KR20140080553A - 원추각막의 치료에 유용한, 이온이동법에 의해 전달되는 개선된 교차결합 조성물 - Google Patents

원추각막의 치료에 유용한, 이온이동법에 의해 전달되는 개선된 교차결합 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 각막 스트로마의 리보플라빈의 침투에 대한 증가된 능력을 보장할 수 있고 따라서 원추각막의 치료의 더 큰 치료 효능을 보장할 수 있는, 각막 이온이동법에 의해 투여되고, 각막 콜라겐의 교차결합제인, 리보플라빈을 포함하는 안과용 조성물의 개선된 제형에 관한 것이다.

Description

원추각막의 치료에 유용한, 이온이동법에 의해 전달되는 개선된 교차결합 조성물{IMPROVED CROSS-LINKING COMPOSITION DELIVERED BY IONTOPHORESIS, USEFUL FOR THE TREATMENT OF KERATOCONUS}
본 발명은 의료용 약학 분야와, 더 구체적으로는, 원추각막의 치료에 유용한 각막 콜라겐의 교차결합(CXL)을 수행하기 위한 이온이동법에 의해 투여되는 국소 안과 용도를 위한 제제의 분야, 특히 리보플라빈을 함유하는 안과용 조성물의 개선된 제형에 관련된다.
리보플라빈과 UV-A에 의해 유도되는 콜라겐 교차결합은 안과학에서 광범위하게 사용되는 기법이고, UV-A 형 조명기로부터의 자외선으로 조사함으로써, 광민감제와 광흡수 물질 즉, 정확히 리보플라빈의 결합된 작용을 통해 원추각막의 진행성 각막확장증에 대한 그의 경직성과 저항성을 증가시킬 목적의 스트로마 콜라겐 원섬유의 광중합으로 구성된다.
본 발명의 목적은, 각막 스트로마에 개선된 침투와 투과 특성을 가져, 치료에 요구되는 시간을 상당히 감소시키고 성능과 치료 결과를 개선시키는, 원추각막의 또는 기타 확장성 각막질환의 치료의 실시에서 이온이동법에 의해 투여되는, 개선된 교차결합제로서의 리보플라빈의 안과용 용액을 제공하는 것이다.
뇌와 유사하게, 눈은 특히 후안부에서, 충분한 농도로 약물의 투여를 어렵게 만드는 생물학적 장벽(혈액-눈 장벽, 혈액-유리체 장벽)에 의해 보호된다. 전신을 거치는 수단을 통해(경구 또는 정맥 투여에 의해) 약물의 초기량의 오직 작은 분율만이 내부 눈 조직으로 전달될 수 있어, 이는 불충분하다.
점안액의 국소 적용은 후안부를 치료하지 못해서, 투과는 매우 제한적이며(보통 5 % 미만), 눈에 대한 약물의 국부 투여를 위한 기법이 개발되어왔고 그의 효능을 개선하기 위한 계속적이고 강력한 연구에 직면했다. 안구 주위(눈둘레, 눈뒤) 또는 안구 안으로(안내) 직접 주사는 심한 정신적 충격을 초래한다. 약제의 주사와 특정 파장의 레이저를 사용한 그의 계내(in situ) 전신 활성화로 구성되는 광역학적 요법은 각막의 투명도를 이용하지만, 환자가 어두운 상태로 머물러야 하고, 약제가 빛에 의해 활성화되기 전에 유효 성분이 작용하지 못하게 광민감제의 첨가에 의해 개질되어야 하고, 또한 수행되기 위해서는 특별하고 값비싼 장비의 사용을 요구한다는 약점을 가진다. 눈의 표면 상에 놓이는 약제 탱크의 사용에 의해 계속적인 또는 프로그램된 방식으로 약제를 전달하도록 설계된 많은 장치가 또한 개발되었고, 상기 장치는 따라서 비외과적이거나, 결막낭의 렌즈나 고리의 형태이다. 그러나, 후안부로의 물질의 통로는 제한적이고, 따라서 이들 장치의 사용은 전안부의 질환의 치료, 예컨대, 결막염의 치료에 제한된다. 상대적으로 큰 크기(5 mm)의 절개가 임플란트를 놓기 위해 요구되기 때문에, 유리액에 외과적으로 위치하게 되는 약제의 프로그램된 방출을 위한 안내의 임플란트는 접촉에 의해 망막을 손상할 심각한 위험을 갖는다. 또다른 상당한 문제점은 질환이 치료에 반응하는 방식의 함수로서, 임플란트를 대체할, 또는 치료를 중단하거나 수정하기 위해 개입해야 할 잠재적 필요성에 관련된다.
