FR2551659A1 - Composition retinoprotectrice a base de chlorhydrate de 2-ethyl-6-methyl-3 hydroxypyridine - Google Patents

Abstract

COMPOSITION RETINOPROTECTRICE POUR LE TRAITEMENT DES HEMORRAGIES INTRAOCULAIRES, DES DYSTROPHIES CHORIO-RETINIENNES MYOPIQUES, DES DYSTROPHIES CONGENITALES DE LA RETINE, DES BRULURES DE LA RETINE ET POUR LA PREVENTION DES LESIONS AU COURS DE LA COAGULATIONET D'UN SOLVANT PHARMACEUTIQUE. CE PRODUIT TROUVE SON APPLICATION DANS LA THERAPIE DE LA PHASE SECHE ET DE LA PHASE EXSUDATIVO-HEMORRAGIQUE DE LA DYSTROPHIE CHORIO-RETINIENNE CENTRALE, DES HEMORRAGIES POST-THROMBOTIQUES DE LA RETINE, DES DYSTROPHIES CHORIO-RETINIENNES MYOPIQUES, DES HEMOPHTALMIES DE DIVERSES ORIGINES, DES BRULURES DE LA RETINE, DES ABIOTROPHIES TAPETO-RETINIENNES CENTRALES ET DES DYSTROPHIES VITREO-CHORIO-RETINIENNES, AINSI QUE DANS LA PREVENTION DES LESIONS AU COURS DE LA COAGULATION AU LASER.

Description

La présente invention se rapporte à la médecine, et plus précisément, elle

a trait a un nouvel agent médicamenteux une composition rétinoprotectrice pour le traitement des hémorragies intra-oculaires, des dystrophies choriorétiniennes myopiques, des dystrophies congénitales dela rétine, des brulures de la rétine et pour la prévention des lésions au cours

de la coagulation au laser.

On connait actuellement toute une série de produits qui accélèrent la résorption des hémorragies récidivantes massi10 ves, tels que la fibrinolysine, l'urokinase, la streptokinase,

le dicinon (ethamzilate), le doxium et autres.

Les agents antihémorragiques utilisés actuellement dans la pratique ophtalmologique représentent soit seulement des produits angiotropes (doxium), capables de stabiliser le sys15 tème de microcirculation oculaire, soit des agents hémostatiques (dicinon), qui sont utilisés dans les cas aigus pour la prévention des hémorragies capillaires, soit des produits

améliorant les propriétés rhéologiques du sang (trental), qui sont appliqués lors des remaniements post-hémorragiques dans 20 la rétine, soit enfin des produits dont l'action vise exclusivement à la résorption des thrombus (streptodécase, héparine).

Cependant, aucun des médicaments connus ne possède d'action associée, qui serait orientée, primo, sur la stabilisa25 tion des microvaisseaux de l'oeil (des structures membraneuses de la paroi vasculaire), secondo, sur les systèmes anticoagulatoire et fibrinolytique du sang, tertio, sur les processus destructifs se réalisant à la suite de l'activation

des réactions d'oxydation des radicaux libres des lipides au 30 cours des processus d'assombrissement, et plus particulièrement à la suite de l'action de la lumière, c'est-à-dire d'action englobant le plus pleinement possible tout l'ensemble pathogénique des évènements survenant pendant les hémorragies.

Le problème posé dans la présente invention consiste -2 en la création d'un nouvel agent médicamenteux peu toxique, doué de l'ensemble des propriétés d'action antihémorragique: stabilisation des structures membraneuses, protection des structures membraneuses contre l'activation de l'oxydation 5 des radicaux libres, apparaissant au cours des hémorragies et d'autres pathologies; capacité de produire la désagrégation des éléments figures du sang, capacité de normaliser

l'utilisation de l'oxygène par la rétine et de réduire la perméabilité des capillaires.

Le produit proposé dans la présente invention est nouveau et n'est pas décrit dans la littérature Le rétinoprotecteur proposé pour le traitement des hémorragies intra-oculaires, des dystrophies choriorétiniennes myopiques et congénitales de la rétine, des brûlures de la rétine et pour la 15 prévention des lésions au cours de la coagulation au laser, comportant un principe actif et un solvant pharmaceutique, comprend, selon l'invention, à titre de principe actif le chlorhydrate de 2-éthyl-6méthyl-3-hydroxy-pyridine de formule suivante: "s OH

H 3 C N 2 H 5

De préférence-on utilise le produit de l'invention sous 25 la forme de solutés injectables ou pour instillation, contenant le principe actif à raison de 1 % en poids.

On utilise de préférence l'eau distillée à titre de

solvant pharmaceutique pour les solutés injectables.

Il est recommandé d'utiliser le produit proposé dans la présente invention, et que nous avons conventionnellement nommé "Emoxipine" à titre d'agent thérapeutique dans les pathologies suivantes: 1 Phase sèche de la dystrophie chorio-rétinienne centrale (pour l'augmentation de la vue); 2 Phase exsudative-hémorragique de la dystrophie cho-' rio- rétinienne centrale (pour la résorption partielle des hémorragies, la réduction de la surface de décollement du neuro-épithélium, l'augmentation de la vue); 3 Hémorragies post-thrombiques de la rétine et dépôt 5 de lipides dans la partie centrale du fond de l'oeil (pour la résorption des hémorragies, la réduction des lipides, l'augmentation de la vue), phase sub-aigug de thromboses de la veine centrale de la rétine et de ses ramifications a l'échéance de 1,5 mois et plus après la catastrophe vascu10 laire; 4 Dystrophies chorio-rétiniennes myopiques: a) phase sèche, b) phase hémorragique, c) tache de Fuchs (pour la résorption des hémorragies, l'augmentation de la vue); Hémophtalmies de différentes origines vasculaires, de différentes durées, à l'exception de l'hémophtalmie diabétique (pour la résorption partielle de l'hémophtalmie, l'augmentation de la vue); 6 Brûlures solaires de la rétine, br&lures de la rétine survenant pendant le travail avec des lasers techniques (pour la résorption des hémorragies, la réduction de l'activité h 1 émorragique et exsudative, la réduction du scotome, l'augmentation de la vue);

7 Abiotrophies tapéto-rétiniennes centrales.

8 Dystrophies vitréo-chorio-rétiniennes.

9 Prévention des lésions au cours de la coagulation

au laser.

Le produit de la présente invention est un rétino-protecteur, il protège la rétine contre l'action destructive d'une agression, de la lumière de haute intensité, de l'hype30 roxie, des hémorragies intra-oculaires Il normalise l'utilisation de l'oxygène dans la membrane rétinienne, accroît le taux des nucléotides cycliques dans la rétine et les autres tissus, réduit la perméabilité des capillaires, entra;ne la désagrégation des plaquettes, réduit la viscosité san35 guine, ralentit la transformation de la fibrine-monomère en fibrine-polymère, freine le processus de formation de la thrombine, accroit l'activité fibrinolytique du sang, ce qui

favorise la résorption des hémorragies intra-oculaires.

Le rétinoprotecteur de l'invention a été soumis à des 5 études expérimentales chez les animaux et à des essais cliniques chez l'homme.

On réalise également une étude comparative de l'action

thérapeutique du produit de l'invention avec celle de l'héparine associée au dexasone sur la résorption des hémorra10 gies intra-oculaires.

Des hémorragies intra-oculaires ont été induites chez

des lapins à l'aide du laser à argon On a appliqué les coaguli au-dessous du disque du nerf optique, la puissance du faisceau lumineux étant égale à 200-400 mw, la dimension du 15 faisceau lumineux à 50-100 microns, avec un temps d'exposition de 0,1 à 0,2 s L'étude comparative de l'action thérapeutique du produit de l'invention, et de l'héparine associée au dexasone a porté sur 10 lapins de race "Chinchilla", d'une masse de 2,5 à 3 kg Chaque lot comportait 5 lapins ( 10 20 yeux).

On a commencé le traitement des animaux immédiatement après la production des hémorragies dans le fond d'oeil Le produit de l'invention a été injecté par la voie rétrobulbaire à raison de 0,5 ml de soluté à 1 %, une fois par jour 25 durant 15 jours de suite L'héparine avec le dexasone (héparine à-raison de 750 Un et dexasope à raison de 20 mg dans une même seringue) a été injecté par la voie rétrobulbaire

une fois par jour durant 15 jours de suite également.

A l'échéance de 5 jours après le début de l'hémorragie, 30 chez les animaux traités par le produit de l'invention, les hémorragies étaient dans une grande mesure résorbées, tandis

que chez les animaux traités par l'association d'héparine et de dexasone les hémorragies dans le fond de l'oeil restaient pratiquement inchangées.

Vers le 14 è jour, chez les animaux traités par le pro-

duit de l'invention, les hémorragies se résorbaient totalement, tandis que chez les animaux traités par l'héparine et le dexasone on constatait encore après ce délai des hémorragies importantes dans le fond d'oeil, bien qu'il s'y marque 5 une tendance nette de leur proche résorption La résorption

complète des hémorragies intra-oculaires traitées par l'héparine et le dexasone se réalise vers le 25-30 è jour.

