelerde X4 CHldir ve X' CH”dir. Belirli düzenlemelerde X4 CH”dir ve X] C(halojen)°dir.
Diger düzenlemelerde X4 CH”dir ve X' C(Ci-C4alkil)“dir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada X2 ve X4 her ikisi CH'dir ve R4 H, halojen, -CN, C1 ila C6 alkil, C1 ila C6 alkoksidir veya R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte istege bagli olarak 0, N ve Siden seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halkayl olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir. Bazi düzenlemelerde x2 CHsdir, X4 Nidir ve R4 H, halojen, -CN, C1 ila (:6 alkil, C1 ila C6 alkoksidir; veya R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlar] ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S,den seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üye1i halkayi olusturur, burada söz konusu 5- Veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir.
Diger düzenlemelerde X2 Nidir, X4 CHidir ve R4 H, halojen, -CN, Cl ila C6 alkil, Cl ila C6 alkoksidir; veya R3and R4 baglandiklari karbon atomlarl ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve Slden seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz 01 564-P-0003 konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir.
Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH°dir ve R4 H, Iloro, kloro, iyodo, bromo, -CN, Cl ila C6 alkil, Cl ila C6 alkoksidir; veya R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve Siden seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir. Bazi düzenlemelerde X2 CH,dir, X4 N°dir ve R4 H, floro, kloro, iyodo, bromo, -CN, Cl ila C6 alkil, Cl ila C6 alkoksidir; veya R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S”den seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- Veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir. Diger düzenlemelerde X2 N'dir, X4 CH,dir ve R4 H, Iloro, kloro, iyodo, bromo, -CN, C1 ila C6 alkil, C1 ila C6 alkoksidir; veya R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S°den seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- Veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aroinatik halka olabilir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (l) bilesigidir, burada X2 ve X4 her ikisi CH”dir ve R4 Hadir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHsdir ve R4 florodur. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH”dir ve R4kloredur. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve R4iyododur.
Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve R4 bromodur. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH'dir ve R4 -CN”dir. Belirli spesifik düzenlemelerde x2 ve X4 her ikisi Clfdir ve R4Cl ila C6 alkildir. Bazi örneklerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve R4C1 ila C6 alkoksidir. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH”dir ve R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S`den seçilen bir veya iki 01 564-P-0003 heteroatomu içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir forinül (l) bilesigidir, burada X2 CHadir, X4 N,dir ve R4 H,dir. Bazi düzenlemelerde X2 CHidir, X4 Nldir ve R4 Ilorodur. Bazi düzenlemelerde X2 CH,dir, X4N°dir ve R4 klorodur. Diger düzenlemelerde X2 CH°dir, X4N,dir ve R4 iyododur. Belirli düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N9dir ve R4 bromodur. Bazi düzenlemelerde X2 CH°dir, X4 N”dir ve R4 -CN°dir. Belirli spesifik düzenlemelerde X2 CHsdir, X4 Ntdir ve R4 C1 ila C6 alkildir. Bazi örneklerde X2 CH“dir, X4 N°dir ve R4 C1 ila C6 alkoksidir. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N,dir ve R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S7den seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada X2 N”dir, X4 CH7dir ve R4 H'dir. Bazi düzenlemelerde X2 N”dir, X4 CH,dir ve R4 florodur, Bazi düzenlemelerde X2 N,dir, X4 CH,dir ve R4 klorodur. Diger düzenlemelerde X2 N7dir, X4 CH7dir ve R4 iyododur. Belirli düzenlemelerde X2 N”dir, X4 CHsdir ve R4 bromodur. Bazi düzenlemelerde X2 Nldir, X4 CH”dir ve R4 -CNsdin Belirli spesifik düzenlemelerde X2 N,dir, X4 CH”dir ve R4 Cl ila C6 alkildir. Bazi örneklerde X2 Nadir, X4 CHidir ve R4 Cl ila C6 alkoksidir. Diger düzenlemelerde X2 N*dir, X4 CH”dir ve R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve Siden seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- Veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada x2 ve X4 her ikisi CH,dir ve Y2 N veya CRLdir, burada R2 H, metil, etil, 01 564-P-0003 propil, izopropil, tert-bütil, siklopropil, siklobütil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCHzCHs, CHzOH, C(CH3)ZOH, Cl, F, CN, COOH, COORZI, CONHz, CONHRT veya SOZNH2,dir; burada R2' H veya 0.3 alkildir. Bazi düzenlemelerde XZN,dir, X4 CH,dir ve YZN veya CRLdir, burada R2 H, metil, etil, propil, izopropil, tert-bütil, siklopropil, siklobütil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, scnzcrk, CHZOH, C(CH3)20H, Cl, F, CN, COOH, COORZ', CONHz, CONHRZ' veya SOZNHzîdir, burada RZ'H veya C1_3 alkildir. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N,dir ve YZN veya CR2°dir, burada R2 H, metil, etil, propil, izopropil, tert-bütil, siklopropil, siklobütil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CHgOH, C(CH3)ZOH, Cl, F, CN, COOH, COORZ', CONHz, CONHRZ' veya SOgNH27dir; burada R:2` H veya Ci_3 alkildir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada X2 ve X4 her ikisi CH'dir ve Y2 Nidir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH'dir ve Y2 CR2”dir, burada R2 H”dir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve Y2 CRzidir, burada R2 metildir. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve Y2 CRZsdir, burada R2 etildir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH'dir ve Y2 CR27dir, burada R2 propildir. Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH”dir ve Y2 CRLdir, burada R2 izopropildir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH'dir ve Y2 CR2`dir, burada R2 tert-bütildir. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHsdir ve Y2 CRLdir, burada R2 siklopropildir.
Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH,dir ve Y2 CRzsdir, burada R2 siklobütildir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHSdir ve Y2 CR2°dir, burada R2 Cngtür. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH9dir ve Y2 CR2”dir, burada R2 OH9dir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHidir ve Y2 CRZsdir, burada R2 OCHftür. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHidir ve Y2 CRLdir, burada R2 etoksidir. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHsdir ve Y2 CRZýdir, burada R2 SH°dir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH”dir ve Y2 CRLdir, burada R2 SCH3,tür. Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH*dir ve Y2 CRZdir, burada R2 SCH2CH3*tür. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHdir ve Y2 CRzidir, burada R2 CHZOHadir. Belirli düzenlemelerde 01 564-P-0003 X2 ve X4 her ikisi CH”dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 C(CH3)20H°dir. Bazi örneklerde X2 ve X4 her ikisi CH7dir ve Y2 CRZidir, burada R2 F ”dir. Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHidir ve Y2 CRZsdir, burada R2 C1°dir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHidir ve Y2 CR2”dir, burada R2 CNidir. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi cnrdir ve Y2 CR2”dir, burada R2 COOHidir.
Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CH”dir ve Y2 CR2°dir, burada R2c00R2'°dir, burada R2' is H veya C1-3alkil. Belirli düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHidir ve Y2 CRZidir, burada R2 CONHz'dir. Bazi düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHidir ve Y2 CR2”dir, burada R2 CONHTidir, burada R2' H veya C1-3alkildir. Diger düzenlemelerde X2 ve X4 her ikisi CHidir ve Y2 CR2,dir, burada R2 SOzNHz”dir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada X2 CH”dir, X4 Nldir ve Y2 Nidir. Bazi düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N`dir ve Y2 CRLdir, burada R2 H`dir. Bazi düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N”dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 metildir. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N“dir ve Y2 CRZ'dir, burada R2 etildir. Bazi düzenlemelerde X2 CH,dir, X4N”dir ve Y2 CRLdir, burada R2 propildir. Belirli düzenlemelerde X2 CH'dir, X4 Nldir ve Y2 CRZidir, burada R2 izopropildir. Bazi düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N”dir ve Y2 CRZidir, burada R2 tert-bütildir. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir, X4N`dir ve Y2 CR2”dir, burada R2 siklopropildir. Belirli düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N9dir ve Y2 CR2”dir, burada R2 siklobütildir. Bazi düzenlemelerde X2 CH,dir, X4N9dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 CF3stür. Diger düzenlemelerde XZCHSdir, X4N”dir ve YZCRLdir, burada RZOH”dir. Bazi düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 Nadir ve Y2 CR2ldir, burada R2 OCHftür. Bazi düzenlemelerde X2 CHidir, X4 Nadir ve Y2 CRZidir, burada R2 is etoksi. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir, X4Nidir ve Y2 CR2”dir, burada R2 SH'dir. Bazi düzenlemelerde X2 CHidir, X4 N,dir, burada R2 SCH3ltür. Belirli düzenlemelerde X2 CHidir, X4 N,dir ve Y2 CR2”dir, burada R2 SCHZCH3°tür. Bazi düzenlemelerde X2 CH°dir, X4 N'dir ve Y2 CRzidir, burada R2 CHZOH”dir. Belirli düzenlemelerde X2 CH'dir, X4N'dir ve Y2 CRZSdir, burada R2 C(CH3)20H2dir. Bazi örneklerde X2 CHidir, 01 564-P-0003 X4 N'dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 F,dir. Belirli düzenlemelerde X2 CH'dir, X4 Nldir ve Y2 CR2°dir, burada R2 Cl”dir. Bazi düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 Nldir ve Y2 CR2”dir, burada R2 CNidir. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N*dir ve Y2 CRLdir, burada R2 COOH,dir. Bazi düzenlemelerde X2 CH'dir, X4N'dir ve Y2 CRZ'dir, burada R2 C00R2'>dir, burada R2' H veya C1-3 alkildir.
Belirli düzenlemelerde XZCHdir, X4 Nrdir ve Y2 CR2*dir, burada R2 CONHz'dir.
Bazi düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 N°dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 CONHRZ'üir, burada RZ'H veya Cm alkildir. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir, X4 Nidir ve Y2 CR ”dir, burada R2 SOZNHzidir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada X2 N'dir, X4 CH°dir ve Y2 N,dir. Bazi düzenlemelerde X2 Nldir, X4 CH°dir ve Y2 CRZ'dir, burada R2 Hadir. Bazi düzenlemelerde X2 N°dir, X4 CH”dir ve Y2 CRZ'dir, burada R2 metildir. Diger düzenlemelerde X2 N”dir, X4 CH'dir ve Y2 CRZ'dir, burada R2 etildir. Bazi düzenlemelerde X2 N9dir, X4 CH°dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 propildir. Belirli düzenlemelerde X2 N,dir, X4 CH,dir ve Y2 CR2rdir, burada R2 iZOpropildir. Bazi düzenlemelerde X2 N”dir, X4 CH°dir ve Y2 CR2”dir, burada R2 tert-bütildir. Diger düzenlemelerde X2 N°dir, X4 CHidir ve Y2 CRZidir, burada R2 siklopropildir, Belirli düzenlemelerde X2 N”dir, X4 CHdir ve Y2 CR2”dir, burada R2 siklobütildir. Bazi düzenlemelerde XZN,dir, X4CH5dir ve Y2CR2,dir, burada RZCFftür. Diger düzenlemelerde X2 N`dir, X4 CH,dir ve Y2 CRZadir, burada R2 OH3dir. Bazi düzenlemelerde X2 N,dir, X4 CHsdir ve Y2 CR23dir, burada R2 OCHýtür. Bazi düzenlemelerde XZN,dir, X4CH,dir ve Y2 CR2”dir, burada Rzetoksidir. Diger düzenlemelerde X2N7dir, X4 CH,dir ve Y2 CRZidir, burada R2 SH”dir. Bazi düzenlemelerde X2 N,dir, X4 CH”dir, burada R2 SCHftür. Belirli düzenlemelerde X2 Nidir, X4 CH”dir ve Y2 CRLdir, burada R2 SCHZCH3°tür. Bazi düzenlemelerde X2 N7dir, X4 CH,dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 CHgOH”dir. Belirli düzenlemelerde X2 Nidir, X4 CH°dir ve YZCR2,dir, burada R2 is C(CH3)20H. Bazi örneklerde XZNidir, X4CH”dir ve YZCRZSdir, burada RZF'dir. Belirli düzenlemelerde X2N°dir, X4 CH,dir ve Y2 CRZ'dir, burada R2 Clidll'. Bazi düzenlemelerde X2 N,dir, 01 564-P-0003 X4 CH'dir ve Y2 CRZ'dir, burada R2 CNidir. Diger düzenlemelerde X2 N”dir, X4 CHldir ve Y2 CR2”dir, burada R2 COOH”dir. Bazi düzenlemelerde X2 N”dir, X4 CH°dir ve Y2 CRLdir, burada R2 COORZI'dir, burada R2' H veya C1_3 alkildir.
Belirli düzenlemelerde XZN”dir, X4 CHidir ve Y2 CR2°dir, burada R2 CONHg'dir.
Bazi düzenlemelerde X2 N'dir, X4 CH°dir ve Y2 CRZsdir, burada R2 CONHR2',dir, burada RZ'H veya Ci-3 alkildir. Diger düzenlemelerde X2 N,dir, X4 CH”dir ve Y2 CR2°dir, burada R2 sozNHzidir.
Yine ilave veya alternatif düzenlemelerde burada saglanan bir formül (1) bilesigidir, burada X1CH°dir, X2 N°dir ve X3 N, CH, C(halojen) veya C(Cl-C4 alkil),dir. Belirli düzenlemelerde X' ve X2 her ikisi CH'dir ve X3 N, CH, C(ha10j en) veya C(C1-C4 alkil)'dir.
Yine ilave veya alternatif düzenlemelerde, X] CH7dir veya N ve X3N, CH, C(halojen) veya C(C1-C4 alkil)'dir. Yine ilave veya alternatif düzenlemelerde, burada saglanan bir formül (I) bilesigidir, burada X2 CH veya Nidir ve X3 N, CH, C(ha10jen) veya C(C1-C4 alkil),dir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde X1 ve X2 her ikisi CH,dir ve X3 N,dir. Bazi düzenlemelerde X1 ve X2 her ikisi CH°dir ve X3 CH”dir. Belirli düzenlemelerde X1 ve X2 her ikisi CH”dir ve X3 C(halojen)9dir. Belirli düzenlemelerde X1 ve X2 her ikisi CH”dir ve X3 C-Fldir. Belirli düzenlemelerde X1 ve X2 her ikisi CH`dir ve X3 C-Cl,dlr. Belirli düzenlemelerde X1 ve X2 her ikisi CHsdir ve X3 C- Bradir. Belirli düzenlemelerde X1 ve X2 her ikisi CHsdir ve X3c-rdrr. Diger düzenlemelerde x1 ve X2 her ikisi CH,dir ve X3 C(C l-C4 alkil),dir.
Bazi düzenlemelerde X1 CHidir, X2 N°dir ve X3 CH”dir. Belirli düzenlemelerde Xl CHdir, X2 N”dir ve X3 C(halojen)`dir. Belirli düzenlemelerde Xl CH”dir, X2 N”dir ve X3 is C-F. Belirli düzenlemelerde X1 CHidir, X2 Nadir ve X3 is C-Cl.
Belirli düzenlemelerde X1 CH°dir, X2N`dir ve X3 C-Br,dir. Belirli 01 564-P-0003 düzenlemelerde X'Clrdir, X2Nidir ve X3C-Iidlr. Diger düzenlemelerde Xl crrdir, X2 N'dir ve X3 C(C1-C4 alkilydir.
Bazi düzenlemelerde X1 N°dir, X2 CH°dir ve X3 CH”dir. Belirli düzenlemelerde X1 N'dir, x2 CH,dir ve X3 C(halojen)'dir. Belirli düzenlemelerde XI Nrdir, X2 CH”dir ve X3 C-Bdir. Belirli düzenlemelerde X1 Nrdir, x2 CH°dir ve X3 C- Cl°d1r. Belirli düzenlemelerde X' N°dir, X2CHldir ve X3 C-Br,dir. Belirli düzenlemelerde Xl Nidir, X2 CHidir ve X3 C-Pdlr. Diger düzenlemelerde Xl N`dir, X2 CH`dir ve X3 C(C1-C4 alkil)”dir.
Bazi düzenlemelerde X1 Nidir ve X3 CH,dir. Belirli düzenlemelerde X1 N ve X3 C(halojen)”dir. Belirli düzenlemelerde Xl N”dir ve X3 C-F”dir. Belirli düzenlemelerde Xl N”dir ve X3 C-Cl°dir. Belirli düzenlemelerde Xl N”dir ve X3 C-Br`dir. Belirli düzenlemelerde XI N7dir ve X3 C-I”dir. Diger düzenlemelerde Xl N'dir ve X3 C(C1-C4 alkilýdir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde Xl CH,dir ve X3 N”dir. Bazi düzenlemelerde X1 CH“dir ve X3 CH7dir. Belirli düzenlemelerde XICH”dir ve X3 C(halojen)”dir.
Belirli düzenlemelerde Xl CH,dir ve X3 C-F”dir. Belirli düzenlemelerde Xl CH°dir ve X3 C-CFdir. Belirli düzenlemelerde Xl CH,dir ve X3 C-Br°dir.
Belirli düzenlemelerde Xl CHidir ve X3 C-l”dlr. Diger düzenlemelerde Xl CH°dir ve X3 C(C1-C4 alkil)”dir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde Xl C(halojen)”dir ve X3 N,dir. Bazi düzenlemelerde Xl C(halojen),dir ve X3 CHldir. Belirli düzenlemelerde Xl C(halojen),dir ve X3 C(halojen),dir. Belirli düzenlemelerde Xi C(halojen),dir ve x3 C-Fidir. Belirli düzenlemelerde Xl C(halojen)”dir ve X3 C-Cl'dlr. Belirli düzenlemelerde X1 C(halojen),dir ve X3 C-Bridir. Belirli düzenlemelerde Xl C(halojen)°dir ve X3 C-l”d1r. Diger düzenlemelerde Xl C(halojen)°dir ve X3 C(Cl-C4 alkilYdir. 01 564-P-0003 Ilave veya alternatif düzenlemelerde Xl C(Cl-C4 alkilTdir ve X3 N`dir. Bazi düzenlemelerde XIC(C1-C4 alkil)”dir ve X3CH”dir. Belirli düzenlemelerde Xl C(Cl-C4 alkilYdir ve X3 C(ha10jen),dir. Belirli düzenlemelerde Xi C(Cl-C4 alkilrdir ve X3 c-Frdir. Belirli düzenlemelerde XlC(C1-C4 alkilýdir ve X3 C- Cl°dir. Belirli düzenlemelerde Xl C(Cl-C4 alkil)°dir ve X3 C-Bridir. Belirli düzenlemelerde Xl C(Cl-C4 alkil),dir ve X3 C-Fdir. Diger düzenlemelerde Xl C(Cl-C4 alkil),dir ve X3 C(Cl-C4 alkilydir.
Ilave veya alternatif düzenlemelerde X2 CH`dir ve X3 N`dir. Bazi düzenlemelerde X2 CH,dir ve X3 CH>dir. Belirli düzenlemelerde XZCH”dir ve X3 C(halojen)`dir.
Belirli düzenlemelerde X2 CH,dir ve X3 C-Fdir. Belirli düzenlemelerde X2 CH'dir ve X3 C-Cl°dir. Belirli düzenlemelerde X2 CHldir ve X3 C-Brldir.
Belirli düzenlemelerde X2 CH”dir ve X3 C-I”dir. Diger düzenlemelerde X2 CH”dir ve X3 C(Cl-C4 alkil)'dir.
