EA026703B1

EA026703B1 - Рибофлавин-содержащая офтальмологическая композиция, вводимая посредством ионтофореза, пригодная для лечения кератоконуса

Info

Publication number: EA026703B1
Application number: EA201490845A
Authority: EA
Inventors: Фулвио Фоскини; Марчелло Станьи; Джулио Лучани; Пьер Руа
Original assignee: Соофт Италия Спа
Priority date: 2011-10-25
Filing date: 2012-10-24
Publication date: 2017-05-31
Also published as: JP2014530904A; JP5913606B2; ES2546263T3; US20140303173A1; BR112014009761B1; IN2014CN02972A; PT2770979E; MX342930B; AU2012327916A1; US9439908B2; KR101837238B1; CA2851331A1; RS54139B1; KR20140080553A; CN104023706A; EP2770979A1; WO2013061350A1; AU2012327916B2; CA2851331C; MX2014004297A

Abstract

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному составу офтальмологической композиции, содержащей рибофлавин как сшивающий агент для коллагена роговицы, вводимой путем корнеального ионтофореза, способной гарантировать повышенную способность проникновения рибофлавина в строму роговицы и, следовательно, большую терапевтическую эффективность при лечении кератоконуса. Композиция имеет рН в диапазоне 6,9-7,2, значение осмолярности в диапазоне 90-100 мОсм/л и следующий состав: рибофлавин натрий фосфат 0,147 г; натрий-ЭДТА 0,1 г; трис-(гидроксиметил)аминометан 0,05 г; NaHPO∙2HO 0,385 г; NaHPO∙2HO 0,217 г; дистиллированная вода до 100 г.

Description

Рибофлавинсодержащая офтальмологическая композиция, вводимая посредством ионтофореза, пригодная для лечения кератоконуса

Настоящее изобретение относится к медицинской и фармацевтической области, в частности, к области препаратов для местного офтальмологического применения для введения посредством ионтофореза, для выполнения поперечного сшивания (СХЬ - Согпеа1 Со11адеп СгоЫткищ - поперечное сшивание коллагена роговицы) коллагена роговицы, пригодных при лечении кератоконуса, в частности улучшенная композиция из офтальмологической композиции, содержащей рибофлавин.

Поперечное сшивание коллагена, индуцируемое рибофлавином и УФ-А, является практикой, широко используемой в офтальмологии, оно состоит из фотополимеризации стромальных коллагеновых волокон с целью увеличения их жесткости и устойчивости к прогрессивной кератэктозии кератоконуса через комбинированное действие фотосенсибилизатора и поглощающего свет вещества, а именно рибофлавина, путем облучения ультрафиолетовым светом от светильника УФ-А типа.

Целью настоящего изобретения является создание офтальмологического раствора рибофлавина, как улучшенного сшивающего агента, вводимого посредством ионтофореза в практике лечения кератоконуса, или других эктатических заболеваний роговицы, имеющего улучшенные характеристики проницаемости и проникновения в строму роговицы, что значительно уменьшает время, необходимое для лечения и улучшения производительности и терапевтических результатов.

Подобно мозгу, глаза защищены биологическими барьерами (гемато-офтальмологический барьер, барьер кровь-стекловидное тело), которые затрудняют введение лекарственных препаратов в достаточной концентрации, особенно в задние сегменты глаза. Посредством системного введения (путем перорального или внутривенного введения) только небольшая часть исходного количества лекарственного средства может быть доставлена во внутренние ткани глаза, поэтому это является недостаточным.

