RU2554776C1 - Средство для коррекции нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии - Google Patents
Средство для коррекции нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2554776C1 RU2554776C1 RU2013155770/15A RU2013155770A RU2554776C1 RU 2554776 C1 RU2554776 C1 RU 2554776C1 RU 2013155770/15 A RU2013155770/15 A RU 2013155770/15A RU 2013155770 A RU2013155770 A RU 2013155770A RU 2554776 C1 RU2554776 C1 RU 2554776C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bleomycin
- agent
- histochrome
- correcting
- tissue disorders
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложено применение гистохрома (он же эхинохром А или пентагидроксиэтилнафтохинон) в качестве средства, способного предотвращать фиброз легких, развивающийся при воздействии цитостатиков. Технический результат состоит в предотвращении гипертрофии межальвеолярной соединительной ткани в легких на фоне введения блеомицина. Изобретение может быть использовано для фармакологической профилактики и коррекции нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатиков. 4 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, онкологии и может быть использовано для фармакологической профилактики и коррекции нарушений в легочной ткани, развивающихся при цитостатической медикаментозной терапии.
Ряд антибиотиков, блеомицин в том числе, обладает выраженным цитостатическим действием и используется в терапии злокачественных опухолей. Но осложнения, вызываемые цитостатиками, резко ограничивают возможности применения этих лекарственных препаратов. Наиболее сильным побочным эффектом является быстро прогрессирующий фиброз легких, приводящий к возникновению дыхательной недостаточности и смерти [Azambuja E., Fleck J.F., Batista R.G., Menna Barreto S.S. Bleomycin lung toxicity: who are the patients with increased risk? // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. - 2005. - Vol. 18. - P. 363-366]. В связи с этим актуальной является проблема поиска фармакологических препаратов для профилактики и лечения патологических изменений в легких, вызванных цитостатическими агентами.
Для терапии фиброза легких в настоящее время применяют кортикостероиды [Antin-Ozerkis D., Rubinowitz A., Evans J., Homer R.J., Matthay R.A. Interstitial lung disease in the connective tissue diseases // Clin. Chest. Med. - 2012. - Vol. 33, N 1. - P. 123-149.], муколитический препарат с антиоксидантными свойствами N-ацетилцистеин [Demedts M., Behr J., Buhl R., Costabel U., Dekhuijzen R., Jansen H.M. Highdose acetylcysteine in idiopathic pulmonaryfibrosis // N Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2229-2242.], комплексообразующее соединение D-пеницилламин [Jinnin M., Ihn H., Asano Y, Yamane K, Yazawa N, Tamaki K. Effect of D-penicillamine on pulmonary fibrosis in patients with systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, N 10. - Р. 1019-1020], препарат колхицин - из фармакологической группы средств, влияющих на обмен мочевой кислоты [Fiorucci E., Lucantoni G., Paone G. et al. Colchicine, cyclophosphamide and prednisone in the treatment of mild-moderate idiopathic pulmonary fibrosis: comparison of three currently available therapeutic regimens // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol. 12, N 2. - P. 105-111].
Выявлено антифибротическое действие симпатолитика резерпина [Скурихин Е.Г., Хмелевская Е.С., Першина О.В. и др. Механизмы противовоспалительного и антифибротического действия симпатолитика в условиях токсического пневмофиброза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012. - N 5. - С. 590-595.], нейролептика галоперидола [Патент RU 2455991, 20.07.2012, Бюл. №20.], иммобилизированной гиалуронидазы [Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Ермакова Н.Н., Резцова A.M., Першина О.В., Хмелевская Е.С., Крупин В.А., Степанова И.Э., Резцова В.М., Артамонов А.В., Бекарев А.А., Мадонов П.Г., Киншт Д.Н. Антифибротические эффекты иммобилизированной гиалуронидазы при повторяющихся травмах альвеолярного эпителия блеомицином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013. - № 4. - С. 499-504].
Задачей, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, способных предотвращать нарушения в легочной ткани при цитостатическом воздействии.
Технический результат - предотвращение развития фиброза легких и лимфоидной инфильтрации бронхов при цитостатическом воздействии.
Технический результат достигается применением гистохрома в качестве средства многофакторного действия, способного предотвращать развитие фиброза легких и лимфоидной инфильтрации бронхов при введении цитостатиков.
Гистохром (он же эхинохром А или пентагидроксиэтилнафтохинон) входит в Реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в Российской Федерации [Большая Российская энциклопедия лекарственных средств, М., 2001, «Ремедиум», том 2, с. 171]. Фармакотерапевтическая группа: антиоксидантное средство.
