BR112014009761B1 - Composição de reticulação melhorada entregue por iontoforese, útil para o tratamento de ceratocone - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA, do presente pedido de patente de invenção, se refere a uma formulação melhorada de uma composição oftálmica, contendo riboflavina como agente de reticulação de colágeno corneano, administrada por iontoforese corneana, capaz de garantir uma capacidade aumentada de permeação de riboflavina do estroma corneano e, portanto, maior eficácia terapêutica no tratamento do ceratocone.

Description

[0001] O presente pedido de patente de invenção refere-se ao campo fármaco-medicinal e, mais especificamente, ao campo das preparações para uso tópico oftálmico a serem administradas através de iontoforese para realizar a reticulação (CXL/cross-linking) do colágeno corneano útil no tratamento de ceratocone, em particular uma formulação melhorada de uma composição oftálmica contendo riboflavina.

[0002] A reticulação do colágeno induzida por riboflavina e UV-A é uma prática amplamente utilizada em oftalmologia, consistindo na fotopolimerização de fibrilas de colágeno do estroma, com o objetivo de aumentar sua rigidez e resistência à ceratoectasia progressiva do ceratocone através da ação combinada de um fotossensibilizador e uma substância de absorção de luz, precisamente a riboflavina, por irradiação com luz ultravioleta de iluminador tipo UV-A.

[0003] O objetivo do presente pedido de patente de invenção é fornecer uma solução oftálmica de riboflavina como agente de reticulação melhorado, a ser administrada através de iontoforese na prática do tratamento de ceratocone ou de outras doenças ectásicas da córnea, com características melhoradas de permeação e penetração no estroma corneano, reduzindo consideravelmente o tempo necessário para o tratamento e melhorando o desempenho e os resultados terapêuticos.

[0004] De forma similar ao cérebro, o olho é protegido por barreiras biológicas (a barreira ocular sanguínea, a barreira vítreo-sanguínea) que dificultam a administração de medicamentos em concentração suficiente, especialmente nos segmentos posterioresdo olho. Através da via sistêmica (por administração oral ou intravenosa) apenas uma pequena fração do montante inicial da droga pode ser entregue aos tecidos oculares interiores, de modo que isso é insuficiente.

[0005] Como a aplicação tópica de colirio falha em tratar o segmento posterior do olho e a penetração é muito limitada (normalmente menos de 5%), técnicas para a administração local de medicamentos para os olhos foram desenvolvidas e são submetidas a estudo continuo e intenso para melhorar sua eficiência. A injeção direta em torno do globo ocular (peribulbar, retrobulbar), ou dentro do globo ocular (intraocular), é muito traumática. A terapia fotodinâmica, que consiste na injeção do medicamento e sua ativação sistêmica in situ utilizando um laser nos comprimentos específicos de ondas, aproveita-se da transparência da córnea, porém tem a desvantagem de que o paciente deve permanecer no escuro, o medicamento deve ser modificado pela adição de um agente fotossensibilizador impedindo o principio ativo de agir antes que seja ativado pela luz, também requer o uso de instrumentação especial e cara para ser realizada. Numerosos dispositivos projetados para transportar medicamentos de forma continua ou programada, pelo uso de tanques de medicamentos colocados sobre a superfície do olho, também foram desenvolvidos, os referidos dispositivos são, portanto, não invasivos, ou sob a forma de lentes ou anéis no saco conjuntival. No entanto, a passagem da substância ao segmento posterior do olho é limitada, portanto, o uso destes dispositivos é limitado ao tratamento de patologias do segmento anterior ocular, por exemplo, para o tratamento da conjuntivite. Implantes intraoculares para a liberação programada de medicamentos, posicionado cirurgicamente no humor vitreo, tem o sério risco de danificar a retina pelo contato, já que as incisões de tamanho relativamente grande (5 mm) são necessárias para colocar o implante. Outra desvantagem significativa diz respeito à eventual necessidade de substituir o implante, ou de intervir para interromper ou modificar o tratamento em função de como a doença responde ao tratamento.