Поскольку местное применение глазных капель не позволяет лечить задний сегмент глаза, проникновение очень ограничено (как правило, менее 5%), то были разработаны методы локального введения лекарственных средств в глаз и они проходят непрерывные и интенсивные исследования в целях улучшения их эффективности. Непосредственное инъецирование вокруг глазного яблока (околобульбарное, ретробульбарное), или в само глазное яблоко (внутриглазное), очень травматично. Фотодинамическая терапия, состоящая в инъекции лекарственного средства и его системной активации на месте (ίη δίΐιι) с помощью лазера на конкретных длинах волн, использует преимущества прозрачности роговицы, но она имеет тот недостаток, что пациент должен находиться в темноте, лекарственное средство должно быть модифицировано путем добавления фотосенсибилизирующего агента, защищающего активное начало от действия до его активации светом, а также требует использования специальной и дорогой аппаратуры для осуществления. Были также разработаны многочисленные устройства, предназначенные для переноса лекарственных средств непрерывным или запрограммированным образом с помощью резервуаров с лекарством, размещенных на поверхности глаза, указанные устройства, таким образом, были неинвазивными, или находились в форме линз или колец в конъюнктивальном мешке. Однако прохождение вещества в задний сегмент глаза ограничено, поэтому использование таких устройств ограничено лечением патологий переднего сегмента глаза, например, для лечения конъюнктивита. Внутриглазные имплантаты для запрограммированного высвобождения лекарственных препаратов, хирургически расположенные в стекловидном теле, имеют серьезный риск повредить сетчатку при контакте, так как для размещения имплантата требуются разрезы относительно большого размера (5 мм). Еще один существенный недостаток касается возможной необходимости замены имплантата, или вмешательства для прерывания или изменения лечения в зависимости от того, как болезнь поддается лечению.

В целях повышения поглощения роговицей рибофлавина, обычно используемого в качестве фотосенсибилизирующего и отверждающего агента в процессе поперечного сшивания роговицы, без необходимости прибегать к удалению эпителия роговицы, и для получения таким путем неинвазивного поперечного сшивания роговицы, устранения или уменьшения анестезии и получения в результате более быстрого заживления, в заявке на патент \УО 2010/023705 предложено использование усилителей абсорбции, включая ЭДТА (ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота), связанную с трометамином и/или солей ЭДТА, связанных с трометамином, для формирования офтальмологической композиции, вводимой в форме глазных капель, наносимых на поверхность роговицы.

Другим возможным решением является использование глазного ионтофореза.

Это является еще одним способом введения активных ингредиентов с терапевтическим действием, что позволяет снизить большинство недостатков других методов для глазного введения. Фактически это делает возможным неинвазивным способом достигать концентраций и времени пребывания в глазу, и, следовательно, эффективностей переноса, равных или больших, чем те, что получены с помощью других методов настоящего уровня техники.

Принцип, лежащий в основе ионтофореза, включает применение электрического поля к композиции электролита, содержащей по меньшей мере одно лекарственное средство, для транспортировки лекарственного средства или лекарственных средств в организм через биологические мембраны. Эта методика уже давно клинически используется в дерматологии, при лечении остеоартикулярных расстройств, но в последнее время оказалась, что она особенно подходит для переноса активных ингредиентов и препара- 1 026703 тов в глаз.

Однако, поскольку глаз чрезвычайно отличается от большинства органов других частей тела, глазной ионтофорез должен подчиняться техническим особенностям, отличным от других типов ионтофореза (интенсивность и плотность тока, продолжительность и контроль приложенного электрического поля, физические аспекты вводимых химических веществ, электрохимические явления, которые происходят в растворе при введении).

В частности, в международной заявке на патент АО 2011/130356 заявлен способ активирования поперечного сшивания по меньшей мере в одном компоненте глаза, включающий транспортировку электрически заряженного сшивающего агента в по меньшей мере один компонент глаза, проталкиванием его в глубину с помощью ионтофоретического процесса и активацию сшивающего агента транспортировкой инициирующего элемента в элемент глаза, где элементом глаза является роговица, лимб, склера и сетчатка. Согласно объяснению указанной заявки на патент сшивающий агент, такой как рибофлавин, может быть скомбинирован в различных концентрациях с другими агентами, такими как ЭДТА, хлорид бензалкония, или спирт, для того, чтобы способствовать дальнейшему переносу через поверхность роговицы. Однако описание не определяет количества или концентрации различных компонентов сшивающего агента.

