MX2014004297A - Composicion reticuladora mejorada, suministrada por iontoforesis, util para el tratamiento de queratocono. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación mejorada de una composición oftálmica que contiene riboflavina, como agente reticulador del colágeno de la córnea, administrada mediante iontoforesis en la córnea, capaz de garantizar una capacidad incrementada de permeación de la riboflavina en el estroma de la córnea y, por lo tanto, mayor eficacia terapéutica en el tratamiento de queratocono.

Description

COMPOSICIÓN RETICULADORA MEJORADA, SUMINISTRADA POR IONTOFORESIS, ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE QUERATOCONO Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo médico farmacéutico y, más específicamente, al campo de las preparaciones para uso tópico oftálmico que se van a administrar por medio de iontoforesis, para efectuar la reticulación (CXL) del colágeno de la córnea, útil en el tratamiento de queratocono, en particular, a una formulación mejorada de una composición oftálmica que contiene riboflavina .

La reticulación del colágeno, inducida por riboflavina y UV-A, es una práctica ampliamente usada en oftalmología; consiste en la fotopolimerización de las fibrillas estromales de colágeno, con el propósito de incrementar su rigidez y su resistencia a la queratoectasia progresiva del queratocono a través de la acción combinada de un fotosensibilizador y una sustancia absorbedora de luz, precisamente la riboflavina, mediante irradiación con luz ultravioleta desde un iluminador del tipo UV-A.

Antecedentes de la Invención El propósito de la presente invención es proveer una solución oftálmica de riboflavina, como agente de entrelazamiento mejorado, que se va a administrar por medio de iontoforesis en la práctica del tratamiento de queratocono, u otras enfermedades ectáticas de la córnea que tienen características mejoradas de permeación y penetración en el estroma de la córnea, reduciendo considerablemente el tiempo requerido para el tratamiento y mejorar los resultados funcionales y terapéuticos.

De manera similar al cerebro, el ojo está protegido por barreras biológicas (la barrera sangre-ojo, la barrera sangre-humor vitreo) que dificultan la administración de medicamentos a una concentración suficiente, especialmente en los segmentos posteriores del ojo. A través de la vía sistémica (mediante administración oral o intravenosa) sólo se puede suministrar a los tejidos interiores del ojo una fracción pequeña de la cantidad inicial del fármaco, de modo que esto es insuficiente.

Dado que la aplicación tópica de gotas para los ojos falla en el tratamiento del segmento posterior del ojo, la penetración es muy limitada (normalmente menos del 5 por ciento) , se han desarrollado técnicas para la administración local de medicamentos para el ojo, y son objeto de estudios continuos e intensos para mejorar su eficiencia. La inyección directa alrededor del globo del ojo (peribulbar, retrobulbar) o dentro del globo del ojo ( intraocular) , es muy traumática. La terapia fotodinámica, que consiste en la inyección del medicamento y su activación sistémica in situ usando un láser a longitudes de onda específicas, aprovecha la transparencia de la córnea, pero tiene la desventaja de que el paciente debe permanecer en la oscuridad, el medicamento debe ser modificado por la adición de un agente fotosensibilizador que impide que el principio activo actúe antes de ser activado por la luz; requiere también el uso de instrumentación especial y costosa, a fin de ponerlo en práctica. También se han desarrollado numerosos dispositivos diseñados para llevar medicamentos, de una manera continua o programada, mediante el uso de tanques de medicamento situados en la superficie del ojo; por lo tanto, dichos dispositivos no son invasivos, o en la forma de lentes o de aros en el saco conjuntivo. Sin embargo, el paso de la sustancia al segmento posterior del ojo es limitado; por consiguiente, el uso de esos dispositivos está limitado al tratamiento de patologías del segmento ocular anterior, por ejemplo, para el tratamiento de la conjuntivitis.

Sumario de la Invención Los implantes intraoculares para la liberación programada de medicamentos, colocados quirúrgicamente en el humor vitreo, tienen el riesgo grave de dañar la retina por contacto, puesto que se requiere de incisiones de un tamaño relativamente grande (5 mm) para colocar el implante. Otro inconveniente de importancia se relaciona con la posible necesidad de reemplazar el implante o de intervenir para interrumpir o modificar el tratamiento, como función de cómo responde la enfermedad al tratamiento.

