ITRM20070356A1 - Soluzione oculare sterile monouso e suo procedimento di produzione per il cross linking corneale del cheratocono - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: SOLUZIONE OCULARE STERILE MONOUSO E SUO PROCEDIMENTO DI PRODUZIONE PER IL CROSS LINKING CORNEALE DEL CHERATOCONO;
La presente invenzione riguarda una soluzione oculare sterile monouso contenente riboflavina fosfato (vitamina B2) e destrano, nonché un procedimento per la sua produzione e il suo uso nella tecnica di cross linking corneale per il trattamento del cheratocono.
Il cheratocono è una malattia rara della cornea, una distrofia progressiva non infiammatoria che ogni anno colpisce circa 50 persone ogni 100.000, sia uomini che donne, generalmente in giovane età, fra i 20 e ì 30 anni.
Questa malattia ha una maggiore frequenza nel sesso femminile ed è di origini genetiche anche se talvolta sembra essere correlata a eventuali disfunzioni di ghiandole endocrine (ipofisi e tiroide). Il cheratocono colpisce entrambi gli occhi in circa 1'85% dei casi ed ha un'evoluzione soggettiva ,
All'inizio di questa malattia si nota una curvatura irregolare della cornea che ne modifica il potere refrattivo, producendo distorsioni delle immagini e provoca una visione confusa sia da vicino che da lontano da parte del malato. Il paziente lamenta comunque una diminuzione della vista, soprattutto da lontano. La vista continua a regredire irreversibilmente, con frequente cambio di occhiali e, spesso al suo esordio, il cheratocono può essere scambiato con una miopia associata ad astigmatismo.
A causa della congenita debolezza strutturale della cornea, dopo alcuni anni essa progressivamente tende a sfiancarsi ed assottigliarsi verso l'apice. Si verifica quindi una curvatura irregolare della cornea, che perde la sua forma sferica e assume la caratteristica forma di un cono.
Utilizzando il biomicroscopio, si nota una diminuzione notevole dello spessore sulla sommità della cornea. Col tempo, la sommità del cono diventa opaca a causa di un'alterazione nel nutrimento di quella parte della cornea. Se la malattia viene trascurata, la sommità si ulcera con conseguente perforazione della cornea; compaiono dolore, lacrimazione e spasmo delle palpebre.
Questi cambiamenti della cornea producono un'alterazione nella disposizione delle proteine corneali, causando delle microcicatrici che distorcono ulteriormente le immagini e in taluni casi impediscono il passaggio della luce, dando un fastidioso senso di abbagliamento, soprattutto nelle ore in cui il sole si trova più in basso (alba/tramonto).
Altro strumento per la diagnosi di questa patologia è la topografia dell'occhio, che evidenzia, in una mappa chiaramente interpretabile, la deformità della cornea. Questo esame può essere effettuato presso molti laboratori ottici e presso le strutture sanitarie pubbliche.
Come già accennato, per correggere il visus si rende necessario il cambio frequente di occhiali. Soltanto dopo che l'uso di occhiali non si sia dimostrato soddisfacente, nelle forme lievi si possono applicare le lenti a contatto rigide.
Il vero problema sorge quando la cornea si assottiglia notevolmente o se si verifica cicatrizzazione in seguito a lacerazioni della superficie corneale, rendendo necessario l'intervento chirurgico, come il trapianto della cornea (cheratoplastica).
Dal 2002 in Italia è stata introdotta la cosiddetta cheratoplastica lamellare. In pratica, non viene sostituita l'intera cornea ma solo lo spessore esterno, che è quello affetto dalla malattia.
Tuttavia già dal 1997 in Germania, nella clinica oftalmica dell'Università Carl-Gustaw-Carus di Dresda fu avviata una nuova tecnica più sicura e meno invasiva (Ophthalmologe 94(12):902-906 (1997); Exp. Eye Res. 66(1}:97-103(1998)), denominata cross linking corneale (C3-R) mediante riboflavina e raggi ultravioletti che dal 2005 è sperimentata anche in Italia in molti centri oculistici (J.Cataract.Refract Surg. 32(5):837-845 (2006)).
Il cross linking corneale è una metodica che utilizza laser a raggi ultravioletti, è indolore e si effettua in Day-Hospital. Essa permette di rinforzare la struttura della cornea affetta da cheratocono attraverso l'intreccio e l'aumento dei legami tra le fibre del collagene corneale (cross linking). Dai primi studi condotti, questa tecnica si è dimostrata in grado di ridurre l'astigmatismo, di rallentare e, a volte, anche di arrestare temporaneamente l’evoluzione del cheratocono evitando il trapianto della cornea.