В области офтальмологии продолжаются дискуссии о лучшем способе передачи рибофлавина в роговицу для выполнения поперечного сшивания коллагена роговицы, результаты клинических исследований показывают, что ионтофоретическое применение рибофлавина должно сократить время обработки и исключить обращение к удалению эпителия роговицы до начала лечения. В интернет-издании документа Ссогдс Ааппд: О1б ЮеНпищс. пс\у беНусгу, Орй1йа1то1о§у Типс5 СопГсгспес ВгчсГ. Ое1оЬег 22, 2011, иКТ:Ы1р://орЫЬа1то1о§убте8.тобегптеб1С1пе.сот/орЬ1Ьа1то1о§убте8/МобегпМеб1С1ие+Мо№/О1б1ссЬп1дис-'пс№-бс11усгу/Аг11с1с81апбагб/Агбс1с/бс1аб/745363, сообщается, что лечение ионтофорезом, ускоряющее перенос рибофлавина, устраняет необходимость удаления эпителия роговицы.

Заявители настоящей патентной заявки уже описывали в патентной заявке АО 2012/095877, поданной 12.01.2011, использование ионтофореза для доставки офтальмологических композиций, предпочтительно содержащих рибофлавин или другие агенты, способствующие поперечному сшиванию, предназначенных для проникновения в строму роговицы в практике поперечного сшивания коллагена роговицы при лечении кератоконуса и других эктатических состояний глаза. Благодаря повышенной эффективности переноса, усиливаемой электрическим током, время введения значительно уменьшается, и процедура является гораздо более удобной для пациента.

Глазные композиции, описанные в вышеупомянутой патентной заявке, специально разработаны для повышения их способности переноса в глаз и через глаз, с помощью ионтофореза. В частности, описанные здесь композиции основаны на рибофлавине, от 0,1 до 1%, или других сшивающих агентах, которые в то же время также характеризуются буферными свойствами, такие как фосфат натрия. Таким образом, описываемые композиции улучшают проницание и проникновение в строму роговицы без необходимости приступать к удалению эпителия роговицы при лечении кератоконуса, или других эктатических заболеваний роговицы, с помощью поперечного сшивания роговицы. Согласно указанной заявке на патент, глазные растворы, переносимые посредством ионтофореза, должны иметь начальное значение рН в диапазоне между 5 и 8, чтобы действовать в качестве буферного агента и достигать конечного значения не более 9. Кроме того, наличие декстрана гарантирует хорошую адгезию к поверхности глаза, обеспечивает лучший контакт и, таким образом, лучшее пропитывание стромы роговицы раствором рибофлавина.

Однако, несмотря на значительное улучшение, предоставляемое глазным ионтофоретическим введением, всегда остается особенно ощущаемая необходимость повышения эффективности глазного переноса с помощью ионтофореза в целях дальнейшего снижения рисков причинения ожогов, раздражения и общих явлений токсичности в тканях, что в конечном счете может ограничить применение глазного ионтофореза. Было бы желательным чтобы еще больше снизить время для достижения ионофореза, для уменьшения потенциальных рисков во время выполнения процесса и повышения комфорта пациента.

Параметров, по которым эксперт имеет возможность вмешаться в целях повышения эффективности и успеха глазной ионтофоретической процедуры, много и они разной природы, на самом деле, они относятся к: области применения электрического поля, больше склере, чем роговице, последнее является особенно деликатным; минимизации плотности электрического поля, области применения и площади электрода; управлению интенсивностью приложенного электрического поля, так, чтобы добиваться хорошей воспроизводимости; ограничению применения и, наконец, к характеристикам раствора, который необходимо перенести.

Описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является, следовательно, предоставление новых составов, пригодных для лечения кератоконуса, основанных на рибофлавине, подходящих для введения путем ионтофореза, характеризующихся лучшим трансэпителиальным проникновением в строму роговицы по сравнению с уже известными составами.