A fin de mejorar la absorción de la riboflavina por la córnea, usada comúnmente como fotosensibilizador y agente curador en el proceso de reticulación de la córnea, sin tener que recurrir a la eliminación del epitelio de la córnea, y para obtener de esa manera una reticulación no invasiva de la córnea, eliminando o reduciendo la anestesia y dando por resultado una cicatrización más rápida, la solicitud de patente WO 2010/023705 ha sugerido el uso de incrementadores de absorción, que incluyen EDTA asociado con trometamina, para formar una composición oftálmica administrada en la forma de gotas para los ojos, que se va a instilar sobre la superficie de la córnea.

Otra posible solución es usar iontoforesis ocular.

Esta es otra técnica para administrar ingredientes activos con acción terapéutica, que permite reducir la mayor parte de las desventajas de otras técnicas para administración ocular. De hecho, posibilita de manera no invasiva, alcanzar concentraciones y tiempos de residencia en el ojo y, por consiguiente, eficiencias de transferencia iguales a, o mayores que, las conseguidas con otras técnicas del estado del arte.

El principio que sustenta la iontoforesis implica la aplicación de un campo eléctrico a una composición de electrolito que contiene por lo menos un medicamento, a fin de transportar el medicamento o los medicamentos en el cuerpo, a través de las membranas biológicas. La técnica ha sido usada clínicamente desde hace mucho en dermatología, en el tratamiento de trastornos osteoarticulares, pero más recientemente ha demostrado ser particularmente adecuada para transferir ingredientes activos y fármacos a los ojos.

Sin embargo, debido a que el ojo es extremadamente diferente de la mayoría de los órganos de las demás partes del cuerpo, la iontoforesis ocular debe llenar especificidades técnicas diferentes de las de otros tipos de iontoforesis (intensidad y densidad de corriente, duración y control del campo eléctrico aplicado, aspectos físicos de las sustancias químicas que se van a administrar, fenómenos electroquímicos que ocurren en la solución durante la administración) .

En particular, la solicitud de patente internacional O 2011/130356 reivindica un método para activar la reticulación en al menos un componente del ojo, que comprende el trasporte del agente reticulador cargado eléctricamente al componente ocular, empujándolo profundamente usando el proceso iontoforético y la activación del agente reticulador que trasporta un elemento de iniciación al elemento del globo ocular; donde el elemento del globo ocular es la córnea, el limbo, la esclerótica y la retina. De acuerdo con las enseñanzas de dicha solicitud de patente, el agente reticulador, tal como la riboflavina, puede ser combinado en varias concentraciones, con otros agentes, tales como EDTA, cloruro de benzalconio, o un alcohol, para promover la transferencia adicional a través de la superficie de la córnea. Sin embargo, la descripción no define las cantidades ni las concentraciones de los diversos componentes del agente reticulador.

Hay un- -debate actual, en el campo oftálmico, acerca de la mejor manera de transferir la riboflavina a la córnea para efectuar la reticulación del colágeno de la córnea; los resultados de los estudios clínicos indican que la aplicación iontoforética de la riboflavina debe disminuir el tiempo de procesamiento y eliminar el recurso de la eliminación del epitelio de la córnea antes del tratamiento. La publicación en Internet del documento de George Waring: Oíd technique, new delivery, Ophthalmology Times Conference Brief, 22 de octubre de 2011, URL: http : //ophthalmologytimes .modernmedicine . com/ ophthalmologytimes/ModernMedicine+Now/Oíd-technique-new- delivery/Article Standard/Article/detail/745363 describe que el tratamiento iontoforético que acelera la transferencia de la riboflavina, elimina la necesidad de eliminar el epitelio de la córnea.