Bazi düzenlemelerde X2 N,dir ve X3 CHidir. Belirli düzenlemelerde X2 N°dir ve X3 C(halojen),dir. Belirli düzenlemelerde X2 N*dir ve X3 c-Fidir. Belirli düzenlemelerde X2 N7dir ve X3 C-Cl°dir. Belirli düzenlemelerde X2 N7dir ve X3 C-Br,dir. Belirli düzenlemelerde X2 N,dir ve X3 C-l°dlr. Diger düzenlemelerde X2 N”dir ve X3 C(C 1 -C4 alkilýdir.
Belirli düzenlemelerde formül (I) bilesigi 1-(3-(4-siyan0fenil)piridin-4- iltiy0)siklopropankarboksilik asit degildir.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar, burada X1, X2, X3 veya X4,ten Bir diger düzenleme asagidaki formül (l-A), (l-B), (l-C) veya (l-D) yapisina sahip bir formül (I) bilesigi saglar: 01 564-P-0003 Bir diger düzenleme bir formül (I) bilesigi saglar burada X1, X2, X3 veya X4°ten ikisi N°dir.
Bir diger düzenleme bir formül (I) bilesigi saglar burada R3 H, CH3, OCH3, CF3, F veya CPdir; ve R4 H, CH3, OCH3, CF3, F veya Clldir.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar burada R3 ve R4 her ikisi H'dir.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar burada R3` ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S,den seçilen bir veya iki heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5-veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar burada R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 6-üyeli aromatik halkayi olusturur.
Bir diger düzenleme asagidaki formül (l-K) yapisina sahip bir formül (I) bilesigi 01 564-P-0003 burada n 1, 2, 3 veya 4,tür; ve her bir R5 H, metil, etil, propil, izopr0pil, tert-bütil, sik10pr0pil, siklobütil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CHZOH, C(CH3)20H, Cl, F, CN, COOH, COORS', CONHg, CONHRS' veya SOgNHg'den bagimsiz olarak seçilir; burada R5' H veya C1_3 alkildir.
Bir diger düzenleme bir fonnül (I) bilesigi saglar burada Ra H veya CH3”tür ve Rb H veya CHýtür.
Bir diger düzenleme bir fon'riül (I) bilesigi saglar burada REi ve Rb her ikisi CH35tüI`.
Bir diger düzenleme asagidaki formül (I-L) yapisina sahip bir formül (I) bilesigi Bir diger düzenleme bir formül (l-L) bilesigi saglar burada X1 CHsdir; X2 N”dir; X3 CH”dir; ve X4 CH”diri 01 564-P-0003 Bir diger düzenleme bir formül (l-L) bilesigi saglar burada Y* CRbdir; ve Y2 CRLdir, Bir diger düzenleme asagidakilerden seçilen bir formül (l-L) bilesigi saglar: 01 564-P-0003 r 7,1.. 4` '..i v5_ _~ 4...* .i' ,:i i Bir diger düzenleme asagidaki formül (I-M) yapisina sahip bir formül (I) bilesigi saglar: 01 564-P-0003 Bir diger düzenleme bir formül (I-M) bilesigi saglar burada R1, R3 ve R4 tümü Bir diger düzenleme bir formül (I) bilesigi saglar burada Ra ve Rb baglandiklari karbon atomu ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S`den seçilen bir veya iki heteroatom içeren, bir 3-, 4-, 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur.
Bir diger düzenleme bir formül (I) bilesigi saglar burada Rai ve R'3 baglandiklari karbon atomu ile birlikte bir 3-, 4-, 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar burada Rei ve Rb baglandiklari karbon atomu ile birlikte bir 3-üyeli halkayi olusturur.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar burada M, H,dir.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar burada M, C1-C3 alkildir.
Bir diger düzenleme bir formül (l) bilesigi saglar burada M, farinasötik olarak kabul edilebilir bir katyondur.
Bir diger düzenleme bir formül (I) bilesigi saglar burada farmasötik olarak kabul edilebilir katyon, Na+, Li+, KI Ca2+, Mg2+, NH4+, tetrametilamonyum, tetraetilamonyum, metilamino, dimetilamino, trimetilamino veya trietilaminodur. 01 564-P-0003 Sentetik Prosedürler Bir diger açida burada açiklanan bilesiklerin sentezlenmesine yönelik yöntemler saglanir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, asagida açiklanan yöntemler ile hazirlanabilir. Asagidaki prosedürler ve örnekler, bu yöntemleri göstermek üzere tasarlanir. Ne prosedürler ne de örnekleri herhangi bir sekilde bulusu sinirlandirici sekilde yorumlanmamalidir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler uygun herhangi bir yöntem ile sentezlenir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesiklerin sentezine yönelik kullanilan baslangiç materyalleri, Aldrich Chemical C0. (Milwaukee, Wis) Sigma Chemical Co. (St. Louis, M0.) gibi ticari kaynaklardan elde edilir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesiklerin sentezine yönelik kullanilan baslangiç materyalleri, örnegin March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey ve Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A ve B (Plenum 2000, 2001) ve Green ve Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (tümü bu tür tarifname için referans yoluyla eklenir) içerisinde açiklanan teknikler ve materyaller kullanilan sentezlenir. Bazi düzenlemelerde asagidaki sentetik yöntemler kullanilir.
Bir Nükleofil ile bir Elektrofilin Reaksivonu araciligivla Kovalent Baglarin Burada açiklanan bilesikler, yeni fonksiyonel gruplar veya sübstitüsyonlari olusturmak üzere çesitli elektrofiller veya nükleofîller kullanilarak modifiye edilebilir. Asagidaki “Kovalent Baglarin ve Prekürsörlerinin Ömekleri” baslikli tablo verim saglayan kovalent baglar ve prekürsör fonksiyonel gruplarin seçilmis örneklerini listeler ve temin edilebilir çesitli elektrofiller ve nükleofiller kombinasyonlarina yönelik bir kilavuz olarak kullanilabilir. 01 564-P-0003 Kovalent Baglarin ve Prekürsörleri'nin Örnekleri Kovalent Bag Karboksamidler Karboksamidler Karboksamidler Esterler Esterler Karboksamidler Iminler Hidrazonlar Aksimler Alkil aminler Esterler Tiyoeterler Tiyoeterler Esterler Esterler Karboksamidler Tiyofenoller Aril aminler Kovalent Bag Tiyoeterler Elektrofîl Aktive esterler Asil azidler Asil halojenürler Asil halojenürler Asil nitriller Asil nitriller Aldehitler Aldehitler veya ketonlar Aldehitler veya ketonlar Alkil halo j enürler Alkil halojenürler Alkil halojenürler Alkil halojenürler Alkil sülfonatlar Alkil sülfonatlar Alkil sülfonatlar Anhidritler Anhidritler Aril halojenürler Aril haloj enürler Elektrofîl Aziridinler Nükleofî] Aminler/anilinler Aminler/anilinler Aminler/anilinler Alkoller/fenoller Alkoller/fenoller Aminler/anilinler Aminler/anilinler Hidrazinler Hidroksilaminler Aminler/anilinler Karboksilik asitler Tiyoller Alkoller/fenoller Tiyoller Karboksilik asitler Alkoller/fenoller Alkoller/fenoller Aminler/anilinler Tiyoller Aminler Nükleofil Tiyoller 01 564-P-0003 Kovalent Bag Boronat esterler Karboksamidler Esterler Hidrazinler N-asilüreler veya Anhidritler Esterler Tiyoeterler Tiyoeterler Ammotriazinler Triazinil eterler Amidinler Üretanlar Tiyoüreler Tiyoeterler F osfit esterler Silil eterler Alkil aminler Tiyoeterler Esterler Sülfonamidler Sülfonat esterler Elektrofîl Boronatlar Karboksilik asitler Karboksilik asitler Hidrazidler Karbodiimidler Diazoalkanlar Epoksidler Haloasetamidler Halotriazinler Halotriazinler Imido esterler Izosiyanatlar Izosiyanatlar Izotiyosiyanatlar Maleimidler F osforamiditler Silil halojenürler Sülfonat esterler Sülfonat esterler Sülfonat esterler Sülfonat esterler Sülfonil halojenürler Sülfonil halojenürler Nükleofîl Glikoller Aminler/anilinler Alkoller Karboksilik asitler Karboksilik asitler Karboksilik asitler Tiyoller Tiyoller Aminler/anilinler Alkoller/fenoller Aminler/anilinler Aminler/anilinler Alkoller/fenoller Aminler/anilinler Tiyoller Alkoller Alkoller Aminler/anilinler Tiyoller Karboksilik asitler Alkoller Aminler/anilinler Fenoller/alkoller 01 564-P-0003 Koruma Gruplarinin Kullanimi Burada açiklanan reaksiyonlarin bazi düzenlemelerinde örnegin hidroksi, amino, imino, tiyo veya karboksi gruplari gibi reaktif fonksiyonel gruplarin korunmasi gereklidir, burada bunlar, reaksiyonlardaki istenmeyen katilmayi önlemek üzere nihai üründe istenir. Koruma gruplari, birkaç veya tüin reaktif kisimlari bloke etmek üzere kullanilir ve koruyucu grup uzaklastirilana kadar bu tür gruplarin kimyasal reaksiyonlara katilmasini önler. Her bir koiuyucu grubun farkli bir yol ile uzaklastirilabilmesi tercih edilir. Tamamen farkli reaksiyon kosullari altinda klevaj edilen koruyucu gruplari, farkli uzaklastirma gereksinimini yerine getirir.
Koruyucu gruplar asit, baz ve hidrojenoliz araciligiyla uzaklastirilabilir. Tritil, diinetoksitritil, asetal ve t-bütildimetilsilil gibi gruplar aside dayaniksizdir ve bazi düzenlemelerde, baza dayaniksiz olan Fmoc gruplari ve hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen Cbz gruplari ile korunan amino gruplarinin varliginda karboksi ve hidroksi reaktif kisimlari korumak üzere kullanilir. Bazi düzenlemelerde karboksilik asit ve hidroksi reaktif kisimlar, t-bütil karbamat gibi aside dayaniksiz gruplar ile ve hem asit hein de baz stabil olan ancak hidrolitik olarak uzaklastirilabilen karbamatlar ile bloke edilen aminler varliginda bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil ve asetil gibi baza dayaniksiz gruplari ile bloke edilir.
Bazi düzenlemelerde karboksilik asit ve hidroksi reaktif kisimlar, benzil grubu gibi hidrolitik olarak uzaklastirilabilir koruyucu gruplar ile bloke edilirken asitler ile hidrojen bagi kurabilen amin gruplari, Fmoc gibi baza dayaniksiz gruplar ile bloke edilir. Bazi düzenlemelerde karboksilik asit reaktif kisimlar, burada açiklanan sekilde basit ester bilesiklerine dönüsüm yoluyla komnur veya bunlar, 2,4-dimetoksibenzi1 gibi oksidatif olarak uzaklastirilabilir koruyucu gruplar ile bloke edilirken birlikte var olan amino gruplari, flüoride dayaniksiz silil Allil bloke edici gruplar, asit ve baz koruina gruplarinin varliginda faydalidir bunun nedeni ilk söylenenin stabil olmasi ve daha sonrada metal veya pi-asit 01 564-P-0003 katalizörler ile uzaklastirilabilmesidir. Örnegin bir allil ile bloke edilen karboksilik asit, aside dayaniksiz t-bütil karbamat veya baza dayaniksiz asetat amin koruma gruplarinin varliginda bir Pd katalize reaksiyonu ile korumasiz birakilabilir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler veya bunlarin ara formlari, bir reçineye baglanir. Kalinti, reçineye bagli oldugu sürece bu fonksiyonel grup bloke edilir ve reaksiyona giremez. Reçineden serbest birakildiginda fonksiyonel grup reaksiyona girmek için hazirdir.
Bazi düzenlemelerde koruma veya bloke etme gruplari asagidakilerden seçilir: var] (Me) ijiii [Eti i-Buiii (psu) ..\i1ii 8211.11 [Bnj: Diger koruma gruplari, arti koruma gruplarinin olusturulmasi ve bunlarin uzaklastirilmasina uygulanabilir tekniklerin detayli bir açiklamasi buraya bu tür tarifname için referans yoluyla eklenen Greene ve Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 ve Kocienski, Protective Groups, Tiyeme Verlag, New York, NY, 1994 içerisinde açiklanir. 01 564-P-0003 Formül (I) bilesiklerinin hazirlanmasi Burada formüle (l) ait bilesiklerin hazirlanmasina yönelik prosesler açiklanir. Bazi düzenlemelerde bulusa ait bilesiklerin sentezi, asagida açiklanan prosedürler takip edilerek gerçeklestirilir. Genellikle tiyoasetik asit yan zinciri, nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonlari yoluyla baglanir ve biaril bag, bir boronik asidin bir aril bromid ile birlestirilmesine aracilik eden Pd (0) araciligiyla yapilir. Ortaya çikan biaril bilesigi, standart teknikler vasitasiyla istenen formül (I) bilesikleri halinde islenebilir. Semalar I-A-a ila Sema I-H-a, tasarlanmis ancak formül (I) bilesiklerinin hazirlanmasi için faydali sentetik yöntemlerin kapsamini sinirlandirici olarak düsünülmeyen sentetik birkaç yaklasimi gösterir.
Burada Açiklanan bilesiklerin Bilesiklerinin Diger Formlari Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, geometrik izomerler olarak bulunur. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, bir veya birkaç çift baga sahiptir. Burada sunulan bilesikler, cis, trans, sin, anti, entgegen (E) ve zusammen (Z) izomerlerinin tamaminin yani sira bunlarin uygun karisimlarini içerir. Bazi durumlarda bilesikler, totomerler olarak bulunur. Burada açiklanan bilesikler, burada açiklanan formüller dahilinde tüm olasi totomerleri içerir. Bazi durumlarda burada açiklanan bilesikler, bir veya birkaç kiral merkeze sahiptir ve her merkez, R konfigürasyonu veya S konfigürasyonunda bulunur. Burada açiklanan bilesikler, tüm diastereomen'k, enantiomerik ve epiinerik formlarin yani sira uygun karisimlarini içerir. Burada saglanan bilesikler ve yöntemlerin ek düzenlemelerinde tek bir preparatif adimdan, kombinasyon veya ara-dönüsümden kaynaklanan enantiyomerler ve/veya diastereoizomerlerin karisimlari, burada açiklanan uygulamalara yönelik faydalidir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, bilesigin bir raseinik karisiminin diastereoizomerik bilesiklerinin bir çiftini olusturmak üzere bir optik olarak aktif ayristirma ajani ile reakte edilmesi, diastereomerlerin ayrilmasi ve optik olarak saf enantiyomerlerin geri kazanilmasi ile ayri stereoizomerleri olarak hazirlanir. Bazi düzenlemelerde çözünebilir kompleksler (örnegin kristalin diastereomerik tuzlar) tercih edilir. Bazi 01 564-P-0003 düzenlemelerde diastereomerler, farkli fiziksel özelliklere (örnegin erime noktalari, kaynama noktalari, çözünürlükler, reaktivite, Vb.) sahiptir ve bu farkliliklardan yararlanilarak ayrilir. Bazi örneklerde diastereomerler, çözünürlükteki farkliliklara dayali olarak kiral kromatografi veya tercihen ayirma/ayristirma teknikleri ile ayrilir. Bazi düzenlemelerde optik olarak saf enantiyomer, akabinde rasemizasyon ile sonuçlanmayan herhangi bir pratik araç ile ayrisma ajani ile birlikte geri kazanilir.
Etiketlenmis bilesikler Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, izotopik olarak etiketlenmis forrnlarinda bulunur. Dolaysiyla bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler burada bahsedilenlere benzer olan, ancak bir veya birkaç atomun, dogada yaygin olarak bulunan atom kütlesi ve kütle numarasindan farkli olan bir atom kütlesi ve bir kütle numarasina sahip bir atom ile degistirilen izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri içerir. Bulusa ait bilesiklere dahil edilebilen izotoplarin örnekleri, karbon, nitrojen, oksijen, fosfor, sülfür, florin ve klorid izotoplarinin içerir.
Yukarida bahsedilen izotoplari ve/Veya diger atomlarin diger izotoplarini içeren burada açiklanan bilesikler ve metabolitleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, esterleri, ön ilaçlari, solvati, hidratlari veya deriveleri, bu bulus kapsamindadir. Örnegin 3H ve 14C gibi radyoaktif izotoplarin dahil edildigi bilesikler olmak üzere belirli izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, ilaç ve/veya substrat doku dagilim analizlerinde faydalidir. Tritüre edilmis, yani 3H ve karbon- 14, yani MC, izotoplar, hazirlama ve saptanabilirlik kolayligina yönelik özellikle tercih edilir. Ayrica, döteryum, yani 2H, gibi agir izotoplar ile sübstitüsyon, örnegin artmis in Vivo yarilanma ömrü veya düsük dozaj gereksinimleri olmak üzere daha büyük metabolik stabiliteden kaynaklanan belirli terapötik avantajlar üretir. Bazi düzenlemelerde izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, esteri, ön ilaci, solvati, hidrati veya derivesi, herhangi bir uygun yöntem ile hazirlanir. 01 564-P-0003 Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, bunlarla sinirli olmamak üzere kromoforlar veya tloresan kisimlari, biyolüminesan etiketler veya kemilüminesan etiketlerin kullanimi dahil olmak üzere diger araçlar ile etiketlenir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olarak bulunur.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, asidik veya bazik gruplara sahiptir ve bu nedenle, bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olusturmak üzere birçok inorganik veya organik baz ve inorganik ve organik asitten herhangi biri ile reakte edilir. Bazi düzenlemelerde bu tuzlar, bulusa ait bilesiklerin nihai izolasyonu ve saflastirmasi sirasinda in sim veya serbest formunda bir saflastirilmis bilesigin uygun bir asit veya baz ile ayri olarak reakte dilmesi ve bu sekilde elde edilen tuzun izole edilmesi ile hazirlanir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin örnekleri, burada açiklanan bilesiklerin bir mineral, organik asit veya inorganik baz ile reaksiyonu ile hazirlanan tuzlari içerir, bu tuzlar, asetat, akrilat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensülfonat, bisülfat, bisülfit, bromid, bütirat, bütin-l,4-dioat, kamforat, kamforsülfonat, kaproat, kaprilat, klorobenzoat, klorid, sitrat, siklopentanpropionat, dekanoat, diglukonat, dihidrojenfosfat, dinitrobenzoat, dodesilsülfat, etansülfonat, format, fumarat, glukoheptanoat, gliserofosfat, glikolat, hemisülfat, heptanoat, hekzanoat, hekzin-1,6-di0at, hidroksibenzoat, y-hidroksibütirat, hidroklorid, hidrobromid, hidroiyodid, 2-hidroksietansülfonat, iyodid, izobütirat, laktat, maleat, malonat, metansülfonat, inandelat, metafosfat, metansülfonat, metoksibenzoat, metilbenzoat, monohidrojenfosfat, 1-naftalensülfonat, 2-naftalensülfonat, nikotinat, nitrat, palmoat, pektinat, persülfat, 3-fenilpr0pi0nat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, pirosülfat, pirofosfat, propiyolat, ftalat, fenilasetat, fenilbütirat, 01 564-P-0003 propansülfonat, salisilat, süksinat, sülfat, sülfit, süksinat, suberat, sebasat, sülfonat, tartrat, tiyosiyanat, tosilat undekanoat ve ksilensülfonati içerir.
