RU2134107C1

RU2134107C1 - Препарат "гистохром" для лечения воспалительных заболеваний сетчатки и роговицы глаз

Info

Publication number: RU2134107C1
Application number: RU98118370A
Authority: RU
Inventors: Г.Б. Еляков; О.Б. Максимов; Н.П. Мищенко; Е.А. Кольцова; С.А. Федореев; Л.И. Глебко; Н.П. Красовская; А.А. Артюков
Original assignee: Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1998-10-12
Publication date: 1999-08-10
Also published as: DE69921678T2; EP1121929B1; DE69921678D1; WO2000021518A1; JP2002527382A; US20010021723A1; EP1121929A4; US6384084B2; EP1121929A1; ATE281157T1

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и касается препаратов для лечения заболеваний, связанных с нарушением обменных процессов и воспалениями сетчатки и роговицы глаза. Лекарственный препарат представляет собой 0,02%-ный изотонический раствор ди- и тринатриевой соли эхинохрома ("Гистохром"). Гистохром применяют при заболеваниях, связанных с нарушением обменных и воспалительных процессов сетчатки, сосудистой оболочки и роговицы, для улучшения трофики, уменьшения отека и ускорения эпителизации. Гистохром используется при пролиферативных процессах, дегенерациях и гемофтальмах различного генеза, а также при контузиях и проникающих ранениях глаза. Препарат обладает ретинопротекторными противовоспалительными и антикатарактальными свойствами и легко переносится больными.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и касается препаратов для лечения заболеваний, связанных с нарушением обменных процессов и воспалениями сетчатки и роговицы глаза.

Антиоксидантные препараты находят все более широкое применение для лечения глазных заболеваний, связанных с воспалениями.

Аскорбиновая кислота способствует регулированию окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, регенерации поврежденных тканей. Этот препарат в экспериментальных и клинических исследованиях показал довольно хороший терапевтический эффект при ожогах глаз [1]. Аскорбиновая кислота не синтезируется в тканях организма, поэтому восполнение ее при ожогах осуществляется за счет введения в таблетированной или инъекционной форме.

Однако, данный препарат противопоказан больным с повышенной свертываемостью крови, а также при сахарном диабете. Для лечения требуются большие дозы препарата.

α - Токоферол (природный антиоксидант) способен стабилизировать липопротеиновые комплексы, подавлять свободно-радикальные процессы в обожженных тканях, повышать устойчивость тканей к гипоксии [2]. Однако этот препарат выпускается в виде 10%-ного масляного раствора, что исключает применение его в виде субконьюнктивальных инъекций. Кроме того, возможны аллергические реакции при внутримышечных инъекциях и появление инфильтратов в месте инъекции.

Известен препарат эмоксипин (2-этил-6-метил-4-оксипиридин)-синтетический антиоксидант, уменьшающий проницаемость капилляров и понижающий свертываемость крови [3] . Для рассасывания внутриглазных кровоизлияний применяются субконъюктивальные и парабульбарные инъекции 1%-ного раствора эмоксипина. Использование этого препарата для лечения химических и термических ожогов глаз и при кератопластике ожоговых бельм дало хорошие результаты в клинике. Лечение эмоксипином следует проводить под контролем свертывающей системы крови, так как препарат может вызывать рецидивы кровоизлияний.

Известно применение эхинохрома в качестве средства, обладающего свойством рассасывания гемофтальмов [4].

Известно также применение 0,5%-ного раствора эхинохрома для лечения ожогов глаз [5]. Использование эхинохрома в виде 0,5%- ного раствора субконъюктивально и парабульбарно в эксперименте на кроликах показало, что он улучшает эпителизацию роговой оболочки в ранние сроки при ожогах глаз, уменьшает воспалительные процессы глаза. Однако клинические испытания 0,5%-ного раствора эхинохрома показали его непереносимость больными из-за резких болей, возникающих при введении препарата.

Поэтому перед авторами стояла задача создать на основе нерастворимого в воде эхинохрома препарат для субконъюктивальных и парабульбарных инъекций, переносимый пациентами без потери фармакологической эффективности и отвечающий требованиям, предъявляемым к препаратам для инъекций.