Durante l'intervento viene instillata sulla superficie della cornea una soluzione fotosensibile a base di destrano e riboflavina fosfato (Vitamina B2) alla concentrazione del 0,1%; dopo 5 minuti si irradia per 30 minuti con raggi ultravioletti UVA della lunghezza d'onda di 370 nm alla distanza di 1 cm dall'apice della cornea (totale energia irradiante = 3 mW/cm<2>o 5,4 joule/cm<2>).
Sotto irradiamento la soluzione fotosensibile, per un effetto "aggregante", genera l'avvicinamento (cross linking) delle lamelle corneali (gli strati che compongono la superficie della cornea) solo dove necessario, senza danneggiare le cellule circostanti della retina. Tale rafforzamento dei legami nel collagene corneale induce un indurimento della cornea.
I primi studi della tecnica sopra descritta hanno dimostrato che si riesce a bloccare l’evoluzione della malattia e, in molti casi, si osserva una diminuzione della curvatura della cornea (2 diottrie in media). Gli effetti del trattamento hanno una durata di 4-5 anni, dopodiché può essere necessario ripetere l'intervento. Al termine dell'esposizione ai raggi UVA l'occhio viene medicato con colliri o pomate antibiotiche e chiuso per qualche giorno (3-4 in media) con una benda o una lente a contatto terapeutica, in modo da consentire la riformazione dell'epitelio. Oltre ad un edema corneale temporaneo e al rischio di una riepitelizzazione ritardata, dovuta alla variabilità biologica individuale di ciascun individuo, fino ad ora nei pazienti trattati con questa tecnica non si sono verificati effetti collaterali (quali formazione dì cicatrici, cataratta, danno delle cellule endoteliali o della retina),
Usualmente la soluzione oculare cross linking a base di destrano e riboflavina fosfato viene preparata, in maniera estemporanea e non sterile, poco prima dell'uso per evitare il deterioramento della riboflavina in soluzione acquosa; ciò comporta un aumentato pericolo di infezioni al livello oculare e una notevole difficoltà operativa nonché perdita di tempo, anche se le pur semplici operazioni di dispersione in soluzione fisiologica del polimero (destrano), solubilizzazione della riboflavina fosfato e instillazione del preparato sulla superficie oculare, vengono effettuate in un ambiente adatto e da operatori altamente qualificati.
Sarebbe quindi necessario garantire una maggior sicurezza igienico-sanitaria e maggiore affidabilità e velocità operativa a tutta la procedura, rendendo più sicura microbiologicamente e facilitando la procedura di instillazione della soluzione cross linking contenente riboflavina fosfato.
La presente invenzione riguarda una soluzione oculare sterile monouso contenente rìboflavina fosfato (vitamina B2), nonché un procedimento per la sua produzione e il suo uso nel trattamento cross linking corneale del cheratocono; la soluzione della presente invenzione risulta in questo modo più sicura dal punto di vista igienico-sanitario e molto più pratica e rapida per la sua somministrazione tramite instillazione oculare al paziente.
In particolare la presente invenzione ha come oggetto una soluzione oculare sterile monouso contenente circa 20% p/p di destrano e circa 0,05-0,25% p/p di rìboflavina fosfato con opportuni eccipienti per il trattamento cross linking corneale del cheratocono. E' più particolarmente preferita una soluzione oculare sterile monouso contenente circa 0,125% p/p di rìboflavina fosfato per il trattamento cross linking corneale del cheratocono.
Secondo la presente invenzione, la soluzione può infatti contenere tutti gli eccipienti previsti nella tecnica per le soluzioni oculari.
Si è sorprendentemente scoperto che una concentrazione di circa il 20% p/p di destrano garantisce una buona mucoadesìvità alla superficie oculare.
In particolare, nella presente invenzione il destrano utilizzato è il Destrano T500 (Pharmacosmos Denmark).
Una concentrazione così elevata di destrano se da una parte garantisce una buona mucoadesìvità alla superficie oculare, dall'altra parte impedisce una normale sterilizzazione per filtrazione su filtro.
Un altro oggetto della presente invenzione è infatti un procedimento di produzione per rendere microbiologicamente sicura la soluzione oculare che viene precedentemente preparata con metodi noti nella tecnica e trattata a vapore fluente a 121°C alla pressione di 1 atm per 25-30 minuti.