On peut donc déduire de ces résultats que le produit

de la présente invention accélère, contrairement à l'hépari10 ne associée au dexasone, la résorption des hémorragies intraoculaires.

On effectue une étude comparative de l'action thérapeutique du produit de l'invention et du dicinon sur la résorption des hémorragies intraoculaires.

On a obtenu des hémorragies intra-oculaires chez les lapins au moyen de lasers Les coaguli ont été appliqués audessous du disque du nerf optique, avec une puissance du faisceau lumineux de 200 à 400 mw, une dimension du faisceau lumineux de 50 à 100 microns, et un temps d'exposition de 20 0,1 à 0,2 s L'étude comparative du produit de l'invention et du dicinon sur la résorption des hémorragies intra-oculaires a porté sur 10 lapins de race "Chinchilla", d'une masse moyenne de 2,5-3 kg Chaque lot comptait 5 lapins ( 10 yeux). On a commencé le traitement des animaux immédiatement après la formation des hémorragies dans le fond d'oeil Le produit de l'invention a été injecté par la voie rétrobulbaire à raison de 0,5 ml de soluté à 1 %, une fois par jour durant 15 jours de suite Le dicinon a été administré par la 30 voie rétrobulbaire à raison de 0,5 ml de soluté à 12, 5 %,

une fois par jour durant 15 jours.

Au cinquième jour après la formation des hémorragies chez les animaux traités par le produit de l'invention, les

hémorragies se résorbèrent notablement dans le fond de l'oeil, 35 l'oedème autour des coaguli disparut, tandis que chez les a-

nimaux traités par le dicinon l'aire des hémorragies dans le fond de l'oeil restait pratiquement la même qu'au premier jour. Le 14 è jour après l'apparition des hémorragies chez les animaux traités par le produit de l'invention, les hémorragies se résorbèrent totalement, tandis que chez les animaux traités par le dicinon, on enregistrait encore dans le fond

de l'oeil des hémorragies importantes qui disparaissaient seulement à l'échéance de 30-35 jours après le début du traite10 ment.

Il est donc possible de conclure sur la base des expériences décrites cidessus que par rapport au dicinon le produit de la présente invention présente une nette propriété

d'accélération de la résorption des hémorragies intra-oculai15 res obtenues au moyen du laser.

On réalise une étude comparative de l'action thérapeutique du produit de l'invention, et de la streptodécase sur

la résorption des hémorragies intra-oculaires.

Les hémorragies intra-oculaires ont été produites chez 20 les lapins au moyen des lasers On a appliqué les coaguli au-dessous du disque du nerf optique, la puissance du faisceau lumineux étant égale à 200-400 mw, la dimension dudit faisceau lumineux à 50-100 microns, et le temps d'exposition à 0,1-0,2 s L'étude comparative du produit de l'inven25 tion et de la streptodécase sur la résorption des hémorragies intra-oculaires a été réalisée chez 10 lapins de race "Chinchilla" d'une masse moyenne de 2 à 3 kg Chaque lot comptait lapins ( 10 yeux). On a commencé le traitement des animaux immédiatement 30 après la création du modèle d'hémorragies Le produit de l'invention a été administré par la voie rétrobulbaire à raison de 0,5 ml de soluté à 1 %, une fois par jour et durant jours de suite La streptodécase était également injectée par la voie rétrobulbaire à raison de 0,5 ml, au total 4 in35 jections à partir du moment de l'apparition des hémorragies, à raison d'une injection tous les deux jours ( 10 000 Un dans i ml) Au 5 è jour après le début de l'hémorragie, chez les animaux traités par le produit de l'invention, les hémorra5 gies du fond de l'oeil étaient presque complètement résorbées, tandis que chez les animaux traités par la strepdodécase, les hémorragies conservaient pratiquement leurs dimensions initiales Il faut cependant remarquer, que chez ces animaux (traités par la strepto-décase) se manifestait une importante réaction allergique à la suite de l'administration du médicament, cette réaction se traduisant par un oedème et

une hyperémie des paupières et de la conjonctivite.

A l'échéance de 14 jours après la formation des hémorragies, chez les animaux traités par le produit de l'inven15 tion, les hémorragies du fond de l'oeil étaient totalement résorbées A ce même délai, chez les animaux traités par la streptodécase les hémorragies dans le fond d'oeil restaient

encore importantes.

On peut donc déduire à partir des résultats présentés 20 ci-dessus que le produit de l'invention accélère par rapport

à la streptodécase la résorption des hémorragies intra-oculaires.

On réalise une étude de l'action thérapeutique du produit de l'invention dans les hémorragies intraoculaires pro" 25 duites au moyen du laser, chez les animaux de deux lots, dont

l'un expérimental et l'autre témoin.

Les hémorragies intra-oculaires ont été produites chez les lapins au moyen du laser à argon Les coaguli ont été appliqués au-dessous du disque du nerf optique, avec une puis30 sance du faisceau lumineux de 200 à 400 mw, une dimension du faisceau lumineux de 50 à 100 microns et un temps d'exposition de 0,1 à 0,2 s Le fond d'oeil était photographié à l'aide du rétinophote Le traitement des animaux fut réalisé par le produit de l'invention à raison de 0,3 0,5 ml de son soluté à 35 1 %, en injection sub-conjonctivale ou rétrobulbaire une fois par jour et durant 15 jours de suite On a enregistré l'électrorétinogramme au moyen de l'encéphalographe à enregistrement à l'encre, par le biais d'une lentille munie de deux électrodes, dont l'une indifférente (aiguille en acier) que l'on introduisait sous la peau de la tête de l'animal La stimulation lumineuse était réalisée par un flash d'une puissance de 0,3 J et une durée de l'éclat égale à 50 mis Le potentiel récepteur précoce et les potentiels oscillatoires étaient enregistrés à partir de l'écran de l'oscillographe sur une pellicule L'impulsion lumineuse était déclanchée par la lampe pulsée L'énergie efficace de l'éclat était égale à 180 J, la durée de l'impulsion à 350 ms Le traitement des animaux ( 40 animaux, 80 yeux) par le produit de l'invention était lancé immédiatement après la coagulation au laser (la 15 formation des hémorragies intra-oculaires) Les groupes des animaux témoins étaient au nombre de deux: les animaux du premier groupe obtenaient un placebo ( 10 animaux, 20 yeux), tandis que les animaux du second groupe n'obtenaient rien

( 20 animaux, 40 yeux).

Immédiatement à la suite de la coagulation au laser et

à l'échéance d'un jour après celle-ci on notait chez les animaux des lots témoins et expérimental des hémorragies périrétiniennes et rétiniennes dans le fond d'oeil près des coaguli avec prééminence des hémorragies dans le corps vitré.

Ce phénomène était moins prononcé chez les animaux qui obtenaient le produit de l'invention Au 7 è jour après le début des hémorragies chez les animaux du lot expérimental (traité) on enregistrait une nette résorption des hémorragies dans le fond d'oeil, et la disparition de l'oedème autour des coaguli. 30 Chez les animaux des lots témoins les hémorragies ne s'étaient pratiquement pas réduites dans leurs dimensions, et le sang avait pénétré de la rétine dans le corps vitré, en formant chez certains animaux une hémophtalmie partielle Le

14 è jour après la formation des hémorragies chez les animaux 33 du lot expérimental les hémorragies étaient totalement ré-

sorbées, tandis que dans des lots des animaux témoins on continuait d'enregistrer dans le fond d'oeil des hémorragies encore importantes de la rétine et une hémophtalmie partielle dans le corps vitré de certains animaux Chez les animaux 5 des lots témoins les hémorragies se résorbèrent complètement

à l'échéance de 1-1,5 mois.

Ainsi donc, le produit de l'invention présente un net

effet thérapeutique dans le traitement des hémorragies intraoculaires.

Pour l'évaluation de l'activité fonctionnelle de la rétine au cours des hémorragies intra-oculaires, on a réalisé des études électrophysiologiques chez les animaux des lots témoins (non traités) et expérimental (traités par le produit

de l'invention).

Les résultats des études électrophysiologiques (électrorétinogramme) sont exprimées dans les fig 1 et 2, o l'axe des ordonnées porte les paramètres d'amplitude de l'onde "a" (fig l) et de l'onde '"b" (fig 2) en pourcent par rapport à

la valeur initiale de l'électrorétinogramme L'axe des abscis20 ses montre le temps écoulé après le développement des hémorragies (le premier point 60 minutes, puis chaque jour jusqu'à 14 jours) Dans les fig 1 et 2 les courbes portant le numéro 1 représentent les résultats des études chez les témoins, et les courbes portant le numéro 2 chez les animaux 25 expérimentaux (traités par le produit de l'invention).