[0006] A fim de melhorar a absorção corneana da riboflavina, comumente utilizada como um agente fotossensibilizador e de cura no processo de reticulação corneana, sem ter de recorrer à remoção do epitélio corneano e obter de tal forma uma reticulação corneana não invasiva, eliminando ou reduzindo a anestesia e resultando em uma cura mais rápida. O pedido de patente WO 2010/023705 sugeriu o uso de intensificadores de absorção, incluindo EDTA associado à trometamina e/ou sais de EDTA associados à trometamina, para formar uma composição oftálmica administrada sob a forma de colirio para ser instilada na superfície da córnea.

[0007] Outra solução possivel é utilizar a iontoforese ocular.

[0008] Esta é outra técnica para administrar os ingredientes ativos com ação terapêutica que permite reduzir a maioria das desvantagens de outras técnicas de administração ocular. Na verdade torna possivel, de forma nãoinvasiva, atingir concentrações e tempos de residência no olho e, portanto, transferir as eficiências, iguais ou maiores do que aquelas obtidas com outras técnicas do estado da técnica.

[0009] O principio subjacente a iontoforese envolve a aplicação de um campo elétrico de uma composição do eletrólito que contêm, pelo menos, um medicamento, a fim de transportar o medicamento ou medicamentos no corpo através de membranas biológicas. A técnica tem sido clinicamente utilizada há bastante tempo em dermatologia, no tratamento de doenças osteoarticulares, mas mais recentemente tem-se revelado particularmente apta para a transferência de ingredientes ativos e medicamentos para os olhos.

[00010] No entanto, uma vez que o olho é extremamente diferente da maioria dos órgãos dos outros pontos do corpo, a iontoforese ocular deve apresentar as especificidades técnicas diferentes de outros tipos de iontoforese (intensidade e densidade de corrente, duração e controle do campo elétrico aplicado, aspectos fisicos das substâncias quimicas a serem administradas, fenômenos eletroquimicos que ocorrem na solução durante a administração).

[00011] Particularmente, o pedido internacional de patente W02011/130356 reivindica um método para ativar a reticulação em, pelo menos, um componente do olho, compreendendo o transporte do agente de reticulação eletricamente carregado ao componente ocular, empurrando-o em profundidade, usando o processo iontoforético e a ativação do agente de reticulação transportando um elemento de iniciação ao elemento ocular, caracterizado pelo elemento ocular ser a córnea, limbo, a esclerótica e a retina. De acordo com os ensinamentos do referido pedido de patente, o agente de reticulação, como a riboflavina, pode ser combinado em várias concentrações com outros agentes, tais como EDTA, cloreto de benzalcônio ou um álcool para promover a transferência adicionalem toda a superficie da córnea. No entanto, a descrição não define quantidades ou concentrações dos vários componentes do agente de reticulação.

[00012] Há um debate em curso no campo oftalmológico sobre a melhor maneira de transferir riboflavina para a córnea de forma a executar a reticulação do colágeno corneano. Os resultados dos estudos clinicos indicam que a aplicação iontoforética de riboflavina deve diminuir o tempo do processamento e eliminar o recurso de remoção do epitélio corneano antes do tratamento. A publicação na internet do documento de George Waring: "Old technique, new delivery", Ophthalmology Times Conference Brief, de 22 de outubro de 2011,URL: http://ophthalmologytimes.modernmedicine.com/ophthalmologyti mes/ModernMedicine+Now/Old-technique-new- delivery/ArticleStandard/Article/detail/745363, divulga que o tratamento iontoforético acelera a transferência de riboflavina e elimina a necessidade de remoção do epitélio corneano.

[00013] Os requerentes do pedido da patente presente já descreveram no pedido de patente WO 2012/095877, depositada em 01.12.2011, o uso da iontoforese para entregar composições oftálmicas, preferencialmente contendo riboflavina ou outros agentes que promovem a reticulação, projetada para permear o estroma corneano na prática da reticulação corneana do colágeno no tratamento do ceratocone e outras condições ectásicas do olho. Devido à eficiência elevada de transferência promovida pela corrente elétrica, o tempo de administração é significativamente reduzido, e o procedimento é muito mais confortável para o paciente.