Si è inoltre scoperto che il pH può stabilizzare la soluzione oculare della presente invenzione ed in particolare è preferibile un pH leggermente acido (pH 6,6-6,9) che è in grado di mantenere un titolo elevato in % p/p di riboflavina fosfato nella soluzione acquosa sterile.
Nella presente invenzione si può ottenere un pH leggermente acido anche utilizzando, per esempio, opportune quantità dì un tampone scelto tra sodio fosfato monobasico biidrato/sodio fosfato bibasico biidrato o acido borico/tetraborato di sodio.
Si riporta qui di seguito uno tabella su cui vengono considerati diversi pH per valutare l'effetto di quest'ultimo parametro sulla stabilità delle soluzioni.
TABELLA
<">'Dalla TABELLA sopra riportata risulta che un pH leggermente acido sorprendentemente stabilizza il contenuto di riboflavina nelle soluzioni della presente invenzione.
Durante l'intervento dì rafforzamento della cornea (cross linking corneale) viene instillata sulla superficie della cornea il preparato fotosensibile di rìboflavina fosfato e destrano; dopo 5 minuti la superficie oculare viene irradiata per 30 minuti da raggi ultravioletti UVA della lunghezza d'onda di 370 nm alla distanza di 1 cm dall'apice della cornea.
Per facilitare e velocizzare la procedura di instillazione, nonché per garantire al contempo la sterilità del prodotto, si è pensato di utilizzare un unico dispositivo per poter combinare le due procedure di sterilizzazione e di instillazione del cross linking corneale.
A tale scopo si utilizza come dispositivo di instillazione una siringa in vetro monouso (sterilizzabile a vapore come certificato dalla casa produttrice Becton Dikinson USA) riempita con almeno 1 mi di soluzione oculare della presente invenzione, la quale può essere sterilizzata direttamente in autoclave {121°C per 30 minuti a 1 atm).
L'adozione del dispositivo sopra descritto garantisce la sterilità del prodotto, un'estrema semplicità e rapidità d'uso da parte dell'operatore.
L'esempio sotto riportato viene fornito solo a scopo illustrativo non essendo in alcun modo limitativo dell'invenzione.
ESEMPIO
SOLUZIONE OCULARE DI RIBOFLAVINA FOSFATO E DESTRANO T
500
Preparazione
RIBOFLAVINA FOSFATO
□,125% p/p Dastrano T500
20% P/P
Ingredienti % p/p
Riboflavina fosfato sale 0,125
sodico biidrato
DestranoTSOO 20
Sodio fosfato monobasico 0,22
biidrato
Sodio fosfato bibasico 0,95
biidrato
Cloruro di sodio 0,125
Acqua distillata Qb 100 g Isotonia 290 mOsm/l Unità di pH 6, 8-6, 9
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Una soluzione oculare sterile monouso contenente circa 20% p/p di destrano e circa 0,05-0,25% p/p di riboflavina fosfato con opportuni eccipienti per il trattamento cross linking corneale del cheratocono.
- 2. Una soluzione secondo la Rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di contenere circa 0,125% p/p di riboflavina fosfato.
- 3. Una soluzione secondo la Rivendicazione 1 o 2 caratterizzata dal fatto di avere un pH leggermente acido scelto tra 6,6-6,9.
- 4. Una soluzione secondo la Rivendicazione 3 caratterizzata dal fatto che il pH acido è ottenuto con opportune quantità di un tampone scelto tra sodio fosfato monobasico biidrato/sodio fosfato bibasico biidrato o acido borico/tetraborato di sodio.
- 5. Un procedimento di produzione della soluzione oculare secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 4 caratterizzato dal fatto di trattare la soluzione ottenuta per miscelazione della riboflavina fosfato e destrano con opportuni eccipienti, a vapore fluente a 121°C alla pressione di 1 atm per 25-30 minuti.
- 6. Uso di almeno 1 mi della soluzione secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 4 per riempire una siringa in vetro monouso sterilizzabile a vapore fluente direttamente in autoclave a 121°C per 30 minuti alla pressione di 1 atm, per il trattamento cross linking corneale del cheratocono.
- 7. Una siringa in vetro monouso contenente almeno 1 mi di soluzione oculare secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 4 sterilizzabile direttamente in autoclave a 121°C per 30 minuti alla pressione di 1 atm.
- 8. Uso di una siringa secondo la Rivendicazione 7 per il trattamento cross linking corneale del cheratocono.
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