Гистохром взаимодействует с активными формами кислорода, свободными радикалами, снижает количество продуктов перекисного окисления липидов, является хелатором металлов переменной валентности [Lebedev A.V., Ivanova M.V., Levitsky D.O. Echinochrome, a naturally occurring iron chelator and free radical scavenger in artificial and natural membrane systems // Life Sci. - 2005. - Vol. 76, N 8. - P. 863-875.].
Гистохром обладает мембраностабилизирующим, антигипоксантным и антивоспалительным эффектом, применяется в кардиологии [Патент РФ 2137472, 1999; Приказ Минздрава РФ от 18.03.99 №91 о разрешении медицинского применения лекарственных средств. Приложение №2], офтальмологии [Патент РФ 2248820, 2005; Приказ Минздрава РФ от 18.03.99 №91 о разрешении медицинского применения лекарственных средств. Приложение №2], неврологии [Патент РФ 2266737, 2005]. Предложено применение гистохрома в качестве диуретического средства [Патент РФ 2408367, 10.01.2011, Бюл. №1].
Использование гистохрома в качестве средства многофакторного действия, способного предотвращать нарушения в легочной ткани, вызванные введением цитостатиков, в патентной и научно-медицинской литературе не описано. Новым в предлагаемом изобретении является то, что гистохром может применяться как средство, способное предотвращать нарушения в легочной ткани, вызванные введением цитостатиков. Новым в предлагаемом изобретении является использование гистохрома в день введения цитостатика, а также на 2-, 3-, 4- и 5-е сутки после введения цитостатика.
Применение гистохрома по новому назначению стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству препарата: за счет многофакторного действия предотвращать фиброз легочной ткани, развивающийся при воздействии цитостатиков.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.
Изобретение может быть использовано для повышения эффективности цитостатической медикаментозной терапии в эксперименте и клинике.
Исходя из вышеизложенного, заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».
Предлагаемое действие гистохрома изучено на экспериментальной модели повреждения легких, вызванного введением цитостатика - противоопухолевого антибиотика блеомицина. Пневмофиброз является побочным эффектом применения блеомицина. Одним из молекулярных механизмом формирования блеомицин-индуцированного фиброза легких считается оксидативный стресс. Блеомицин-индуцированная гиперпродукция активных форм кислорода, свободных радикалов инициирует и поддерживает процессы деструкции в легких и последующее разрастание соединительной ткани [Teke Т., Maden E., Kiyici A. et al. Cigarette smoke and bleomycininduced pulmonary oxidative stress in rats // Exp. Ther. Med. - 2012. - Vol. 4, N 1. - P. 121-124].
Изобретение осуществляют следующим образом.
Экспериментальных животных - неполовозрелых белых крыс - делят на три группы, по 10 особей в каждой группе.
Первая группа или группа «блеомицин + гистохром» - крысы, которым в возрасте 24 суток внутримышечно однократно вводят блеомицин в дозе 3 мг/кг; кроме того, в день введения блеомицина, а также на 2-, 3-, 4- и 5-е сутки после этого животным внутримышечно вводят гистохром в дозе 0,3 мг/кг (в виде препарата «Раствор «Гистохрома» 0,02% для инъекций»).
Вторая группа или группа «блеомицин» - крысы, которым в той же дозе и в том же режиме вводят блеомицин, а также 0,9% раствор NaCl в эквиобъемном количестве и в том же режиме, что и препарат «Раствор «Гистохрома» 0,02% для инъекций».
Третья группа или группа «интактные» крысы.
Забой крыс всех групп проводят одновременно, по достижении ими возраста 50 суток, декапитацией. Правое легкое фиксируют в жидкости Карнуа, заливают в парафин. Срезы толщиной 6 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином, подвергают гистологическому исследованию, а также морфометрии, включающей определение удельного объема просветов альвеол и межальвеолярных перегородок и их соотношения.
Биогенез активных форм кислорода (АФК) в легких исследуют методом хемилюминесценции (ХМЛ). Алгоритм ХМЛ-анализа включает определение: S-sp - светосуммы за 1 минуту спонтанной ХМЛ, величина которой прямо коррелирует с интенсивностью генерации АФК; h - амплитуды быстрой вспышки Fe2+ - индуцированного свечения, отражающей содержание гидроперекисей липидов; Sind-1 - светосуммы за 4 минуты Fe+2 - индуцированного свечения, величина которой зависит от скорости образования перекисных радикалов; S-luc - светосуммы за 1 минуту люцигенин-зависимого свечения, величина которой прямо коррелирует с образованием супероксиданион радикала; S-lum - светосуммы за 1 минуту люминол-зависимой ХМЛ, величина которой прямо зависит от интенсивности образования гидроксил-радикала; H - амплитуды H202 - индуцированного люминол-зависимого свечения, величина которой обратно коррелирует с перекисной резистентностью субстрата; Sind-2 - светосуммы за 2 минуты H202 - индуцированной люминол-зависимой ХМЛ, величина которой обратно коррелирует с активностью антиоксидантной антирадикальной защиты. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывают на 1 г влажной ткани, взятой во время забоя животных, и выражают в относительных единицах. Математическую обработку результатов проводят с применением стандартных методов вариационной статистики. Достоверность различий оценивают с использованием параметрического t-критерия Стьюдента или непараметрического U-критерия Манна-Уитни.