Les résultats des études électrophysiologiques montrent que chez les animaux n'ayant pas été traités par le produit de l'invention (fig 1, 2, courbes 1), l'électrorétinogramme (ERG) est fortement inhibé La restitution des ondes "a" et "b" de l'ERG chez les animaux traités par le produit de l'invention (fig 1, 2 courbes 2) s'effectue vers le 10-15 è jour, tandis que dans ce même délai, chez les animaux n'ayant pas eu le traitement la valeur d'amplitude des ondes "a" et "b" de l'ERG représente respectivement 37 % et 42 % par rapport à 35 celle des animaux témoins La restitution de l'ERG chez les animaux n'ayant pas eu le produit de l'invention, s'effectue beaucoup plus lentement que chez les animaux soumis au traitement, et la complète restitution de l'activité électrique de la rétine chez ces animaux s'enregistre à l'échéance de 1,5 2 mois. Le potentiel récepteur précoce (R 2 RRP) est également fortement perturbé chez les animaux non-traités (fig 3 A/3), et son amplitude à l'échéance de 7 jours après le début des hémorragies ne représente que 60 % par rapport à la norme, 10 tandis que chez les animaux traités par le produit de l'invention (fig 3 A/2) la valeur R 2 RRP regagne complètement son niveau initial La valeur des potentiels oscillatoires chez les animaux traités regagne également son niveau initial à l'échéance de 7 jours (fig 3 B/2), tandis que chez lés ani15 maux non-traités les paramètres d'amplitude (fig 3 B/l) de ces

potentiels ne représentent que 60-70 % par rapport aux témoins.

Dans les fig 3 (A,B) le chiffre 3 représente le repère de la stimulation lumineuse.

Il en ressort que le produit de l'invention protège 20 l'activité fonctionnelle et les potentiels biologiques de la rétine contre les perturbations qui se développent à la

suite des hémorragies intra-oculaires.

Le produit de l'invention possède non seulement la propriété d'accélérer la résorption des hémorragies intra-ocu25 laires récidivantes, mais aussi celle de protéger les membranes internes de l'oeil contre de nouvelles hémorragies.

Les propriétés protectrices du produit de l'invention,

dans la période post-opératoire et à la suite de la coagulation au laser ont été également étudiées dans des expérien30 ces sur les animaux.

On a réalisé la coagulation au laser à l'aide du laser à argon et au krypton On a induit les coaguli au-dessous du disque du nerf optique avec une puissance du faisceau lumineux de 400 mw, une dimension du faisceau lumineux de 200 mi35 crons et un temps d'exposition égal à 0,1-0,2 ms Le fond d'oeil des animaux a été photographié au moyen du rétinophote Le nombre des animaux, entrant dans les lots expérimental et témoin était égal à 60 ( 120 yeux, à raison de 60 yeux

dans chaque lot).

Le traitement préventif ( 24 heures et une heure avant la coagulation au laser) et le traitement curatif des animaux a été réalisé par le produit de l'invention, à raison

de 0,5 ml de soluté à 1 % en injection rétrobulbaire journalière, une fois par jour et au cours de 10 à 15 jours de 10 suite.

Immédiatement après la coagulation au laser et dans les 24 heures suivantes, on a enregistré dans le fond d'oeil des animaux du lot témoin (non traités) et de celui expérimental (traités) des phénomènes oedemateux dans la zone des 15 coaguli, ces phénomènes étant beaucoup plus prononcés chez les ani 5 raux qui n'avaient pas été soumis à la thérapie préventive Chez les animaux qui avaient eu le produit de l'invention avant la coagulation au laser, on arrivait avec difficut aà produire des hémorragies dans le fond d'oeil A l'échéance de 24 heures après la coagulation on n'enregistra pas de pigmentation des coaguli ni chez les animaux du lot

témoin, ni chez ceux du lot expérimental.

Les observations ophtalmoscopiques ultérieures établirent chez tous les animaux du lot témoin sans exclusion, que 25 l'oedème disparaît de la zone des coaguli au plus tôt vers le 7 è jour après la coagulation Juste après commence le processus de pigmentation des coaguli On peut conclure d'après les données de l'observation ophtalmoscopique que chez les animaux n'ayant pas eu le produit de l'invention, la dispa30 rition des phénomènes de la lésion thermique de la rétine

s'effectue vers les 7-8 èmes jours après la coagulation au laser.

L'utilisation du produit de l'invention dans la coagulation au laser apporte une importante accélération des pro35 cessus réparateurs dans la rétine à la suite de ladite coa-

gulation Les observations ophtalmoscopiques des animaux soumis à un traitement préventif par le produit de l'invention montrent que les phénomènes d'oedème dans la zone des coaguli disparaissent complètement vers le 3 éme jour, et qu'à ce moment se produit une nette pigmentation des coaguli On peut conclure, d'après les données des études ophtalmoscopiques, que chez les animaux ayant eu le produit de l'invention,

la pigmentation des coaguli dans la rétine s'achève totalement vers le 35 ème jour après la coagulation au laser, mais 10 vers le 7-8 ème jour chez les animaux du lot témoin.

Dans le but d'étudier l'activité fonctionnelle de la rétine à la suite de la coagulation au laser on a réalisé des investigations électrophysiologiques chez les animaux

d'un lot témoin (non traités) et d'un lot expérimental (trai15 tés).

Les résultats des investigations électrophysiologiques (ERG) sont représentés dans la fig 4, o sur l'axe des ordonnées sont portées les caractéristiques d'amplitude des ondes t"a"t et tb"i en microvolts L'axe des abscisses montre 20 le temps écoulé après l'apparition des hémorragies (le premier point se situe à 60 minutes, et par la suite toutes les

24 heures jusqu'à 14 jours).

Les résultats des investigations électrophysiologiques de la Fig 4 montrent que chez les animaux qui ont eu dans 25 un but préventif et curatif le produit de l'invention, la restauration des ondes "a" et "b" (II) de l'ERG jusqu'au niveau initial se réalise vers le 10-15 ème jour Avec ce même

délai, chez les animaux n'ayant pas eu le produit de l'invention, les caractéristiques d'amplitude des ondes "a" et "b" 30 (I) de l'ERG n'atteignaient que 60 % du niveau initial.

Notons que la restitution de l'ERG chez les animaux qui n'avaient pas eu ledit produit s'effectuait beaucoup plus lentement que chez les animaux qui avaient-été soumis à un traitement préventif et curatif par le produit de l'invention. 35 La restitution complète des ondes de l'ERG s'effectuait chez les animaux du lot témoin (non traités par ledit produit) à

l'échéance de 1,5-2 mois.

Il en ressort que le produit de l'invention possède une action protectrice dans la coagulation au laser, il préserve l'activité fonctionnelle de la rétine, accélère les processus de régénération dans la rétine à la suite de la coagulation

au laser et préserve la résine des hémorragies.

On a réalisé l'étude de l'action thérapeutique du produit de l'invention dans les br lures par laser de la rétine. 10 Les recherches expérimentales portèrent sur 20 lapins de race "Chinchilla" d'un poids de 3-3,5 kg Les brûlures par laser furent provoquées au moyen du laser à argon On appliquait les brûlures sur le fond d'oeil des animaux au- dessous du disque du nerf optique Puissance du faisceau lumineux du 15 laser 600 mw, dimension du faisceau 500 microns, temps d'exposition 0,1 0, 2 s Le contrôle de l'évolution du processus fut réalisé par le biais de l'ophtalmoscopie directe et indirecte et de l'enregistrement photographique au moyen du rétinophote Les animaux du lot témoin n'avaient pas de traitement Chez les animaux du lot expérimental le traitement fut réalisé par le produit de l'invention, à la dose de 0,5 ml de soluté à 1 % en injection rétrobulbaire durant 7 jours à partir du moment de l'action du facteur lésionnel sur la rétine des animaux Immédiatement après l'application des bru25 lures sur la rétine on a observé dans le fond d'oeil des animaux des lots témoin et expérimental, dans la zone de la lésion, des ph 6 nomènes importants d'oedème, avec ici et là de petites hémorragies Un jour plus tard chez les animaux du lot expérimental on pouvait noter une nette réduction de l'ac30 tivité exsudative, qui s'achevait complètement vers le 3-5 ème jour, et vers le 5-7 ème jour il se formait sur le site de la

brûlure une cicatrice pigmentée.

Chez les animaux du lot témoin (non traités) on notait à l'ophtalmoscopie au Ier et 3 ème jour des phénomènes oede35 mateux et de petites hémorragies Au Sème jour l'oedème se réduisait partiellement et on enregistrait une pigmentation partielle des coaguli La pigmentation complète des coaguli chez les animaux témoins s'achevait en moyenne vers le 14 ème jour. Nous pouvons donc conclure que le produit de l'invention représente un moyen efficace pour la thérapie des brûlures

rétiniennes produites par le laser.

On a réalisé l'étude de lthémodynamique de l'oeil par

rhéoophtalmographie dans les hémorragies intra-oculaires 10 provoquées par le laser.