각막 상피의 제거에 의존할 필요 없이, 각막 교차결합의 프로세스에서 광민감제 및 경화제로서 흔히 사용되는 리보플라빈의 각막 흡수를 개선하기 위하여, 그리고 이러한 방식으로 마취를 없애거나 감소시켜 더 빠른 치유가 일어나게 하는 비외과적 각막 교차결합을 얻기 위하여, 특허 출원 WO 2010/023705는 각막 표면에 스며드는 점안액의 형태로 투여되는 안과용 조성물을 형성하기 위한 트로메타민과 관련된 EDTA 및/또는 트로메타민과 관련된 EDTA의 염을 포함한 흡수 개선제의 사용을 제안하였다.
다른 가능한 해법은 안구 이온이동법을 사용하는 것이다.
이것은 안구 투여를 위한 다른 기법의 대부분의 약점을 감소시킬 수 있는 치료상의 작용을 갖는 유효 성분을 투여하기 위한 다른 기법이다. 사실, 이는 비외과적 방법으로, 눈에서 농도와 체류 시간에 도달하는 것을 가능하게 하며, 이에 당업계의 다른 기법으로 얻어지는 것에 비해 같거나 큰 효능을 전달한다.
이온이동법에 깔려있는 원칙은 몸속의 약제 또는 약제들을 생물학적 막을 통해 수송하기 위해 전기장을 하나 이상의 약제를 포함하는 전해질 조성물에 적용하는 것에 관련된다. 이 기법은 피부학에서, 골관절 장애의 치료에서 임상적으로 오래 사용되어왔지만, 더 최근에는 유효 성분 및 약물을 눈으로 전달하는데 특히 적합하다고 밝혀졌다.
그러나, 눈은 다른 신체 구역의 대부분의 기관과 극히 다르기 때문에, 안구 이온이동법은 다른 유형의 이온이동법의 그것과 다른 기술적 특수성에 따라야 한다(세기 및 전류 밀도, 적용되는 전기장의 지속기간 및 통제, 투여되는 화학 물질의 물리적 측면, 투여 중 용액에서 일어나는 전기화학적 현상).
특히, 국제 특허 출원 WO 2011/130356은 전기적으로 하전된 교차결합제의 안구 구성요소로의 수송(이온이동법 프로세스를 사용하여 이를 깊숙히 밀어넣음) 및 개시 요소를 각막, 연곽, 공막 및 망막인 눈쪽 요소로 전달하는 교차결합제의 활성화를 포함하는, 눈의 하나 이상의 구성요소에서 교차결합을 활성화하는 방법을 청구한다. 상기 특허 출원의 사상에 따라, 리보플라빈과 같은 교차결합제는 각막 표면을 가로질러 추가 전달을 촉진시키기 위한 EDTA, 염화벤즈알코늄, 또는 알코올과 같은 다른 시약과 다양한 농도로 결합될 수 있다. 그러나, 설명은 교차결합제의 다양한 성분의 양 또는 농도를 정의하지는 않는다.
각막 콜라겐의 교차결합을 수행하기 위해 각막 리보플라빈을 전달하는 최상의 방법에 관하여 안과 분야에서 논쟁이 진행중에 있으며, 임상적 연구의 결과는 리보플라빈의 이온이동법의 적용이 처리 시간을 감소시키고 치료 전 각막 상피 제거에의 의존을 제거할 것임을 나타냈다. 조지 워링(George Waring)의 인터넷 문서 공개 문헌["Old technique, new delivery", Ophthalmology Times Conference Brief, October 22, 2011, URL: http://ophthalmologytimes.modernmedicine.com/ ophthalmologytimes/ModernMedicine+Now/Old-technique-new-delivery/ArticleStandard/Article/detail/745363]은 리보플라빈 전달을 가속시키는 이온이동법 치료가 각막 상피 제거의 필요성을 제거함을 개시한다.