Ayrica burada açiklanan bilesikler, bilesigin serbest baz formunun bunlarla sinirli olmamak üzere hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit metafosforik asit ve benzeri gibi inorganik asitler; ve asetik asit, propionik asit, hekzanoik asit, siklopentanpropionik asit, glikolik asit, piruvik asit, laktik asit, malonik asit, süksinik asit, malik asit, maleik asit, fumarik asit, Q- toluensülfonik asit, tartarik asit, trifloroasetik asit, sitrik asit, benzoik asit, 3-(4- hidroksibenzoil)benzoik asit, sinnamik asit, mandelik asit, arilsülfonik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, 1,2-etandisülfonik asit, 2- hidroksietansülfonik asit, benzensülfonik asit, 2-naftalensülf0nik asit, 4- metilbisiklo-[2.2.2]okt-2-en-l-karboksilik asit, glukoheptonik asit, 4,4'- metilenebis-(3 -hidroksi-2-en- l -karboksilik asit), 3 -fenilpropionik asit, trimetilasetik asit, tersiyer bütilasetik asit, lauril sülfürik asit, glukonik asit, glutamik asit, hidroksinaftoik asit, salisilik asit, stearik asit ve mukonik asit gibi organik asitler dahil olmak üzere fannasötik olarak kabul edilebilir bir inorganik veya organik asit ile reakte edilmesi ile olusturulan fannasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olarak hazirlanabilir. Bazi düzenlemelerde kendi içlerinde farmasötik olarak kabul edilebilir olmayan oksalik gibi diger asitler, bulusa ait bilesikler ve farmasötik olarak kabul edilebilir ilave asit tuzlarinin elde edilmesinde ara ürünler olarak faydali tuzlarin hazirlanisinda kullanilir.
Bazi düzenlemelerde bir serbest asit grubunu içeren burada açiklanan bu bilesikler, bir farmasötik olarak kabul edilebilir metal katyona ait hidroksit, karbonat, bikarbonat, sülfat gibi uygun bir baz ile, amonyak ile veya bir farmasötik olarak kabul edilebilir organik primer, sekonder veya tersiyer amin ile reakte olur. Temsili alkali ve toprak alkali tuzlar, lityum, sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum ve alüminyum tuzlarini ve benzerini içerir. Bazlarin açiklayici örnekleri, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, kolin hidroksit, sodyum karbonat, N+(Ci-4 alkil)4 ve benzerini içerir. 01 564-P-0003 Ilave baz tuzlarinin olusumuna yönelik faydali temsili organik aminler, etilainin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin ve benzerini içerir.
Burada açiklanan bilesiklerin ayrica, içerdikleri herhangi bir bazik nitrojen içeren grubun kuaternizasyonunu içerdigi anlasilinalidir. Bazi düzenlemelerde suda veya yagda çözünür veya dagitilabilir ürünler, bu kuaternizasyon ile elde edilir. Burada açiklanan bilesikler, parent bilesikte bulunan bir asidik proton örnegin bir alkali metal iyonu, bir toprak alkali iyon veya bir alüminyum iyonu olmak üzere bir metal iyonu ile degistirildiginde; veya bir organik tuz ile koordine oldugunda olusturulan farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olarak hazirlanabilir. Ilave baz tuzlari ayrica, burada açiklanan bilesiklerin serbest asit formunun, bunlarla sinirli olmamak üzere etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N- inetilglukamin ve benzeri gibi organik bazlar ve alüminyum hidroksit, kalsiyum hidroksit, potasyum hidroksit, sodyum karbonat, sodyum hidroksit ve benzeri gibi inorganik bazlar dahil olmak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik veya organik bir baz ile reakte edilmesi ile hazirlanabilir. Ek olarak açiklanan bilesiklerin tuz formlari, baslangiç materyalleri veya ara ürünlerin tuzlari kullanilarak hazirlanabilir.
Solvatlar Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler solvatlar olarak bulunur.
Solvatlar, bir solventin sitokiyometrik veya sitokiyometrik olmayan miktarlarini içerir ve bazi düzenlemelerde su, etanol ve benzeri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir solventler ile kristalizasyon prosesi sirasinda olusturulur. Hidratlar, solvent su oldugunda olusturulur ve alkolatlar, solvent alkol oldugunda olusturulur. Burada açiklanan bilesiklerin solvatlari, burada açiklanan prosesler sirasinda uygun bir sekilde hazirlanabilir veya olusturulabilir. Yalnizca örnek olarak burada açiklanan bilesiklerin hidratlari, bunlarla sinirli olmamak üzere dioksan, tetrahidrofuran veya metanol dahil olmak üzere organik solventler kullanilarak bir aköz/organik solvent karisimindan yeniden kristalizasyon ile 01 564-P-0003 uygun bir sekilde hazirlanabilir. Ek olarak burada saglanan bilesikler, solvatlanmamis ve solvatlanmis formlarda bulunabilir. Genel olarak solvatlanmis formlarin, burada saglanan bilesikler ve yöntemlerin amaçlarina yönelik solvatlanmamis formlar ile esdeger oldugu düsünülür.
Polimornar Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler polimorflar olarak bulunur.
Dolayisiyla burada açiklanan bilesikler, polimorflar olarak bilinen tüm kristalin formlarini içerir. Polimorflar, bir bilesigin ayni element bilesiminin farkli kristal dizilim düzenlemelerini içerir. Belirli örneklerde polimorflar, farkli X-isini kirinim yapilari, kizilötesi spektrumlari, erime noktalari, yogunluk, sertlik, kristal sekli, optik ve elektrik özellikleri, stabilite ve çözünürlüge sahiptir. Belirli örneklerde yeniden kristalizasyon solventi, kristalizasyon orani ve depolama sicakligi gibi çesitli faktörler, tek bir kristal formunun hakim olmasina neden olur.
On ilaçlar Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ön ilaç formunda bulunur. Ön ilaçlar, genel olarak bir bireye uygulama ve akabinde absorpsiyonun ardindan bir metabolik yolak ile dönüsüm gibi bazi prosesler araciligiyla bir aktif veya bir daha aktif türe dönüstürülen ilaç prekürsörleridir. Bazi ön ilaçlar, bunun daha aktif hale getiren ve/veya ilaca çözünürlük veya diger bazi özellikleri sunan ön ilaç üzerinde bulunan bir kimyasal gruba sahiptir. Kimyasal grup klevaj edildiginde ve/Veya ön ilaçtan modifiye edildiginde, aktif ilaç üretilir. Ön ilaçlar siklikla, bazi durumlarda bunlarin uygulamasinin parent ilaçtan daha kolay olmasindan dolayi siklikla faydalidir. Bunlar, örnegin oral uygulama ile biyoyararlanabilirken, parent degildir. Belirli örneklerde ön ilaç ayrica, parent ilaca göre farmasötik bilesimlerde gelismis çözünürlüge sahiptir. Sinirlama olmaksizin bir ön ilacin bir 01 564-P-0003 örnegi, su çözünürlügünün mobiliteye zararli oldugu bir hücre membranindan aktarimi kolaylastirmak üzere bir ester (“ön ilaç”) olarak uygulanan, ancak akabinde su çözünürlügünün faydali oldugu hücre içinde oldugunda aktif kisim olan karboksilik aside metabolik olarak hidrolize edilen burada açiklandigi üzere bir bilesiktir. Bir ön ilacin bir diger örnegi, peptidin aktif kisini ortaya çikarmak üzere metabolize edildigi bir asit grubuna baglanan bir kisa peptit (poliamino asit) olabilir (bakiniz, örnegin buraya referans ile dahil edilen Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Bazi düzenlemelerde ön ilaçlar, alan spesifik dokulara ilaç tasimasini arttirmak üzere modifiye ediciler olarak tersine çevrilebilir ilaç deriveleri olarak tasarlanir.
Bugüne kadar olan ön ilaçlarin tasarimi, sunun esas solvent oldugu bölgelere hedeflemeye yönelik terapötik bilesigin etkili su çözünürlügünü arttirmaktir.
Ek olarak burada açiklanan bilesiklerin ön ilaç deriveleri, burada açiklanan veya teknikte diger sekilde bilinen yöntemler (daha fazla detay için bakiniz, Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985) ile hazirlanabilir.
Yalnizca örnek olarak uygun ön ilaçlar, bir derive edilmemis bilesigin bunlarla sinirli olmamak üzere 1,l-asiloksialkilkarbanokloridat, para-nitrofenil karbonat veya benzeri gibi bir karbamilleyici ajan ile reakte edilmesi ile hazirlanabilir.
Burada açiklanan bilesiklerin ön ilaç formlari, burada ön ilaç burada ileri sürüldügü üzere bir derive üretmek üzere in vivo metabolize edilir, istemlerin kapsamina dahil edilir. Aslinda burada açiklanan bilesiklerden bazilari, bir diger derive veya aktif bilesige yönelik ön ilaçlardir.
Bazi düzenlemelerde ön ilaçlar, iki veya daha fazla (örnegin iki, üç veya dört) amino asit kalintisinin bir amid veya ester bagi yoluyla mevcut bulusa ait bilesiklerin bir serbest amino, hidroksit veya karboksilik asit grubuna kovalent olarak baglandigi bilesikleri içerir. Amino asit kalintilari, bunlarla sinirli olmamak üzere 20 dogal olarak olusan amino asit içerir ve ayrica 4-hidroksiproline, 01 564-P-0003 hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminobütirik asit, sirtullin, homosistein, homoserin, ornitin ve metiyonin sülfonu içerir. Diger düzenlemelerde ön ilaçlar, bir nükleik asit kalintisinin veya iki veya daha fazla (örnegin iki, üç veya dört) nükleik asit kalintisinin mevcut bulusa ait bir bilesige kovalent olarak baglandigi bilesikleri içerir.
Burada açiklanan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ayrica, bunlarla sinirli olmamak üzere esterler, karbonatlar, tiyokarbonatlar, N-asil deriveleri, N-asiloksialkil deriveleri, tersiyer aminlerin kuaterner deriveleri, N- Mannich bazlari, Schiff bazlari, amino asit konjugatlari, fosfat esterler, metal tuzlari ve sülfonat esterleri içerir. Serbest amino, amido, hidroksi veya karboksilik gruplara sahip bilesikler, ön ilaçlara dönüstürülebilir. Örnegin serbest karboksil gruplari, amidler veya alkil esterler olarak derive edilebilir. Belirli örneklerde ön ilaç kisimlarinin tamami, bunlarla sinirli olmamak üzere eter, amin ve karbosiklik asit fonksiyonellikleri dahil olmak üzere gruplari içerir.
Hidroksi ön ilaçlari, bunlarla sinirli olmamak üzere Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115“te açiklandigi üzere asiloksialkil (örnegin asiloksimetil, asiloksietil) esterler, alkoksikarboniloksialkil esterler, alkil esterler, aril esterler, fosfat esterler, sülfonat esterler, sülfat esterler ve disülfit içeren esterler gibi esterler; eterler, amidler, karbamatlar, hemisüksinatlar, dimetilaminoasetatlar ve fosforiloksimetiloksikarbonilleri içerir.
Amin kökenli ön ilaçlar, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki gruplari ve gruplarin kombinasyonlarinin yani sira sülfonamidleri ve fosfonamidleri içerir: 01 564-P-0003 Belirli örneklerde herhangi bir aromatik kisim üzerindeki alanlar, çesitli metabolik reaksiyonlara duyarlidir, bu nedenle uygun sübstitüentlerin aromatik halka yapilarina yerlestirilmesi bu metabolik yolagi azaltabilir, en aza indirebilir veya ortadan kaldirabilir.
Farmasötik bilesimler Burada farmasötik bilesimler açiklanir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bir formül (I) bilesiginin etkili bir miktarini veya bir metaboliti, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, esteri, ön ilaci, solvati, hidrati veya türevini içerir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bir formül (I) bilesiginin etkili bir miktarini veya bir metaboliti, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, esteri, ön ilaci, solvati, hidrati veya türevini ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içerir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bozukluklarin tedavisine yöneliktir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bir memelideki bozukluklarin tedavisine yöneliktir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler bir insandaki bozukluklarin tedavisine yöneliktir.
Uygulama Modlari Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ve bilesimler, bir farmasötik bilesimin halinde tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, eksipiyanlar veya seyrelticiler ile kombinasyon halinde uygulanir. Burada açiklanan bilesikler ve bilesimlerin uygulanmasi, bilesiklerin etki alanina dagitiinini saglayan herhangi bir yöntem ile gerçeklestirilebilir. Bu yöntemler, en uygun yol örnegin alicinin durumu ve bozukluga bagli olabilmesine ragmen asagidakilerle sinirli olmamak üzere enteral yollar (oral, gastrik veya duodenal 01 564-P-0003 besleme tüpü, rektal supozituvar ve rektal enema dahil), parenteral yollar (enjeksiyon veya intüzyon, intraarteriyel, intrakardiyak, intraderinal, intraduodenal, intramedüler, intramüsküler, intraosseoz, intraperitoneal, intratekal, intravasküler, intravenöz, intravitreal, epidural ve subkütanöz dahil), inhalasyonel, transderrnal, transmukozal, sublingual, bukkal ve topikal (epikütanöz, dermal, enema, göz damlalari, kulak damlalari, intranazal, vajinal) uygulama vasitasiyla dagitimi içerir. Sadece örnek yoluyla burada açiklanan bilesikler, örnegin ameliyat sirasinda lokal infüzyon, topikal uygulama, örnegin kremler veya merhemler, enjeksiyon, katater veya implant, söz konusu implant örnegin gözenekli, gözenekli olmayan veya jelatinöz inateryalden yapilir, membranlar dahil örnegin sialastik membranlar veya fiberler ile tedaviye ihtiyaci olan alana lokal olarak uygulanabilir. Uygulama ayrica hastalikli bir doku veya organ alanina dogrudan enjeksiyon yoluyla olabilir.
Bazi düzenlemelerde oral uygulamaya yönelik uygun formülasyonlar, her biri aktif bilesenin önceden belirlenen bir miktarini içeren kapsüller, kaseler veya tabletler gibi ayri birimler olarak; bir toz veya granüller olarak; bir aköz sivi veya aköz olmayan bir sivida bir solüsyon veya bir süspansiyon olarak veya su içinde bir yag sivi emülsiyonu veya yag içinde bir su sivi emülsiyonu olarak sunulur.
Bazi düzenlemelerde aktif bilesen bir bolus, elektuar ve macun olarak sunulur.
Oral olarak kullanilabilen farmasötik preparatlar tabletler, jelatinden yapilan siki geçirme kapsülleri ve ayrica jelatinden yapilan yumusak, sizdirmaz hale getirilmis kapsüller ve bir plastiklestirici, örnegin gliserol veya sorbitol içerir. Tabletler istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci bilesen ile sikistirma veya kaliplama yoluyla yapilabilir. Sikistirilmis tabletler, uygun bir makinede aktif bilesenin, istege bagli olarak baglayicilar, inert seyrelticiler veya yaglayici, yüzey aktif veya dagitma ajanlari ile karistirilan bir toz veya granüller gibi bir serbest akis formunda sikistirilmasi ile hazirlanabilir. Kaliplanan tabletler, inert sivi bir seyreltici ile nemlendirilen toz haline getirilen bir bilesik karisiminin uygun bir makinede kaliplanmasi ile yapilabilir. Bazi düzenlemelerde tabletler kaplanir veya 01 564-P-0003 skorlanir ve buradaki aktif bilesenin yavas veya kontrollü salimini saglamak amaciyla formüle edilir. Oral uygulamaya yönelik tüm forrnülasyonlar, oral uygulamaya yönelik tüm formülasyonlar, bu tür uygulama için uygun dozajlarda olmalidir. Siki geçirme kapsülleri, laktoz, nisastalar gibi baglayicilar ve/veya talk veya magnezyum gibi yaglayicilar ve istege bagli olarak stabilizörler ile karisim halinde aktif bilesenleri içerebilir. Yumusak kapsüllerde aktif bilesenler, sabit yaglar, sivi parafin veya sivi polietilen glikoller gibi uygun sivilar içinde çözünebilir veya süspanse edilebilir. Bazi düzenlemelerde stabilizörler eklenir.
Draje çekirdekleri, uygun kaplama ürünleri ile saglanir. Bu amaca yönelik olarak konsantre seker solüsyonlar kullanilabilir, bunlar istege bagli olarak arap zamki, talk, polivinil pirolidon, karbopol jel, polietilen glikol ve/veya titanyum dioksit, lake solüsyonlari ve uygun organik solventler veya solvent karisimlari içerebilir.
Boyar maddeler veya pigmentler, tanimlama için veya aktif bilesik dozlarinin farkli kombinasyonlarini karakterize etmek üzere tabletlere veya Draje kaplainalarina eklenebilir.
Bazi düzenlemelerde faimasötik preparatlar, enjeksiyon, örnegin bolus enjeksiyon veya sürekli infüzyon araciligiyla parenteral uygulama için formüle edilir.
Enjeksiyona yönelik formülasyonlar, eklenen bir koruyucu ile örnegin ampuller veya çok dozlu konteynerler halinde birim dozaj formunda sunulabilir. Bilesimler, yagli veya aköz araçlarda süspansiyonlar, solüsyonlar veya emülsiyonlar gibi formlari alabilir ve süspanse edici, stabilize edici ve/Veya dagitma ajanlari gibi formül ajanlari içerebilir. Formülasyonlar, birim doz veya çok dozlu konteynerler, örnegin sizdirmaz ampuller ve siser halinde sunulabilir ve kullanimdan heinen önce, sadece örnegin salin veya steril projen içermeyen su gibi steril sivi tasiyicinin eklenmesini gerektiren dondurarak kurutulmus (liyofilize) durumda veya toz formunda saklanabilir. Dogaçlama sekilde yapilan enjeksiyon solüsyonlari ve süspansiyonlari, daha önce açiklanan türde steril tozlar, granüller, tabletlerden hazirlanabilir. 01 564-P-0003 Parenteral uygulamaya yönelik formülasyonlar, antioksidanlar, tamponlar, bakteri önleyiciler ve formülasyonu tasarlanan alicinin kani ile izotonik hale getirilen çözünen maddeleri içerebilen aktif bilesiklerin aköz ve aköz olmayan (yagli) steril enjeksiyon solüsyonlari ve süspanse edici ajanlar ve kalinlastirici ajanlar içerebilen aköz ve aköz olmayan steril süspansiyonlari içerir. Uygun lipofilik solventler veya araçlar, susam yagi gibi sabit yaglar veya etil oleat veya trigliseridler gibi sentetik yag asidi esterleri veya lipozomlari içerir. Aköz enjeksiyon süspansiyonlari, sodyuin karboksimetil selüloz, sorbitol veya dekstran gibi süspansiyon aktivitesini arttiran maddeleri içerebilir. Istege bagli olarak süspansiyon ayrica yüksek derecede konsantre solüsyonlarin hazirlanmasina olanak tanimak üzere bilesiklerin çözünürlügü arttiran uygun stabilizörler veya ajanlari içerebilir.