Поставленная задача решена тем, что лекарственный препарат для лечения воспалительных заболеваний сетчатки и роговицы глаза представляет собой 0,02%-ный изотонический раствор ди- и тринатриевой соли эхинохрома (гистохром). Авторами были подобраны определенные условия, при которых происходит химическое взаимодействие между карбонатом натрия и эхинохромом с образованием растворимой в воде ди- и тринатриевой соли эхинохрома, которую разбавляют изотоническим 0,9% раствором натрия хлорида до заданной концентрации, стерилизации путем фильтрации через мембранные фильтры, разливают в ампулы по 1 мл в асептических условиях в инертной атмосфере.

По 5 или 10 ампул упаковывают в контурные ячейки из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой лакированной фольги или по 10 ампул в картонные коробки. Контурные ячейковые или картонные упаковки по 10-60 штук помещают в коробку из картона. Маркируют в соответствии с требованиями. Хранят препарат при температуре не выше 25^oC в защищенном от света месте.

Препарат, полученный по вышеописанной технологии, представляет собой прозрачную жидкость желто-коричневого цвета без механических включений.

Состав препарата, г:
Гистохром (в пересчете на эхинохром) - 0,02
Раствор 0,9% натрия хлорида для инъекций - До 100,0
Содержание эхинохрома в 1 мл препарата в пределах от 0,00018 г до 0,00022 г.

Определение содержания эхинохрома в препарате проводят методом спектрофотометрии путем сравнения оптической плотности раствора препарата в подкисленном спирте с таковой аналогичного раствора ГСО (Государственный стандартный образец) эхинохрома известной концентрации.

Подлинность препарата устанавливают по спектру его раствора в подкисленном спирте, который в области длин волн от 250 нм до 600 нм имеет два максимума поглощения при длинах волн (342±2) нм и (468±2) нм и два минимума поглощения при (295±2) нм и (394±2) нм.

pH препарата в пределах от 6,5 до 7,5.

Изотоничность препарата контролируют меркурометрическим титрованием натрия хлорида с индикатором дифенилкарбазоном. Содержание натрия хлорида должно быть в пределах от 0,0087 г до 0,0093 г в 1 мл препарата.

Препарат в тест-дозе 5 мг/кг массы животного не токсичен.

Препарат в тест-дозе 0,1 мг/кг массы животного не пирогенен.

Препарат стерильный, обладает выраженным антимикробным действием.

0,02%-ный Раствор гистохрома для инъекций применяли в отделе витреоретинальной хирургии МНТК "Микрохирургия глаза"
Общее количество больных составило 50 человек (55 глаз). В зависимости от основного заболевания пациентов были выделены следующие группы:
Гифема послеоперационная - 14 глаз
Гемофтальм послеоперационный и травматический - 16 глаз
Эпиретинальные и субретинальные кровоизлияния, послеоперационные - 10 глаз
Диабетическая пролиферативная ретинопатия, кровоизлияния в сетчатку, макулярную область - 12 глаз
Дистрофические заболевания сетчатки - 3 глаза
Гифема являлась осложнением после операций по поводу осложненной катаракты при наличии миопии высокой степени, глаукомы 2-3 степени, на фоне гипертонической болезни, многократно оперированной отслойки сетчатки. Уровень гифемы от 1 мм до полного заполнения всей передней камеры кровью. Гифема рассосалась у 12 из 14 пациентов. Обращает на себя внимание следующие особенности резорбции крови при биомикроскопии: после 2 - 3 инъекций гистохрома сгусток подвергался разрыхлению и разжижению. При этом объем крови уменьшался незначительно. В последующие 2-3 дня наступало быстрое рассасывание и к 5-6 дню в передней камере не определялось даже следов крови. Острота зрения в этой группе повысилась от 0,05 до 0,4 у 8 пациентов (57,1%).

Клинический эффект применения гистохрома у больных с гемофтальмом зависел от локализации и объема кровоизлияния, наличия сопутствующей патологии и сроков начала лечения. У 14 пациентов гемофтальм был отмечен после операции по поводу рецидива отслойки сетчатки. Кроме того у этих больных была выявлена сопутствующая патология - миопия высокой степени, афакия, артифакия, диабет. Небольшие кровоизлияния в переднем отделе стекловидного тела рассасывались быстро и без выраженного изменения его структуры. Острота зрения повысилась в 51,2% случаев (от 0,05 до 0,2). Невысокое повышение зрения при полном рассасывании частичного гемофтальма объясняется наличием тяжелой сочетанной патологии оперированного глаза.