[00014] As composições oftálmicas descritas no pedido de patente supramencionado são projetadas especificamente para aumentar a sua capacidade de transferência dentro e através do olho, através de iontoforese. Particularmente, as composições descritas baseiam-se em riboflavina, entre 0,1 e 1% ou outros agentes de reticulação que, ao mesmo tempo, também são caracterizados por propriedades tamponadoras, tais como fosfato de sódio. De tal forma as composições descritas melhoram a permeação e penetração no estroma corneano sem ter de proceder à remoção do epitélio corneano no tratamento de ceratocone, ou de outras doenças ectásicas da córnea, através de reticulação corneana. De acordo com o referido pedido de patente, as soluções oftálmicas a seremtransferidas através da iontoforese devem ter um valor inicial de pH na faixa entre 5 e 8, a fim de atuar como um agente tamponador e chegar a um valor final não superior a 9. Além disso, a presença de dextrano garante uma boa aderência à superficie ocular, garantindo um melhor contato e, assim, uma melhor permeação do estroma corneano pela solução da riboflavina.

[00015] No entanto, apesar da melhoria considerável fornecida pela administração iontoforética ocular, sempre permanece particularmente sentida, a necessidade de melhorar a eficácia da transferência ocular através de meios de iontoforese a fim de reduzir ainda mais os riscos de provocar queimaduras, irritações e fenômenos de toxicidade geral nos tecidos que, no decorrer, podem limitar a aplicação de iontoforese ocular. Seria desejável reduzir ainda mais o tempo para atingir a iontoforese, reduzindo os riscos potenciais durante a execução do processo e melhorando o conforto do paciente.

[00016] Os parâmetros em que o especialista é capaz de intervir a fim de melhorar a eficácia e o sucesso do procedimento iontoforético ocular são muitas e de diferentes naturezas, na verdade, eles se referem a: área de aplicação do campo elétrico, esclerótica ao invés de córnea, esta última particularmente delicada; minimização da densidade do campo elétrico, a área de aplicação e a área do eletrodo; controle da intensidade do campo elétrico aplicado a fim de alcançar uma boa reprodutibilidade; limitação da aplicação; e finalmente, as características da solução a ser transferida. DESCRIÇÃO

[00017] O objetivo do presente pedido de patente de invenção é, portanto, fornecer novas formulações úteis para o tratamento de ceratocone, com base em riboflavina, adequados a serem administrados por iontoforese, caracterizado por uma melhor penetração transepitelial no estroma corneano em comparação com as formulações do estado da técnica.

[00018] A capacidade melhorada de permeação e penetração no estroma corneano, sem proceder à remoção do epitélio corneano na prática do tratamento de ceratocone ou de outras doenças ectásicas da córnea, através de reticulação corneana, foi avaliada em função do aumento na rigidez da córnea do olho tratado com as formulações, objetivo do presente pedido de patente de invenção em comparação com aquelas da técnica prévia de formulações.

[00019] Assim, um objeto do presente pedido de patente de invenção é fornecer uma formulação de um produto especifico com base em riboflavina, apropriada para a permeação da córnea, tendo em vista o tratamento CXL, que têm de ser transferido para a córnea através de iontoforese e posteriormente irradiado por luz UV. Particularmente, é um objetivo do presente pedido de patente de invenção fornecer soluções particularmente adequadas a serem administradas por iontoforese, com os valores de pH e osmolaridade capazes de garantir um fluxo osmótico ideal e na direção apropriada com relação à transferência da solução de riboflavina, que deve operar a reticulação das fibras de colágeno do estroma corneano em resposta à irradiação com UV.