Улучшенная способность проницания и проникновения в строму роговицы, без необходимости удаления эпителия роговицы в практике лечения кератоконуса, или других эктатических заболеваний

- 2 026703 роговицы, с помощью поперечного сшивания роговицы была оценена как функция увеличения жесткости роговицы глаза, обработанного составами, являющимися объектами настоящего изобретения, по сравнению с таковыми по предшествующему уровню техники.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является создание композиции конкретного продукта на основе рибофлавина, подходящей для проникновения в роговицу, с учетом обработки поперечным сшиванием коллагена роговицы, которая должны быть перенесена на роговицу с помощью ионтофореза, и последовательно облучена УФ-светом. Более конкретно, задачей настоящего изобретения является создание растворов, особенно пригодных для введения путем ионтофореза, имеющих значения рН и осмолярности, способные обеспечить оптимальный осмотический поток и в соответствующем направлении по отношению к переносу раствора рибофлавина, который должен выполнить поперечное сшивание коллагеновых волокон стромы роговицы в ответ на облучение УФ.

Так как ионтофорез в сущности является стимулированием движения заряженного вещества через биологическую мембрану путем применения электрического поля, то осмолярность и рН являются очень важными и определяющими физическими параметрами эффективности переноса раствора с помощью ионтофореза. Когда электрическое поле прикладывают через мембрану и оно вызывает движение растворителя, несущего нейтральные или ионные частицы, устанавливается электроосмотический поток, который пропорционален концентрации ионных и нейтральных частиц переносимого активного ингредиента. Направление электроосмотического потока имеет место в направлении противоионов заряда мембраны. При физиологическом значении рН (рН равно 7,4) кожа, как большинство биологических мембран, включая роговицу и склеру, заряжена отрицательно. Таким образом, электроосмотический ток усиливает анодный перенос (+)положительно заряженного препарата, в то время как катодный перенос (-)отрицательно заряженного препарата задерживается. При низких значениях рН, заряд биологической поверхности смещается в положительную сторону и осмотический поток восстанавливается. Это объясняет важность значения рН раствора, подлежащего введению путем ионтофореза, который в дополнение к защите от повреждения конъюнктивы и роговицы (глаз может выдерживать достаточно широкий диапазон рН и рН глазных растворов может варьировать от от 4,5 до 11,5, однако диапазон значений рН, пригодных для предотвращения повреждения роговицы, составляет от 6,5 до 8,5), также поддерживает относительный вклад осмотического потока на соответствующем уровне и направлении. Кроме того, если длительность приложенного тока поддерживается короткой, то число ионных частиц в растворе является стабильным.

В предпочтительном воплощении изобретения составы на основе фосфата рибофлавина были определены, как показывающие оптимальные параметры по отношению к измерениям рН и осмолярности. В частности, составы в соответствии с настоящим изобретением имеют значение рН от 6,9 до 7,2, еще более предпочтительно значение рН составляет 7,0, а величина осмолярности составов находится между 90 и 100 мОсм/1, предпочтительно 96 мОсм/1.

В соответствии с конкретным воплощением изобретения составы не содержат декстрана. На самом деле, неожиданно недавние исследования, проведенные заявителями настоящей патентной заявки, показали, что характеристики проницания и проникновения рибофлавина в строму роговицы, без необходимости удаления эпителия роговицы в практике лечения кератоконуса или других эктазированных заболеваний роговицы, оцениваемые эмпирически как функция жесткости роговицы после обработки поперечным сшиванием коллагена роговицы, были значительно улучшены с помощью растворов, которые, в отличие от того, что предполагалось ранее, не содержали ни декстрана, ни хлорида натрия.

Другие преимущества и признаки изобретения будут очевидны из подробного описания изобретения со ссылкой также на прилагаемые фигуры исключительно в качестве примера, а не ограничения.

На фиг. 1 показаны полученные экспериментальные результаты на кривой зависимости натяжения от удлинения глаза, обработанного составами согласно настоящему изобретению, сопротивление роговицы обработанного глаза, и, следовательно, эффективность переноса терапевтического раствора для условий кератоконуса, и она далее существенно возрастает в случае, когда состав не содержит №С1. демонстрируя далее важность осмолярности терапевтического раствора, переносимого с помощью процесса ионтофореза.

Удивительно, но отсутствие декстрана и ЫаС1 в составах композиций в соответствии с настоящим изобретением, характерно и инновационно, и обеспечивает неожиданные преимущества по сравнению с эффективностью композиций, описанных на настоящем уровне техники в области глазных растворов, вводимых путем ионтофореза и используемых при лечении кератоконуса.