Анализируя результаты лечения гистохромом при гемофтальмах и сравнивая полученный эффект с контрольной группой пациентов, получавших лечение по общепринятой методике, следует отметить, что в опытной группе резорбция крови из полости стекловидного тела наступала в среднем на 3-4 дня быстрее, не оставляя грубой деструкции стекловидного тела. Учитывая тот факт, что продукты распада крови при гемофтальме оказывают токсическое действие на сетчатку, нарушая тем самым ее функцию, быстрое рассасывание геморрагий создает условия для активного восстановления функциональной способности сетчатки. Данные электроретинографии свидетельствуют о том, что у пациентов, получавших гистохром, показатели улучшаются быстрее, чем в контрольной группе.

Клиническая апробация препарата в Центре лазерной хирургии МНТК "МГ" выявила новые возможности медикаментозного лечения диабетической ретинопатии, гипертонической ангиопатии и дистрофических поражений сетчатки.

Лечению подвергались пациенты со следующими патологиями:
пролиферативная диабетическая ретинопатия (транссудативно- эксудативная форма) - 15 глаз,
частичный гемофтальм на фоне гипертонической болезни, миопии высокой степени, глаукомы 2-3 степени, кровоизлияния в макулярную область -12 глаз,
дистрофия Кунт-Юниуса (транссудативно-эксудативная форма) - 3 глаза.

У всех больных была отмечена сочетанная патология (2 - 3 заболевания) из перечисленных выше нозологических форм. Острота зрения до лечения 0,01 - 0,2.

После применения гистохрома (5-6 инъекций) парабульбарно отмечено уменьшение зон отека сетчатки у пациентов с диабетической ретинопатией, рассасывание кровоизлияний в сетчатке (уменьшение как по площади, так и по высоте). Уже после 2-3 инъекций пациенты субъективно отмечали улучшение зрения. Острота зрения повысилась от 0,03 до 0,6 на 10 глазах из 15. Учитывая тот факт, что при диабете поражение глаз является прогрессирующим заболеванием, даже небольшое улучшение зрения расценивалось как положительный фактор. Кроме того, рассасывание субретинальных геморрагий и уменьшение отека сетчатки позволило создать условия для проведения эффективной и качественной лазеркоагуляции сетчатки.

Клинические испытания препарата гистохром в дозе 0,02% - 0,5 мл субконъюктивально или парабульбарно не выявило ни в одном случае побочных эффектов. Противопоказаний к применению препарата не установлено.

Клинические испытания препарата проведены в отделении терапевтической офтальмологии и офтальмофармакологии НИИ глазных болезней РАМН.

Общее количество больных составило (348 глаз). В зависимости от основного заболевания больные были подразделены следующим образом:
62 больных (124 глаза) с диабетической ретинопатией, у 34 больных осложненной гемофтальмом;
29 больных (51 глаз) с увеитами различной этиологии;
37 больных (45 глаз) с кератитами различной этиологии;
36 больных (72 глаза) с гипертонической ангиопатией, на 24 глазах осложненной гемофтальмом;
12 больных (24 глаза) с "сухой" формой диабетической ретинопатии.

Клинический эффект гистохрома в большей степени зависел от давности кровоизлияний и наличия мембраноорганизации в стекловидном теле.

Кровоизлияния сроком в несколько дней рассасывались полностью или частично с повышением остроты зрения в 51,3% случаев, при этом процесс резорбции и повышение остроты зрения отмечались к концу курса лечения или через 3 - 5 дней после проведенного курса.

На фоне проведенного курса лечения препаратом гистохром у больных с "сухой" формой диабетической ретинопатии с наличием дистрофии сетчатки также отмечалось повышение остроты зрения на 0,05 - 0,25. При этом отмечалось улучшение функций зрительного нерва и сетчатки, обнаруживаемое при электрофизическом исследовании. Препарат улучшает обменные процессы в зрительном нерве и сетчатке и оказывает протекторное действие нарушенного обмена и инсулиновой недостаточности. Поэтому использование гистохрома можно рекомендовать для широкого использования в офтальмологии для рассасывания кровоизлияний, улучшения обменных процессов и протекторного действия при ангиопатиях различного генеза.