Les hémorragies intra-oculaires furent produites chez les lapins au moyen du laser On appliquait les coaguli audessous du disque du nerf optique, avec une puissance du faisceau lumineux égale à 200-400 mw, une dimension du faisceau égale à 50-100 microns et un temps d'exposition allant de 0,1 à 0,2 secondes On photographiait le fond d'oeil de l'animal a l'aide du rétinophote Le traitement des animaux par 0,5 ml de soluté à 1-% du produit de l'invention était lancé à partir du début des hémorragies, en injection rétrobulbaire journalière une fois par jour, pendant 15 jours de suite La rhéo-ophtalmographie fut réalisée selon le procédé de L A. Katsnelson, utilisant ltadapteur rhéographique sur 1 félectroencéphalographe Le calcul du coefficient rhéographique a été effectué selon la formule

A E 1000

RQ = o E R A l'amplitude des ondes pulsantes en mm, E 1 'impulsionétalon en ohms, R la résistance entre les électrodes (résistances d'é30 quilibre) en ohms,

E l'impulsion-étalon en mm.

z Il ressort de l'analyse des données obtenues (tableau 1), qu'au terme du développement des hémorragies intra-oculaires l'amplitude du rhéoophtalmogramme se réduit notablement; ainsi, à l'échéance d'une heure après le développement des

hémorragies la valeur du coefficient rhéographique ne représente déjà que 50 % par rapport à la valeur initiale (RQ).

Cette chute du ihéo-ophtalmogramme s'avère suffisamment sta5 ble, car même 14 jours après le début de l'h 6 morragie la valeur du coefficient rhéographique RQ reste inchangée La lente restitution de l'hémodynamique du tractus vasculaire de l'oeil des lapins ne commence qu'à l'échéance dedeux semaines à partir du moment de l'apparition des hémorragies, et vers le 30 ème jour la valeur du coefficient rhéographique représente déjà 56 % par rapport au niveau témoin La restitution complète du rhéoophtalmogramme s'achève à l'échéance de 1-l,5 mois après le début de lthémorragieo Les résultats

de cette étude figurent dans le tableau 1.

T'ABLEAU 1

Changement de la valeur du coefficient rhéographique la suite des hémorragies intra-oculaires, produites par le laser N Valeur Nombre Contrôle Après Après 3 Jours 7 jours 14 jours 30 jours d'or du coef d'ex 1 24 dre ficient p 6 rien heure heures rhéogra ces phique en %

1 RQ 20 4,39 0,26 2,19 + 0,31 2,59 0,42 2,63 + 0,36 2,24 + 0,17 2,17 0,24 2,46 O,38

H c' Ln Ul On a réalisé l'étude comparative de l'effet thérapeutique de la solution à 1 % du produit de l'invention et de la solution à 1 % de la vitamine B 6 sur la résorption des hémorragies intra-oculaires produites par le laser La com5 paraison de l'action thérapeutique desdits produits a semblé rationnelle compte tenu de ce que la vitamine B 6 représente un analogue structural du produit de l'invention On a réalisé le traitement de deux lots d'animaux par une solution à 1 % du produit de l'invention ( 0,5 ml) et une solution à i % de vitamine B 6 ( 0,6 ml) à partir du jour de la formation

des hémorragies, en injection rétrobulbaire journalière, une fois par jour, durant toute la cure (au total 15 injections).

A titre de témoins on se servait des animaux, auxquels on

injectait un placébo ( 0,5 ml en 15 injections) Les résultats 15 de ces expériences figurent dans le tableau 2.

L'étude de l'hémodynamique du tractus vasculaire de l'oeil des animaux soumis à l'expérience montra que les paramètres rhéoophtalmographiques chez les animaux traités par la vitamine B 6 ne diffèrent pas de façon significative des paramètres rhéographiques observés aussi bien dans le lot des

animaux témoins non-traités, que chez ceux obtenant le placebo.

En accord avec les données de l'observation ophtalmoscopique, la thérapie des animaux par la vitamine B 6 n'appor25 te pas d'accélération de la résorption des hémorragies intraoculaires En effet, chez les animaux de ce lot de même que chez ceux servant de témoins, les hémorragies se résorbèrent

à l'échéance de 30 à 45 jours.

Au terme du traitement par le produit de l'invention, 30 les hémorragies intra-oculaires se résorbèrent beaucoup plus rapidement que chez les animaux du lot témoin Vers le 7 ème jour après le début des hémorragies, chez les animaux traités par le produit de la présente invention on constatait dans le fond d'oeil une nette résorption des hémorragies, qui 35 pratiquement se résorbaient quasi-totalement vers le 14 ême jour, alors que chez les animaux du lot témoin (n'ayant rien eu et chez ceux du lot traité par la vitamine B 6, les hémorragies dans la rétine et le corps vitré restaient encore

fort importantes à l'échéance de ce délai.

Le changement des coefficients rhéographiques se traduit comme suit: chez les animaux du lot traité par le produit de l'invention, 24 heures après le début des hémorragies ledit coefficient atteint 82 % par rapport au niveau initial, alors que dans le lot des témoins et dans e lot des 10 animaux traités par la vitamine B 6 ces coefficients sont réduits, respectivement RQ est égal à 59 et à 61 % par rapport au niveau initial (de contrôle) La restitution du rhéoophtalmogramme dans le lot des animaux traités par le produit de l'invention s'effectue vers le 3 7 ème jour, tandis que dans 15 le lot des animaux témoins et dans le lot de ceux traités par la vitamine B 6, la restitution du rhéoophtalmogramme ne se réalise qu'à l'échéance de 1-1,5 mois après le début des hémorragies. Ainsi donc les études expérimentales ci-dessus décrites 20 montrent que dans les hémorragies intra-oculaires l'hémodynamique oculaire se perturbe Contrairement à la vitamine B 6,

le produit de l'invention présente la propriété d'accélérer la résorption des hémorragies intra-oculaires et de restaurer l'hémodynamique oculaire.

Des études ont été réalisées afin d'établir l'effet du produit de l'invention sur l'oxygénation et les biopotentiels de la rétine oculaire L'étude des processus d'oxydation et des phénomènes bio-électriques de la rétine fut réalisée par l'enregistrement simultané de la pression d'oxygène (polaro30 graphie) et des biopotentiels (électrorétinographie) de la

rétine du lapin dans les conditions d'expérience chronique.

A cette fin on a introduit une électrode de platine en forme de "T"' d'un diamètre de 130 microns dans les membranes oculaires du lapin du côté de la sclérotique dans la zone de l'équateur et en utilisant une micro-vis Pour le contrôle de la précision de l'introduction de l'électrode dans l'enveloppe réticulaire on a réalisé l'étude histologique des

globes oculaires, énucléés chez les animaux soumis à l'expérience au terme de celle-ci.

Les résultats de l'expérience ont été estimés corrects quand l'examen histologique de la coupe de l'oeil du lapin a établi que le canal de la plaie, passant par la sclérotique et la choroide, aboutissait dans la rétine, autrement

dit quand l'about de l'électrode entrait réellement en con10 tact avec l'enveloppe réticulaire sans perturber son entité.

TAB 3 LEAU 2

Changement de la valeur du coefficient rhéographique lors du traitement des hémorragies

intra-oculaires provoquées par le laser, au moyen du produit de l'invention, de la vitamine B 6 et du placebo.

N Coefficient Nombre Contrôle Après Après 3 jours 7 jours l 4 jours 30 jours d'or rhéographique des 1 h 24 h cire RF experiences 1 Lot traité par 10 4,47 0,34 2,25 O,35 2,72 0,51 2,55 0,41 '2,18 0,43 2,21 0,38 2,51 0,17 la vitamine B 6 2 Lot traité par le produit de 15 4,44 00,17 2,44 0,32 3,64-0,48 4,26-0,27 4,49 0,36 4,48 0,29 4,45 0,41 l'invention 3 Lot témoin ++++ 3 p Lacebémoin 10 4,41-O,28 2,38 O,41 2,68 t O,46 2,61-O,37 2,28-0,25 2,32 O,4 2,63 0,51 (placebo) \o OI n 'o Ln 0 % Pour les investigations polarographiques on eut recours au couple platinefer avec un effet galvanique interne, donnant un potentiel de demi-onde d'oxygène égal à 0,6 w, quand la force du courant de diffusion est proportionnelle à la valeur de pression de l'oxygène Les données étaient enregistrées sur polarographe électronique. On a utilisé pour l'évaluation quantitative de l'état

fonctionnel de la rétine les tests d'oxygène, consistant en de brèves inhalations dosées d'oxygène (dans des conditions 10 standard) durant 30 secondes.

D'après les données polarographiques on a calculé les paramètres suivants: 1) la période latente (ô) temps écoulé entre le début de l'inhalation d'oxygène et le début de la hausse po = 15 rographique; 2) la hauteur de la hausse (H) hausse maximale de la courbe polarographique sous l'influence du test d'oxygène; 3) la vitesse d'utilisation de l'oxygène par les tissus de la rétine tangente de l'angle de pente (tgd), formé 20 par la tangente, passant par le coude descendant de l'onde polarographique; 4) la valeur de non-utilisation de l'oxygène (h) après l'administration du produit, objet de l'invention, que l'on a calculéerme rapport de h 100 (%) H

Le schéma du polarogramme est représenté sur la Fig 5.