В частности, очень низкое значение осмолярности, в связи с недостатком хлорида натрия, характеризует композицию, показывающую максимальную производительность в терминах повышенной устойчивости глаза, обработанного поперечным сшиванием роговицы, следующим за ионтофорезным переносом раствора на основе рибофлавина.

Растворы в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно включать буферную систему для поддержания значения рН в оптимальном диапазоне между 6,9 и 7,2. Разнообразные буферные системы известны специалистам в данной области техники и они могут быть использованы в некоторых воплощениях в соответствии с настоящим изобретением. Тем не менее, в некоторых предпочтительных воплощениях настоящего изобретения система одноосновный/двухосновный фосфат натрия обеспечива- 3 026703 ет адекватную буферную емкость, например, для поддержания рН в желаемом диапазоне.

Офтальмологические композиции по настоящему изобретению также содержат соли ЭДТА в офтальмологически приемлемой форме, которые могут быть связаны или не связаны с трис(гидроксиметил) аминометаном, также известным как трометамин.

Офтальмологические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в технической форме примочки и глазных капель, гелей и в любом случае во всех фармацевтических формах, которые делают возможным нанесение на роговицу с последующим ионтофорезом в соответствии с известными способами; ниже приведены примеры для иллюстративных целей, но не ограничивая настоящим изобретением. Другие аспекты, преимущества и модификации в пределах объема настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники изобретения.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции составов по изобретению приведены ниже, где дозировка отдельных компонентов выражена в процентах по массе.

Пример 1. Преп А_

Ингредиент	% по весу
Рибофлавин натрий фосфат	0,147 г
Натрий-ЭДТА	0,1 г
Трис-(гидроксиметил)аминометан	0,05 г
МаН₂РО₄2Н₂О	0,385 г
Ма₂НРО₄2Н₂О	0,217 г
ИаС1	0,5 г
Дистиллированная вода	до 100 г
рН 7
Осмолярность	270 мОсм/кг

Пример 2. Преп В

Ингредиент	% по весу
Рибофлавин натрий фосфат	0,147 г
Натрий-ЭДТА	0,1 г
Трис-(гидроксиметил)аминометан	0,05 г
Ν3Η₂ΡΟ₄2Η₂Ο	0,385 г
Ма₂НРО₄2Н_гО	0,217 г
Дистиллированная вода	до 100 мл
рН 7
Осмолярность	96 мОсм/кг

Экспериментальные данные

Для того чтобы оценить улучшенную способность трансэпителиального проникновения в глаз кролика новых составов на основе рибофлавина, доставленных посредством ионтофореза по сравнению с теми, которые известны на настоящем уровне техники, было проведено следующее экспериментальное исследование, принимая во внимание влияние переноса на жесткость роговицы.

Для экспериментального исследования, которое было проведено в соответствии с декларациями об использовании животных в офтальмологических исследованиях и исследованиях зрения Европейской комиссии и Ассоциации по исследованиям зрения и офтальмологии (ΑδδοοίαΙίοη £ог Кезеагсй ίη νίδίοη аиб Θρίιΐΐιαίιηοίοβγ ΑΚνΟ), были использованы 12 кроликов, линии СЭ79Ь (пигментированные), в возрасте 2 и 3 месяцев и весом от 2,0 до 2,5 кг. Все животные были идентифицированы по метке на ухе по прибытии и осмотрены перед тестированием, обращая особое внимание на состояние глаз. Перед проведением экспериментальной процедуры, все животные наблюдались в течение по крайней мере трех суток и использовались только при отсутствии признаков болезни.

Двенадцать пигментированных кроликов линии СЭ79Ь были случайным образом разделены на четыре группы по три животных, каждая соответствовала четырем видам обработки, рассмотренных в исследовании.

В табл. 1 ниже приведено распределение животных в четырех группах по обработке.