Los solicitantes de la presente solicitud de patente ya habían descrito, en la solicitud de patente WO 2012/095877, presentada el 12.01.2011, el uso de la iontoforesis para suministrar composiciones oftálmicas, de preferencia que contienen riboflavina u otros agentes promotores de reticulación, diseñados para permear el estroma de la córnea en la práctica de la reticulación en la córnea del colágeno, en el tratamiento de queratocono y otras condiciones ectáticas del ojo. Debido a la eficiencia incrementada en la transferencia, promovida por la corriente eléctrica, el tiempo de administración se reduce significativamente y el procedimiento es mucho más confortable para el paciente.

Las composiciones oftálmicas descritas en la solicitud de patente mencionada están diseñadas específicamente para incrementar su capacidad de transferencia dentro de y a través del ojo, por medio de la iontoforesis. En particular, las composiciones descritas se basan en la riboflavina, entre 0.1 y 1 por ciento, u otros agentes reticuladores que, al mismo tiempo, también estén caracterizados por propiedades reguladoras, tales como fosfato de sodio. De esa manera, las composiciones descritas mejoran la permeación y la penetración en el estroma de la córnea, sin tener que procederé a la eliminación del epitelio de la córnea en el tratamiento de queratocono, u otras enfermedades ectáticas de la córnea, por medio de reticulación de la córnea. De acuerdo con dicha solicitud de patente, las soluciones oftálmicas que se van a transferir por medio de iontoforesis deben tener un valor inicial de pH en la escala de entre 5 y 8, a fin de actuar como agente regulador, y alcanzar un valor final no mayor que 9. Adicionalmente, la presencia de dextrano garantiza buena adhesividad a la superficie ocular, garantiza mejor contacto y, por lo tanto, mejor permeación del estroma de la córnea por la solución de riboflavina.

Sin embargo, pese a la mejora considerable provista por la administración iontoforética ocular, siempre se sigue sintiendo la necesidad de mejorar la efectividad de la transferencia ocular por medio de iontoforesis, a fin de reducir adicionalmente los riesgos de causar quemaduras, irritaciones y los fenómenos de toxicidad en general en los tejidos lo que, a la larga, limita la aplicación de la iontoforesis ocular. Seria conveniente reducir adicionalmente el tiempo para obtener que la iontoforesis reduzca los riesgos potenciales durante la ejecución del proceso y mejoren el confort del paciente.

Los parámetros sobre los que un experto es capaz de intervenir a fin de mejorar la efectividad y el éxito del procedimiento iontoforético ocular son muchos y de diferente naturaleza; de hecho, se refieren a: el área de aplicación del campo eléctrico, la esclerótica en lugar de la córnea; esta última, particularmente delicada; la reducción al mínimo de la densidad del campo eléctrico; el área de aplicación y el área del electrodo; el control de la intensidad del campo eléctrico aplicado a fin de obtener una buena reproductibilidad; la limitación de la aplicación y, finalmente, las características de la solución que se va a transferir .

Por lo tanto, es el objetivo de la presente invención proveer nuevas formulaciones, útiles para el tratamiento de queratocono, basadas en riboflavina, adecuadas para ser administradas por iontoforesis; caracterizadas por una mejor penetración transepitelial en el estroma de la córnea, en comparación con las formulaciones del estado de la técnica .

La capacidad mejorada de permeación y penetración en el estroma de la córnea, sin tener que proceder a la eliminación del epitelio de la córnea, en la práctica del tratamiento de queratocono, o de otras enfermedades ectáticas de la córnea, por medio de reticulación de la córnea, fue evaluada como una función del incremento en la rigidez de la córnea del ojo tratado con las formulaciones que son objeto de la presente invención, en comparación con la técnica anterior.

Por lo tanto, es un objetivo de la invención proveer una formulación de un producto específico basado en riboflavina, adecuado para la permeación de la córnea, en vista del tratamiento CXL, que tiene que ser transferido a la córnea por medio de iontoforesis y a continuación irradiado mediante luz UV. Más en particular, es un objetivo de la presente invención proveer soluciones particularmente adecuadas para ser administradas por iontoforesis, que tienen valores de pH y osmolaridad capaces de asegurar un flujo osmótico óptimo y en la dirección apropiada, con respecto a la transferencia de la solución de riboflavina, que debe operar la reticulación de las fibras de colágeno del estroma de la córnea, en respuesta a la irradiación con UV.