Au bas du schéma du polarogramme se trouve le repère de l'action du test d'oxygène ( 02).

L,électrorétinogramme (ERG) était enregistré sur un encéphalographe avec une électrode implantée dans la rétine, et une électrode indifférente (aiguille en acier), introduite sous la peau de la tête de l'animal La stimulation lumineuse était réalisée par l'illuminateur à impulsions de Sonocle, avec une puissance de l'éclair d'éclairage de 0,3 J Le traitement des animaux était réalisé par le produit de l'inven35 tion à partir de la journée suivante après la coagulation au laser, à raison de 0,63 mg/kg en injections intraveineuses et rétrobulbaires, ou en injections intramusculaires âàraison de 3-10 mg/kg, ainsi que sous la forme d'instillations

(solution à 0,2 %) dans le sac conjonctival.

Les résultats des investigations polarographiques chez les animaux témoins montrent que le produit de l'invention ralentit l'utilisation de l'oxygène dans la rétine, la valeur de non-utilisation de l'oxygène représentant, après l'administration du produit de l'invention, 16-42 % (tableau 10 3) Dans la plupart des expériences la période latente et

l'amplitude du polarogramme ne se voyaient pas significativement modifiées Le maximum d'action dudit produit se manifestait à l'échéance de 20 à 30 minutes après l'administration.

En référence aux paramètres étudiés l'action du produit de

l'invention s'achève dans les 60-90 minutes qui suivent l'administration.

Les résultats des examens électrorétinographiques sont présentés dans le tableau 4 On voit que sous l'action du produit de l'invention, dans les 10-20 minutes qui suivent son administration l'amplitude des ondes "a" et "b" de l'ERG augmente de façon significative: de 28,214,8 mlczo V jusqu'à 48,4 8,5 micro V pour l'onde "a" (p t 0,01) ( 70 %), et de 111 13,4 micro V à 144 13,6 micro V pour l'onde t"b"t (p 4 0,02)

( 30 %).

TABLEAU 3

Action du produit de l'invention sur la vitesse d'utilisation de l'oxygène dans la rétine de l'oeil du lapin.

No Voie d'adminis Nombre Avant l'adminis Après l'administration d'or tration des ex tration (à l'échéance de 10-60 minutes) dre et doses périen Vitesse d'utilisa Vitesse d'utili P Valeur de ces tion de l'oxygène sation de l'oxy non-utilisa(n) (Un relat) gène (Un relat > tion de l'oxygène (%) 1 Injections IV, 0,38 O,020,01 164,2 0,6 mg/kg 6 0,930,1 2 Injectiohs IV, 2-2,5 mg/kg 5 0,8850,09 0,64 + 0,08 0,01 42,3 + 4,2 w M Ln Ln n 'o.

TAB 3 LEAU 4

Action du produit de l'invention sur i ERG du lapin N dl Voie d'admi Nombre Avant l'adminis Après l'administration (à l'échéance or nistration des ex tration de 10-20 minutes) dre et doses périen onde t"a" onde "b" onde "a" P onde "b" P ces de 1 'ERG de l'ERG de l'ERG de 1 'ERG (n) (micro V) (micro V) (micro V) (micro V) 1 Injection IM,4-8 mg/kg 5 28,2 + 4,8 111,0 + 13,4 48,4 + 8,5 0,01 144 + 13,6 0,2 2 Injection 4 37,8 1,9 146 + 19,7 53,3 3,3 0,02 163 + 24,4 0,6 IM, 10-15 mg/kg M Ul Ln 'o Ainsi donc, les données de l'ERG et de la polarographie montrent (dans les conditions d'enregistrement simultanées)que malgré l'inhibition de la vitesse d'utilisation de l'oxygène dans la rétine sous l'influence du produit de 5 l'invention, les amplitudes des ondes "a" et "b"rde l'ERG augmentent. On a étudié l'action du produit de l'invention sur l'oxygénation de la rétine dans les conditions de simulation des hémorragies intra-oculaires Les hémorragies intra-ocu10 laires étaient provoquées par irradiation dirigée des vaisseaux rétiniens des animaux expérimentaux au moyen du laser a argon On appliquait les coaguli au- dessous du disque du nerf optique, avec une force du faisceau lumineux de 500 mw, une dimension du faisceau lumineux de 50 à 100 microns et un 15 temps d'exposition de 0,1 à O,2-s La Fig 6 reflète les résultats de ces expériences, concernant l'étude des changements de l'utilisation de l'oxygène à la suite de l'administration du produit de l'invention, au lapin sain (I) et au lapin ayant des hémorragies intra-oculaires produites par le laser à argon (II) La figure présente les polarogrammes originaux, dont: N 1 polarogramme de la rétine oculaire du lapin avant l'administration du produit, N 02 polarogramme 15 min après l'injection du produits 25 N 3 55 min après l'injection, No 4 polarogramme de la rétine oculaire du lapin avant l'apparition des hémorragies, N 05 polarogramme rétinien du lapin 24 h après l'apparition des hémorragies, sans administration du produit, N 6 polarogramme de la rétine oculaire du lapin à partir du moment de l'apparition des hémorragies, au terme

de l'administration du produit, objet de l'invention.

Les résultats de ces expériences témoignent de ce que la coagulation au laser produit des perturbations dans le

processus d'utilisation de l'oxygène dans la rétine La vi-

tesse d'utilisation de l'oxygène dans le jour qui suit la coagulation au laser se réduit de 1,0 à 0,17 (de 6 fois par rapport au niveau initial de contr 8 le), la valeur de nonutilisation de l'oxygène représentant dans ce cas 70 % A partir du 2-5 ème jours après la coagulation au laser on enregistre la normalisation des processus de l'utilisation de

l'oxygène par la rétine oculaire (v le tableau 5).

TABLEAU 5

Action du produit de l'invention sur la dynamique de l'oxygène dans la rétine du lapin dans les modèles d'hémorragies provoqu 6 es par le laser.

N Délais Administration Avant l'injection Après l'injection d'or après la et doses Hauteur de Vitesse Hauteur de Vitesse de dre coagula la hausse de l'uti la hausse l'utilisation tion au du polaro lisation du polaro de l'oxygène laser gramme (mm) de l'oxy gramme (mm) (Un rel) gène (Un re L) 1 2 jours IV 90 1,25 95 1,1 2 mg/kg 2 5 jours I,V 124 1 19 132 2,4 2 mg/kg -J ut ut 1 o' Ln Ln 0 % ui o Dans ce cas également le produit de l'invention procure une action positive qui se traduit par l'accélération des

processus de réparation après la coagulation au laser (normalisation du processus d'utilisation de l'oxygène).

Donc le produit de l'invention a une action significative sur l'oxygénation et l'activité bio-électrique de la rétine, réduit les lésions réactives dans la rétine à la suite de la coagulation au laser, élève l'activité fonctionnelle

de la rétine.

Le produit de la présente invention a été soumis à des essais cliniques Les buts posés dans les essais cliniques peuvent 9 tre formulés comme suit: 1) étude clinique de l'efficacité du nouvel agent médicamenteux; 2) étude comparative de l'action thérapeutique dudit

agent médicamenteux et des autres médicaments utilisés actuellement en clinique ophtalmologique.

Le produit de l'invention fut utilisé dans les pathologies suivantes: 1 Les dystrophies chorio-rétiniennes centrales: a) phase sèche de la dystrophie chorio-rétinienne centrale; b) phase exsudativo-hémorragique de la dystrophie

chorio-rétinienne centrale.

2 Thromboses de la veine rétinienne centrale et de ses ramifications: a) hémorragies post-thrombotiques de la rétine, b) dépôts de lipides dans la zone centrale du fond d'oeil. 3 Les hémophtalmies de différentesoriginesvasculaires a) diabète sucré, b) angéites, c) thromboses avec néovascularisation, d) dystrophies chorio-rétiniennes centrales. 35 4 Dystrophies chorio-rétiniennes myopiques: a) phase sèche b) phase hémorragique c) tache de Fuchs Les abiotrophies tapélorétiniennes centrales. 6 Les br Qlures solaires et par laser de la rétine.

7 Les dystrophies vitréo-chorio-rétiniennes.

a) rétinoschizis juvénile X-chromosomique

b) rétinoschizis dystrophique myopique.

L'essai clinique du produit de la présente invention 10 porta sur 380 patients et 453 yeux Tous les malades souffraient de maladies à un stade chronique Avant l'administration du produit de l'invention, les malades avaient été traités avec des angioprotecteurs tels que le dicinon, le doxium avec une thérapie de résorption de différents types injections de lidase, de chimiotrypsine en intra-musculaire, de fibrinolysine ou de leucosime sous la conjonctive, avec

divers types de physiothérapie, tous ces traitements n'ayant pas apporté d'action efficace sur la résorption des hémorragies rétiniennes et vitreuses, et n'ayant pas élevé l'acuité 20 visuelle dans les processus dystrophiques de la partie centrale du fond de l'oeil.