[00020] Uma vez que a iontoforese é substancialmente a promoção do movimento de uma substância carregada através de uma membrana biológica pela aplicação de um campo elétrico, a osmolaridade e o pH são parâmetros fisicos muito importantes e determinantes na eficácia da transferência por meios de iontoforese de uma solução. Quando o campo elétrico é aplicado através de uma membrana e produz o movimento do solvente suportando espécies iônicas ou neutras, um fluxo eletrosmótico é estabelecido, o que é proporcional à concentração de espécies iônicas e neutras do ingrediente ativo a ser transferido. A direção do fluxo eletrosmótico realiza-se no sentido dos contra-ions da carga da membrana. No valor de pH fisiológico (pH = 7,4), a pele, como a maioria das membranas biológicas, incluindo a córnea e a esclerótica, é carregada negativamente. Portanto, a corrente eletrosmótica reforça a transferência de ânodo (+) da droga carregada positivamente, enquanto a transferência do cátodo (-) da droga com carga negativa é adiada. Em valores de pH baixos, a carga da superfície biológica desloca-se para o lado positivo e o fluxo osmótico é invertido. Isto explica a importância do valor de pH da solução a ser administrado por iontoforese, que além de proteger contra danos à conjuntiva e a córnea (o olho pode tolerar uma faixa de pH bastante ampla e o pH das soluções oftálmicas pode variar de 4,5 a 11,5, no entanto, o intervalo de valores de pH úteis para impedir dano corneano é de 6,5 a 8,5), também mantém a contribuição relativa do fluxo osmótico em um nivel apropriado e direção. Além disso, se a duração da corrente aplicada for mantida curta, o número de espécie iônica na solução é estável.

[00021] Em uma aplicação preferencial do presente pedido de patente de invenção, formulações à base de fosfato de riboflavina têm sido identificadas apresentando parâmetros ideais relativos às medidas de pH e osmolaridade. Em especial, as formulações de acordo com o presente pedido de patente de invenção tem um valor de pH entre 6,5 e 8, preferencialmente o valor de pH das formulações fica entre 6,9 e 7,2, e ainda mais preferencialmente, o valor de pH é de 7,0, enquanto o valor de osmolaridade das formulações fica entre 90 mOsm/1 e 300 mOsm/1, preferencialmente 96 mOsm/1.

[00022] De acordo com uma determinada aplicação do presente pedido de patente de invenção, as formulações são livres de dextrano. De fato, surpreendentemente, estudos recentes realizados pelos requerentes do pedido de patente presente mostraram que as características de permeação e penetração no estroma corneano de riboflavina, sem ter de proceder à remoção do epitélio corneano na prática do tratamento de ceratocone ou de outras doenças da córnea ectásicas, avaliaram a posteriori como função da rigidez da córnea após o tratamento CXL, sendo significativamente melhorada utilizando soluções que, em contraste com o que tinha sido deduzido anteriormente, não contêm nem cloreto de sódio nem dextrano.

[00023] Vantagens e características adicionais do presente pedido de patente de invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada do presente pedido de patente de invenção com referência também à figura incluida meramente a titulo de exemplo, e não limitação.

[00024] A Figura 1 mostra os resultados experimentais obtidos em uma curva de tensão x curva de tensão do olho tratado com as formulações, de acordo com o presente pedido de patente de invenção, a resistência da córnea do olho tratado, e, portanto, a eficácia de transferir a solução terapêutica para a condição de ceratocone, e sendo ainda e substancialmente aumentada em caso da formulação não conter NaCl, demonstrando, ainda, a importância da osmolaridade da solução terapêutica a ser transferida pelo processo iontoforético.

[00025] Surpreendentemente, a falta de dextrano e NaCl nas formulações das composições, de acordo com o presente pedido de patente de invenção, é característica e inovadora, fornecendo vantagens inesperadas em comparação com a eficácia das composições descritas no estado da técnica no campo das soluções oftálmicas administradas por iontoforese e utilizadas no tratamento da ceratocone.