Таблица 1

Г руппа	Обработка	Идентификационный номер животного
1	Применение ионтофореза 5 минут и 1 мА раствора, описанного в патентной заявке ВМ2008А00472	11 9 4
2	Применение ионтофореза 5 минут и 1 мА раствора Преп А	6 7

- 4 026703

		3
3	Применение ионтофореза 5 минут и 1 мА	2
	раствора Преп В	12 5
4	Традиционное пассивное применение 30	10
	минут (0 мА) раствора, описанного в	1
	патентной заявке ВМ2008А00472	3

Группа 1 получала корнеальное введение в правый глаз 0,1% раствора, описанного в заявке на патент КМ2008А00472 путем ионтофореза в течение 5 мин при силе тока 1 мА.

Группа 2 получала корнеальное введение в правый глаз 0,1% раствора Преп А путем ионтофореза в течение 5 мин при силе тока 1 мА.

Группа 3 получала корнеальное введение в правый глаз 0,1% раствора Преп В путем ионтофореза в течение 5 мин при силе тока 1 мА.

Группа 4 получала корнеальное введение в правый глаз 0,1% раствора, описанного в заявке на патент КМ2008А00472 путем пассивной диффузии в течение 30 мин.

Процедура ионтофореза

Животных подвергали ионтофорезу правый глаз, в то время как левый глаз использовали в качестве необработанного (интактного) контроля, с использованием устройства для ионтофореза, состоящего из двух компонентов однократного использования: глазной аппликатор и обратный электрод, подключенных к генератору многократного использования. Глазной аппликатор, состоящий из поликарбонатного резервуара диаметром 10 мм и высотой 4,5 мм, был наполнен медицинской пеной РИК (Абуапсеб МеФса1 8о1иИоп5 ВУ - ссылка МСР03) и электрод из нержавеющей стали (ΑΙδΙ 304), был подключен к генератору (катоду) через кабель. Обратный электрод являлся внутрикожной иглой 250 (Саиде - Номинальный внешний диаметр игл), введенной в шею животного и соединенной с генератором (анодом) через зажим и кабель. Генератор обеспечивает постоянный ток с регулировкой диапазона от 0,25 до 2,5 мА (10 шагов по 0,25 мА для тока) и 0,5-5 мин (10 шагов по 0,5 мин). Во время процедуры приложенное напряжение измеряли с помощью мультиметра.

УФ-облучение

Облучение УФ-А для поперечного сшивания коллагена роговицы рибофлавином проводили с использованием медицинского устройства УЕСА СВМ Х-Ппкет, сконструированного С8О Орй1Ьа1ш1с. Устройство оборудовано набором светодиодов для излучения света с длиной волны 370 нм, диафрагмой, способной изменять площадь, подлежащую обработке, системой фокусировки с двумя пульсирующими красными светодиодами, микрокамерой с ЖК-монитора для получения изображения процедуры в реальном времени, коаксиального фиксирующего света, встроенного в камеру, что позволяло поддерживать правильное расположение пациенту. Мощность регулировали с помощью измерителя мощности и поддерживали при 3,0 мВт/см²

Все животные были облучены в общей сложности (тотально) в течение 30 мин, используя 6 стадий облучения, каждая продолжительностью 5 мин. При необходимости, когда облученная роговица становилась сухой, вводили одну каплю физиологического раствора. В конце каждой стадии облучения роговицу промывали солевым раствором и одну каплю раствора, который необходимо было вводить, добавляли до начала каждой стадии облучения.

После облучения животных умерщвляли передозировкой внутривенной инъекции пентобарбитала, оба глаза быстро забирали и использовали для биомеханического анализа.

Результаты биомеханической оценки глаз, подвергнутых четырем типам обработки, обеспечили индикацию устойчивости глаза после процедуры поперечного сшивания коллагеновых волокон роговицы и выделили различия в эффекте, производимом четырьмя типами обработки и используемыми тремя растворами с различным составом.

Полученные данные приведены в табл. 2 ниже.

- 5 026703

Таблица 2

ЦТР - центральная толщина роговицы

ЫСКОЫЫ ТЕ - коммерческое название раствора, соответствующего композиции, описанной в патентной заявке КМ2008Л00472.