Les résultats de l'essai clinique utilisant le produit de l'invention démontrèrent son efficacité pour la résorption des hémorragies dans le corps vitré et la rétine L'effet thérapeutique dudit produit fut étudié dans différentes pathologies de l'oeil de génèse vasculaire: hémorragies vitreuses, stade sub-aigu des thromboses de la veine rétinienne centrale et de ses ramifications, hémorragies d'origine myopique, dystrophie chorio-rétinienne centrale dans la phase 30 exsudativo-hémorragique On étudia l'action du produit dans

la phase sèche de la dystrophie chorio-rétinienne et la phase sèche de chorioidose myopique, dans les rétinoschizis juvénile X-chromosomique et dystrophique, ainsi que dans la période post-opératoire tardive (à l'échéance de 1-1,5 an après 35 l'intervention chirurgicale) en présence de décollement dys-

trophique de la rétine, dans le but de stimuler les fonctions visuelles Le produit de l'invention fut utilisé dans le traitement des brûlures solaires de la rétine et des brûlures de la rétine conditionnées par le travail avec les lasers tech5 niques Les résultats cliniques furent évalués d'après les paramètres subjectifs et objectifsles investigations de l'acuité visuelle, du champ visuel, les modifications du tableau ophtalmoscopique (réduction de la superficie des hémorragies rétiniennes ou du décollement du neuro-épithélium), d'après 10 les examens électrophysiologiques Dans certains cas on eut recours à l'angiographie fluorescente et A la photographie du fond d'oeil On estimait comme améliorés les cas o l'on enregistrait une évolution positive dans le tableau ophtalmoscopique avec obligatoirement une hausse de l'acuité vi15 suelle Sans hausse de l'acuité visuelle et élargissement du

champ visuel, aucun résultat n'était qualifié comme "amélioration".

Les dystrophies de type Kunt-Junius furent rapportées aux dystrophies chorio-rétiniennes centrales, l'âge des ma20 lades variant de 40 à 80 ans En règle générale la maladie était bilatérale Parmi ces malades 10,4 % souffraient d'hypertonie, 58,3 % d'hypertonie et d'athérosclérose, 14,6 % d'athérosclérose généralisée Dans les dystrophies choriorétiniennes centrales, le produit de l'invention fut utilisé 25 pour 175 yeux Au cours de l'essai clinique dudit produit, les malades furent répartis en deux groupes Le premier de ces groupes comportait les yeux o s'était installée la phase sèche de dystrophie chorio-rétinienne centrale, c'est- à-dire les cas o il s'agissait de défectuosité de l'épithélium pig30 mentaire ou de décollement partiel de l'épithélium pigmentaire Dans le second groupe entraient les yeux présentant le tableau clinique de décollement séreux du neuroépithélium ou de décollement séreux- hémorragique, c'est-à-dire la phase exsudativo-hémorragique de la dystrophie du type Kunt-Junius. 35 Le tableau 6 présente les données concernant l'utilisation du

produit de l'invention dans la phase sèche dela dystrophie choriorétinienne centrale.

TABLEAU 6

Evolution de l'acuité visuelle à la suite du traitement de la phase sèche de la dystrophie

chorio-rétinienne centrale par le produit de l'invention.

Nom Amélioration, élévation de l'acuité Sans chanbre visuelle _ _gement eux 0, 1 0,2 0,3

22 5 6 2 9

Dans cette phase de la maladie, le tableau clinique ne se voyait pas modifié au terme de la thérapie L'élévation de l'acuité visuelle de 0,2 a 0,3 chez 36,4 r des ma15 lades démontre l'efficacité du produit de ltinvention dans cette phase de la pathologie A la suite de l'utilisation clinique du trental dans cette phase de la maladie, également en injections rétrobulbaires, chez 67 malades, dans aucun cas on ne constata une élévation de Vacuité visuelle 20 de 0,3 Les investigations électrophysiologiques réalisées

avant et après le traitement par le produit de l'invention chez 40 malades, établirent une nette amélioration de l'activité fonctionnelle de la rétine.

Dans le second groupe de malades souffrant de phase 25 exsudativohémorragique de la dystrophie chorio-rétinienne centrale, le traitement porta sur 153 yeux Avant le traitement au moyen du produit de l'invention, tous ces malades avaient eu d'autres médicaments, tels que lianginine et le myscléron par la voie orale, le dicinon ou l'association de 30 dicinon et le dexasone en injections sub-conjonctivales ou rétrobulbaires (dicinon à raison de 0,3-0,5 ml de soluté à

12,5 %, ou dexasone 750 Un 0,1-0,2 ml en association à 0,3-

0,5 ml de soluté à 12,5 % de dicinon dans une même seringue).

Le traitement mentionné ne donna pas de réduction de la surface de décollement du neuro-épithélium ou de la surface de décollement exsudativo-hémorragique du neuro-épithélium Dans le tableau 7 nous rapportons les données concernant l'utilisation du produit de l'invention, ainsi que du dicinon en association avec le dexasone pour le traitement de la phase exsudativo-hémorragique de la dystrophie chorio-rétinienne centrale.

TABLEAU 7

Evolution de l'acuité,visuelle au terme du traitement par le produit de l'invention, de la phase exsudativohémorragique de la dystrophie choriorétinienne centrale. Produit Nombre Résultats de la thérapie

d'yeux amélioration sans changement Produit de l'invention 153 123 ( 81,5 %) 30 ( 18,5 %) Dexasone+dicinon 58 28 ( 48,8 %) 30 ( 51,8 %) -

Au terme de la cure du produit de l'invention en in20 jections rétrobulbaires, une évolution positive dans les

changements du fond de l'oeil fut enregistrée dans 123 yeux sur 153, avec une amélioration de l'acuité visuelle de 0,08 à 0,1 en moyenne, tandis qu'à la suite du traitement par le dexasone associé au dicinon, l'amélioration de l'acuité vi25 suelle fut en moyenne égale à 0,03.

Au tableau 8 figurent les données concernant l'examen électrophysiologique des malades souffrant de la phase exsudativo- hémorragique de la dystrophie chorio-rétinienne centrale Il ressort de ce tableau qu'au terme de la cure du 30 traitement par le produit de l'invention, les valeurs des ondes "a" et "b" de l'ERG augmentent respectivement de 38

et 24 % par rapport aux niveaux initiaux de ces valeurs.

TABLEAU 8

Evolution des caractéristiques d'amplitude des ondes de l'ERG de malades souffrant de dystrophie choriorétinienne centrale à la suite du traitement par le produit de l'invention Nombre Avant le traitement Après le traitement d'yeux traités ERG(, V) ERG (, V) onde "a" onde i"b"i onde "a" onde 'b"

45,75 * 2,23 185,8 * 4,93 63,4 * 2,1 230,8 * 6,21

38 % 24 %

Le traitement par le produit de l'invention apporta une réduction de la superficie de décollement du neuro-épithélium et une hausse de l'acuité visuelle chez 81,5 % des patients L'amélioration si fréquente de l'acuité visuelle 15 chez les malades souffrant d'une aussi grave pathologie de la partie centrale du fond d'oeil témoigne de la haute efficacité du produit de l'invention La comparaison de l'efficacité thérapeutique du produit de l'invention, et du dexasone associé au dicinon montre la plus grande efficacité

dudit produit, étant donné que l'association dexasone et dicinon n'entraîne une amélioration que dans 48,8 % des cas.

Rapportons, à titre d'exemple, le dossier du malade T, âgé de 83 ans, et souffrant de la phase cicatricielle de la dystrophie chorio-rétinienne centrale Avant le traitement 25 l'acuité visuelle de l'oeil droit se traduit en l'identification du nombre de doigts sur une distance de 40 cm, et celle de l'oeil gauche en l'identification des doigts sur une distance de 20 cm Au terme du traitement (injections rétrobulbaires de 0, 5 ml de soluté à 1 % du produit, objet de 30 l'invention, au total 15 injections) l'acuité visuelle de l'oeil droit se hausse jusqu'à 0,03, et celle de l'oeil gauche 0,02 L'effet thérapeutique se maintient durant 3 mois, après quoi l'acuité visuelle redescend à son niveau de départ La réalisation d'une cure au trental ( 0,5 ml de trental, injections rétrobulbaires) n'entraîne pas d'effet visible Après une nouvelle cure avec le médicament de l'inven5 tion ( 15 injections rétrobulbaires de 0,5 ml de soluté à 1 X), l'acuité visuelle de l'oeil droit remonte à 0,01, et celle

de l'oeil gauche à 0,03.

Ainsi la hausse de la vision résiduelle dans la phase cicatricielle de la dystrophie chorio-rétinienne centrale à la suite de l'utilisation du produit de l'invention confirme nos données expérimentales sur l'amélioration des processus

métaboliques dans la rétine oculaire.