[00026] Particularmente, o valor de osmolaridade muito baixo, devido à falta de cloreto de sódio, caracteriza a composição, mostrando o melhor desempenho em termos de aumento da resistência do olho tratado com reticulação corneana, seguido de transferência iontoforética de uma solução à base de riboflavina.

[00027] As soluções de acordo com o presente pedido de patente de invenção podem incluir, ainda, um sistema tampão para manter o valor de pH na faixa ideal entre 6,9 e 7,2. Uma variedade de sistemas de tampões é conhecida por aqueles especialistas na técnica e podem ser empregados em algumas aplicações, de acordo com o presente pedido de patente de invenção. No entanto, em algumas aplicações preferenciais do presente pedido de patente de invenção, o sistema de fosfato de sódio monobásico/dibásico fornece uma capacidade tamponadora adequada, tal como manter o pH na faixa desejada.

[00028] As composições oftálmicas do presente pedido de patente de invenção também contêm sais de EDTA em forma oftalmologicamente aceitável, podendo estar ou não associada à Tris-(hidroximetil) aminometano, também conhecido como trometamina.

[00029] As composições oftálmicas do presente pedido de patente de invenção podem ser preparadas sob a forma de técnica de colirio e colirio, géis e, em qualquer caso, todas as formas farmacêuticas que tornam possivel uma aplicação corneana seguida por iontoforese de acordo com técnicas conhecidas; abaixo são exemplos fornecidos para fins ilustrativos, não impondo qualquer limitação ao presente pedido de patente de invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações dentro do escopo do presente pedido de patente de invenção serão evidentes para aqueles especialistas no campo técnico do presente pedido de patente de invenção. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[00030] As composições farmacêuticas das formulações, de acordo com o presente pedido de patente de invenção, são dadas abaixo, caracterizado pela dosagem dos componentes expressa em porcentagem por peso. EXEMPLO 1 - PREP. A:

DADOS EXPERIMENTAIS

[00031] A fim de avaliar a capacidade melhorada de penetração transepitelial no olho de um coelho com novas formulações baseadas em riboflavina, entregue através da iontoforese, em comparação com aquelas conhecidos no estado da técnica, o seguinte estudo piloto foi realizado levando em conta o efeito da transferência na rigidez da córnea.

[00032] Para o estudo experimental, realizado em conformidade com as diretivas para uso de animais em pesquisa oftálmica e da visão pela Comissão Europeia e pela Associação para Pesquisa em Visão e Oftalmologia [ARVO | European Commission and the Association for Research in Vision and Ophthalmology], 12 coelhos, estirpe GD79b (pigmentados), com 2 e 3 meses de idade e pesando entre 2,0 e 2,5 kg foram utilizados. Todos os animais foram identificados por uma marca auricular na chegada e examinados antes do teste, fornecendoatenção especial à condição dos olhos. Antes de serem submetidos ao procedimento experimental, todos os animais foram observados por pelo menos três dias e utilizados apenas na ausência de sinais de doença.

[00033] A estirpe de GD79b dos doze coelhos pigmentados foi dividida aleatoriamente em quatro grupos de três animais cada, correspondendo aos quatro tipos de tratamento considerados no estudo.

[00034] A tabela 1 abaixo resume a atribuição dos animais nos quatro grupos de tratamento. Tabela 1:

[00035] - O Grupo 1 recebeu administração da córnea do olho direito com solução 0,1%, descrita no pedido de patente RM2008A00472, através de iontoforese por 5 minutos à intensidade de corrente de ImA.

[00036] - 0 Grupo 2 recebeu administração da córnea do olho direito com solução PREP. A 0,1% por iontoforese por 5 minutos à intensidade de corrente de ImA.