Debido a que la iontoforesis es sustancialmente la promoción de un movimiento de una sustancia con carga a través de una membrana biológica, mediante la aplicación de un campo eléctrico, la osmolaridad y el pH son muy importantes y son parámetros físicos determinantes de la efectividad de la transferencia, por medio de iontoforesis, de una solución. Cuando se aplica el campo eléctrico a través de una membrana y produce el movimiento del solvente que lleva las especies neutras o iónicas, se establece un flujo electroosmótico que es proporcional a la concentración de la especie iónica y neutra del ingrediente activo que se va a transferir. La dirección del flujo electroosmótico tiene lugar en dirección de los iones contrarios de la carga de la membrana. Al valor de pH fisiológico (pH = 7.4), la piel, como la mayoría de las membranas biológicas, incluyendo la córnea y la esclerótica, tiene carga negativa. Por lo tanto, la corriente electroosmótica refuerza la transferencia anódica (+) del fármaco con carga positiva; mientras que la transferencia catódica (-) del fármaco con carga negativa, se demora. A valores de pH bajos, la carga de la superficie biológica se desplaza hacia el positivo y se invierte el flujo osmótico. Esto explica la importancia del valor de pH de la solución que se va a administrar mediante iontoforesis, que además de proteger contra daños a la conjuntiva y la córnea (el ojo puede tolerar un rango de pH más bien amplio y el pH de las soluciones oftálmicas puede variar desde 4.5 hasta 11.5; sin embargo, el rango de los valores de pH útiles para prevenir daños a la córnea es de 6.5 a 8.5), también mantiene la contribución relativa del flujo osmótico a un nivel y en una dirección apropiados. Además, si se mantiene corta la duración de la corriente aplicada, es estable el número de especies iónicas en la solución.

En una modalidad preferida de la invención, se han identificado formulaciones a base de fosfato de riboflavina que muestran parámetros óptimos con relación a las mediciones de pH y la osmolaridad. En particular, las formulaciones de acuerdo con la presente invención tienen un valor de pH de entre 6.5 y 8, de preferencia, el valor de pH de las formulaciones está entre 6.9 y 7.2; más preferible aún, el valor de pH es 7.0, mientras que el valor de osmolaridad de las formulaciones está entre 90 mOsm/L y 300 mOsm/L, de preferencia, 96 mOs/L.

De acuerdo con una modalidad particular de la invención, las formulaciones están libres de dextrano. De hecho, sorprendentemente, estudios recientes efectuados por los solicitantes de la presente solicitud de patente han mostrado que las características de permeacion y penetración de la riboflavina en el estroma de la córnea, sin tener que proceder a la eliminación del epitelio de la córnea, en la práctica del tratamiento de queratocono u otras enfermedades ectáticas de la córnea, evaluadas a posteriori como función de la rigidez de la córnea, después del tratamiento CXL, mejoran significativamente usando soluciones que, en contraste con lo que se había creído previamente, no contenían dextrano ni cloruro de sodio.

Descripción de las Figuras de la Invención Otras ventajas y aspectos de la invención serán evidentes de la descripción detallada de la invención, con referencia también a la figura adjunta, puramente a manera de ejemplo y no como restricción.

La figura 1 muestra los resultados experimentales obtenidos en una curva de deformación plástica vs tensión del ojo tratado con las formulaciones de acuerdo con la presente invención, la resistencia de la córnea del ojo tratado y, por consiguiente, la efectividad de la transferencia de la solución terapéutica para la condición de queratocono, y se incrementa adicionalmente en el caso de que la formulación no contenga NaCl; lo que demuestra además la importancia de la osmolaridad de la solución terapéutica que se va a transferir mediante el proceso iontoforético .

Descripción Detallada de la Invención Sorprendentemente, la falta de dextrano y de NaCl en las formulaciones de las composiciones de acuerdo con la presente invención es caracterizante e innovadora, y provee ventajas inesperadas en comparación con la eficacia de las composiciones descritas en el estado de la técnica, en el campo de las soluciones oftálmicas administradas por iontoforesis y usadas en el tratamiento de queratocono.