Le produit de l'invention fut utilisé pour le traitement 15 des hémorragies rétiniennes et des dépôts secondaires de lipides dans la partie centrale du fond d'oeil sur 138 yeux avec des thromboses de la veine rétinienne centrale et de ses ramifications, dans le stade sub-aigu de la pathologie, à l'échéance de 1,5 mois et plus après le début de la maladie. 20 Dans la période aiguë de la maladie des malades étaient traités, en règle générale, avec des angio-protecteurs, des produits de l'anhydrase carbonique, des injections rétrobulbaires d'héparine et de dexasone, des injections sub-conjonctivales de fibrinolysine Les traitements susmentionnés ne ré25 priment pas complètement les séquelles de la thrombose, et il restait à leur suite de grandes surfaces d'hémorragies rétiniennes, ne permettant pas par la suite de réaliser la coagulation au laser Le tableau 9 rapporte les résultats concernant l'application du produit de l'invention, l'application du dicinon, de l'héparine en association au dexasone pour le traitement des hémorragies post-thrombotiques de la rétine. L'amélioration de l'acuité visuelle et la réduction 35 de la superficie des hémorragies rétiniennes furent constatées dans 101 yeux ( 73,1 %) à la suite du traitement par le produit de l'invention ( 15 injections rétrobulbaires de

0,5 ml de soluté du produit à 1 %), et à la suite du traite-

ment par le dicinon et l'héparine en association au d Nxasone dans 45,9 % et 30 % des cas respectivement L'accro Lssement de l'acuité visuelle atteignit en moyenne, au terme dm draitement par le produit de l'invention, 0,2, tandis qu'à la suite de la thérapie au dicinon et à l'héparine associée au

dexasone 0,06 et 0,07 respectivement.

TABLEAU 9

Résultats du traitement des hémorragies postthrombotiques rétiniennes par le produit de l'invention, 10 le dicinon et l'héparine avec le dexasone Produit Nombre Résultats du traitement d'yeux Amélioration Sans changement Produit de l'invention 138 101 ( 73,1 % 37 ( 26,9 %) Dicincn 45 20 ( 44,5 %) 25 ( 55,5 S) Héparine + dexasone 42 17 ( 36,9 %) 25 ( 63, 1 Le tableau 10 représente les données concernant l'étu20 de de l'activité fonctionnelle de la rétine chez les malades

souffrant des thromboses de la veine centrale rétinienne.

Comme il ressort de ce tableau, les caractéristiques d'amplitude des ondes "ta et "b" de 1 l ERG s'accroissent de 34 % et

16 % (par rapport au niveau initial) à la suite de la théra25 pie par le produit de la présente invention.

TABLEAU 10

Evolution des caractéristiques d'amplitude des ondes de l'1 électrorétinogramme au terme du traitement par le produit de l'invention, des patients souffrant de thromboses de la veine rétinienne centrale et de ses ramifications Nombre Avant le traitement Après le traitement d'yeux ERG (AV) ERG (fr V) malades onde "a" onde "b"t "onde "ta" onde "b"

24 46,1 + 2,85 206,15,71 61,7 + 2,34 239,5 + 5,81

34 % 16 %

Ainsi les résultats cliniques et électrophysiologiques du traitement par le produit de l'invention témoignent de sa haute efficacité dans le stade sub-aigu des thromboses de la

veine rétinienne centrale et de ses ramifications.

Chez 10 malades ayant des thromboses des ramifications de la veine rétinienne centrale on observait à l'ophtalmoscopie dans la zone centraledu fond de l'oeil une grande quantité d'exsudat solide (lipides), qui était à l'origine de la réduction de l'acuité visuelle A la suite du traitement par 20 le produit de l'invention l'ophtalmoscopie établit la réduction des dépôts de lipides au centre du fond de l'oeil, et l'acuité visuelle augmenta en moyenne de 0,2 Les données cliniques obtenues confirment les résultats des recherches expérimentales en ce qui concerne l'action du produit de l'inven25 tion sur le métabolisme des lipides L'essai clinique démontra également la grande efficacité du produit de l'invention pour le traitement des hémophtalwies Dans le tableau ll sont rapportés les résultats du traitement par ledit produit des

hémophtalmies récidivantes dans 70 eux.

TABLEAU 1 11

Résultats du traitement des hémophtalmies

récidivantes par le produit de l'invention.

* Pathologie Nombre Résultats du traitement d' yeux Amélioration Sans 15 changement Diabète sucré 28 20 8 Maladie de Ilse angéites 14 13 1 Thromboses avec néovascularisation 25 24 1 Dystrophie choriorétinienne centrale 3 3 Au total 70 ( 60) ( 85,7 %) 10 ( 14,3 %) De ce tableau on peut déduire que les hémophtalmies étaient conditionnées par de graves pathologies vasculaires de l'oeil: stade prolifératif de la rétinopathie diabétique, maladie de Ilse ou hémorragies juvéniles dans le corps vitré, 20 néovascularisation de la rétine, conditionnée par des thromboses des ramifications de la veine rétinienne centrale dans les antécédents, et qui n'avaient pas été coagulés opportunément Les hémorragies dans le corps vitré dans ce groupe de malades revêtaient un caractère récidivant Avant le traite25 ment par le produit de l'invention les malades avaient suivi un traitement sous la forme d'injections sub-conjonctivales de fibrinolysine, d'injections rétrobulbaires de dicinon Ce traitement n'avait pas entraîné l'élévation de l'acuité visuelle L'évolution positive du tableau clinique (résorption 30 partielle de l'hémophtalmie) et l'accroissement de l'acuité visuelle chez 85,7 % des patients, traités par le produit, objet de l'invention, pour hémophtalmies récidivantes témoignent de la haute efficacité thérapeutique dudit produit dans

cette grave pathologie vasculaire de l'oeil.

Dans les hémophtalmies d'origine diabétique le traitement par le produit de l'invention a Dporta une élévation de l'acuité visuelle égale en moyenne à 0,06, cet accroissement 5 fluctuant de 0,03 a 0,2 La hausse de l'acuité visuelle chez les patients souffrant d'hémomhtalmies récidivantes à la suite de thromboses des ramifications de la veine rétinienne centrale atteignait en moyenne 0,2 Dans le groupe des malades atteints d'angéites on constate une hausse de l'acui10 té visuelle de 0, 12 en moyenne, et dans le groupe des malades

avec des dystrophies chorio-rétiniennes centrales; 0,23.

Le tableau 12 présente les résultats du traitement des hémophtalmies par le produit de l'invention.

TABLEAU 12

Résultats du traitement des hémophtalmies d'origine

vasculaire par le produit de l'invention et le dicinon.

25 Produit Nombre d'yeux Résultats du traitement amélioration sans changement Produit de 1 'invention 70 60 ( 85,7 %) 10 ( 14,3 %) Dicinon 42 17 ( 40,4 %) 25 ( 59,6 %) La hausse de l'acuité visuelle à la suite du traitement des hémophtalmies par le dicinon fut en moyenne égale

à 0,02.

Ainsi donc les résultats cliniques de cette étude mon30 trent une plus grande efficacité du produit de l'invention

par rapport aux autres médicaments utilisés dans la pratique ophtalmologique pour le traitement des hémophtalmies de différentes origines vasculaires.

L'étude clinique de l'effet thérapeutique du produit 35 de l'invention porta également sur 44 yeux de malades souffrant de myopies de moyenne et de forte gravité, et associée

à la réduction de l'acuité visuelle à la suite de lésions fo-

cales dans la partie centrale du fond de l'oeil Sur ces 44 yeux, dans 20 yeux il s'agissait de la phase sèche de processus dystrophique du type de choriooidose myopique, et dans 22 yeux de phase hémorragique du processus pathologique (dont dans 13 yeux conditionnés par des taches de Fuchs) Le produit de l'invention s'avéra efficace pour ce groupe de malades graves Dans la phase sèche de la pathologie, on constata une hausse moyenne de l'acuité visuelle de 0,2 dans 15 yeux sur 20 ( 75 %), sans modification dans le tableau clinique Rapportons à titre d'exemple les données du malade T, agé de 52 ans, et souffrant de myopie progressive bilatérale depuis son enfance (-18 D) Périodiquement le malade subissait deux fois par an une vitaminothérapie et une thérapie tissulaire Au terme de la cure réalisée par le produit de l'invention (soluté à 1 %), à raison de 0, 5 ml en injecteons rétrobulbaires, au total 15 injections, l'acuité visuelle de l'oeil droit monta jusqu'à 0,4 (de 0,2) et celle de l'oeil gauche de 0,1 à 0,4 D'après les données électrophysiologiques, avant le traitement l'onde t"a"i de l'ERG était à peine perceptible, tandis qu'à la fin de la cure son amplitude arrivait déjà à 25-30/VV; l'onde "b" avant le traitement par le produit de l'invention, arrivait à 75/ AV, après le traitement à 220-225/4 V (oeil droit) Les résultats de l'examen ERG de l'oeil gauche montrent que l'onde "a"qui était à peine perceptible avant le traitement atteint après celui-ci 12,5/W 1 V, l'accroissement de l'onde "b"t passant respectivement de 100 /IV à 160-175/ f V après le traitement A la suite d'une seconde cure par le produit de l'invention, l'acuité visuelle de l'oeil droit arrive à 0,6-0,8, et celle de l'oeil gauche à 0,6.