Farmasötik preparatlar ayrica bir depo preparati olarak formüle edilebilir. Bu tür uzun süren fonnülasyonlar, implantasyon (örnegin subkütanöz olarak veya intramüsküler olarak) yoluyla veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanabilir. Dolayisiyla örnegin bilesikler, uygun polimerik veya hidrofobik materyaller (örnegin kabul edilebilir bir yag içerisinde bir emülsiyon olarak) veya iyon degisim reçineleri ile veya eser miktarda çözünür türevleri olarak örnegin bir eser miktarda çözünür tuz olarak formüle edilebilir.
Bukkal veya sublingual uygulamaya yönelik olarak bilesimler, klasik sekilde formüle edilen tabletler, pastiller veya jeller formunu alabilir. Bu tür bilesimler, sukroz ve akasya veya kitre gibi lezzetli bir temelde aktif bileseni içerebilir.
Farmasötik preparatlar ayrica örnegin kakao yagi, polietilen glikol veya diger gliseritler gibi klasik supozituvar bazlari içeren supozituvarlar veya retansiyon enema gibi rektal bilesimler halinde formüle edilebilir.
Farmasötik preparatlar, sistemik olmayan uygulama yoluyla olan topikal olarak uygulanabilir. Bu, mevcut bulusa ait bir bilesigin epidermis veya bukkal bosluga 01 564-P-0003 uygulanmasi ve bu tür bir bilesigin kulak, göz veya buruna asilamasini içerir, böylece bilesik kari akisina önemli sekilde girmez. Bunun aksine sistemik uygulama oral, intravenöz, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamaya refere Topikal uygulama için uygun farmasötik preparatlar, jeller, agri ovalama ilaçlari, losyonlar, kremler, merhemler veya macunlar ve göz, kulak veya buruna uygulama için uygun damlalar gibi deri yoluyla inflamasyon alanina penetrasyon için uygun sivi veya yari sivi preparatlari içerir. Aktif bilesen, topikal uygulama için, %0.001 ila %10 w/w, örnegin agirlikça %1 ila %2 formülasyon içerebilir.
Ancak bununla birlikte %10 kadar W/W içerebilir ancak tercihen %5”ten daha az w/w, daha çok tercihen %O.1 ila %1 w/w formülasyon içerecektir.
Inhalasyon yoluyla uygulamaya yönelik farmasötik preparatlar uygun olarak bir insuIlatör, nebülizör basinçli paketler veya bir aerosol spreyin dagitilmasina yönelik diger klasik yollardan türetilir. Basinçlandirilmis paketler, diklorodiflorometan, triklorofiorometan, diklorotetrafloroetan, karbon dioksit veya diger uygun gaz gibi uygun itici bir gaz içerebilir. Basinçlandirilmis bir aerosol durumunda dozaj birimi, ölçülü bir miktari dagitmak üzere bir valfin saglanmasi ile belirlenebilir. Alternatif olarak inhalasyon veya insuflasyon yoluyla uygulama için farmasötik preparatlar, bir kuru toz bilesimi, örnegin bilesigin bir toz karisimi ve laktoz veya nisasta gibi uygun bir toz bazi formunu alabilir. Toz bilesimi, tozun bir solunum cihazi veya hava siringasi yardimiyla uygulanabildigi, örnegin kapsüller, kartuslar, jelatin veya blister paketleri halinde birim dozaj formunda sunulabilir. Özellikle yukarida açiklanan bilesenlere ek olarak burada açiklanan bilesikler ve bilesimlerin, söz konusu formülasyon türüne iliskin teknikte klasik diger ajanlari içerebilir, örnegin oral uygulamaya yönelik bu forrnülasyonlar lezzet verici aj anlari içerebilir. 01 564-P-0003 Form ülasyonlar Burada açiklanan bilesikler veya bilesimler, bir lipozom gibi bir araç halinde dagitilabilir. Burada açiklanan bilesikler ve farinasötik bilesimler ayrica kontrollü bir salim sisteminde dagitilabilir veya kontrollü bir salim sistemi, terapötik ajanin yakinina yerlestirilebilir. Bir düzenlemede bir pompa kullanilabilir.
Burada açiklanan farmasötik bilesimler ayrica örnegin tabletler, yuvarlak yassi haplar, pastiller, aköz veya yagli süspansiyonlar, dagitilabilir tozlar veya granüller, emülsiyonalar, sert veya yumusak kapsüller veya suruplar veya eliksirler olarak oral kullanim için uygun bir formda aktif bileseni içerebilir. Oral kullanima yönelik tasarlanan bilesimler istege bagli olarak bilinen yönteme göre hazirlanir ve bu tür bilesimler, farmasötik olarak düzenli ve yenilebilir preparatlar saglamak amaciyla tatlandirici ajanlar, lezzet verici ajanlar, renklendirici ajanlar veya koruyucu ajanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ajani içerebilir. Tabletler, tabletlerin üretimi için uygun toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile karisim halinde aktif bileseni içerir. Bu eksipiyanlar örnegin kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, laktoz, kalsiyum fosfat veya sodyum fosfat gibi seyrelticiler; mikrokristalin selüloz, sodyum kroskarmelloz, misir nisastasi veya aljinik asit gibi granüle edici veya ayirici ajanlar; baglama ajanlari örnegin nisasta, jelatin, polivinil-pirolidon veya akasya ve yaglayici ajanlar örnegin magnezyum stearat, stearik asit veya talk içerir.
Tabletler, kaplaninamis veya ilacin tadini maskelemek veya gastrointestinal kanalda ayrismasi ve absorpsiyonunu geciktirrnek ve böylelikle uzun bir periyod boyunca sürekli bir etki saglamak üzere bilinen teknikler ile kaplanmis olabilir. Örnegin hidroksipropilmetil-selüloz veya hidroksipropilselüloz gibi bir suda çözünür tat maskeleyici materyal veya etil selüloz veya selüloz asetat bütirat gibi bir zaman geciktirici materyal uygun oldugunda kullanilabilir. Oral kullanima yönelik formülasyonlar ayrica sert jelatin kapsüller olarak sunulabilir burada aktif bilesen, inert kati bir seyreltici, örnegin kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat veya kaolin ile karistirilir veya yumusak j elatin kapsüller olarak sunulabilir burada aktif 01 564-P-0003 bilesen, suda çözünür tasiyici örnegin polietilenglikol veya bir yag ortami örnegin yerfistigi yagi, sivi parafin veya zeytinyagi ile karistirilir.
Aköz süspansiyonlar, aköz süspansiyonlarin üretimi için uygun eksipiyanlar ile karisim halinde aktif materyali içerir. Bu tür eksipiyanlar süspanse edici ajanlar, örnegin sodyum karboksimetilselüloz, metilselüloz, hidroksipropilmetil-selüloz, sodyum aljinat, polivinil-pirolidon, kitre zamki ve akasya zamkidir; dagitma veya islatma ajanlari dogal olarak meydana gelen bir fosfatid, örnegin lesitin veya yag asitleri ile bir alkilen oksidin yogunlasma ürünleri, örnegin polioksietilen stearat veya uzun Zincirli alifatik alkoller ile etilen oksidin yogunlasma ürünleri, örnegin heptadekaetilen-oksiketanol veya yag asitleri ve polioksietilen sorbitol monooleat gibi bir hekzitolden türetilen kismi esterler ile etilen oksidin yogunlasma ürünleri veya yag asitleri ve örnegin polietilen sorbitan monooleat gibi hekzitol anhidritlerden türetilen kismi esterler ile etilen oksidin yogunlasma ürünleri olabilir. Aköz süspansiyon ayrica bir veya daha fazla koruyucu, örnegin etil veya n-propil p-hidroksibenzoat, bir veya daha fazla renklendirici ajan, bir veya daha fazla lezzet verici ajanlar ve bir veya daha fazla tatlandirici ajan, örnegin sukroz, sakkarin veya aspartam içerebilir.
Uygun farmasötik tasiyicilar inert seyrelticiler veya dolgu maddeleri, su ve çesitli organik solventleri içerir. Farmasötik bilesimler, istenmesi halinde, lezzet vericiler, baglayicilar, eksipiyanlar ve benzeri gibi ek bilesenleri içerebilir.
Dolayisiyla oral kullanima yönelik olarak sitrik asit gibi çesitli eksipiyanlari içeren tabletler, nisasta, aljinik asit ve belirli kompleks silikatlar gibi çesitli ayiricilar ve sukroz, jelatin ve akasya gibi baglama ajanlari ile birlikte kullanilabilir. Ek olarak magnezyum stearat, sodyum lauril sülfat ve talk gibi yaglayici ajanlar genellikle tabletleine amaçlari için faydalidir. Benzer bir türdeki kati bilesimler, yumusak ve sert dolgulu jelatin kapsüller halinde kullanilabilir.
Tercih edilen materyaller bu nedenle laktoz veya süt sekeri ve yüksek moleküler agirlikli polietilen glikolleri içerir. Aköz süspansiyonlar veya eliksirler oral uygulama için istendiginde buradaki aktif bilesik, su, etanol, propilen glikol, 01 564-P-0003 gliserin veya kombinasyonlari gibi seyrelticiler ile birlikte, çesitli tatlandirici veya lezzet verici ajanlar, renklendirici maddeler veya boyalar ve istenmesi halinde, emülsifiye edici ajanlar veya süspanse edici ajanlar ile kombine edilebilir.
Yagli süspansiyonlar, aktif bilesenin bitkisel bir yag, örnegin fistik yagi, zeytinyagi, susam yagi veya hindistan cevizi yagi içerisinde veya sivi parafin gibi mineral yagi içerisinde süspanse edilmesi ile formüle edilebilir. Yagli süspansiyonlar, bir kalinlastirma ajani, örnegin balmumu, sert parafin veya setil alkol içerebilir. Yukarida belirtilenler gibi tatlandirici ajanlar ve lezzet verici ajanlar, yenilebilir bir oral preparat saglamak üzere eklenebilir. Bu bilesimler, bütillenmis hidroksianizol veya alfa-tokoferol gibi bir anti-oksidan ilavesi ile korunabilir.
Su ilavesi ile bir aköz süspansiyonun hazirlanmasi için uygun dagilabilir tozlar ve granüller, aktif bileseni bir dagitma veya islatma ajani, süspanse edici ajan ve bir veya daha fazla koruyucu ile karisim halinde saglar. Uygun dagitma veya islatma ajanlari ve süspanse edici ajanlar, yukarida daha önce açiklamalar ile örneklendirilir. Ek eksipiyanlar, örnegin tatlandirici, lezzet verici ve renklendirici ajanlar da bulunabilir. Bu bilesimler askorbik asit gibi bir anti oksidan ilavesi yoluyla korunabilir.
Farmasötik bilesiinler ayrica su içinde yag emülsiyonlari formunda olabilir. Yagli faz, bir bitkisel yag, örnegin zeytinyagi veya fistik yagi veya bir mineral yagi, örnegin sivi parafin veya bunlarin karisimlari olabilir. Uygun emülsifiye edici ajanlar dogal olarak meydana gelen fosfatidler, Örnegin soya fasulyesi lesitini veya esterler veya yag asitleri ve hekzitol anhidritlerden türetilen kismi esterler örnegin sorbitan monooleat ve söz konusu kismi esterlerin etilen oksit ile yogunlasina ürünleri, örnegin polioksietilen sorbitan monooleat olabilir.
Emülsiyonlar ayrica tatlandirici ajanlar, lezzet verici ajanlar, koruyucular ve anti oksidanlari içerebilir. 01 564-P-0003 Suiuplar ve eliksirler, tatlandirici ajanlar, örnegin gliserol, propilen glikol, sorbitol veya sukroz ile formüle edilebilir. Bu tür formülasyonlar ayrica bir yatistirici, bir koruyucu, lezzet verici ve renklendirici ajanlar ve anti oksidanlari içerebilir.
Farmasötik bilesimler, steril enjekte edilebilir aköz bir solüsyon formunda olabilir. Kullanilabilen kabul edilebilir araçlar ve solventler arasinda su, Ringer solüsyonu ve izotonik sodyum klorid solüsyonu bulunur. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica steril enjekte edilebilir bir su içinde yag mikroemülsiyonu olabilir burada aktif bilesen yagli faz içerisinde çözünür. Örnegin aktif bilesen öncelikle soya fasulyesi ve lesitin karisimi içerisinde çözünebilir. Yag solüsyonu daha sonra bir su ve gliserol karisimina eklenir ve mikroemülsiyon olusturmak üzere islenir.
Enjekte edilebilir solüsyonlar veya mikroemülsiyonlar, lokal bolus enjeksiyonu yoluyla bir bireyin kan akisina eklenebilir. Alternatif olarak solüsyon veya inikroemülsiyon mevcut bulusa ait sabit sirküle eden bir konsantrasyonu muhafaza edecek sekilde dagitmak üzere avantajli olabilir. Bu tür sabit bir konsantrasyonu sürdürmek amaciyla sürekli intravenöz dagitim cihazi kullanilabilir. Bu tür bir Cihazin bir örnegi Deltec CADD-PLUSTM model 5400 intravenöz pompadir. Farmasötik bilesimleri, intramüsküler ve subkütanöz uygulamaya yönelik steril enjekte edilebilir aköz veya oleajinöz süspansiyon formunda olabilir. Bu Süspansiyon, yukarida açiklanan uygun dagitma veya islatma ajanlari ve süspanse edici ajanlar kullanilarak teknikte bilinene göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica örnegin 1,3-bütan dio] içerisinde bir solüsyon olarak toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya solvent içerisinde steril enjekte edilebilir bir solüsyon veya süspansiyon olabilir. Ek olarak steril, sabit yaglar klasik sekilde bir solvent veya süspanse edici ortam olarak kullanilir. Bu amaca yönelik olarak herhangi bir orta siddette sabit yag, sentetik mono veya digliseritler dahil kullanilabilir. Ek olarak oleik asit gibi yag asitleri enjekte edilebilir ürünlerin hazirlanmasinda kullanim Farmasötik bilesimler ayrica ilacin rektal uygulamasina yönelik supozituvarlar 01 564-P-0003 formunda uygulanabilir. Bu bilesimler, olagan sicakliklarda kati olan ve rektal sicaklikta sivi olan ve bu nedenle ilaci salgilamak üzere rektumda eriyecek uygun irite edici olmayan bir eksipiyan ile aktif bilesenin karistirilmasi yoluyla hazirlanabilir. Bu tür materyaller kakao yagi, gliserinli jelatin, hidrojenize bitkisel yaglar, çesitli moleküler agirlikli polietilen glikollerin karisimlari ve polietilen glikolün yag asidi esterlerini içerir.
Topikal kullaniin için bulusa ait bir bilesigi veya bilesimi içeren kremler, merhemler, jeller, solüsyonlar veya süspansiyonlar, vb. kullanilabilir. Burada kullanildigi üzere topikal uygulama agiz yikama sulari ve gargaralari içerebilir.
Farmasötik bilesimler, uygun intranazal araçlar ve dagitim araçlarinin topikal kullanimi vasitasiyla intranazal formda veya transdermal deri yamalari kullanilarak transdermal yollar vasitasiyla uygulanabilir. Transdeirnal bir dagitim sistemi formunda uygulamak üzere dozaj uygulamasi elbette dozaj rejimi boyunca aralikli olmaktan ziyade sürekli olacaktir.
Formülasyonlar uygun sekilde birim dozaj formunsa sunulabilir ve farmasi tekniginde iyi bilinen herhangi bir yöntem ile hazirlanabilir. Tüm yöntemler, bir veya daha fazla yardimci bileseni olusturan tasiyici ile mevcut bulusa ait bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri, ön ilaci veya solvatini ("aktif bilesen") iliskili hale getirme adimini içerir. Genellikle formülasyonlar, aktif bilesenin sivi bilesenler veya ince sekilde bölünmüs kati tasiyicilar veya her ikisi ile düzgün biçimde ve yakindan iliskili hale getirilmesi ve daha sonra gerekli olmasi halinde ürünün istenen formülasyon seklinde sekillendirilmesi ile hazirlanir.
Dozaj Formlari Farmasötik bilesim örnegin oral uygulama için bir tablet, kapsül, hap, toz, sürekli salim foirnülasyonlari, solüsyon, süspansiyon olarak, parenteral enjeksiyon için 01 564-P-0003 steril bir solüsyon, süspansiyon veya emülsiyon olarak, topikal uygulama için bir merhem veya krem olarak veya rektal uygulama için bir supozituvar olarak uygun bir formda olabilir. Farmasötik bilesim, kesin dozajlarin tekli uygulamasi için uygun birim dozaj formlarinda olabilir. Farmasötik bilesim, klasik farmasötik bir tasiyici veya eksipiyan ve aktif bir bilesen olarak bulusa göre bir bilesik içerebilir.
Ek olarak bu, diger medikal veya farmasötik ajanlari, tasiyicilari, adjuvanlari, vb. içerebilir. Örnek niteliginden parenteral uygulama formlari steril aköz solüsyonlarinda aktif bilesiklerin solüsyonlari veya süspansiyonlarini, örnegin aköz propilen glikol veya dekstroz solüsyonlarini içerir. Bu tür dozaj formlari istenmesi halinde uygun sekilde tamponlanabilir.
Dozlar Uygulanan farmasötik bilesim miktari ilk olarak tedavi edilen memeliye bagli olacaktir. Farmasötik bilesimlerin bir insan bireye uygulandigi örneklerde günlük dozaj genellikle normal olarak bireyin yasi, cinsiyeti, diyeti, agirligi, genel sagligi ve yaniti, birey semptomlarinin ciddiyeti, tedavi edilen belirti veya durumun ciddiyeti, uygulama süresi, uygulama yolu, bilesimin dagitimi, salgilama orani, ilaç kombinasyonu ve reçete yazan hekimin takdir yetkisine göre degiskenlik gösteren dozaj ile reçete yazan hekim tarafindan belirlenecektir. Ayrica uygulama yolu, durumun ve ciddiyetine bagli olarak degiskenlik gösterebilir. Tercihen farmasötik bilesim birim dozaj foimundadir. Bu tür formda preparat, aktif bilesenin uygun miktarlarini, örnegin istenen amaci elde etmek üzere etkili bir miktari içeren birim dozlara bölünür. Belirli bir durum için düzgün dozajin belirlenmesi, teknik uzmanligi içerisindedir. Genellikle tedavi, bilesigin optiinum dozundan daha az daha küçük dozajlar ile baslatilir. Buradan sonra dozaj, sartlar altinda optimum etkiye ulasilana kadar küçük miktarlar ile arttirilir. Uygunluk için toplam günlük dozaj bölünebilir ve istenmesi halinde gün boyunca parçalar halinde uygulanabilir. Burada açiklanan bilesiklerin uygulama miktari ve sikligi 01 564-P-0003 ve uygulanabilir olmasi halinde diger terapötik ajanlar ve/veya terapiler, yukarida açiklanan bu tür faktörleri göz önünde bulunduran uzmanin kararina göre regüle edilecektir. Dolayisiyla uygulanacak fannasötik bilesim miktari yaygin sekilde degiskenlik gösterebilir. Uygulama günde Vücut agirliginin yaklasik 0.001 mg/kg”si ile vücut agirliginin yaklasik 100 mg/kgssi arasinda (tek veya bölünmüs dozlarda), daha çok tercihen günde en azindan vücut agirliginin yaklasik 0.1 mg/kgisi olan bir miktarda meydana gelebilir. Belirli bir terapötik dozaj, örnegin yaklasik 0.01 mg ila yaklasik 7000 mg bilesik içerebilir ve tercihen örnegin yaklasik 0.05 mg ila yaklasik 2500 mg içerebilir. Bir birim preparat içerisindeki aktif bilesik miktari degiskenlik gösterebilir veya belirli uygulamaya göre mg ila 200 mg arasinda ayarlanabilir. Bazi örneklerde yukarida belirtilen aralik sinirinin altindaki dozaj seviyeleri, yeterliden daha fazla olabilirken diger durumlarda yine daha büyük dozlar, örnegin bu tür büyük dozlar gün boyunca uygulama için birkaç küçük doza bölünerek herhangi zararli bir yan etkiye neden olmaksizin kullanilabilir. Uygulanan miktar, kullanilan bilesigin belirli kombinasyonel uygulamalarda bilesigin daha az miktarlarinin uygulanmasi mümkün olabilir ve yine terapötik veya profilaktik etkiye sahiptir.