En particular, el valor de osmolaridad muy bajo, debido a la falta de cloruro de sodio, caracteriza la composición que muestra el mejor rendimiento en términos de resistencia incrementada del ojo tratado con la reticulación de la córnea, después de la transferencia iontoforática de una solución a base de riboflavina.

Las soluciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender además un sistema regulador para mantener el valor de pH en el rango óptimo de entre 6.9 y 7.2. Quienes sean expertos en la matearía conocerán una gran variedad de sistemas reguladores, que pueden ser empleados en algunas modalidades de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, en algunas modalidades preferidas de la presente invención, el sistema monobásico / dibásico de fosfato de sodio da una capacidad reguladora adecuada, tal como para mantener el pH en el rango deseado.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención contienen también sales de EDTA en forma aceptable en términos oftalmológicos, que pueden estar asociadas, o no asociadas, con tris- (hidroxietil) amino metano, conocido también como trometamina.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención pueden ser preparadas en forma técnica como colirios y gotas para los ojos, geles y, en cualquier caso, en todas las formas farmacéuticas que posibiliten la aplicación a la córnea, seguida por iontoforesis , de acuerdo con las técnicas conocidas. A continuación se dan ejemplos con propósitos ilustrativos, sin que impliquen limitación alguna a la presente invención. Aspectos, ventajas y modificaciones adicionales, dentro del alcance de la invención, serán evidentes para quienes sean expertos en el campo técnico de la invención.

CO POSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas de las formulaciones de acuerdo con la invención están dadas a continuación, donde la dosis de los componentes individuales están expresadas en porcentaje en peso.

EJEMPLO 1 - Preparación A Ingrediente % en peso Fosfato sódico de riboflavina 0.147 EDTA sódico 0.1 Tris- (hidroxi metil)amino metano 0.05 NaH2P04.2H20 0.385 Na2HP0 .2H20 0.217 NaCl 0.5 Agua cbp 100 mL pH 7 Osmolaridad 270 mOsm/kg EJEMPLO 2 - Preparación B Ingrediente % en peso Fosfato sódico de riboflavina 0.147 EDTA sódico 0.1 Tris- (hidroxi metil ) amino metano 0.05 NaH2P04.2H20 0.385 Na2HP0 .2H20 0.217 Agua cbp 100 mL pH 7 Osmolaridad 96 mOsm/kg DATOS EXPERIMENTALES A fin de evaluar la capacidad mejorada de la penetración transepitelial en ojos de conejo, de las nuevas formulaciones a base de riboflavina, suministradas por medio de iontoforesis, en comparación con las conocidas en el estado de la técnica, se llevó a cabo el siguiente estudio piloto, teniendo en cuenta el efecto de la transferencia sobre la rigidez de la córnea.

Para el estudio experimental, que se llevó a cabo, cumpliendo con las declaraciones para el uso de animales en investigación oftálmica y de visión, por la Comisión Europea y la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología (ARVO) , se usaron 12 conejos, raza GD79b (pigmentada), de 2 y 3 meses de edad, y que pesaban entre 2.0 y 2.5 kg. Se identificó a todos los animales mediante una etiqueta en la oreja, a la llegada, y se los examinó antes de la prueba, dando atención particular a la condición de los ojos. Antes de someter al procedimiento experimental, todos los animales estuvieron en observación durante al menos tres días y sólo se usaron si había ausencia de signos de enfermedad. Los doce conejos pigmentados de raza GD79b, fueron divididos aleatoriamente en cuatro grupos de tres animales cada uno, que correspondían a cuatro tipos de tratamiento considerados en el estudio.

La siguiente tabla 1 resume la asignación de los animales en los cuatro grupos de tratamiento.

TABLA 1 El grupo 1 recibió la administración corneana en el ojo derecho, de la solución al 0.1 por ciento descrita en la solicitud de patente RM2008A00472, por medio de iontoforesis, durante 5 minutos, a la intensidad de corriente de 1 mA.