본 특허 출원의 출원인은 2011.01.12에 출원된 특허 출원 WO 2012/095877에서, 원추각막 및 눈의 기타 확장성 조건의 치료에서 콜라겐의 각막 교차결합의 실시에서 각막 스트로마에 침투하도록 설계된, 바람직하게는 리보플라빈이나 교차결합을 촉진하는 다른 시약을 포함하는, 안과용 조성물을 전달하기 위한 이온이동법의 사용을 이미 기술하였다. 전류에 의해 촉진된 증가된 전달 효능 때문에, 투여 시간은 상당히 감소되고, 과정은 환자에게 훨씬 더 편안하다.
전술된 특허 출원에서 기술된 안과용 조성물은 이온이동법에 의해, 눈 안에서 그리고 눈을 통해, 이들의 전달 능력을 증가시키도록 특별히 설계되었다. 특히, 기술된 조성물은 0.1 내지 1 %의 리보플라빈, 또는 인산나트륨과 같은, 동시에 완충 성질을 특징으로 하는, 다른 교차결합제에 기반한다. 이러한 방법에서 기술된 조성물은 각막의 교차결합에 의해 원추각막 또는 기타 각막 확장성 질환의 치료에서 각막 상피의 제거에 이를 필요 없이 각막 스트로마에서 침투 및 투과를 개선한다. 상기 특허 출원에 따라, 이온이동법에 의해 전달되는 안과용 용액은 완충제로 작용하기 위해 5 내지 8 범위에서 pH의 초기값을 가져야 하고 9를 넘지 않는 최종값에 도달해야 한다. 더욱이, 덱스트란의 존재는 안구 표면에의 양호한 접착성을 보장하여 리보플라빈 용액에 의한 각막 스트로마의 더 양호한 접촉과 따라서 더 양호한 투과를 가능하게 한다.
그러나, 안구 이온이동법 투여에 의해 제공된 상당한 개선에도 불구하고, 안과 이온이동법의 적용을 장기적으로 제한할 수 있는, 조직내 화상, 자극 및 일반 독성 현상을 유발할 위험을 추가로 감소시키기 위하여, 이온이동법에 의한 안구 전달의 유효성을 개선할 특별히 느껴지는 필요성이 항상 남아 있다. 처리의 시행 중 잠재적 위험을 감소시키기 위해 이온이동법을 달성할 시간을 더 감소시켜 환자의 편안함을 개선하는 것이 바람직할 것이다.
안구 이온이동법 과정의 유효성 및 성공을 개선하기 위해 전문가가 개입할 수 있는 파라미터는 많고 다양한 유형이 있으며, 사실은, 이들은 각막보다는 공막(전자는 특히 섬세함)에 전기장의 적용의 면적; 전기장의 밀도, 적용 면적 및 전극 면적의 최소화; 양호한 재현성을 달성하기 위해 적용되는 전기장의 세기의 통제; 적용의 제한; 및 최종적으로, 전달될 용액의 특성에 관계된다.
본 발명의 목적은 따라서 당업계의 제형에 비해 각막 스트로마에서 더 양호한 상피관통 투과를 특징으로 하고, 이온이동법에 의해 투여되기 적합하고, 리보플라빈에 기초한, 원추각막의 치료에 유용한 새로운 제형을 제공하는 것이다.
각막 교차결합에 의한, 원추각막의 또는 다른 각막 확장성 질환의 치료의 실시에서 각막 스트로마로의 침투와 투과의 개선된 능력은, 각막 상피의 제거에 이를 필요 없이 선행 기술에 비해 본 발명의 제형 대상으로 치료되는 눈의 각막 경직성의 증가에 대한 함수로 평가되었다.
이에, 발명의 목적은, 이온이동법에 의해 각막으로 이동되고 이어서 UV 광선으로 조사되어야 하는 CXL 치료의 관점에서, 각막에 대한 침투에 적합한, 리보플라빈 기반의 특정 제품의 제형을 제공하는 것이다. 더 구체적으로, 발명의 목적은 리보플라빈 용액의 이동에 대하여 적절한 방향의, 최적의 삼투 흐름을 보장할 수 있는 pH 및 오스몰농도의 값을 갖는, 이온이동법에 의해 투여되는데 특히 적합한 용액을 제공하는 것으로, 이는 UV로의 조사에 반응하여 각막 스트로마의 콜라겐 섬유의 교차결합을 가동시켜야 한다.