Kombinasyon T erapi'leri Burada açiklanan bilesikler veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, esteri, totomeri veya ön ilaci tek bir terapi olarak uygulanabilir.
Burada açiklanan bilesikler veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir uzu, solvati, polimorfu, esteri, totomeri veya ön ilaci ayrica bir diger terapi veya ön ilaçlari ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Örnegin burada açiklanan bilesiklerin bir tanesinin terapötik etkinligi, bir adjuvanin uygulanmasi ile arttirilabilir (örnegin tek basina adjuvan sadece minimal terapötik etkiye sahip olabilir ancak bir diger terapötik ajan ile 01 564-P-0003 kombinasyon halinde bireye yönelik genel terapötik etki arttirilir). Veya örnek yoluyla bir bireyin deneyimledigi fayda, burada açiklanan bilesiklerin bir tanesinin terapötik faydaya sahip olan bir diger terapötik ajan (ayrica bir terapötik rejim içerir) ile uygulanmasi yoluyla arttirilabilir. Sadece örnek yoluyla burada açiklanan bilesiklerin birinin uygulanmasini içeren guta yönelik bir tedavide artan terapötik fayda, bireyin gut için bir diger terapötik ajan ile saglanmasi yoluyla ortaya çikabilir. Veya sadece örnek yoluyla burada açiklanan bilesiklerin birinin alinmasi üzerinde bir bireyin deneyimlendigi yan etkilerden birinin bulanti olmasi halinde bilesik ile kombinasyon halinde bir bulanti önleyici ajanin uygulanmasi uygun olabilir. Veya ek terapi veya terapiler bunlarla sinirli olmamak üzere fizyoterapi, psikoterapi, radyasyon terapisi, hastalikli bir alana kompreslerin uygulanmasi, dinlenme, degistirilmis diyet ve benzeri içerir. Tedavi edilen hastalik, bozukluk veya duruma bakilmaksizin bireyin deneyimledigi gene fayda, iki terapinin veya terapötik ajanin katkisi olabilir veya birey sinerjik bir fayda deneyimleyebilir.
Burada açiklanan bilesiklerin diger terapötik ajanlar ile kombinasyon halinde uygulandigi örneklerde burada açiklanan bilesiklerin diger terapötik ajanlar ile ayni farmasötik bilesimde uygulanmasi gerekmez ve farkli fiziksel ve kimyasal karakteristikler nedeniyle farkli bir yol ile uygulanabilir. Örnegin bilesikler/bilesimler, iyi kan seviyelerini üretmek ve sürdürmek üzere oral olarak uygulanabilirken diger terapötik ajan intravenöz olarak uygulanabilir. Dolayisiyla burada açiklanan bilesikler, ayni zamanda (örnegin es zamanli olarak, esas olarak es zamanli olarak veya ayni tedavi protokolü içerisinde), sirali olarak veya diger terapötik ajanlara doz ayri olarak uygulanabilir. Baslangiçtaki uygulama, teknikte bilinen belirli protokollere göre yapilabilir ve daha sonra gözlenen etkilere dayanarak, dozaj, uygulama modlari ve uygulama süreleri uzman hekim tarafindan modifiye edilebilir.
Bilesik veya diger terapötik ajanin belirli seçiini, uzman doktorlarin teshisi ve bireyin durumu ile ilgili kararlari ve uygun tedavi protokolüne bagli olacaktir. 01 564-P-0003 Bazi düzenlemelerde ek ajan, bir URAT l inhibitörü, bir ksantin oksidaz inhibitörü, bir ksantin dehidrojenaz, bir ksantin oksidoredüktaz inhibitörü, bir pürin nükleosid fosforilaz (PNP) inhibitör, bir ürik asit transportör inhibitörü, bir glukoz transportör (GLUT) inhibitörü, bir GLUT-9 inhibitörü, bir çözünen madde tasiyici familya 2 (kolaylastirilmis glukoz transportörü), üye 9 (SLC2A9) inhibitörü, bir organik anyon transportör (OAT) inhibitörü, bir OAT-4 inhibitörü veya kombinasyonlarini içerir. Belirli örneklerde URAT I, ürat transportasyonuna aracilik eden bir iyon degistiricidir. Belirli Örneklerde URAT I, proksimal tubül içerisinde ürat transportasyonuna aracilik eder. Belirli örneklerde URAT I, laktat ve nikotinat için bir proksimal tubül içerisinde ürati degistirir. Belirli örneklerde ksantin oksidaz, hipoksantini ksantine ve ayrica ürik aside oksidize eder. Belirli örneklerde ksantin dehidrojenaz, ksantin, NAD+ ve HzOlnin ürat, NADH ve H+7ya dönüsümünü katalize eder. Bazi düzenlemelerde ek ajan, allopurinol, febuksostat (2-(3-siyano-4-izobütoksifenil)-4-metil-1,3-tiyazol-5-karboksilik asit), probenesid, sülfinpirazon, benzbromaron, asetaminofen, steroidler, nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAID'ler), adrenokortikotropik hormon (ACTH), kolkisin, bir glukortikoid, bir adrojen, bir COK-2 inhibitörü, bir PPAR agonisti, naproksen, sevelamer, sibutmain, troglitazon, proglitazon, bir diger ürik asit azaltici ajan, losartan, fîbrik asit, benziodaron, salisilat, anlodipin, Vitamin C veya kombinasyonlaridir.
Febuksostai F YX-OS'I 01 564-P-0003 Hastaliklar Burada söz konusu hastaliktan muzdarip bir bireydeki bir hastaligin tedavi edilmesinde kullanima yönelik formül (l) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, esteri, totomeri veya ön ilaci açiklanir.
Burada ayrica söz konusu hastaligi gelistirme riski altinda bulunan bir bireyde bir hastaligin baslangicinin önlenmesi veya geciktirilmesinde kullanima yönelik formül (I) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, esteri, totomeri veya ön ilaci açiklanir.
Burada ayrica sinirlama olmaksizin asagidakiler dahil, anormal ürik asit seviyelerinin bir rol oynadigi herhangi bir hastalik veya bozuklugun profilaksisi veya tedavisinde kullanima yönelik formül (I) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, esteri, totomeri veya ön ilaci açiklanir: bir insan veya diger memelide hiperürisemi, gut, gut artriti, inflamatuar artrit, böbrek hastaligi, nefrolitiyazis (böbrek taslari), eklem inflamasyonu, eklemlerde ürat kristallerinin birikmesi, ürelitiyazis (üriner kanalda tas olusumu), böbrek parankimide ürat kristallerinin birikmesi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley- Seegmiller sendromu, gut atesi, tofuslu gut, böbrek yetmezligi veya kombinasyonlari. Burada açiklanan kullanimlar, bu tür bir kullanima ve bu tür hastaliklar veya bozukluklarin tedavi edilmesine yönelik bir ilacin üretimi için bilesiklerin kullanimina uzanir. Ayrica burada açiklanan kullanimlar, bu tür herhangi bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesine yönelik burada açiklanan bir bilesigin etkili bir miktarinin bir insana uygulanmasina uzanir.
Bu bulusa ait yöntemlere göre, burada açiklanan bilesikler veya söz konusu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, esteri, ön ilaci, solvati, hidrati veya türevi ile tedavi edilebilen bireyler örnegin gut, gut artriti, inflamatuar artrit, böbrek hastaligi, nefrolitiyazis (böbrek taslari), eklem inflamasyonu, eklemlerde ürat kristallerinin birikmesi, ürelitiyazis (üriner kanalda tas olusumu), 01 564-P-0003 böbrek parankimide ürat kristallerinin birikmesi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley- Seegmiller sendromu, gut atesi, tofuslu gut, böbrek yetmezligi veya kombinasyonlari ile teshis konulan bireyleri içerir. .
Bazi düzenlemelerde normal bir ürik asit seviyesine sahip bir bireye anormal ürik asit seviyesini (örnegin medikal olarak kabul edilebilir bir seviyeye) modüle etmek üzere yeterli burada açiklanan en az bir bilesik miktari uygulanir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey anormal ürik asit seviyeleri gösterir burada kandaki ürik asit seviyeleri, medikal olarak kabul edilen bir araligi asar (diger bir ifadeyle hiperürisemi). Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey anormal ürik asit seviyeleri gösterir burada kandaki ürik asit seviyeleri, disi bir birey için 360 umol/L”yi (6 mg/dL) veya erkek bir birey için 400 umol/Lsyi (6.8 mg/dL) asar. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey anormal ürik asit seviyeleri gösterir burada ürindeki ürik asit seviyeleri medikal olarak kabul edilen bir araligi asar (diger bir ifadeyle hiperürokozüri). Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey anormal ürik asit seviyeleri gösterir burada ürindeki ürik asit seviyeleri 800 mg/günü (erkek bir bireyde) ve 750 mg/ günden daha fazlasini (disi bir bireyde) asar Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) kardiyovasküler bir bozukluktan muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) bir anevrizma; anjin; aterosklerosis; bir felç; serebrovasküler hastalik; konjestif kalp yetmezligi; koroner arter hastaligi; ve/veya bir miyokard enfarktüsünden muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (l) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) yaklasik 3.0 mg/L üzerinde (a) c-reaktif protein (CRP) seviyeleri; (b) yaklasik 15,9 mmol/L üzerinde homosistein seviyeleri; (c) yaklasik yaklasik 40 mg/dL üzerinde 01 564-P-0003 HDL seviyeleri ve/veya (e) yaklasik 1.5 mg/dL üzerinde serum seratinin seviyeleri gösterir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) diyabetten muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) Tip I diyabetten muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) Tip II diyabetten muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (l) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) pankreasta Langerhans adaciklarinin beta hücrelerinin kaybindan muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (l) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) insülin direnci ve/veya düsük insülin duyarliligindan muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) (a) bir açiklik plazma glukoz seviyesi 2 126 mg/dL; (b)bir glukoz tolerans testinden iki saat sonra bir plazma glukoz seviyesi 2 200 mg/dL; ve/veya (c) hiperglisemi semptomlari ve günlük glukoz seviyeleri Z 200 mg/dL (1 1.1 mmol/l) gösterir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) metabolik sendromdan muzdariptir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) (a) diyabet hastaligi, bozulmus glukoz toleransi, bozulmus açlik glukoz ve/veya insülin direncinden, (b) (i) kan basinci: 2 yogunlukta lipoprotein kolesterol (HDL-C) 5 0.9 mmol/L (erkek), 5 1.0 mmol/L (disi); (iii) merkezi obezite: bel kalça orani > 0.90 (erkek); > 0.85 (disi) ve/veya vücut kütle indeksi > 30 kg/m2; ve (iv) mikroalbümin: üriner albümin salgilama orani 2 20 mg/dakika veya albüminzkreatinin orani 2 30 mg/g unsurlarindan en az ikisinden muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi 01 564-P-0003 edilen bir birey (l) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) insülin direncinden muzdariptir (diger bir ifadeyle, diyabetik olmayan bireyler arasinda açik insülin degerlerinin en üst %25li) ve (b) (i) merkezi obezite: bel çevresiz 94 cm (erkek), 2 80 cm (disi); (ii) dislipidemi: TG 2 2.0 mmol/L ve/veya HDL-C < 1.0 mmol/L veya dislipidemi için tedavi; (iii) hipertansiyon: kana basinci 2 140/90 mmHg veya antihipertansif ilaç; ve (iv) açiklik plazma glukozu 2 6.1 mmol/L unsurlarindan en az ikisinden muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (l) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) (a) artmis bel çevresi: Erkek 2 40 inç (men) ve 2 35 inç (kadin); (b) yüksek trigliserit: ve < 50 mg/dL (kadin); (d) yüksek kan basinci: 2 130/85 mm Hg veya hipertansiyon için ilaç kullanimi ve (e) yüksek açlik glukozu: 2100 mg/dL (5.6 mmol/L) veya hiperglisemi için ilaç kullanimi unsurlarindan en az üçünü gösterir Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (l) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) böbrek hastaligi veya böbrek yetmezliginden muzdariptir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) oligüri (azalmis ürin üretimi) gösterir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler ile tedavi edilen bir birey (1) anormal ürik asit seviyeleri gösterir ve (2) günde 400 leden daha az ürin üretir (yetiskinler), 0.5 mL/kg/hlden daha az ürin üretir (çocuklar) veya 1 mL/kg/hsden daha az ürin üretir (bebekler). ÜRIK ASIT Belirli örneklerde kan veya doku döngüsünden türetilen (hücresel nükleotidler, sürekli döngü geçirir) pürinler (adenin, guanin), insanlarda bunlarin nihai oksidasyon ürünü, ürik aside katabolize edilir. Belirli örneklerde guanin, daha sonra ksantin oksidaz etkisi ile ürik aside oksidize edilen, ksantine oksidize edilir; adenozin, daha sonra hipoksantine oksidize edilen inozine dönüstürülür. Belirli örneklerde ksantin oksidaz, hipoksantini ksantine ve ayrica ürik aside oksidize 01 564-P-0003 eder. Belirli örneklerde revers prosesin parçasi olarak enzim hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HGPRT), guanin ve hipoksantini kurtarir. 3 k H 0'“ î: 0' `1: it -Mlciiiuiii [un-.in Belirli örneklerde ürik asidin keto formu, ürat olusturmak üzere fizyolojik pH degerinde bir proton kaybeden enol ile dengededir. Belirli örneklerde (örnegin serum kosullari (pH 7.40, 37°C) altinda) yaklasik %98 ürik asit, monosodyum ürat tuzu olarak iyonize edilir. Belirli örneklerde ürat, güçlü bir indirgeyici ajan ve güçlü antioksidandir. Insanlarda plazmanin antioksidan kapasitesinin yaklasik yarisi ürik asitten gelir.
Erim-:i wi. :1' »o Belirli örneklerde çogu ürik asit kanda çözünür ve böbreklere geçer, burada glomerüler filtrasyon ve tübüler salgilama yoluyla salgilanir. Belirli örneklerde ürik asidin öneinli bir fraksiyonu, renal tübüller tarafindan yeniden absorbe edilir. Ürik asit tasima sisteminin özel karakteristiklerinden biri, tübüler fonksiyonun net aktivitesi ürik asidin yeniden absorpsiyonu olinasina ragmen molekülün nefron 01 564-P-0003 yoluyla geçisi sirasinda salgilamasi ve yeniden absorbe edilmesidir. Belirli örneklerde yeniden absorpsiyon, proksiinal tünülenin Sl ve S3 segmentlerinde baskindan ve salgilama SZ segmentinde baskindir. Belirli örneklerde tek yönlü tasima, bunlarin terapötik yararliligini içeren, ürik asit salgisinin arttirilmasindan ziyade azaltan ürik asit tasinmasini inhibe eden ilaçlar ile sonuçlanir. Belirli örneklerde insan yetiskinlerdeki normal ürik asit seviyeleri (5 .1 +/- 0.93 mg/dL), ürat çözünürlük sinirlarina (37°C7de ~7 mg/dL) yakindir, bu hassas bir fizyolojik ürat dengesi olusturur. Belirli örneklerde disilere yönelik normal ürik asit araligi yaklasik olarak erkek araliginin 1 mg/dL altindadir.
HIPER ÜRISEMI Belirli örneklerde hiperürisemi, uzun bir zaman periyodu boyunca sürdürülen, ürik asidin normalden fazla kan seviyeleri ile karakterize edilir. Belirli örneklerde artmis kan üret seviyeleri, yüksek ürik asit üretimi (~%lO-20) ve/veya ürik asidin düsük renal salgisi (~%80-90) nedeniyle olabilir. Belirli örneklerde hiperürisemi nedenleri asagidakileri içerebilir: o Obezite/kilo alimi . Asiri alkol kullanimi . Asiri pürin diyeti alimi (kabuklu deniz ürünü, balik yumurtasi, deniztaragi, bezelye, mercimek, fasulye ve kirmizi et, özellikle sakatat - beyin, böbrek, iskembe, karaciger) 0 Düsük doz aspirin, diüretikler, niasin, siklosporin, pirazinamid, etambutol, bir miktar yüksek kan basinci ilaçlari ve bir miktar kanser kemoterapötikleri, immünosupresif ve sitotoksik ajanlar dahil belirli ilaçlar . Spesifik hastalik durumlari, özelikle yüksek bir hücre döngü hizi ile iliskili olanlar (malignite, lösemi, lenfoma veya psöriyazis) ve ayrica yüksek kan basinci, hemoglobin bozukluklari, hemolitik anemi, orak hücre anemisi, 01 564-P-0003 çesitli nefropatiler ve diyabet hastaligi ve transplant alicilarinda ve muhtemel kalp hastaligi o Kalitsal enzim kusurlari o Anormal böbrek fonksiyonu (örnegin yüksek ATP döngüsü, düsük glomerüler ürat filtrasyonu) . Kursun maruziyeti (plumbizm veya "saturnin gut") Belirli örneklerde hiperürisemi, asagidaki kosullar ile iliskili olmasina ragmen asemptomatik olabilir: o Gut artriti - Üriner kanaldaki ürik asit taslari (ürelitiyazis) o Yumusak dokuda ürik asit birikimleri (tofüsler) . Böbreklerde ürik asit birikimleri (ürik asit nefropati) o Muhtemelen kronik ve akut renal yetmezligine yol açan bozulmus böbrek fonksiyonu Yayginligi Gut görülme sikligi, geçen son yirmi yilda artmistir ve Amerika Birlesik Devletleri°nde toplamda 5.1 milyon Amerikali yetiskin olmak üzere 20 yas ve üstü nüfusun %2.7,si kadarini etkiler. Gut, erkeklerde kadinlardan daha yaygindir (%38 veya 3.4 milyon erkege karsi %1.6 veya 1.7 milyon kadin), tipik olarak 4011 ve 50,1i yaslardaki erkekleri etkiler (ancak gut ataklari, ürik asit seviyesinde bir artisin görüldügü ergenlik çagindan sonra meydana gelebilir). 1990 ila 1999 01 564-P-0003 yillari arasindaki zaman periyodunda 1000,de 2.9 ila 5.2 arasinda gut yayginliginda bir artis gözlenmistir, artisin çogi 65 yaz üzerindeki kisilerde meydana gelir. Gut ataklari, kadinlarda menopozdan sonra daha yaygindir. Belirli örneklerde gut, tüin artrit durumlarinin yaklasik olarak %5°i hesaba katildiginda artritin en yaygin formlarindan biridir. Belirli örneklerde böbrek yetmezligi ve ürelitiyazis, gutlu bireylerin %10-18”inde meydana gelir ve yaygin hastalik ve Baslica nedenler Çogu durumda gut, hiperürisemi ile iliskilidir. Belirli örneklerde guttan muzdarip bireyler, herhangi bir belirli plazma ürat konsantrasyonu için gutlu olmayan bireyden yaklasik olarak %40 daha az ürik asit salgilar. Belirli örneklerde ürat seviyeleri, doyum noktasina ulasilana kadar artar. Belirli örneklerde ürat kristallerinin çökelmesi, doyma noktasina ulasildiginda meydana gelir. Belirli örneklerde bu sertlesmis, kristalize olmus birikimler (tofusler), eklem inflamasyonuna (artrit) neden olarak eklemler ve deride olusur. Belirli örneklerde birikimler, eklem sivisi (sinoviyal sivi) ve/veya eklem kapsülünde (sinoviyal kapsül) yapilir. Bu birikimlere yönelik yaygin alanlar büyük ayak parmagi, ayak, bilekler ve ellerdir (daha az yaygin alanlar kulaklari ve gözleri içerir). Belirli örneklerde etkilenen bir eklem etrafindaki deri, dokunmaya hassas ve agrili olan etkilenen alan ile kirmizi ve parlak olur. Belirli örneklerde gut ataklari siklikla artar. Belirli örneklerde tedavi edilmemis akut gut ataklari, kalici eklem hasari ve sakatliga yol açar. Belirli örneklerde üratin dokuda birikmesi sunlara yol açar: akut inflamatuar artrit, kronik artrit, böbrek parankimide ürat kristallerinin birikmesi ve ürelitiyazis. Belirli örneklerde gut artriti sikligi, 7 ila 8.9 mg/dL olan serum ürat seviyelerine sahip bireylerde 5 kat ve > 9mg/dL (530uinol/L) seviyelere sahip bireylerde 50 kata kadar artar. Belirli örneklerde gutlu bireyler, renal yetmezlik ve son asama renal hastaligi (diger bir ifadeyle “gut nefropati”) gelistirir. Belirli örneklerde gut nefropati, monosodyum üratin medüller birikimi ile desteklenen kronik bir interstisyel nefropati ile karakterize edilir. 01 564-P-0003 Belirli örneklerde gut, agrili akut ataklar, monartiküler, inflamatuar artrit, eklemlerde ürat kristallerinin birikmesi, böbrek parankimide ürat kristallerinin birikmesi, ürelitiyazis (üriner kanalda tas olusumu) ve nefrolitiyazis (böbrek taslari olusumu) içerir. Belirli örneklerde gut, özellikle lösemi olmak üzere kanserli bireylerde ve diger kan bozukluklari (örnegin polisitemi, iniyeloid metaplazi, vb.) olanlarda meydana gelir.