El grupo 2 recibió la administración corneana en el ojo derecho, de la solución al 0.1 por ciento de la Preparación A, mediante iontoforesis, durante 5 minutos, a la intensidad de corriente de 1 mA.

El grupo 3 recibió la administración corneana en el ojo derecho, de la solución al 0.1 por ciento de la Preparación B mediante iontoforesis, durante 5 minutos, a la intensidad de corriente de 1 mA.

El grupo 4 recibió la administración corneana en el ojo derecho, de la solución al 0.1 por ciento descrita en la solicitud de patente RM2008A00472 , mediante difusión pasiva, durante 30 minutos.

Procedimiento de iontoforesis Se sometieron los animales a iontoforesis en el ojo derecho, mientras que el ojo izquierdo se usó como control sin tratar, usando un dispositivo iontoforético que consistía de dos componentes desechables: un aplicador ocular y un electrodo de retorno, conectados a un generador reutilizable . Se llenó el aplicador ocular, compuesto por un depósito de policarbonato, de 10 mm de diámetro y 4.5 mm de alto, con la espuma médica PUR (Advanced Medical Solutions BV - ref. MCF03) y un electrodo de acero inoxidable (AISI 304) conectado a un generador (cátodo) a través de un cable. El electrodo de retorno es una aguje intradérmica 25G, insertada en el cuello del animal y conectada al generador (ánodo) a través de un sujetador y un cable. El generador suministra una corriente constante con rango de ajuste de 0.25 mA a 2.5 mA (10 incrementos de 0.25 mA para la corriente) y de 0.5 min a 5 min (10 incrementos de 0.5 min). Durante el procedimiento se mide el voltaje aplicado con un multímetro.

Irradiación UV Se efectuó la irradiación mediante UV-A para la reticulación del colágeno de la córnea con riboflavina, usando el dispositivo médico VEGA CBM X-Linker, construido por CSO Ophthalmic. El dispositivo está equipado con una formación de LED para emitir luz a una longitud de onda de 370 nm, un diafragma capaz de variar el área que se va a tratar, un sistema de enfoque con dos LED de luz roja intermitente, una microcámara con el monitor LCD para capturar imágenes en tiempo real del procedimiento, una luz de fijación coaxial, incorporada en la cámara, que permite que el paciente mantenga la alineación apropiada. Se controla la potencia con un medidor de potencia mantenido a 3.0 mW/cm2.

Se irradiaron totalmente todos los animales durante 30 minutos, usando 6 etapas de irradiación, cada una con duración de 5 minutos. De ser necesario, siempre que la córnea irradiada se secaba. Se administró una gota de salina. Al finalizar cada paso de irradiación se lavó la córnea con solución salina y se añadió una gota de la solución que se va a administrar al comenzar cada paso de irradiación.

Después de la irradiación, se sacrificaron los animales con una sobredosis de pentobarbital, en inyección intravenosa; ambos ojos fueron muestreados rápidamente y usados para el análisis biomecánico.

Los resultados de la determinación biomecánica de los ojos sometidos a los cuatro tipos de tratamiento dan una indicación de la resistencia del ojo después de un procedimiento de reticulación de las fibras de colágeno de la córnea, y resaltan las diferencias en el efecto producido por los cuatro tipos de tratamiento y las tres soluciones de diferente composición, usadas.

Los datos obtenidos están dados en la siguiente tabla 2.