Пример. При изучении гистологических препаратов легких крыс, получавших блеомицин, выявляется выраженное утолщение межальвеолярных перегородок (рис. 1). Межальвеолярные перегородки содержат значительно увеличенное количество фибробластов, макрофагов, лейкоцитов. Гипертрофия межальвеолярной соединительной ткани имеет диффузный характер и наиболее выражена в субплевральной области (рис. 2). При морфометрическом анализе выявляется, что соотношение объемной плотности межальвеолярных перегородок и просветов альвеол у крыс группы «блеомицин» составляет 1,04±0,08, тогда как у интактных животных 0,77±0,096 (P<0,05). В стенках бронхов встречаются очаги лимфоидной инфильтрации, иногда охватывающие большую часть периметра бронхов (рис. 3).
Результаты ХМЛ-анализа (таблица) свидетельствуют, что в легких крыс группы «блеомицин» в сравнении с показателями группы «интактные» достоверно повышены уровни генерации активных форм кислорода (Ssp), в т.ч. супероксид-анион радикалов (Slue), гидроксил-радикалов (Slum) перекисных радикалов (Sind-1) - в 2,5-, 2,6-, 2,5- и 3,0 раза, соответственно. Увеличено содержание гидроперекисей липидов (h) в 2,9 раза. Гиперпродукция активных форм кислорода, свободных радикалов сопровождается ослаблением антиоксидантной антирадикальной защиты и перекисной резистентности, о чем свидетельствует обратная динамика соответствующих ХМЛ-показателей: увеличение Sind-2 в 3,3 раза и H в 3,0 раза. Подобные нарушения в системе «генерация - детоксикация» активных форм кислорода свидетельствуют о наличии тяжелого оксидативного стресса в легких животных, повергнутых воздействию цитостатика блеомицина.
Следовательно, воздействие блеомицина вызывает развитие в легких соединительной ткани (фиброза), лимфоидной инфильтрации бронхов, оксидативного стресса.
Введение гистохрома животным, которым был инъецирован блеомицин, оказывает выраженный эффект на легкие крыс (рис. 4). При обзорном изучении препаратов легких крыс группы «блеомицин + гистохром» не обнаруживается гипертрофии межальвеолярной соединительной ткани. Это подтверждается результатами морфометрии: отношение удельного объема межальвеолярных перегородок к удельному объему просветов альвеол равняется 0,8±0,06, то есть близко к таковому у интактных животных (0,77±0,096) и достоверно меньше, чем у животных группы «блеомицин» (1,04±0,08, Р<0,05). Кроме того, гистохром предотвращает развитие лимфоидной инфильтрации бронхов.
Введение гистохрома корригирует нарушения генерации и детоксикации АФК в легких крыс, получивших инъекцию блеомицина (таблица). Величины всех ХМЛ-параметров, характеризующих выраженность оксидативного стресса, в группе «блеомицин + гистохром» достоверно меньше, чем в группе «блеомицин» в 1,7-2,2 раза.
Таким образом, за счет многофакторного действия гистохром предотвращает развитие важных последствий токсического действия блеомицина на легкие - разрастание межальвеолярной соединительной ткани (фиброз) и лимфоидную инфильтрацию бронхов, в также корригирует оксидативный стресс.