이온이동법은 본질적으로 전기장의 적용에 의한 생물학적 막을 통한 하전된 물질의 이동의 촉진이기 때문에, 오스몰농도 및 pH가 용액의 이온이동법에 의한 이동 유효성에 대한 매우 중요하고 결정적인 물리적 파라미터이다. 전기장이 막을 가로질러 적용되고 중성 또는 이온성 물질을 포함하는 용매의 이동을 일으킬 때, 이동되는 유효 성분의 이온성 및 중성 물질의 농도에 비례하는 전기삼투 흐름이 확립된다. 전기삼투 흐름의 방향은 막의 전하의 반대이온의 방향으로 일어난다. 생리학적 pH 값(pH = 7.4)에서, 각막 및 공막을 포함하는 대부분의 생물학적 막인 피부는 음으로 하전된다. 그러므로, 전기삼투 전류는 양으로 하전된 약물의 양극 이동 (+)을 강화하는 한편, 음으로 하전된 약물의 음극 이동 (-)은 지연된다. 낮은 pH 값에서, 생물학적 표면의 전하는 양성으로 바뀌고 삼투 흐름은 역전된다. 이는 이온이동법에 의해 투여되는 용액의 pH 값의 중요성을 설명하는데, 이는 결막 및 각막의 손상을 보호하는 것에 더하여 (눈은 다소 광범위한 범위의 pH를 수용할 수 있으며 안과용 용액의 pH는 4.5 내지 11.5에 걸칠 수 있지만, 그러나 각막 손상을 방지하는데 유용한 pH 값의 범위는 6.5 내지 8.5이다), 또한 적절한 수준과 방향에서 삼투 흐름의 상대적 기여를 유지한다. 추가로, 적용되는 전류의 지속기간이 짧으면, 용액 내 이온 물질의 수는 안정하다.
발명의 바람직한 실시양태에서, 리보플라빈 인산염 기반의 제형은 pH 및 오스몰농도의 측정치에 대해 상대적으로 최적의 파라미터를 보여주는 것으로 식별되었다. 구체적으로, 본 발명에 따른 제형은 6.5 내지 8의 pH 값을 가지며, 바람직하게는 제형의 pH 값은 6.9 내지 7.2이며, 더 바람직하게는 pH 값은 7.0이며, 한편 제형의 오스몰농도의 값은 90 mOsm/l 내지 300 mOsm/l이며, 바람직하게 96 mOsm/l이다.
발명의 특정 실시양태에 따라, 제형에는 덱스트란이 없다. 사실은, 놀랍게도, 본 특허 출원의 출원인에 의해 수행된 최근의 연구는, CXL 치료 이후 각막 경직성의 함수로서 사후적으로 평가되고, 원추각막의 또는 다른 확장성 각막 질환의 치료의 실시에서 각막 상피의 제거에 이를 필요 없는, 리보플라빈의 각막 스트로마에 대한 침투 및 투과 특성이, 이전에 생각되었던 것과 반대로, 덱스트란 및 염화나트륨을 포함하지 않는 용액을 사용함으로써 상당히 개선되는 것을 보여주었다.
발명의 추가적 이점 및 특성은 순전히 예시적이되 제한적이지 않는 목적으로 포함된 도면을 또한 참고로 하는 발명의 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 제형으로 치료된 눈의 응력 대 인장력 곡선, 치료된 눈의 각막의 저항성, 및 따라서, 원추각막 상태에 대한 치료용 용액의 이동의 유효성에 대한 획득한 실험 결과를 보여주며, 이는 제형이 NaCl을 포함하지 않는 경우 추가로 그리고 상당히 증가되어, 이온이동법의 처리에 의해 이동되는 치료용 용액의 오스몰농도의 중요성을 추가로 설명한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물의 제형 내 덱스트란 및 NaCl의 부재는 특징적이고 혁신적이며, 이온이동법에 의해 투여되고 원추각막의 치료에 사용되는 안과용 용액 분야의 당업계에 기술된 조성물의 효능에 비해 예상치 못한 이점을 제공한다.
구체적으로, 매우 낮은 오스몰농도 값은, 염화나트륨의 부재 때문에, 리보플라빈 기반 용액의 이온이동법의 이동 이후 각막 교차결합으로 치료된 눈의 증가된 저항성의 관점에서 최상의 성능을 보여주는 조성물을 특징짓는다.