Данные представлены в виде графика, показанного на фиг. 1, где напряжение представлено как функция удлинения или натяжения.

Напряжение является показателем механических свойств образца, рассчитанным как отношение между силой, приложенной к данному сечению образца, деленной на поверхности сечения, в то время как удлинение представляет изменение длины, которому подверглось тело, деленное на его начальную длину.

Как показали необработанные данные, которые графически представлены кривой зависимости натяжения от удлинения на фиг. 1, глаза, прошедшие обработку с раствором рибофлавина, в соответствии с составом Преп В (экспериментальная группа 3), содержащей рибофлавин фосфат натрия, натрий ЭДТА и

- 6 026703 фосфатный буфер и воду, ионтофоретически доставленным, имеют центральную толщины роговицы примерно в 3 раза больше, чем контрольные глаза, а глаза, которые подверглись поперечному сшиванию роговицы, получая перед УФ-А облучением раствор рибофлавина Преп А (экспериментальная группа 2), также содержащий декстран, или раствор, содержащий и ЫаС1, и декстран, доставленный посредством ионтофореза (экспериментальная группа 1) или путем простой абсорбции (экспериментальная группа 4), как описано ранее соответственно, в патентных заявках РМ2008А00472, РСТ/1Т2009/000392, РСТ/1Т2011/000010. Большая центральная толщина роговицы, идентифицированная в глазах опытной группы 3, является результатом большей эффективности раствора Преп В в улучшении поперечного сшивания волокон коллагена роговицы, способных придать большую жесткость роговице. Таким образом, использование раствора Преп В является терапевтически более выгодным при лечении кератоконуса и других родственных заболеваний роговицы.

Экспериментальные данные, относящиеся к повышенной устойчивости глаза, обработанного поперечным сшиванием роговицы, и, следовательно, к повышенной способности проницания и проникновением в роговицу композиции, являющейся объектом настоящего изобретения, не имеющей хлорида натрия, раствор Преп В, в отличие от того, что ожидалось на основе понятий о механизме ионтофореза: фактически предполагается, что присутствие хлорида натрия в растворе, который необходимо перенести посредством ионтофореза, вызывает повышенную проводимость, а хорошая проводимость раствора обычно приводит к хорошей степени переноса электрически заряженных масс.

Вопреки ожиданиям, вероятно, наличие хлорида натрия в диссоциированной форме в композиции, переносимой ионтофорезом, проявляет конкурентное действие против активного ингредиента (рибофлавин фосфат) в насыщении мембраны, подвергаемой ионтофорезу; альтернативно, присутствие диссоциированных зарядов хлорида натрия нейтрализует заряд рибофлавин фосфата или других химических веществ, которые действуют как усилители в композиции (например, соли ЭДТА в офтальмологически приемлемой форме), отрицательно заряженные при значениях рН в экспериментах, что приводит к менее эффективному переносу активного начала, усиливаемому ионтофорезом.

В настоящее время заявители настоящей патентной заявки проводят дальнейшие исследования, направленные на понимание физико-химических механизмов на основе наблюдений.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Офтальмологическая композиция, применяемая для лечения кератоконуса, вводимая посредством корнеального ионтофореза, где сшивающий агент является рибофлавином, отличающаяся тем, что рН находится между 6,9 и 7,2 и значение осмолярности составляет от 90 до 100 мОсм/л, и следующим составом:

Рибофлавин натрий фосфат 0,147 г Натрий-ЭДТА 0,1 г Трис-(гидроксиметил)аминометан 0,05 г ΝθΗ2ΡΟ₄·2Η₂Ο 0,385 г Νθ₂ΗΡΟ₄·2Η₂Ο 0,217 г Дистиллированная вода до 100 г
2. Офтальмологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что рН равен 7,0 и осмолярность равна 96 мОсм/л.
3. Офтальмологическая композиция по п.1 или 2, где значение рН, равное 7,0, получено с помощью буферной системы, включающей дигидрат одноосновного фосфата натрия и/или дигидрат двухосновного фосфата натрия в соответствующих количествах.
4. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она получена в форме примочки, глазных капель, гелей.