TABLA 2 RICROLIN TE con dextrano RICROLIN TE PREPA A RICROLIN TE PR PA B RICROLIN TE con dextrano + iontoforesis + iontoforesis + iontoforesis GROPO 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 4 4 4 CCT en µ?? 700 650 720 800 700 720 728 700 690 730 650 770 raza en % 14 19 111 media 13 16 17 media 112 12 15 media 18 110 11 media 0 12 12 12 12,0 12 12 12 12,0 12 12 12 12,0 12 12 12 12,0 Ojo 2 30 34 24 29.3 23 31 30 28,0 26 24 31 27, 0 40 34 28 33.3 tratado 4 53 74 40 55,7 43 69 60 57,3 51 44 63 52,7 78 63 50 63,7 e 90 143 70 101,0 73 135 106 104,7 90 81 113 94,7 137 108 93 112,7 e 144 255 115 171,3 120 238 185 181,0 156 137 187 160.0 223 176 163 187,3 10 222 406 183 270,3 192 368 303 287,7 243 22B 306 260,7 345 262 271 292,7 12 326 611 277 404,7 300 513 469 427,3 374 359 470 401,0 514 373 422 436,3 14 443 841 393 559,0 443 602 656 597,0 524 535 675 578,0 724 493 597 604,7 16 554 1108 515 725,7 634 asa 842 788,0 681 750 894 775, 0 980 B12 7B6 792,7 18 633 1350 652 908,3 843 1076 1009 976,0 829 1010 1130 989,7 1260 718 1013 996,3 CCT en µp? 650 730 700 603,3 660 720 760 710,0 680 760 880 703,3 740 650 650 880.0 raza en % i4 r9 rll media rl r8 r7 media rl2 r2 r8 media r6 rlO rl media Oio 0 12 12 12 12,0 12 12 12 12,0 12 12 12 12,0 12 12 12 12,0 tratado 2 24 33 25 27,3 27 28 29 28,0 41 43 28 37,3 32 21 31 23,0 4 45 65 44 51,3 49 58 62 56.3 112 93 60 88,3 61 34 60 51,7 6 87 126 68 93,7 82 103 105 96.7 264 176 113 184,3 104 56 101 87,0 8 147 222 104 157,7 133 185 174 164,0 537 318 200 351,7 161 84 157 134,0 10 237 355 155 249,0 212 285 266 254,3 954 518 338 603,3 240 132 232 201,3 12 34S 515 226 363,3 311 435 384 376.7 1494 761 565 940,0 337 201 337 291,7 14 471 685 321 492,3 416 625 526 522,3 1988 1051 888 1309,0 460 289 471 406,7 16 616 T69 441 642,0 526 805 692 674,3 2326 1400 1296 1674,0 597 410 656 S54.3 18 775 1054 565 798,0 647 970 869 828,7 2516 1823 1739 2025,7 724 562 897 727,7 I Dif. r-f 15 -51 -28 21,0 20 -B3 -37 -33.3 706 290 32 342,7 -105 -130 -30 91,3 | CCT = Espesor central de la córnea RICROLIN TE = nombre comercial de la solución que corresponde a la composición descrita en la solicitud de patente RM2008A00472.

Se han representado los datos en una gráfica mostrada en la figura 1, donde la deformación plástica está representada como una función del alargamiento o la tensión.

La deformación plástica es indicativa de la propiedad mecánica de la muestra calculada como la razón entre la fuerza aplicada a una sección dada de la muestra, dividida entre la superficie de la sección; mientras que el alargamiento representa la variación de la longitud experimentada por el cuerpo, dividida entre su longitud original .

Como se muestra por los datos crudos, que están representados gráficamente en la curva de deformación plástica vs tensión en la figura 1, los ojos que han sido sometidos al tratamiento con la solución de riboflavina, que corresponde a la formulación de la Preparación B (grupo experimental 3), que contiene fosfato sódico de riboflavina, EDTA sódico y regulador fosfato y agua, suministrada iontoforéticamente, tienen un espesor central de córnea aproximadamente tres veces mayor que los ojos de control; y los ojos que han sido sometidos a reticulación de la córnea, que recibieron, antes de la irradiación UV-A, la solución de riboflavina de la Preparación A (grupo experimental 2), que también contenia dextrano, o la solución que comprendía tanto NaCl como dextrano, suministrada por medio de iontoforesis (grupo experimental 1) o por absorción simple (grupo experimental 4), como se describió con antelación, respectivamente, en las solicitudes de patente RM2008A00472, PCT/IT2009/000392, PCT/IT2011/000010. El mayor espesor central de la córnea, identificado en los ojos del grupo experimental 3, es el resultado de una mayor efectividad de la solución Preparación B en la promoción de la reticulación de las fibras de colágeno de la córnea, capaces de dar mayor rigidez a la córnea. De esta manera, el uso de la solución Preparación B es terapéuticamente más ventajosa en el tratamiento de queratocono y otras enfermedades relacionadas de la córnea.