본 발명에 따른 용액은 6.9 내지 7.2 범위의 최적의 pH 값을 유지하기 위한 완충 시스템을 더 포함할 수 있다. 다양한 완충 시스템이 당업자에게 알려져있고 본 발명에 따른 일부 실시양태에서 이용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서 인산나트륨 일염기/이염기 시스템은 원하는 범위에서 pH를 유지하는 것과 같은 적절한 완충능을 제공한다.
본 발명의 안과용 조성물은 또한 트로메타민으로 알려져 있는 트리스-(히드록시메틸) 아미노메탄에 연관되거나 연관되지 않을 수 있는, 안과학적으로 허용되는 형태의 EDTA의 염을 또한 포함한다.
본 발명의 안과용 조성물은 콜리륨(collirium) 및 점안액, 젤의 기술적 형태, 및 임의의 경우 알려진 기법에 따라 이온이동법이 뒤따르는 각막 적용을 가능하게 만드는 모든 약학적 형태로 제조될 수 있으며, 아래는 본 발명에 대한 어떠한 제한을 암시함 없이 도시적 목적으로 제공된 예시이다. 발명의 범위 내에 다른 측면, 이점 및 변형은 발명의 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
약학 조성물
발명에 따른 제형의 약학 조성물이 아래에 나타나 있으며, 개별 성분의 투여량이 중량 퍼센트로 표현되었다.
실시예 1 - 프렙 A
성분 중량%
리보플라빈 인산나트륨 0.147
나트륨-EDTA 0.1
트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 0.05
NaH2PO4·2H2O 0.385
Na2HPO4·2H2O 0.217
NaCl 0.5
H2O 총량 100 ml이 되게 하는 양
pH 7
오스몰농도 270 mOsm/kg
실시예 2 - 프렙 B
성분 중량%
리보플라빈 인산나트륨 0.147
나트륨-EDTA 0.1
트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 0.05
NaH2PO4·2H2O 0.385
Na2HPO4·2H2O 0.217
H2O 총량 100 ml이 되게 하는 양
pH 7
오스몰농도 96 mOsm/kg
실험 데이터
당업계에 알려진 것에 대한 이온이동법에 의해 전달되는 리보플라빈 기반 새로운 제형의 토끼 눈에서 상피관통 투과의 개선된 능력을 평가하기 위해, 다음 파일럿 연구가 각막 경직성에서 이동의 효과를 고려하여 수행되었다.
유럽 위원회(European Commission) 및 시각 및 안과학 연구 협회(Association for Research in Vision and Ophthalmology; ARVO)에 의한 안과 및 시각 연구에서 동물의 사용에 대한 선언을 준수하여 수행된 실험적 연구에서, 생후 2 및 3 개월이고 2.0 내지 2.5 kg의 체중의 GD79b 스트레인(유색)의 12 마리의 토끼가 사용되었다. 모든 동물은 도착하는 즉시 귀 꼬리표에 의해 식별되었고 테스트 이전에 눈의 상태에 특별한 관심을 가지도록 점검되었다. 실험적 과정을 진행하기 전에 모든 동물은 삼일 이상 관찰되었고 오직 질환의 조짐이 없을 때에만 사용되었다.
열두 마리의 유색 토끼 GD79b 스트레인은 각각이 연구에서 고려되는 치료의 네 유형에 대응하는 세 동물의 네 군으로 임의로 분류되었다.
아래 표 1은 네 치료군에서 동물에 대한 배정을 요약한다.
표 1
Figure pct00001
- 군 1은 1 mA 전류 세기에서 5 분 동안 이온이동법에 의해 특허 출원 RM2008A00472에 기술된 0.1 % 용액으로 오른쪽 눈에 각막 투여를 받았다.
- 군 2는 1 mA 전류 세기에서 5 분 동안 이온이동법에 의해 0.1 % 프렙 A 용액으로 오른쪽 눈에 각막 투여를 받았다.
- 군 3은 1 mA 전류 세기에서 5 분 동안 이온이동법에 의해 0.1 % 프렙 B 용액으로 오른쪽 눈에 각막 투여를 받았다.