У значительной части больных (36%) диагностирована начальная или незрелая катаракта. При проведении лечения гистохромом эти больные не получали какой-либо антикатарактальной терапии, однако в процессе наблюдения дальнейшего прогрессирования катаракты не отмечалось.

У больных с увеитами включение препарата гистохром в виде парабульбарных инъекций так же показало положительный результат у 14 больных (49%). В первые дни после начала лечения отмечалось уменьшение отечности радужки и количества преципитатов на эндотелии роговицы. У всех больных отмечалось уменьшение воспалительной реакции в комбинации с общепринятыми медикаментами.

У всех больных с кератитами (45 глаз) отмечен положительный терапевтический эффект. В этой группе больных 0,02%-ный раствор гистохрома применяли в виде ежедневных инстилляций 4-5 раз день. Уже в первые дни после начала лечения гистохромом отмечалось уменьшение перикорнеальной инфекции конъюктивы и отечность роговици. В сочетании с общепринятыми лекарственными препаратами у 41% больных отмечено сокращение сроков эпителизации роговицы на 2-4 дня.

Таким образом, гистохром является достаточно эффективным средством для лечения воспалительных заболеваний роговицы, сосудистой оболочки и сетчатки, заболеваний, связанных с нарушением трофики, и для резорбции крови в стекловидном теле и сетчатке.

Наиболее эффективно применение гистохрома при увеитах, дистрофических процессов сетчатки и небольших, свежих кровоизлияний, сроком в несколько дней. Его использование способствовало полному выздоровлению или улучшению клинического течения в 57,1% случаев.

В офтальмологической практике гистохром применяют по назначению врача при заболеваниях, связанных с нарушением обменных и воспалительных процессов сетчатки, сосудистой оболочки и роговицы, для улучшения трофики, уменьшения отека и ускорения эпителизации.

Гистохром используется при пролиферативных процессах, дегенерациях и гемофтальмах различного генеза, а также при контузиях и проникающих ранениях глаза.

Гистохром обладает выраженными ретинопротекторными свойствами. Электрофизиологические исследования показали, что гистохром улучшает показатели при дегенеративных процессах сетчатки и зрительного нерва. Выявлены противовоспалительные и антикатарактальные свойства гистохрома.

Способы применения и дозы. 0,02%-ный Раствор гистохрома применяется в офтальмологической практике в виде субконъюктивальных или парабульбарных инъекций в объеме 0,3 - 0,5 мл. Инъекции проводят ежедневно или через день в зависимости от показаний и клинического течения заболеваний. На курс лечения до 15 инъекций. Повторные курсы в зависимости от показаний. При заболеваниях роговицы ампульный раствор гистохрома применяется в виде инстилляций по 2 капли 4 - 5 раз в день.

Противопоказаний для применения препарата 0,02% раствор гистохрома не отмечено.

Постановлением Бюро Фармакологического государственного комитета МЗ РФ рекомендовано разрешить медицинское применение в офтальмологической практике и промышленный выпуск препарата "Гистохром" в лекарственной форме 0,02% раствор для инъекций (выписка из протокола N 8 Фармкомитета от 26 июня 1997 г. ).

Литература
1. Phan J.-M.M. et al. Am. J. Ophthalmol.V. 99, N 1, p.74-82, 1985.

2. Яхнина Д. Н. Патобиохимические аспекты защитного действия α- токоферола при гипоксии. Автореф. дис. докт. мед. наук. - М., 1980.

3. Егоров Е.А., Шведова А.А., Образцова И.С. Результаты исследования антиоксиданта эмоксипина в клинике глазных болезней. Вестник офтальмологии. - 1989, N 5, с. 52-55.

4. Средство, обладающее свойством рассасывания гемофтальмов SU, патент, 1826909, 1993.

5. RU, патент, 2038088, 1995.

Claims

Лекарственный препарат для лечения воспалительных заболеваний сетчатки и роговицы глаза на основе эхинохрома, отличающийся тем, что он представляет собой изотонический раствор ди- и тринатриевой соли эхинохрома (Гистохром) при следующем соотношении ингредиентов, г:
Гистохром (в пересчете на эхинохром) - 0,02
Раствор 0,9%-ного натрия хлорида - до 100,0