[00037] - 0 Grupo 3 recebeu administração da córnea do olho direito com solução PREP. B 0,1% por iontoforese por 5 minutos à intensidade de corrente de ImA

[00038] - 0 Grupo 4 recebeu administração da córnea do olho direito com solução 0,1% descrita no pedido de patente RM2008A00472 por difusão passiva, por 30 minutos. PROCEDIMENTO DE IONTOFORESE

[00039] Os animais foram submetidos à iontoforese no olho direito, enquanto o olho esquerdo foi utilizado como um controle não tratado, utilizando um dispositivo iontoforético consistindo de dois componentes descartáveis: um aplicador ocular e um eletrodo de retorno, conectados a um gerador reutilizável. 0 aplicador ocular, composto de um reservatório de policarbonato de 10 mm de diâmetro e 4,5 mm de altura, foi preenchido com a espuma médica PUR (Advanced Medicai Solutions BV - ref. MCF03) e um eletrodo de aço inoxidável (AISI 304) conectado a um gerador (cátodo), através de um cabo. O eletrodo de retorno é uma agulha intradérmica de 25g, inserida no pescoço do animal e conectada ao gerador (ânodo) através de um clipe e um cabo. O gerador proporciona uma corrente constante com faixa de ajuste de 0,25 mA a 2,5 mA (10 incrementos de 0,25 mA por corrente) e 0,5 min - 5 min (10 incrementos de 0,5 min). Durante o procedimento, a voltagem aplicada foi medida com um multimetro. IRRADIAÇÃO UV

[00040] A irradiação por raios UV-A para a reticulação do colágeno corneano com riboflavina foi realizada utilizando o dispositivo médico VEGA CBM X-Linker, construido pela CSO Ophthalmic. O dispositivo é equipado com uma matriz de LEDs para emitir luz no comprimento de ondas de 370 nm, um diafragma capaz de variar a área a ser tratada, um sistema de foco com duas luzes intermitentes de LED, uma microcâmera com um monitor LCD para capturar imagens em tempo real do procedimento, uma luz de fixação coaxial incorporadas na câmera, permitindo ao paciente manter o alinhamento adequado. A energia é controlada com um medidor de energia e mantida a 3,0 mW/cm2.

[00041] Todos os animais foram totalmente irradiados por 30 minutos, usando 6 estágios de irradiação, cada um com duração de 5 minutos. Se necessário, sempre que a córnea irradiada ficava seca, uma gota de solução salina era administrada. No final de cada etapa de irradiação, a córnea foi lavada com solução salina e uma gota da solução a ser administrada foi adicionada antes do inicio de cada etapa de irradiação.

[00042] Após a irradiação, os animais foram sacrificados com uma sobredose de injeção intravenosa de pentobarbital, ambos os olhos rapidamente foram amostrados e utilizados para o ensaio biomecânico.

[00043] Os resultados da avaliação biomecânica dos olhos submetidos a quatro tipos de tratamento fornecem uma indicação da resistência do olho após um processo de reticulação das fibras de colágeno da córnea e destaca as diferenças no efeito produzidas pelos quatro tipos de tratamento e as três soluções com composição diferente da utilizada.

[00044] Os dados obtidos são apresentados na Tabela 2 abaixo.

[00045] CCT = espessura corneana central

[00046] RICROLIN TE = nome comercial da solução correspondente à composição descrita no pedido de patente RM2008A00472.

[00047] Os dados foram representados em um gráfico mostrado na Figura 1, caracterizado pelo estresse ser representado como uma função de alongamento ou tensão.

[00048] O estresse é um indicativo de propriedade mecânica da amostra, calculado como a relação entre a força aplicada a uma determinada seção da amostra dividida pela superficie da seção, enquanto o alongamento representa a variação do comprimento sofrido pelo corpo dividido por seu comprimento original.