Semptomlar Belirli örneklerde gut ataklari oldukça hizli sekilde gelisir, siklikla birinci atak gece meydana gelir. Belirli örneklerde semptomlar, ani, siddetli eklem agrisi ve eklem alaninda ekstrem duyarlilik, eklem siskinligi ve eklem etrafinda parlak kirmizi veya mor deri içerir. Belirli örneklerde ataklar nadiren, epizodlar arasinda herhangi bir semptom olmadan 5-10 gün sürer. Belirli örneklerde özellikle bozuklugun kontrol edilmemesi halinde ataklar, daha çok siklikta olur ve daha uzun sürebilir. Belirli örneklerde epizodlar, sertlik, siskinlik, sinirli hareket ve/veya hafif ve orta dereceli kalici agri ile sonuçlanarak etkilenmis eklemlere zarar verir.
Tedavi Belirli örneklerde gut, ürik asit üretiminin düsürülmesi ile tedavi edilir. Belirli örneklerde gut, ürik asit salgisinin arttirilmasi ile tedavi edilir. Belirli örneklerde gut URAT l, ksantin oksidaz, ksantin dehidrojenaz, ksantin oksidoredüktaz, bir pürin nükleosid fosforilaz (PNP) inhibitörü, bir ürik asit transportör (URAT) inhibitörü, bir glukoz transportör (GLUT) inhibitörü, bir GLUT-9 inhibitörü, bir çözünen madde tasiyici familya 2 (kolaylastirilmis glukoz transportörü), üye 9 (SLC inhibitörü, bir OAT-4 inhibitörü veya kombinasyonlari ile tedavi edilir. Genellikle gut tedavisinin amaçlari 1) agri, siskinlik ve bir akut atak süresinin azaltilmasi ve ii) gelecek 01 564-P-0003 ataklarin ve eklem hasarinin önlenmesidir. Belirli örneklerde gut ataklari, tedavilerin bir kombinasyonu kullanilarak basarili sekilde tedavi edilir. Belirli örneklerde gut, aitritin en tedavi edilebilir bir formudur. i) Gul ataginm tedavi edilmesi. Belirli örneklerde akur bir gut atagi ile iliskili agri ve siskinlik, asetaminofen, steroidler, nonsteroidal anti- intlamatuar ilaçlar (NSAID”ler), adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya kolkisin gibi ilaçlar ile ele alinabilir. Belirli örneklerde düzgün ilaç tedavisi, gutu 12 ila 24 saat içerisinde kontrol eder ve tedavi birkaç gün sonra durdurulur. Belirli örneklerde ilaç tedavisi, dinlenme, yüksek sivi alimi, buz paketleri, etkilenen alanlarin yükseltilmesi ve/veya korunmasi ile birlikte kullanilir. Belirli örneklerde yukarida açiklanan tedaviler, nükseden ataklari önlemez ve bunlar, anormal ürik asit metabolizmasinin altta yatan bozukluklarini etkilemez. ii) Gelecek ataklarin önlenmesi. Belirli örneklerde serum ürik asit seviyelerinin doyma seviyesinin altina azaltilmasi, ilave gut ataklarinin önlenmesine yönelik amaçtir. Bazi durumlarda bu, ürik asit üretiminin (örnegin allopurinol) azaltilmasi ve ürikozürik ajanlar (örnegin probenesid, sülfinpirazon, benzbromaron) ile ürik asit salgisinin arttirilmasi ile gerçeklestirilir.
Belirli örneklerde allopurinol, serum ve üriner ürik asit seviyelerinde bir azalma ile sonuçlanarak ürik asit olusumunu inhibe eden ve 2 ila 3 ay sonra tamamen etkili olur. 0 C H Guanln JL 1." .x K4 \ .› HIIJ 1 \N "T i i> Kniiiîiii -H-b .iiiî M Ali!' IJi ] Allwurlnol Eliitiçikxsiiiiiii iiiliilil_'ur]'iiilnii C 01 564-P-0003 Belirli örneklerde allopurinol, hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside dönüsümünden sorumlu enzim, ksantin oksidaz hareketini inhibe eden, yapisal bir hipoksantin analogudur (sadece 7 ve 8 pozisyonlarinda karbon ve nitrojen atomlarinin transpozisyonunda farklilasir). Belirli örneklerde bu, ayrica bir ksantin oksidaz inhibitörü olan, uygun ksantin analogu, alloksantine (oksipurinol) metabolize edilir. Belirli örneklerde alloksantin, ksantin oksidazin inhibe edilmesinde daha güçlü olmasina ragmen, düsük oral biyoyararlanim nedeniyle daha az farmasötik olarak kabul edilebilirdir. Belirli örneklerde asiri duyarlilik nedeniyle fötal reaksiyonlar, kemik iligi baskilanmasi, hepatit ve vaskülit Allopurinol ile belirtilmistir. Belirli örneklerde yan etkilerin sikligi, ilaç ile tedavi edilen tüm bireylerin toplam %20°si olabilir. Ürik asit metabolizma bozukluklarina yönelik tedavi, allopurinol ilavesinden itibaren geçen yirmi yilda önemli ölçüde gelismemistir.
Belirli örneklerde Ürikozüri'k ajanlar (örnegin probenesid, sülfinpirazon ve benzbromaron), ürik asit salgisini arttirir. Belirli örneklerde probenesid, renal tübüller araciligiyla ürik asit salgisinda bir artisa neden olur ve kronik olarak kullanildiginda üratin vücuttaki depolarini harekete geçirir. Belirli örneklerde probenesid ile tedavi edilen bireylerin %25-5035i, serum ürik asit seviyelerini < 6 mg/dL olacak sekilde azaltmayi gerçeklestirememistir. Belirli örneklerde probeneside duyarsizlik, ilaç intoleransi, beraberindeki salisilat sindirimi ve renal yetmezlik ile sonuçlanir. Belirli örneklerde bireylerin üçte biri, probeneside intolerans gelistirir. Belirli örneklerde ürikozürik ajanlarin uygulanmasi ayrica üriner tas, gastrointestinal tikanma, sarilik ve anemi ile sonuçlanir.
PL UMBIZM VE YA "SA TURNIN GUT" Belirli örneklerde kursuna asiri maruziyet (kursun zehirlenmesi veya plumbizm), kursun indüklü hiperürisemi, ürik asidin düsük renal salgisina neden olur. Belirli örneklerde kursun nefropatisinden muzdarip bireylerin %507den fazlasi guttan 01 564-P-0003 muzdariptir. Belirli örneklerde akut saturnin gut ataklari, dizde ayak basparmagindan daha sik meydana gelir. Belirli örneklerde renal hastalik, saturnin gutta primer guttan daha sik ve daha siddetlidir. Belirli örneklerde tedavi, bireyin kursuna maruziyetten disarida tutma, kursunu uzaklastirmak üzere selatlama ajanlarinin kullanimi ve akut gut artriti ve hiperürisemi kontrolünden olusur.
Belirli örneklerde saturnin gut, primer guttan daha az sikliktaki ataklar ile karakterize edilir. Belirli örneklerde kursun ile iliskili gut, menopoz Öncesi kadinlarda meydana gelir, kursun ile iliskili olmayan gutta yaygin olmayan bir LES CH-N YHAN SENDROMU Belirli örneklerde Lesch-Nyhan sendromu (LNS veya Nyhan sendromu), 100,000 canli kusun yaklasik birini etkiler. Belirli örneklerde LNS, enzim hipoksantin- guanin fosforiboziltransferazin (HGPRT) genetik bir eksikliginden kaynaklanir.
Belirli örneklerde LNS, X“e bagli resesif bir hastaliktir. Belirli örneklerde LNS erkek bebeklerde dogustan bulunur. Belirli örneklerde bozukluk, yasamin birinci yilinda siddetli gut, zayif kas kontrolü ve orta derecede zihin geriligine yol açar.
Belirli örneklerde bozukluk, yasamin ikinci yilinda baslayan kendi kendini yaralama davranislari (örnegin dudak ve parmak isirma, kafaya vurma) ile sonuçlanir. Belirli örneklerde bozukluk ayrica eklemlerde gut benzeri siskinlik ve siddetli böbrek problemleri ortaya çikarir. Belirli örneklerde bozukluk, yüz burusturma, istemsiz kivranma ve Huntington hastaliginda görülenlere benzer kollar ve bacaklarin tekrarlayan hareketlerini içeren nerolojik semptomlara yol açar. LNS7ye sahip bireylere yönelik prognoz, zayiftir. Belirli örneklerde, LNS,ye sahip tedavi edilmemis bir bireyin beklenen yasam süresi, yaklasik 5 yildan daha azdir. Belirli örneklerde LNS`ye sahip bir tedavi edilmis bireyin beklenen yasam süresi, yaklasik 40 yastan fazladir.
HIPER ÜRISEMI VE DIGER HASTALIKLAR 01 564-P-0003 Belirli örneklerde, hiperürisemi, kardiyovasküler hastalik (CVD) ve/veya renal hastaliga sahip bireylerde bulunur. Belirli örneklerde, hiperürisemi, prehipertansiyon, hipertansiyon, artan proksiinal sodyum reabsorpsiyonu, mikroalbüminüri, proteinüri, böbrek hastaligi, obezite, hipertrigliseridemi, düsük yüksek-yogunluklu lipoprotein kolesterol, hiperinsülinemi, hiperleftinemi, hipoadiponektinemi, periferal, karotis ve koroner arter hastaligi, ateroskleroz, kronik kalp yetmezligi, felç, tümör lizis sendromu, endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres, yükseltilmis renin seviyeleri, yükseltilmis endotelin seviyeleri ve/veya yükseltilmis C-reaktif protein seviyelerine sahip bireylerde bulunur.
Belirli örneklerde, hiperürisemi, obezite (örnegin abdominal obezite), yüksek tansiyon, hiperlipidemi ve/veya gizli sekere sahip bireylerde bulunur. Belirli örneklerde, hiperürisemi, metabolik sendroma sahip bireylerde bulunur. Belirli örneklerde, gut artriti, artan bir akut miyokardiyal infarksiyon riskinin göstergesidir. Bazi düzenlemelerde, burada tanimlandigi üzere bir bireye bir bilesigin uygulamasi, bunlarla sinirli olmamak üzere prehipertansiyon, hipertansiyon, artan proksimal sodyum reabsorpsiyonu, mikroalbüminüri, proteinüri, böbrek hastaligi, obezite, hipertrigliseridemi, düsük yüksek-yogunluklu lipoprotein kolesterol, hiperinsülinemi, hiperleftinemi, hipoadiponektinemi, periferal, karotis ve koroner arter hastaligi, ateroskleroz, kronik kalp yetmezligi, felç, tümör lizis sendromu, endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres, yükseltilmis renin seviyeleri, yükseltilmis endotelin seviyeleri ve/veya yükseltilmis C-reaktif protein seviyelerini içeren hiperürisemiye bagli bir hastalik veya durum ile baglantili bir klinik vaka ihtimalinin azaltilmasina yönelik olarak faydalidir.
Bir düzenleme, bir bireydeki ürik asidin anormal doku veya organ seviyeleri ile karakterize edilen bir durumun tedavi edilmesi veya önlenmesinde kullanima yönelik bir formül (l) bilesigi saglar. Bir diger düzenleme, durum gut, tekrarlayan bir gut atagi, gut artriti, hiperürisemi, hipertansiyon, bir kardiyovasküler hastalik, koroner kalp hastaligi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley-Seegmiller sendromu, böbrek hastaligi, böbrek taslari, böbrek yetmezligi, eklem inflamasyonu, artrit, ürelitiyazis, plumbizm, hiperparatiroidizm, psöriyazis, sarkoidoz, hipoksantin- 01 564-P-0003 guanin fosforiboziltransferaz (HPRT) eksikligi veya bunlarin bir kombinasyonu oldugunda kullanima yönelik formül (l) bilesigini saglar. Bir diger düzenleme durumun gut oldugu yöntemi saglar.
Bir diger düzenleme, ayrica gut tedavisi için etkili olan ikinci bir ajanin uygulanmasini içeren kullanima yönelik formül (l) bilesigi saglar. Bir diger düzenleme, ikinci ajanin bir URAT l inhibitörü, bir ksantin oksidaz inhibitörü, bir ksantin dehidrojenaz, bir ksantin oksidoredüktaz inhibitöiü veya kombinasyonlari oldugu kullanima yönelik formül (I) bilesigini saglar. Bir diger düzenleme, ikinci ajanin allopurinol, febuksostat, FYX-051 veya kombinasyonlari oldugu yöntemi Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, bir diüretik olan bir bilesik ile tedavi gerektiren bir hastalik veya durumdan muzdarip bir bireye uygulanir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, bir diüretik olan bir bilesik ile tedavi gerektiren bir hastalik veya durumdan muzdarip bir bireye uygulanir, burada diüretik üratin renal tutulumuna neden olur. Bazi düzenlemelerde hastalik veya durum konjestif kalp yetmezligi veya essential hipertansiyondur.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesiklerin bir bireye uygulanmasi, hareketliligin gelistirilmesi veya yasam kalitesinin gelistirilmesi için faydalidir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesiklerin bir bireye uygulanmasi, kanser tedavisinin yan etkilerinin tedavi edilmesi veya azaltilmasi için faydalidir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesiklerin bir bireye uygulanmasi, cis- platin böbrek toksisitesinin azaltilmasi için faydalidir.
Kitler 01 564-P-0003 Burada açiklanan bilesikler, bilesimler ve yöntemler, burada açiklananlardan biri gibi rahatsizliklarin tedavisine yönelik kitleri saglar. Bu kitler, bir konteynerde burada açiklanan bir bilesik, bilesikler veya bilesimler ve istege bagli olarak burada açiklanan çesitli yöntemler ve yaklasimlara göre kitin kullanimini ögreten talimatlari içerir. Bu tür kitler ayrica bilesimin etkinlikleri ve/veya avantajlarini belirten veya saptayan ve/veya dozlama, uygulama, yan etkiler, ilaç, ilaç etkilesimlerini tanimlayan, bilimsel yayin referanslari, prospektüs materyalleri, klinik deneme sonuçlari ve/veya bu ve benzerlerinin özetleri gibi bilgileri veya saglik hizmetleri uzmanina yararli diger bilgileri içerebilir. Bu tür bilgiler, örnegin in vivo modellerde dahil edilen deney hayvanlarinin kullanildigi çalisinalar ve insan klinik arastirmalarina dayali çalismalar gibi çesitli çalismalarin sonuçlarina dayali olabilir. Burada açiklanan kitler, saglanabilir, pazarlanir ve/veya doktorlar, hemsireler, eczacilar, formüler görevliler ve benzerlerini içeren saglikçilara tanitimi yapilir. Kitler ayrica, bazi düzenlemelerde, direkt olarak müsteriye pazarlanabilir.
Burada açiklanan bilesikler, teshislere yönelik olarak ve arastirma reaktifleri olarak kullanilabilir. Örnegin, yalniz veya diger bilesikler ile kombinasyon halinde burada açiklanan bilesikler, hücreler ve dokularda ifade edilen genlerin ifade modellerini açiklamak üzere diferansiyel ve/veya kombinasyonal analizlerde araçlar olarak kullanilabilir. Sinirlandirma olmaksizin bir Örnek olarak, bir veya daha fazla bilesik ile tedavi edilen hücreler veya dokulardaki ifade modelleri, bilesikler ile tedavi edilmemis hücreler veya dokulari kontrol etmek üzere karsilastirilir ve üretilen modeller, bunlarin, örnegin incelenen genlerin hastalik birlikteligi, sinyal yolu, hücresel lokalizasyonu, ifade seviyesi, boyutu yapisi veya islevi ile ilgili olmasi nedeniyle gen ifadesinin diferansiyel seviyelerine yönelik olarak analiz edilir. Bu analizler, ifade modellerini etkileyen diger bilesiklerin varligi veya yoklugunda uyarilinis veya uyarilmamis hücrelerde gerçeklestirilebilir. 01 564-P-0003 Insan tedavisi için faydali olmasinin yani sira mevcut bulusa ait bilesikler ve formülasyonlar ayrica memeliler, kemirgenler ve benzeri dahil olmak üzere evcil hayvan, egzotik hayvanlar ve çiftlik hayvanlarinin veteriner tedavisi için faydalidir. Daha çok tercih edilen hayvanlar atlar, köpekler ve kedileri içerir.