- 군 4는 30 분 동안 수동 확산에 의해 특허 출원 RM2008A00472에 기술된 0.1 % 용액으로 오른쪽 눈에 각막 투여를 받았다.
이온이동법 과정
동물은 왼쪽 눈은 치료되지 않은 대조용으로 사용된 반면, 재사용 가능한 제너레이터에 연결된 리턴 전극 및 안구 도포기의 두 일회용 구성요소로 구성된 이온이동법 장치를 사용하여 오른쪽 눈에 대해 이온이동법을 받았다. 10 mm 지름 및 4.5 mm 높이의 폴리카보네이트 저장소를 포함하는 안구 도포기는 의료용 발포고무 PUR(어드밴스드 메디컬 솔루션즈(Advanced Medical Solutions) BV - ref MCF03)로 채워졌고 스테인리스 강 전극(AISI 304)은 케이블을 통해 제너레이터(음극)에 연결되었다. 리턴 전극은 피내 바늘 25G로서, 동물의 목에 삽입되고 클립과 케이블을 통해 제너레이터(양극)에 연결되었다. 제너레이터는 0.25 mA 내지 2.5 mA(0.25 mA의 전류의 10 회 증가) 및 0.5 분 - 5 분(0.5 분의 10 회 증가)의 조정 범위로 일정 전류를 전달한다. 과정 도중, 적용된 전압은 멀티미터로 측정된다.
UV 조사
리보플라빈으로 각막 콜라겐의 교차결합을 위한 UV-A에 의한 조사는 CSO 오프탈믹(Ophthalmic)에 의해 만들어진 의료용 장치 베가(VEGA) CBM X-링커(Linker)를 사용하여 수행되었다. 장치에는 370 nm의 파장에서 빛을 방출하는 LED의 어레이, 치료되는 면적을 변화시킬 수 있는 격판, 두 간헐적 적색광 LED의 초점 시스템, 과정의 실시간 이미지를 포착하는 LCD 모니터를 갖는 마이크로-카메라, 환자가 적절한 자세를 유지하도록 하는 카메라에 포함된 동축 고정 광선이 갖춰진다. 전력은 전력계로 통제되고 3.0 mW/cm2으로 유지된다.
모든 동물은 각각 5 분 동안 지속하는 조사의 6 단계를 사용하여 총 30 분 동안 조사되었다. 만약 필요하다면, 조사되어 각막이 건조해지면, 식염수 한 방울이 투여되었다. 각 조사 단계의 마지막에서 각막은 식염수 용액으로 세척되었고 투여된 한 방울의 용액이 각 조사 단계의 시작 전에 첨가되었다.
조사 후에 동물은 펜토바르비탈의 과량의 정맥내 주사로 희생되었고, 양 눈이 빠르게 샘플링되어 생체역학적 분석에 사용되었다.
네 유형의 치료를 받은 눈의 생체역학적 분석의 결과는 각막 콜라겐 섬유의 교차결합의 과정 이후 눈의 저항성의 표시를 제공하며 네 유형의 치료 및 사용된 다양한 조성을 갖는 세 용액에 의해 만들어진 효과의 차이를 부각시킨다.
획득된 데이터는 아래 표 2에 주어진다.
표 2
Figure pct00002
CCT = 중심 각막 두께
리크롤린(RICROLIN) TE = 특허 출원 RM2008A00472에 기술된 조성물에 대응하는 용액의 상표명
데이터는 도 1에 보여지는 그래프를 나타냈으며, 여기서 응력은 신장 또는 인장력의 함수로 나타난다.
응력은 샘플의 주어진 섹션에 적용된 힘을 섹션의 표면으로 나눈 비율로 계산된 샘플의 역학적 성질의 표시이며, 신장은 신체가 받는 길이의 변화를 원래의 길이로 나눈 것을 나타낸다.