Claims (1)
- Применение гистохрома в качестве средства, способного предотвращать фиброз легочной ткани, развивающийся при воздействии цитостатиками.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013155770/15A RU2554776C1 (ru) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | Средство для коррекции нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013155770/15A RU2554776C1 (ru) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | Средство для коррекции нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2554776C1 true RU2554776C1 (ru) | 2015-06-27 |
RU2013155770A RU2013155770A (ru) | 2015-06-27 |
Family
ID=53497023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013155770/15A RU2554776C1 (ru) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | Средство для коррекции нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2554776C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2659682C1 (ru) * | 2017-08-21 | 2018-07-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство на основе биологически активных соединений морских гидробионтов, обладающее канцерпревентивным действием и повышающее терапевтическую активность противоопухолевых антибиотиков |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2134107C1 (ru) * | 1998-10-12 | 1999-08-10 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН | Препарат "гистохром" для лечения воспалительных заболеваний сетчатки и роговицы глаз |
US6407075B1 (en) * | 1996-09-04 | 2002-06-18 | Catherine A. Scott | Fatty acid treatment |
RU2193550C1 (ru) * | 2001-03-05 | 2002-11-27 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневостоного отделения РАН | Способ получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4 нафтохинона |
EP1100589B1 (en) * | 1998-07-30 | 2005-01-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of propionyl l-carnitine and acetyl l-carnitine in the preparation of medicaments with anticancer activity |
-
2013
- 2013-12-16 RU RU2013155770/15A patent/RU2554776C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6407075B1 (en) * | 1996-09-04 | 2002-06-18 | Catherine A. Scott | Fatty acid treatment |
EP1100589B1 (en) * | 1998-07-30 | 2005-01-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of propionyl l-carnitine and acetyl l-carnitine in the preparation of medicaments with anticancer activity |
RU2134107C1 (ru) * | 1998-10-12 | 1999-08-10 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН | Препарат "гистохром" для лечения воспалительных заболеваний сетчатки и роговицы глаз |
RU2193550C1 (ru) * | 2001-03-05 | 2002-11-27 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневостоного отделения РАН | Способ получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4 нафтохинона |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МИЩЕНКО Н.П. и др. Новый оригинальный отечественный препарат гистохром Химико-фармацевтический журнал 2003 том 37 N1, с.49-53. М.Д.МАШКОВСКИЙ Лекарственные средства М., Новая волна 2005 с.1003-1004 статья "БЛЕОМИЦИН" * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2659682C1 (ru) * | 2017-08-21 | 2018-07-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство на основе биологически активных соединений морских гидробионтов, обладающее канцерпревентивным действием и повышающее терапевтическую активность противоопухолевых антибиотиков |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2013155770A (ru) | 2015-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Dekhuijzen | Antioxidant properties of N‐acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease | |
ES2729826T3 (es) | Composiciones farmacéuticas y métodos relacionados para inhibir adherencias fibrosas o enfermedad inflamatoria usando fucanos con bajo contenido de sulfato | |
US20190175547A1 (en) | Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma | |
Gersten et al. | Ototoxicity and platinum uptake following cyclic administration of platinum-based chemotherapeutic agents | |
Mostafa et al. | Cisplatin-Induced nephrotoxicity in rats: modulatory role of simvastatin and rosuvastatin against apoptosis and inflammation | |
Feng et al. | Roflumilast reverses polymicrobial sepsis-induced liver damage by inhibiting inflammation in mice | |
Karabasz et al. | Analysis of toxicity and anticancer activity of micelles of sodium alginate-curcumin | |
Hasan et al. | Crosstalk between ROS and autophagy in tumorigenesis: understanding the multifaceted paradox | |
CA3019769C (en) | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa | |
ITMI20130075A1 (it) | Combinazione orale per la prevenzione e il trattamento di patologie vescicali, pelviche e dell¿apparato uro-genitale | |
CN113274343B (zh) | 多元醇作为助溶剂在秋水仙碱外用组合物中的应用 | |
Li et al. | Sodium selenosulfate at an innocuous dose markedly prevents cisplatin-induced gastrointestinal toxicity | |
MX2022011372A (es) | Composiciones de zinc-y-pga y metodos para tratar el cancer. | |
Tan et al. | Autophagy: a promising process for the treatment of acetaminophen-induced liver injury | |
Pathak et al. | Enhanced survival in mice exposed to ionizing radiation by combination of gamma-tocotrienol and simvastatin | |
AU2015287947B2 (en) | Compositions for anti-inflammatory, antioxidant effects and improved respiratory function by specific histone deacetylase inhibition | |
RU2554776C1 (ru) | Средство для коррекции нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии | |
JP2021516234A (ja) | 化学放射線療法誘発の組織炎症および瘢痕形成において使用するプロトンポンプ阻害剤および方法 | |
JPH0930987A (ja) | 難治性の潰瘍、胃炎及び皮膚炎の治療乃至予防用製剤 | |
US20150140121A1 (en) | Compositions and Methods for Tight Junction Modulation | |
Wolfson et al. | Enhancing FTS (Salirasib) efficiency via combinatorial treatment | |
PT1699468E (pt) | Composição farmacêutica compreendendo um complexo de zinco-hialuronato para o tratamento de esclerose multipla. | |
SG10201708886RA (en) | α-PGA-ZINC COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER | |
Li et al. | Fucoidan may treat jellyfish dermatitis by inhibiting the inflammatory effect of jellyfish venom | |
Han et al. | Mechanisms and otoprotective strategies of programmed cell death on aminoglycoside-induced ototoxicity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171217 |