Asagida saglanan örnekler ve hazirlama islemleri, mevcut bulusa ait bilesikleri ve nu tür bilesiklerin hazirlanmasina yönelik yöntemleri ayrica gösterir ve örneklendirir. Mevcut bulus kapsaminin asagidaki örnekler ve hazirlama islemleri kapsami ile herhangi bir sekilde sinirlandirilmadigi anlasilacaktir. Asagidaki örneklerde aksi belirtilmedikçe tek bir kiral merkezi bulunan moleküller, rasemik bir karisim olarak bulunur. Aksi belirtilmedikçe iki veya daha fazla kiral merkeze sahip bu moleküller, diastereomerlerin rasemik bir karisimi olarak bulunur. Tekli enantiyomerler/diastereomerler, teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemler ile elde edilebilir. ÖRNEKLER 1. Kimyasal Sentezler Örnek 1: Formül (I-A) bilesiklerinin hazirlanmasi Formül (I-a) bilesikleri, asagida gösterilen genel semalara göre hazirlanmistir: Sciim I-.-\-a FdlP'lgPM | STÇISMHI IK\'› NMP m R R MOH I R R 3:34), .i \_ , i . 1 ` "Yl 01 564-P-0003 Na;(i9;~i1}`('\..r “:5 DV" (I i Sû'üßxiiil 11/\ "M" [Ö :um Ü/ R' 5 mail i "Â/i`, ,. Örnek 1A: 2-(3-(4-Siyanofenil)piridin-3-iltiy0)-2-metilpr0panoik asit NRZCCH akin: "%3 (SM: i ami, ;i i vw Nil/ ` ' ' › Ii u csi HIOII: iÖU'C I 1, f i uiikiudalmi / i !yâ/DE` /\l ADINI D Adim A: 4-(3-F10r0piridin-2-il)benzonitril Dioksan (6mL) içerisindeki bir 2-bromo-3-floropiridin (1.05g, 6.0mmol), 4- aköz sodyum karbonat solüsyonunun karisimi 15 dakika gazindan arindirilmistir.
Karisim sizdirmaz hale getirilmistir, 12 saat 80°C,ye isitilmistir, su ile yikanmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, konsantre edilmistir ve 4-(3-Iloropiridin-2-il)benzonitril (1.16g, Adim B: 4-(3-Merkapt0piridin-2-il)benzonitril metilmorfolin ( karisimi, 30 dakika mikrodalga radyasyonu altinda 160°C5ye isitilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra 01 564-P-0003 karisim su ile yikanmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman MgSO4 üzerinde kurutulmustur, konsantre edilmistir ve 4-(3-merkaptopiridin-2- il)benzonitril (0.18g, %85) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim C: Etil 2-(2-(4-siyan0fenil)piridin-3-iltiy0)-2-metilpr0pan0at DMF (2mL) içerisinde bir 4-(3-merkaptopiridin-2-il)benzonitril (0.18g, 1.0mmol) karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi su ile yikanmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, 04 üzerinde kurutulmustur, konsantre edilmistir saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim D: 2-(2-(4-Siyanofenil)piridin-3-iltiy0)-2-metilpr0panoik asit aköz sodyum hidroksit solüsyonu (IM, lmL) ve metanol (2mL) karisimi 12 saat 60°C,de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi metanolü uzaklastirmak üzere konsantre edilmistir, asitlestirilmistir ve beyaz bir toz olarak 2-(2-(4- siyanofenil)piridin-3-iltiy0)-2-metilpropanoik asidi (0.121g, %96) elde etmek üzere filtrelenmistir. Örnekler 1B-1V Asagidaki tablodaki bilesikler, örnek 1A,da açiklanan prosedürlere göre hazirlanir. buz soguklugunda banyo içerisinde sogutulurken aköz HCl (6N, 451nL), dikkatli karistirma ile damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan sari macun, bir su banyosunda (80°C) döner buharlastirina kullanilarak kuruyana kadar konsantre edilmistir. Ortaya çikan sari kati, metanol (4x50mL) ile özütlenmistir ve kombine ekstratlar, sari bir kati (9.5 g, %96) vermek üzere konsantre edilmistir.
Adim B: Eti] 2-(3-bromopiridin-4-iltiy0)-2-metilpropanoat DMF (SOmL) içerisinde bir 3-bromopiridin-4-tiyol (adim A, 4.75g, 25mmol), etil karisimi, 60°Clde 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su (100mL) ile etil asetat (100mL) arasinda bölünmüstür. Organik katman su (2x100mL) ve doymus sodyum klorid (100mL) ile yikanmistir. Aköz yikamalar, etil asetat (2x100mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, konsantre edilmistir ve soluk sari bir yag olarak (6.6g, %88) etil 2-(3- bromopiridin-4-iltiyo)-2-meti1propan0at vermek üzere normal fazli kromatografisi (hekzan içerisinde %0-25,lik bir etil asetat gradyani) ile saflastirilmistir.
Adim C: Etil 2-(3-(4-siyan0fenil)piridin-4-iltiy0)-2-metilpr0panoat 01 564-P-0003 karisimina, yeni satlastirilmis bir etil 2-(3-bromopiridin-4-iltiy0)-2- metilpropanoat (adim B, 67mg, ve sodyum karbonat (lM aköz, 0.5mL) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan karisim 1 dakika nitrojen kabarciklanmasi ile gazindan arindirilmistir ve daha sonra mikrodalga radyasyonu altinda 3 dakika 150°C7ye isitilmistir. Karisim, bir Sg iltiy0)-2-metilpropanoat (0.049g, %70) vermek üzere bir l2g ISCO kolonu üzerinde hekzan içerisinde %0-100'luk bir etil asetat gradyani ile ayristirilmistir.
Adim D: 2-(3-(4-siyanofenil)piridin-4-iltiy0)-2-metilprapan0ik asit Etil 2-(3-(4-siyanofenil)piridin-4-iltiy0)-2-metilpropanoata (adim C, 49mg, 0.15mmol) metanol (0.8mL) ve sodyum hidroksit (2 M aköz, 0.8mL) eklenmistir.
Ortaya çikan karsim 2 saat ortam sicakliginda karistirilmistir. Hacim, döner buharlastirma ile azaltilmistir (~O.8mL). Kalintiya, filtrasyon yoluyla izole edilen, beyaz bir çökelti olusumu ile sonuçlanarak pH degeri 6iya ulasana kadar karistirma ile HCl (6 N aköz) eklenmistir. Kati, su (6xlmL) ile yikanmistir, 1 saat hava ile kurutulmustur ve beyaz bir kati (28mg, %64) vermek üzere bir gece vakum (P205) altinda kurutulmustur. Örnekler 2B-2JJJ Asagidaki tablodaki bilesikler, örnek 2A'da açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir.
Adim A: 4-(3-Floropiridin-4-il)benzonitril 20mL91ik bir mikrodalga reaksiyon sisesinde tartilmistir. THF (6mL), asetonitril (6mL) ve aköz sodyum karbonat solüsyonu (ZM, 0.8mL) içerisinde bir 4-kloro-3- floropiridin (1.31 g, lOmmol) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon, 1 dakika N2 kabarciklanmasi ile gazindan arindirilmistir. Karisim daha sonra mikrodalga radyasyonu altinda 30 dakika 150°Ciye isitilmistir. Karisim, bir 5g etil 2-(4-(4-siyanofenil)piridin-3-iltiy0)-2-metilpropanoat saglamak üzere bir 40g ayristirilmistir.
M: 4-(3-Merkaptopiridin-4-il)benzonitril 01 564-P-0003 Reaksiyon buz su banyosunda sogutulurken aköz HCl (6N, 2.5mL), dikkatli karistirma ile damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan sari macun, bir su banyosu (80°C) üzerinde döner buharlastirma kullanilarak kuruyana kadar konsantre edilmistir. Ortaya çikan sari kati, metanol (4x20mL) ile özütlenmistir. Kombine ekstratlar, sari bir kati (1.1 g, %96) vermek üzere kumyana kadar konsantre edilmistir.
Adim C: Etil 2-(4-(4-siyanofeniDpiridin-3-iltiy0)-2-metilpr0panoat DMF (20mL) içerisinde bir 4-(3-merkaptopiridin-4-il)benzonitril (1.1g, 5.2mmol), karisimi 1 saat 60°C9de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su (20mL) ile etil asetat (20mL) arasinda bölünmüstür. Organik katman, su (2x20mL) ve doymus sodyum klorid solüsyonu (20mL) ile yikanmistir. Aköz yikamalar, etil asetat (2x20mL) ile geri özütlenmistir. Kombine organik ekstraktlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve soluk sari bir yag (0.25g, %15) olarak etil 2-(3- bromopiridin-4-iltiyo)-2-metilpropanoat vermek üzere hekzan içerisinde %0- ”lik bir etil asetat gradyani kullanilarak normal faz kromatografisi ile saflastirilmistir.
Adim D: 2-(4-(4-Siyanofenil)piridin-3-iltiy0)-2-metilpr0panoik asit Metanol (lmL) ve aköz sodyum hidroksit solüsyonu (ZM, lmL), etil 2-(4-(4- siyanofenil)piridin-3-iltiyo)-2-metilpropanoata (0.25g, 0.77mmol) eklenmistir ve ortam sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Hacim, döner buharlastirma yoluyla azaltilmistir v ve ortaya çikan kalinti, filtrasyon yoluyla izole edilen, beyaz bir çökelti olusumu ile sonuçlanarak, pH 6 degerine karistirma ile aköz HCl (6N) ile isleme tabi tutulmustur. Kati, su (6xlmL) ile yikanmistir, 1 saat hava ile 01 564-P-0003 kurutulmustur ve beyaz bir toz (0.072g, %32) vermek üzere bir gece P205 üzerinde vakum altinda kurutulmustur. siyanür (6.02g, 67mmol) karisimi bir gece 125°C3ye isitilmistir. Karisim DMF'yi uzaklastirmak üzere kismen konsantre edilmistir ve ortaya çikan kalinti, aköz amonyuin hidroksit ile yikanmistir ve etil asetat ile yikanmistir. Organik katman konsantre edilmistir ve 4-bromo-1-naftonitril (5.13g, %26) saglamak üzere kromatografi yoluyla saflastirilmistir.
DMSO içerisinde bir 4-br0m0- 1 -naftonitril (4. 5 Sg, 19.7mmol), potasyum asetat (5.78g, 59.1mmol) karisimi, 5 saat 80°C,ye isitilmistir.
Reaksiyon karisimi, HCl aköz lM ile yikanmistir, etil asetat ile özetlenmistir ve 4- üzere kromatografi ile saflastirilmistir. 01 564-P-0003 DMF (3mL) içerisinde bir 3-bromo-2-kloropiridin (0.769g, 4mmol) ve sodyum isitilmistir. Su (50mL) ve etil asetat (20mL) eklenmistir ve katmanlar ayirilmistir.
Aköz katman, filtrasyon yoluyla izole edilen bir çökelti olusuinu ile sonuçlanarak pH 6sya kadar asitlestirilmistir ve sari bir kati (0.42g, %55) olarak ürünü saglamak üzere vakum altinda kurutulmustur.
Adim D: Etil 2-(3-br0mopiridin-2-iltiy0)-2-metilpropanoat DMF (2mL) içerisinde bir 3-brom0piridin-2-tiyol (189mg, lmmol), etil-2- bromoizobutyrate (390mg, 2mmol) ve sodyum karbonat (159mg, 1.5mmol) karisimi 1 saat 70°Clyeisitilm1st1r. Reaksiyon karisimi, HCl aköz lM ile nötralize edilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, Mg2804 üzerinde kurutulmustur, konsantre edilmistir ve etil 2-(3-bromopiridin-2-iltiy0)-2- metilpropanoat (0.271 g, %89) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim E: Eti] 2-(3-(4-siyan0naftalen-1-il)piridin-2-iltiy0)-2-metilpropanoat sodyum karbonat solüsyonu (ZM, 1.5mL, 3mm01) karisimi gazindan arindirilmistir ve 5 saat 80°Csye isitilmistir. Karisim, su ile yikanmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman Mg2804 ile kurutulmustur, konsantre edilmistir ve etil 2-(3-(4-siyan0naftalen-1-il)piridin-2-iltiyo)-2-metilpropan0at (0.121 g, %36) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim F: 2-(3-(4-siyanonaftalen-1-il)piridin-2-iltiy0)-2-metilpr0panoik asit Bir aköz sodyum hidroksit solüsyonu (lM, 2mL) ve metanol (5mL) karisimi içerisinde Etil 2-(3-(4-siyanonaftalen-l-il)piridin-2-iltiyo)-2-metilpropanoat Adim A: 4-(3-Klor0pirazin-2-il)-1-naftonitril tetrakis trifenilfosfin (0.069g, 0.06mmol) ve aköz sodyum karbonat solüsyonu (ZM, 3mL, 6mmol) karisimi 12 saat 80°C,ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su il yikanmistir, etil asetat ile özütlenmistir ve 4-(3- kloropirazin-Z-il)-l-naftonitril (0.36g, %68) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim B: Metil 2-(3-(4-siyan0naftalen-1-il)pirazin-Z-îltiy0)asetat 01 564-P-0003 karisimi mikrodalga radyasyonu altinda 1 saat 130°C'ye isitilmistir. Karisim su ile yikanmistir, etil asetat ile özütlenmistir ve metil 2-(3-(4-siyan0naftalen-l- il)pirazin-2-iltiy0)asetat (0.127g, %63) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim C: 2-(3-(4-Siyan0naftalen-1-il)pirazin-2-iltiy0)asetik asit aköz sodyum hidroksit solüsyonu (IM, 0.5mL) ve metanol (lmL) karisimi, oda sicakliginda karistirilmistir. Metanol uzaklastirilmistir ve karisim, su ile yikanmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve kuruyana kadar konsantre edilmistir. Kati kalinti, 2-(3-(4- asetat ve hekzandan yeniden kristalize edilmistir. Örnekler 5B-5Z (referans örnekler) Asagidaki tablodaki bilesikler, örnek 5A,da açiklanan prosedürlere göre hazirlanir.
Adim A: metil 2-(5-bromopirimidin-4-iltiy0)asetat karisimi mikrodalga radyasyonu altinda 20 dakika 150°C”ye isitilmistir. Karisim, su ile yikanmistir, etil asetat ile özütlenmistir ve metil 2-(5-bromopirimidin-4- iltiy0)asetat (0.22g, %84) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim B: 2-(5-(4-siyan0naftalen-l-il)pirimidin-4-iltiy0)asetik asit 01 564-P-0003 Dioksan (3mL) içerisinde bir metil 2-(5-bromopirimidin-4-iltiy0)asetat (220mg, karbonat solüsyonu (2M, 1.5mL, 3mmol) karisimi, 5 saat 100°C”ye isitilmistir.
Reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogumasina olanak taninmistir ve aköz sodyum hidroksit solüsyonu eklenmistir (lM, 30mL). Karisiin, etil asetat (2x20mL) ile yikanmistir ve aköz katman, filtrasyon yoluyla izole edilen bir çökelti olusumu ile sonuçlanarak pH 4,e asitlestirilmistir ve 2-(5-(4- siyanonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltiyo)asetik asit (143mg, %53) saglamak üzere vakum altinda kurutulmustur. Örnek 6B (referans örnek): 2-(5-(4-siyan0naftalen-1-il)pirimidin-4-iltiy0)-2- metilpropanoik asit 2-(5-(4-siyanonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltiyo)-2-metilpropanoik asit, adim A”da inetil 2-merkapt0asetat yerinde metil 2-merkapt0-2-metilpropanoat kullanilarak örnek 6A,da açiklanan prosedürlere göre hazirlanmistir Adim A: 4-(5-Br0m0pirimidin-4-il)-1-naft0nitril 01 564-P-0003 Dioksan (3mL) içerisinde bir 4-kloro-5-bromopirimidin (l93mg, lmmol), 4- paladyum tetrakis trifenilfosfin (0.023g, 0.02mmol) ve aköz sodyum karbonat solüsyonu (2M, 1.5mL, 3mmol) karisimi 12 saat 80°C7ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su ile yikanmistir, etil asetat ile özütlenmistir ve 4-(5-bromopirimidin-4-il)-l-naftonitril (214mg, %69) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim B: Metil 2-(4-(4-siyan0naftalen-l-il)pirimidin-S-iltiy0)asetat DMF (0.6mL) içerisinde bir 4-(5-bromopirimidin-4-il)-1-naftonitril (45mg, 0.14mmol), metil tiyoglikolat (74mg, 0.7mmol) ve potasyum karbonat (27mg, 0.2mmol) karisiini mikrodalga radyasyonu altinda 0.5 saat 160°C1ye isitilmistir.
Karisim su ile yikanmistir, etil asetat ile özütlenmistir ve metil 2-(4-(4- siyanonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltiyo)asetat (22mg, %47) saglamak üzere kromatografi ile saflastirilmistir.
Adim C: 2-(4-(4-Siyan0naftalen-1-il)pirimidin-5-iltiy0)asetik asit aköz sodyum hidroksit solüsyonu (IM, 0.5mL) ve metanol (lmL) karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Metanol uzaklastirilmistir ve aköz sodyum hidroksit solüsyonu (IM, lmL) ve etil asetat (3mL) eklenmistir. Aköz katman uzaklastirilmistir, asitlestirilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Ikinci organik katman, 2-(4-(4-siyanonaftalen-l-il)pirimidin-5-iltiyo)asetik asit (19mg, %91) saglamak üzere kuruyana kadar konsantre edilmistir. 01 564-P-0003 örnekler 7B-7Z (referans örnek) Asagidaki tablodaki bilesikler, örnek 7A,da açiklanan prosedürlere göre hazirlanir. 01 564-P-0003 01 564-P-0003 Örnek 8: URATl-model analizi ile degerlendirme HEK, %5 COZ ve kültür ortaminda çogaltilmistir. HEK293 hücrelerinin bir model URATl yapisi ile transfeksiyonu, üretici tarafindan açiklandigi üzere L2000 transfeksiyon reaktifi (Invitrogen) kullanilarak gerçeklestirilmistir. 24 saat sonra transfekte edilen hücreler, 10 cm”1ik doku kültür plakalarina ayrilmistir ve ortam, 0.5 mg/inl nihai konsantrasyonda G içeren taze büyütme ortami ile degistirildikten sonra `l gün büyütülmüstür. Ilaca dirençli koloniler, yaklasik olarak 8 gün sonra seçilmistir ve daha sonra MC-ürik asit tasima aktivitesi için test edilmistir.
HEK293/ URAT l-model hücreler, göz basina 125,000 hücreden olusan bir yogunlukta Poli-D-Lisin Kapli 96 gözlü Plakalar üzerinde plakalanir.
Hücreler, bir inkübatör içerisinde 37°C,de bir gece (20-26 saat) büyütülmüstür.
Plakalarin oda sicakliginda gelmesine olanak taninmistir ve ortam, bir 250 nl Yikama Tamponu (125mM Na Glukonat, 10 mM Hepes ph 7.3) yikmasi ile yikanmistir. Bilesik veya araç, 54 mCi/mmol olan spesifik bir aktivite ile nihai bir 125 uM Ürik Asit konsantrasyonu için 14C-ürik asit ile analiz tamponunda eklenir.
Analiz Tamponu, 125mM Sodyum Glukonat, 4.8mM Potasyum Glukonat, 1.2 mM Potasyum fosfat, inonobazik, 1.2mM magnezyum sülfat, 1.3mM Ca Glukonat, 5.6mM glukoz, 25mM HEPES, pH 7.3,tür. Plakalar 10 dakika oda sicakliginda inkübe edilmistir daha sonra 50ul Yikama Tamponu ile 3 kez ve 250iil Yikama Tamponu ile 3 kez yikanmistir. Microscint 20 Sintilasyon Sivisi eklenmistir ve plakalar, oda sicakliginda bir gece deriye kadar inkübe edilmistir.