도 1에서 응력 대 인장력의 곡선으로 그래프로 나타난 미가공 데이터 의해 나타난 것처럼, 이온이동법으로 전달되고, 리보플라빈 인산나트륨, EDTA 나트륨 및 인산염 완충액 및 물을 포함하는, 프렙 B 제형에 대응하는 리보플라빈의 용액으로 치료를 겪은 눈(실험군 3)은, 대조용 눈과, 각각 특허 출원 RM2008A00472, PCT/IT2009/000392, PCT/IT2011/000010에서 이전에 기술된대로, UV-A 조사 이전에, 리보플라빈 프렙 A의 용액을 받아(실험군 2), 덱스트란이나 NaCl 및 덱스트란을 모두 포함하는 용액을 추가로 포함하고 이온이동법에 의해(실험군 1) 또는 단순한 흡수에 의해(실험군 4) 전달되어 각막 교차결합을 겪은 눈에 비해 약 3 배가 더 큰 중심 각막 두께를 가진다. 실험군 3의 눈에서 식별된 더 큰 중심 각막 두께는 각막에 더 큰 경직성을 줄 수 있는 각막 콜라겐 섬유의 교차결합을 촉진하는 용액 프렙 B의 더 큰 유효성의 결과이다. 이 방식으로 용액 프렙 B의 사용은 원추각막 및 다른 관련 각막 질환의 치료에서 치료용으로 더 유리하다.
용액 프렙 B인 염화나트륨이 없는 본 발명의 조성물 대상의, 각막 교차결합으로 치료된 눈의 증가된 저항성, 및 따라서 각막으로의 침투 및 투과의 증가된 능력에 관련된 실험 데이터는, 이온이동법 메커니즘의 기본 개념에서 예상된 것과 반대로 나타난다: 사실은, 이온이동법에 의해 이동될 용액 내 염화나트륨의 존재는 증가된 전도성과 관련되며, 용액의 양호한 전도성은 보통 전기적으로 하전된 입자의 양호한 이동 속도를 가져오는 것으로 생각된다.
예상된 것과 반대로, 이온이동법에 의해 이동되는 조성물 내의 해리된 형태의 염화나트륨의 존재는 아마도, 이온이동법을 받는 막을 포화시키는데 있어서 유효 성분(리보플라빈 인산염)에 대해 경쟁 효과를 일으킨다; 또는, 염화나트륨의 해리된 전하의 존재는, 실험의 pH 값에서 음으로 하전된, 리보플라빈 인산염의 또는 조성물에서 인헨서로 작용하는 다른 화학 물질(예컨대, 안과학적으로 허용되는 형태의 EDTA의 염)의 전하를 중성화시켜, 이온이동법에 의해 촉진되는 유효 성분의 덜 효과적 이동을 야기한다.
현재에 본 특허 출원의 출원인은 관찰된 것을 기반으로 물리-화학적 메커니즘을 이해할 목적의 추가 연구를 수행하고 있다.

Claims (7)

  1. 교차결합제가 리보플라빈이며,
    pH가 6.9 내지 7.2이고, 오스몰농도의 값이 90 내지 100 mOsm/l이며,
    리보플라빈 인산나트륨 0.147 g
    나트륨-EDTA 0.1 g
    트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 0.05 g
    NaH2PO4·2H2O 0.385 g
    Na2HPO4·2H2O 0.217 g
    증류수 총량 100g이 되게 하는 양
    의 제형인 것을 특징으로 하는, 각막 이온이동법에 의해 투여되는 원추각막의 치료에 유용한 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH가 7.0이고, 오스몰농도가 96 mOsm/l인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 용액의 최종 오스몰농도의 값이 90 mOsm/l 내지 300 mOsm/l, 바람직하게는 95 mOsm/l 내지 275 mOsm/l이도록 하는 양의 염, 바람직하게는 NaCl을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 안과용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, pH가 6.9 내지 7.2이고, 오스몰농도의 값이 250 내지 300 mOsm/l이며,
    리보플라빈 인산나트륨 0.147 g
    나트륨-EDTA 0.1 g
    트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 0.05 g
    NaH2PO4·2H2O 0.385 g
    Na2HPO4·2H2O 0.217 g
    NaCl 0.5 g
    증류수 총량 100g이 되게 하는 양
    의 제형인 것을 특징으로 하는, 안과용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, pH가 7.0이고, 오스몰농도의 값이 270 mOsm/l인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적절한 양의 인산나트륨 일염기성 이수화물 및/또는 인산나트륨 이염기성 이수화물을 포함하는 완충 시스템을 통해 7.0과 동일한 pH 값이 얻어지는, 안과용 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 콜리리움(collirium), 점안액, 젤의 기술적 형태 및 각막 적용 이후 각막 이온이동법을 가능하게 하는 모든 약학적 형태로 제조된 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
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