Los datos experimentales relacionados con la resistencia incrementada del ojo tratado mediante reticulación de la córnea y, por tanto, a la capacidad incrementada de penetración y permeación dentro de la córnea de la composición objeto de la presente invención, libre de cloruro de sodio, la solución Preparación B aparece en contraste con lo que era de esperar con base en los conceptos del mecanismo iontoforético; de hecho, es de suponer que la presencia de cloruro de sodio en la solución que se va a transferir por iontoforesis implica mayor conductividad y una buena conductividad de la solución típicamente da por resultado una buena velocidad de transferencia de las masas con carga eléctrica.

Contrario a lo que se esperaba, probablemente la presencia de cloruro de sodio en forma disociada en la composición que se va a transferir por iontoforesis ejerce un efecto competitivo contra el ingrediente activo (fosfato de riboflavina) en la saturación de las membranas sometidas a iontoforesis; alternativamente, la presencia de cargas disociadas de cloruro de sodio neutralizan la carga del fosfato de riboflavina, o de otras especies químicas que actúan como intensificadores en la composición (por ejemplo, la sales de EDTA en forma aceptable para uso oftalmológico) , cargadas negativamente a valores de pH de experimentación, lo que da por resultado la transferencia menos efectiva del principio activo, promovida por la iontoforesis.

Actualmente los solicitantes de la presente solicitud de patente están efectuando estudios adicionales, destinados a entender el mecanismo fisicoquimico en la base de lo que se ha observado.

Claims (7)

RE..VINDICACIONES

1. - Una composición oftálmica, útil para el tratamiento de queratocono, para ser administrada mediante iontoforesis a la córnea, donde el agente reticulador es riboflavina, caracterizada porque el pH está entre 6.9 y 7.2 y porque el valor de la osmolaridad está entre 90 y 100 mOsm/L, y por la siguiente formulación: Fosfato sódico de riboflavina 0.147 g EDTA sódico 0.1 g Tris- (hidroximetil ) aminometano 0.05 g NaH2P0 .2H20 0.385 g Na2HP04.2H20 0.217 g Agua destilada cbp 100 g.

2. - Una composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH es 7.0 y la osmolaridad es 96 mOsm/L.

3. - Una composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende adicionalmente sales, de preferencia NaCl, en una cantidad tal que el valor de la osmolaridad final de la solución esté entre 90 mOsm/L y 300 mOsm/L, de preferencia entre 95 mOsm/L y 275 mOsm/L.

4. - Una composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el pH está entre 6.9 y 7.2, y porque el valor de osmolaridad está entre 250 y 300 mOsm/L, y por la siguiente formulación: Fosfato sódico de riboflavina 0.147 g EDTA sódico 0.1 g Tris- (hidroximetil) aminometano 0.05 g NaH2P04.2H20 0.385 g Na2HP04.2H20 0.217 g NaCl 0.5 g Agua destilada cbp 100 g.

5. - Composiciones oftálmicas de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizadas porque el pH es 7.0 y el valor de osmolaridad es 270 mOsm/L.

6. - Una composición oftálmica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que el valor de pH igual a 7.0 se obtiene por medio de un sistema regulador que comprende dihidrato monobásico de fosfato de sodio y/o dihidrato dibásico de fosfato de sodio, en cantidades apropiadas.

7. - Composiciones oftálmicas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque se preparan en la forma técnica de colirio, gotas para los ojos, geles, y en todas las formas farmacéuticas que permitan la aplicación en la córnea, seguida por iontoforesis en la córnea. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación mejorada de una composición oftálmica que contiene riboflavina, como agente reticulador del colágeno de la córnea, administrada mediante iontoforesis en la córnea, capaz de garantizar una capacidad incrementada de permeación de la riboflavina en el estroma de la córnea y, por lo tanto, mayor eficacia terapéutica en el tratamiento de queratocono.