Plakalar daha sonra TopCount Plaka Okuyucusu üzerinde okunur ve bir EC50 Burada açiklanan bilesikler, URAT-l modeline karsi yukarida açiklanan protokole göre test edilmistir; sonuçlar asagidaki tabloda gösterilir burada: 01 564-P-0003 A, S 10 ”M ila > 0.5 uM araliginda bir EC50 degerini temsil eder; B, 5 0.5 MM ila > 0.05 iiM araliginda bir EC50 degerini temsil eder; ve Örnek Yapi URATl EC50 Aktivite Siralamasi

Claims (7)

  1. ISTEMLER
  2. . Bir formül (I) bilesigidir:
  3. Rll ve Rb H, halojen, C1 ila C6 alkilden seçilir; veya Ral ve Rh, bunlarin baglandiklari karbon atomlari ile birlikte, istege bagli olarak 0, N, S,den seçilen bir veya iki heteroatom içeren bir 3-,
  4. 4-,
  5. 5- veya
  6. 6-üyeli halka olusturur; M H, Ci-3 alkil veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir katyondur; X1 N, CH, C(halojen) veya C(Ci-C4 alkil),dir; X2 N veya CH”dir; X3 N, CH, C(haloj en) veya C(Ci-C4 alkilYdir; X4 N veya CH'dir; burada X1, X2, X3 veya X4”ten bir tanesi N°dir; Y] N veya CR',dir; Y2 N veya CR2”dir; R] H, CF3, CH3, ocii,, F veya crdir; R2 H, metil, etil, propil, izopropil, tert-bütil, siklopropil, siklobütil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCH2CH3, CHgOH, C(CH3)2OH, C1, F, CN, COOH, COORZ', CONHZ, CONHRZ' veya SOgNH2°dir; burada R2' H veya ci_3 alkildir; R3 H, halojen, -CN, Ci ila C6 alkil, Ci ila C6 alkoksidir; ve R4 H, halojen, -CN, Ci ila C6 alkil, Ci ila C6 alkoksidir; veya 01 564-P-0003 R3 ve R4, baglandiklari karbon atomlarl ile birlikte, istege bagli olarak 0, N ve S”den seçilen bir veya iki heteroatom içeren bir istege bagli olarak sübstitüe edilen 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka, bir doymus, bir 5 doymamis veya bir aromatik halkadir; bunun kosulu, formül (l) bilesiginin l-(3-(4-siyanofenil)piridin-4- iltiyo)siklopropankarboksilik asit olmamasidir. 2. Istem 1°e göre bir bilesiktir, burada: 10 R3 H, CH3, ocii,, CF3, F veya Cl”dir; ve R4 H, CH3, OCH3, CF3, F veya crdii. 3. Istem 1”e göre bir bilesiktir, burada R3 ve R4 baglandiklari karbon atomlari ile birlikte istege bagli olarak 0, N ve Siden seçilen bir veya iki 15 heteroatom içeren, istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 5- veya 6-üyeli halka olusturur, burada söz konusu 5- veya 6-üyeli halka bir doymus, bir doymamis veya bir aromatik halka olabilir. 4. Istem ?fe göre formüle (l-K) ait bir bilesiktir: burada 11 l, 2, 3 veya 4°tür; ve her bir R5 bagimsiz olarak H, metil, etil, propil, izopropil,tert-bütil, 25 siklopropil, siklobütil, CF3, OH, OCH3, etoksi, SH, SCH3, SCHzCH3, veya SOgNH2”den seçilir; burada R5' H veya C1_3 alkildir. 5. Istem lse göre bir bilesiktir, burada 5 Ra H veya CHftüI'; ve Rb H veya CH3°tür. 6. Istem 5,e göre formüle (I-L) ait bir bilesiktir: 10 i`ll] X' CHsdir; X2 N'dir; 15 X3 CH°dir; ve X4 CH°dir; ve istege bagli olarak burada Yl CRl ”dir ve Y2 CR2”dir.
  7. 7. Istem 6°ya göre formüle (I-M) ait bir bilesiktir: ve istege bagli olarak burada R1, R3 ve R4 tümü H,dir. Istem lie göre bir bilesiktir, burada R&i ve Rb baglandiklari karbon atomu ile birlikte istege bagli olarak 0, N ve Siden seçilen bir veya iki heteroatom içeren bir 3-, 4-, 5- veya 6-üyeli halkayi olusturur. Istem lie göre bir bilesiktir, burada M H°dir. Istemler 1 ila 97dan herhangi birine göre bir formül (I) bilesigidir, bir insandaki serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi, gutlu bir insandaki hiperüriseminin tedavi edilmesi, bir insandaki hiperüriseminin tedavi edilmesi, bir insandaki gutun tedavi edilmesi, bir bireydeki ürik asitli organ seviyeleri veya anormal dokular ile karakterize edilen bir durumun tedavi edilmesi veya önlenmesinde kullanima yöneliktir ve istege bagli olarak burada bilesik, gutun tedavisine yönelik etkili ikinci bir ajan ile kombinasyon halinde kullanilir. Istemler 1-9'da tanimlanan formül (I) bilesigidir, istem 10,3 göre kullanima yöneliktir burada durum gut, tekrarlayan bir gut atagi, gut artriti, hiperürisemi, hipertansiyon, bir kardiyovasküler hastalik, koroner kalp hastaligi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley-Seegmiller sendromu, böbrek hastaligi, böbrek taslari, böbrek yetmezligi, eklem inflamasyonu, artrit, ürelitiyazis, plumbizm, hiperparatiroidizm, psöriyazis, sarkoidoz, hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HPRT) eksikligi veya bir kombinasyonudur. Istemler 1-9ida tanimlanan formül (l) bilesigidir, istem lO,a göre kullanima yöneliktir, burada ikinci ajan bir URAT l inhibitörü, bir ksantin oksidaz inhibitörü, bir ksantin dehidrojenaz, bir ksantin oksidoredüktaz inhibitörü veya kombinasyonlaridir; veya burada ikinci ajan allopurinol, febuksostat, F YX-051 veya kombinasyonlaridir.
TR2018/08344T 2010-06-16 2011-06-15 Tiyoasetat bileşikleri, bileşimleri ve kullanım yöntemleri. TR201808344T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35549110P 2010-06-16 2010-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808344T4 true TR201808344T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=45348850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08344T TR201808344T4 (tr) 2010-06-16 2011-06-15 Tiyoasetat bileşikleri, bileşimleri ve kullanım yöntemleri.

Country Status (41)

Country Link
US (5) US10266493B2 (tr)
EP (5) EP2712861B1 (tr)
JP (5) JP5551310B2 (tr)
KR (2) KR101608604B1 (tr)
CN (2) CN103068801B (tr)
AR (1) AR081930A1 (tr)
AU (1) AU2011268360B2 (tr)
BR (1) BR112012032028B1 (tr)
CA (1) CA2802535C (tr)
CL (1) CL2012003546A1 (tr)
CO (1) CO6640311A2 (tr)
CR (1) CR20120649A (tr)
CU (1) CU24126B1 (tr)
CY (1) CY1120337T1 (tr)
DK (3) DK2712861T3 (tr)
DO (1) DOP2012000314A (tr)
EA (1) EA022933B1 (tr)
EC (1) ECSP12012353A (tr)
ES (3) ES2673426T3 (tr)
GT (1) GT201200339A (tr)
HK (2) HK1180327A1 (tr)
HN (1) HN2012002664A (tr)
HR (3) HRP20140391T1 (tr)
HU (2) HUE025962T2 (tr)
IL (2) IL223435A (tr)
LT (1) LT2975025T (tr)
ME (2) ME02302B (tr)
MX (2) MX2012014863A (tr)
MY (1) MY153039A (tr)
PE (1) PE20131047A1 (tr)
PL (3) PL2975025T3 (tr)
PT (3) PT2975025T (tr)
RS (3) RS57363B1 (tr)
SG (2) SG186298A1 (tr)
SI (3) SI2585437T1 (tr)
SM (2) SMT201400055B (tr)
TR (1) TR201808344T4 (tr)
TW (2) TWI501949B (tr)
UA (1) UA107115C2 (tr)
WO (1) WO2011159839A2 (tr)
ZA (1) ZA201209574B (tr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2802692C (en) 2010-06-16 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds useful as uricosuric agents
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP6025853B2 (ja) * 2011-11-03 2016-11-16 アルデア バイオサイエンシーズ インク． ３，４−二置換ピリジン化合物、その使用方法、および、該化合物を含む組成物
WO2014077285A1 (ja) 2012-11-14 2014-05-22 帝人ファーマ株式会社 ピリジン誘導体
MX362747B (es) * 2013-05-13 2019-02-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado de ácido cicloalquilo, método de preparación del mismo, y aplicación farmacéutica del mismo.
WO2014209034A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Lg Life Sciences Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
CN106458998A (zh) 2014-05-13 2017-02-22 帝人制药株式会社 吡嗪衍生物
CN105439946B (zh) * 2014-08-13 2018-02-02 益方生物科技（上海）有限公司 羧酸化合物及其制备方法和用途
CN107567443B (zh) * 2014-12-24 2023-04-28 株式会社Lg化学 作为gpr120激动剂的联芳基衍生物
CN107108478B (zh) * 2014-12-29 2020-04-24 日本化学药品株式会社 Urat1抑制剂
CN108026043A (zh) * 2015-08-14 2018-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种萘环化合物的晶型
CN105418495B (zh) * 2015-11-25 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 一种硫醚的制备方法
JP6752888B2 (ja) * 2015-12-07 2020-09-09 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン系化合物とその調製方法および尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用
CN108289848A (zh) * 2015-12-08 2018-07-17 阿迪亚生命科学公司 包含urat1的有效抑制剂的药物组合物
JP6898330B2 (ja) * 2015-12-28 2021-07-07 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法
WO2017121308A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Chongqing Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridine compounds, compositions and methods of use
EP3416955B1 (en) * 2016-02-15 2020-09-09 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Use of stiripentol and their derivatives for decreasing urinary oxalate concentration in an individual
CN105884807A (zh) * 2016-04-26 2016-08-24 昆药集团股份有限公司 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
CN106117130A (zh) * 2016-06-28 2016-11-16 昆药集团股份有限公司 一种2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物
CN106083847B (zh) * 2016-08-03 2018-10-30 山东大学 一种咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用
CN110121359A (zh) 2016-11-11 2019-08-13 怀特黑德生物制剂研究所 人血浆培养基
CN106748987B (zh) * 2016-11-18 2019-05-31 昆药集团股份有限公司 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型
BR112019011211A2 (pt) 2016-12-16 2019-10-15 Basf Se compostos de fórmula i, composição, métodos para combater ou controlar pragas invertebradas, para proteger plantas em crescimento de ataque ou infestação por pragas invertebradas, semente, uso de um composto e método para tratar ou proteger um animal
CN106883169A (zh) * 2017-04-01 2017-06-23 浙江永宁药业股份有限公司 一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用
WO2018202039A1 (zh) * 2017-05-03 2018-11-08 成都海创药业有限公司 杂环化合物及其制备方法
AU2018345221A1 (en) * 2017-10-04 2020-05-07 Japan Tobacco Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compound, and pharmaceutical use thereof
CN107955029B (zh) * 2017-12-07 2020-08-11 成都美域高制药有限公司 一种雷西纳德的制备方法
CN108084153A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 广东赛烽医药科技有限公司 吡啶基硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108069940B (zh) * 2017-12-20 2021-04-30 广东赛烽医药科技有限公司 硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108440397B (zh) * 2018-03-06 2020-06-05 南方医科大学 3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用
WO2019183835A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Inventisbio Shanghai Ltd. Novel salt forms of urat-1 inhibitors
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
WO2021009197A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Astrazeneca Ab Dose dumping resistant pharmaceutical compositions comrising verinurad
CN114315715B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用
CN114621136B (zh) * 2020-12-09 2023-11-07 江苏正大清江制药有限公司 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
CN115385854B (zh) * 2021-05-19 2024-04-09 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
CN113979931B (zh) * 2021-10-08 2023-06-13 南方医科大学 一种吡啶3-胺衍生物及其制备方法和应用
CN114214361A (zh) * 2022-01-07 2022-03-22 中国农业科学院兰州兽医研究所 一种urat1人源化小鼠模型的构建方法及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE642046A (tr) * 1963-01-03
ES475100A1 (es) * 1977-11-21 1979-12-01 Hoechst Ag Un metodo para preparar acidos 1,2-benzisoxazoloxiaceticos
JPS6054310B2 (ja) 1979-02-21 1985-11-29 三井東圧化学株式会社 ピリダジン誘導体と農園芸用殺菌剤
US4889868A (en) 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
US5051442A (en) 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
KR100221041B1 (ko) 1990-11-30 1999-09-15 야스이 쇼사꾸 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물
JPH06234732A (ja) * 1992-09-10 1994-08-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アセトアミド誘導体
CA2105617A1 (en) 1992-09-10 1994-03-11 Yoshikazu Iwasawa Substituted acetamide derivatives
US5344651A (en) 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
WO1995029897A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
US6017925A (en) 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
ES2339738T3 (es) * 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
GB0108339D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Syngenta Participations Ag Organics compounds
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
SG155246A1 (en) 2004-08-25 2009-09-30 Ardea Biosciences Inc S-TRIAZOLYL α-MERCAPTOACETANILIDES AS INHIBITORS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070135437A1 (en) * 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
WO2006138118A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 New York Blood Center Anti-viral compositions comprising heterocyclic substituted phenyl furans and related compounds
US20070099970A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-03 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the pY'binding site of tyrosene kinase p56 LCK SH2 domain
EP2001897A2 (en) 2006-03-22 2008-12-17 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
ES2431815T3 (es) * 2007-04-11 2013-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de (aza)indol y uso del mismo para fines médicos
TWI415840B (zh) * 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
US8173690B2 (en) * 2008-09-04 2012-05-08 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
JP2012502050A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 アルディア バイオサイエンス，インク． 尿酸値を調節するための化合物、組成物及びそれを使用する方法。
WO2010048592A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20120122780A1 (en) 2009-05-20 2012-05-17 Ardea Biosciences Inc. Compounds, Compositions and Methods for Modulating Uric Acid Levels
WO2010135536A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Ardea Biosciences, Inc. Methods of modulating uric acid levels
WO2011044140A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Substituted thioacetic acid salicylate derivatives and their uses
CA2802692C (en) * 2010-06-16 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds useful as uricosuric agents
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP6025853B2 (ja) * 2011-11-03 2016-11-16 アルデア バイオサイエンシーズ インク． ３，４−二置換ピリジン化合物、その使用方法、および、該化合物を含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3409661A1 (en) 2018-12-05
GT201200339A (es) 2015-02-11
KR101608604B1 (ko) 2016-04-01
SMT201400055B (it) 2014-07-07
ME02302B (me) 2016-06-20
CU24126B1 (es) 2015-08-27
EA022933B1 (ru) 2016-03-31
SI2975025T1 (en) 2018-08-31
JP6364515B2 (ja) 2018-07-25
PT2975025T (pt) 2018-06-18
US10919858B2 (en) 2021-02-16
ES2459146T3 (es) 2014-05-08
SI2585437T1 (sl) 2014-07-31
US20130202573A1 (en) 2013-08-08
PT2585437E (pt) 2014-04-29
TWI460173B (zh) 2014-11-11
HUE025962T2 (en) 2016-05-30
JP5551310B2 (ja) 2014-07-16
EP2585437A2 (en) 2013-05-01
HN2012002664A (es) 2015-06-29
US20130281469A1 (en) 2013-10-24
DOP2012000314A (es) 2013-06-30
DK2975025T3 (en) 2018-06-25
SI2712861T1 (sl) 2016-03-31
AU2011268360B2 (en) 2013-10-10
HK1180327A1 (en) 2013-10-18
ECSP12012353A (es) 2013-01-31
JP2018168174A (ja) 2018-11-01
JP2014237639A (ja) 2014-12-18
SMT201500260B (it) 2016-01-08
LT2975025T (lt) 2018-06-25
KR20140037292A (ko) 2014-03-26
EA201270803A1 (ru) 2013-05-30
US20210171466A1 (en) 2021-06-10
HUE040209T2 (hu) 2019-02-28
DK2712861T3 (en) 2015-10-26
US8629278B2 (en) 2014-01-14
CA2802535A1 (en) 2011-12-22
WO2011159839A2 (en) 2011-12-22
JP2017122108A (ja) 2017-07-13
TW201504214A (zh) 2015-02-01
AU2011268360A1 (en) 2013-01-10
SG10201702527TA (en) 2017-04-27
MY153039A (en) 2014-12-31
MX2012014863A (es) 2013-02-15
US20190185431A1 (en) 2019-06-20
AR081930A1 (es) 2012-10-31
PL2712861T3 (pl) 2016-02-29
JP5768166B2 (ja) 2015-08-26
CO6640311A2 (es) 2013-03-22
EP2712861B1 (en) 2015-07-29
HRP20151105T1 (hr) 2016-01-01
BR112012032028A2 (pt) 2016-11-08
US20130203779A1 (en) 2013-08-08
CA2802535C (en) 2014-08-12
SG186298A1 (en) 2013-01-30
EP2585437A4 (en) 2013-07-03
BR112012032028B1 (pt) 2021-05-04
RS54375B1 (en) 2016-04-28
ES2673426T3 (es) 2018-06-21
US8541589B2 (en) 2013-09-24
CN103864677A (zh) 2014-06-18
KR101432950B1 (ko) 2014-08-21
RS53301B (en) 2014-08-29
TW201211018A (en) 2012-03-16
PT2712861E (pt) 2015-11-20
HRP20180829T1 (hr) 2018-07-27
JP2013528655A (ja) 2013-07-11
MX343583B (es) 2016-11-10
CU20120170A7 (es) 2013-05-31
CN103068801B (zh) 2014-05-14
PL2585437T3 (pl) 2014-07-31
EP2975025A1 (en) 2016-01-20
PL2975025T3 (pl) 2018-09-28
IL223435A (en) 2015-01-29
JP2015199760A (ja) 2015-11-12
RS57363B1 (sr) 2018-08-31
EP2975025B1 (en) 2018-04-04
CN103068801A (zh) 2013-04-24
KR20130051469A (ko) 2013-05-20
HRP20140391T1 (hr) 2014-06-06
ES2551114T3 (es) 2015-11-16
DK2585437T3 (da) 2014-05-05
CN103864677B (zh) 2016-05-18
CL2012003546A1 (es) 2013-04-12
EP2585437B1 (en) 2014-02-12
CR20120649A (es) 2013-04-17
ME01830B (me) 2014-12-20
IL236039A0 (en) 2015-05-31
PE20131047A1 (es) 2013-10-04
HK1219102A1 (zh) 2017-03-24
US10266493B2 (en) 2019-04-23
UA107115C2 (uk) 2014-11-25
JP6112318B2 (ja) 2017-04-12
WO2011159839A3 (en) 2012-04-19
EP3611167A1 (en) 2020-02-19
ZA201209574B (en) 2014-05-28
EP2712861A1 (en) 2014-04-02
CY1120337T1 (el) 2019-07-10
TWI501949B (zh) 2015-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808344T4 (tr) Tiyoasetat bileşikleri, bileşimleri ve kullanım yöntemleri.
CA2802692C (en) Phenylthioacetate compounds useful as uricosuric agents
BRPI0819847B1 (pt) Compostos e composições
AU2013202822B2 (en) Thioacetate compounds, compositions and methods of use