Dans la phase hémorragique du processus pathologique on constata une évolution positive dans le tableau clinique de la maladie, la résorption partielle des hémorragies, la hausse de l'acuité visuelle fut obtenue dans 10 yeux sur 22. A titre d'exem Dle rapportons les données cliniques du malade M., âgé de 35 ans, et souffrant de grave myopie avec des hé-

morragies rétiniennes récentes dans la partie centrale du fond de l'oeil; l'acuité visuelle des deux yeux est égale à 0,1 avec correction Au terme du traitement par le produit de l'invention, (soluté à 1 %, 0,5 ml en injections rétro5 bulbaires, au total 15 injections) les hémorragies rétiniennes s'effacent partiellement, l'acuité visuelle arrive à 0,2 pour l'oeil droit avec correction, et 0,4 pour ltoeii

gauche avec correction par verre optique.

Nous pouvons donc conclure que le produit de l'inven10 tion possède une grande efficacité thérapeutique chez les malades ayant une grave pathologie du fond d'oeil à la suite

de dystrophies chorio-rétiniennes myopiques.

On réalise également l'essai clinique du produit de l'invention chez 11 malades ( 22 yeux) souffrant de la maladie 15 de Stargard Le tableau 13 présente les données concernant l'action du produit de l'invention sur l'acuité visuelle et

le champ visuel dans la maladie de Stargard.

TABLEAU 13

Evolution de l'acuité visuelle et du champ visuel dans la maladie de Stargard Stade de la Nombre Acuité visuelle maladie d'yeux Accroissement de l'acuité visuelle Champ visuel 0 007-0,08 0,1 0,2 sans chan Amélio sans changement ration aement

I-II 2 2 2

II-III 16 2 4 4 6 10 6

III-IV 4 2 2 3 1

Au total 22 4 4 6 8 15 7 Mà Ln tq Ob Ln %s Le résultat le plus important, découlant de l'essai dans ce groupe de malades, consiste en la hausse de l'acuité visuelle dans 14 yeux sur 22, et la réduction du scotome central dans 13 yeux sur 20 dans les stades II-IV de la ma5 ladie, qui sont en général résistants à la thérapie A la suite de la comparaison des résultats fonctionnels de la

thérapie de la maladie de Stargard par le produit de l'invention et l'agent médicamenteux connu flavinate, il fut établi que le traitement utilisant le produit de l'invention est 10 plus efficace.

Le traitement par le produit de ltinvention ( 15 injections rétrobulbaires de soluté à 1 % à raison de 0,5 ml) fut entrepris chez 5 malades ( 7 yeux) souffrant de brûlures solaires de la zone maculaire à la suite de l'observation d'une 15 éclipse de soleil sans lunettes de protection L'age des malades variait de 16 à 35 ans, la durée de la lésion de 2 à 3 mois Au moment de la consultation médicale les malades

se plaignaient de réduction de l'acuité visuelle et présentaient un scotome central dans l'oeil atteint de 10 x 10 .

L'acuité visuelle était réduite à 0,8 dans 5 yeux Il y avait dans le champ visuel de tous ces malades des scotomes centraux absolus Au terme du traitement par le produit de l'invention, dans 5 yeux l'acuité visuelle monta de 0,8 à 1,0, et dans 2 yeux de 0,5 à 0,6 Dans tous les yeux le scotome 25 absolu diminua jusqu'à 2 x 3 O Le tableau clinique restait

sans changement.

Le traitement par le produit de l'invention fut entrepris chez 3 malades ( 3 yeux) souffrant de brûlures par laser de la zone maculaire, ces brûlures étant apparues à la suite 30 de travail avec des lasers techniques La durée de la lésion était de deux jours Dans la zone de la brûlure, dans le fond d'oeil, on observait des hémorragies rétiniennes, l'oedème du neuro-épithélium Dans deux cas l'acuité visuelle était réduite à 0,3 dans un cas à 0,1-0,2 Le champ visuel portait 35 un scotome central absolu de 5 x 10 O Au terme du traitement par le produit de la présente invention, l'acuité visuelle se rétablit dans deux yeux jusqu'à 1,0, les hémorragies et

l'oedème se résorbaient totalement Dans un oeil (lors de Ja lésion massive, o le foyer de l'hémorragie et l'oedème re5 présentaient une superficie du disque) l'acuité visuelle resta sans changement, les hémorragies prérétiniennes se résorbèrent, et dans la zone centrale il se forma un foyer pigmentaire solide, comme une cicatrice.

Le produit de l'invention présente donc un effet thé10 rapeutique prononcé dans le traitement des brûlures solaires

et par laser de la rétine, étant donné que dans 80 % des cas l'acuité visuelle et le champ visuel se rétablissent vers la fin du traitement Avec les autres méthodes de traitement la restitution de l'acuité visuelle s'effectue dans 15-30 % des 15 cas à l'échéance de 1,5-2 mois après le début du traitement.

Nous pouvons donc conclure que le produit de l'invention représente un agent efficace pour la thérapie des brûlures de

la rétine de différentes origines.

Le produit de l'invention étant un rétinoprotecteur, protège la rétine contre l'action nuisible des agressions de la lumière de forte intensité, de l'hyperoxie, des hémorragies intra-oculaires L'étude expérimentale, clinique et pharmacologique dudit produit montre qu'il possède un ensemble de propriétés qui favorisent l'accélération de la résorption 25 des hémorragies intra-oculaires, la réduction de l'activité exsudative, la réduction de la superficie de décollement du neuro-épithélium, la réduction du dépôt des lipides, la restitution des fonctions visuelles L'analyse des données expérimentales sur l'étude des mécanismes d'action du produit de 30 l'invention montre qu'il inhibe l'oxydation peroxyde des lipides, induites par l'hémoglobine sanguine, stabilise les structures membraniennes des cellules sanguines (globules rouges), freine l'agrégation des éléments figurés du sang (plaquettes), inhibe le processus de transformation de la

fibrine-monomère en fibrine-polymère (activité d'antipolymé-

risation), élève l'activité fibrinolytique du sang, améliore les propriétés rhéologiques du sang, manifeste des propriétés vaso-actives dans les hémorragies intra-oculaires et inhibe

de façon efficace la phosphodiestérase des nucléotides cycli5 ques.

Possédant un large éventail de propriétés pharmacologiques, le produit de l'invention est recommandé pour le traitement des hémorragies intraoculaires de différentes origines, des dystrophies chorio-rétiniennes et congénitales 10 et des brûlures de la rétine, ainsi que pour la prévention

des lésions dans la coagulation au laser.

Le principe actif du produit de l'invention se présente sous la forme d'une poudre finement cristalline de couleur blanche, inodore, de goût acide, facilement soluble dans 15 l'eau, l'alcool, difficilement soluble dans l'éther, l'acétone, résistante aux hautes températures (jusqu'à 200 C).

Le produit de l'invention est préparé par des procédés connus Il peut être utilisé sous différentes formes médicamenteuses (gouttes pour instillation dans l'oeil, soluté in20 jectable, comprimés) De préférence, le produit de l'invention sera utilisé sous forme d'injections sub- conjonctivales ou rétrobulbaires A titre d'agent thérapeutique on injecte le produit sous la conjonctive à la dose de 0,3 ml de soluté à 1 % une fois par jour, chaque jour durant 10-15 jours, ou 25 par la voie rétrobulbaire à raison de 0,5 ml de soluté à 1 %

une fois par jour et durant 10-15 jours de suite.

Dans le but de protéger la rétine contre la radiation cohérente au cours de la coagulation au laser, on injecte le produit par la voie rétrobulbaire à raison de 0,5 ml de 30 soluté à 1 % 24 heures avant la coagulation et une heure avant la coagulation au laser Par la suite le produit est injecté par la voie rétrobulbaire ( 0,5 ml de soluté à 1 %)

pendant 2-3 jours.

Le produit de l'invention ne donne pas d'effets secondaires, et n'a pas de contre-indications à son emploi Stockage liste B, dans un endroit abrité de la lumière.

R E V E N D I C AT ION S

1 Composition rétinoprotectrice pour le traitesmn des hémorragies intraoculaires, des dystrophies chorlo-rétiniennes myopiques, des dystrophies congénitales de la xé5 tine, des brelures de la rétine et pour la prévention des lésions au cours de la coagulation au laser, comportant,un principe actif et un solvant pharmaceutique, caractérisée en ce que à titre de principe actif elle comporte le clhorhydrate de 2-éthyl-6-méthyl3-hydroxypyridine de formule 10 OH X H Cl

H 3 C H 5

2 Composition rétinoprotectrice selon la revendica15 tion 1 sous la forme de soluté injectable, caractérisée enm ce qu'elle comporte le principe actif à raison de 1 9 f en poids.

3 Composition rétinoprotectrice selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le solvant phar20 maceutique est l'eau distillée.