[00049] Conforme mostrado nos dados brutos, os quais são representados graficamente na curva de estresse x tensão da Figura 1, os olhos que foram submetidos ao tratamento com a solução de riboflavina correspondente à formulação PREP. B (grupo experimental 3), contendo fosfato sódico de riboflavina, sódio EDTA, tampão fosfato e água, entregue iontoforeticamente, tiveramuma espessura corneana central cerca de 3 vezes maior do que os olhos de controle e os olhos que sofreram reticulação corneana, antes de irradiação de UV-A, da solução de riboflavina PREP. A (grupo experimental 2) , também contendo dextrano, ou solução que compreende tanto NaCl e dextrano, entregues por meio de iontoforese (grupo experimental 1) ou por simples absorção (grupo experimental 4), conforme já descrito respectivamente nos pedidos de patente RM2008A00472, PCT/IT2009/000392, PCT/IT2011/000010. A maior espessura corneana central identificada nos olhos do grupo experimental 3 é o resultado de uma maior eficácia da solução PREP. B em promover a reticulação de fibras de colágeno da córnea, capazes de dar maior rigidez à córnea. Desta forma, o uso da solução PREP. B é terapeut icamente mais vantajoso no tratamento do ceratocone e outras doenças da córnea relacionadas.

[00050] Os dados experimentais relacionados ao aumento da resistência do olho tratado por reticulação corneana, aumentando, assim, a capacidade de penetração e permeação na córnea do objeto de composição do presente pedido de patente de invenção livre de cloreto de sódio, a solução PREP. B, aparece em contraste com o esperado com base nos conceitos do mecanismo iontoforético: na verdade, supõe-se que a presença de cloreto de sódio na solução a ser transferida por iontoforese envolva uma maior condutividade, e uma boa condutividade da solução resulta geralmente em uma boa taxa de transferência de massas carregadas elétricas.

[00051] Ao contrário do que se esperava, provavelmente a presença de cloreto de sódio na forma dissociada da composição a ser transferida por iontoforese exerce um efeito competitivo contra o ingrediente ativo (fosfato de riboflavina), saturando as membranas submetidas à iontoforese; alternativamente, a presença de cargas dissociadas de cloreto de sódio neutralizam a carga de fosfato de riboflavina, ou de outras espécies quimicas que agem como potencializadores da composição (por exemplo, sais de EDTA em forma aceitável oftalmologicamente), carregados negativamente em valores de pH de experimentação, resultando em uma transferência menos eficaz do principio ativo promovido por iontoforese.

[00052] Os atuais requerentes do presente pedido de patente estão realizando estudos adicionais,tendo como objetivo entender o mecanismo físico- químico com base no que foi observado.

Claims (4)

1. “COMPOSIÇÃO DE RETICULAÇÃO MELHORADA ENTREGUE POR IONTOFORESE, ÚTIL PARA O TRATAMENTO DE CERATOCONE”, útil para o tratamento de ceratocone a ser administrada por iontoforese corneana, caracterizado por o agente de reticulação ser riboflavina, em que o pH está entre 6,9 e 7,2 e em que o valor de osmolaridade está entre 90 e 100 mOsm/l, com aseguinte formulação: Fosfato sódico de riboflavina 0,147 g; EDTA de sódio 0,1 g; Tris-(hidroximetil) aminometano 0,05 g; NaH 2 PO 4 .2H 2 O 0,385 g; Na 2 HPO 4 .2H 2 O 0,217 g; Água destilada até 100 g.

2. “COMPOSIÇÃO DE RETICULAÇÃO MELHORADA ENTREGUE POR IONTOFORESE, ÚTIL PARA O TRATAMENTO DE CERATOCONE”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pH ser 7,0 e a osmolaridade ser 96 mOsm/l.

3. “COMPOSIÇÃO DE RETICULAÇÃO MELHORADA ENTREGUE POR IONTOFORESE, ÚTIL PARA O TRATAMENTO DE CERATOCONE”, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por o valor de pH igual a 7,0 ser obtido através de um sistema de tampão composto por fosfato de sódio monobásico dihidratado e/ou fosfato de sódio dibásico dihidratado em quantidades adequadas.

4. “COMPOSIÇÃO DE RETICULAÇÃO MELHORADA ENTREGUE POR IONTOFORESE, ÚTIL PARA O TRATAMENTO DE CERATOCONE”, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser preparada na forma técnica de colírio, soluções oculares, géis e em todas as formas farmacêuticas que permitem uma aplicação corneana seguida por iontoforese corneana.

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