ES2590127T3 - Administración corneal de agentes de entrecruzamiento por iontoforesis para el tratamiento de queratocono y composiciones oftálmicas relacionadas - Google Patents

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Abstract

Una composición oftálmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal caracterizada por que comprende: A. agentes de entrecruzamiento que permiten el refuerzo de la estructura de la córnea afectada por el queratocono a través del entretejido y aumentan los enlaces (entrecruzamiento) entre las fibras del colágeno de la córnea y que tienen propiedades tamponantes y cuyo valor de pH inicial está comprendido entre 5 y 6, donde el agente de entrecruzamiento es riboflavina, o una solución de fosfato de riboflavina, o sal sódica deshidratada de fosfato de riboflavina, o sal sódica deshidratada de fosfato de riboflavina.H2O, o sal sódica deshidratada de fosfato de riboflavina.2H2O, y B. un sistema tamponante en cantidades variables tales como para alcanzar el valor de pH de la solución final de 5,5, y C. sustancias que promueven el paso de la riboflavina u otras sustancias fotosensibilizadoras y fotopolimerizantes a traves del epitelio de la córnea, permitiendo la absorción por el propio estroma de la córnea, denominados bio-potenciadores, y/o D. sustancias fotosensibles y fotopolimerizantes que pueden absorberse fácilmente por el epitelio y que, como la riboflavina, también pueden activarse por la luz para formar un entrecruzamiento corneal, denominadas fotopotenciadores.

Description

DESCRIPCION
Administracion comeal de agentes de entrecruzamiento por iontoforesis para el tratamiento de queratocono y composiciones oftalmicas relacionadas.
La presente invencion se refiere al uso de iontoforesis para administrar composiciones oftalmicas (en particular colirios) que contienen preferiblemente riboflavina, u otros agentes de entrecruzamiento, disenada para absorber el estroma corneal en la practica del entrecruzamiento del colageno corneal (CXL) para el tratamiento del queratocono, y tambien se refiere a las composiciones oftalmicas correspondientes adaptadas para administrarse por iontoforesis 10 en el tratamiento del queratocono mediante entrecruzamiento del colageno corneal.
De acuerdo con la presente invencion, es posible mejorar la absorcion y la penetracion de la solucion oftalmica en el estroma corneal tambien sin tener que proceder a la retirada del epitelio corneal en la practica del tratamiento del queratocono, u otras enfermedades ectasicas de la cornea, y reducir drasticamente el tiempo de tratamiento 15 necesario.
El colageno es una proteina fundamental del tejido conectivo en los animales, y esta presente en la cornea y la esclerotica del ojo. Varios trastornos oculares estan relacionados con defectos en la estructura del colageno, e incluyen queratocono, queratectasia, progresiva, miopia, y posiblemente glaucoma.
20
El queratocono es una enfermedad degenerativa del ojo, en la que los cambios estructurales dentro de la cornea la afinan y cambian a una forma mas conica que su curva gradual normal. El queratocono es una enfermedad genetica que consiste en una distrofia progresiva no inflamatoria cuya evaluacion puede ser variable de un sujeto a otro.
25 Tras el inicio de esta enfermedad, que afecta aproximadamente a 50 persona de cada 100.000 cada ano, generalmente gente joven de entre 10 y 20 anos, aparece una curvatura irregular que modifica el poder de refraccion de la cornea, produciendo distorsiones de las imagenes y una vision cercana confusa y distante. Con el paso del tiempo, la vision continua empeorando irreversiblemente, con la necesidad consecuente de frecuentes cambios de gafas y, por esa razon, se puede confundir en primer lugar con una miopia asociada a astigmatismo. Despues de 30 algunos anos, la cornea tiende progresivamente a desgastarse y afinarse hacia el apice. Despues, se produce una curvatura irregular de la cornea, que pierde su forma esferica y adopta la forma caracteristica de cono (queratocono). Si se descuida la enfermedad, la parte superior se puede ulcerar, con la consecuente perforacion de la cornea; hay dolor, lagrimeo y espasmos de los parpados. Estos cambios de la cornea producen una alteracion en la disposicion de la proteina de la cornea, provocando micro-cicatrices que distorsionan adicionalmente las imagenes y, en algunos 35 casos, impiden el paso de la luz, dando lugar de esta manera a una sensacion de deslumbramiento problematico.
Teniendo en cuenta la debilidad estructural congenita del estroma corneal debido a dicha enfermedad, despues de algunos anos la cornea tiende progresivamente a desgastarse y afinarse hacia el apice. Despues, se produce una curvatura irregular de la cornea, que pierde su forma esferica y adopta la forma caracteristica de cono (queratocono). 40
Si se descuida la enfermedad, la parte superior se puede ulcerar, con la consecuente perforacion de la cornea; hay dolor, lagrimeo y espasmos de los parpados. Estos cambios de la cornea debidos al queratocono producen una alteracion en la disposicion de la proteina de la cornea, provocando micro-cicatrices que distorsionan adicionalmente las imagenes y, en algunos casos, impiden el paso de la luz, dando lugar asi a una sensacion de deslumbramiento 45 problematico, sobre todo en los momentos del dia en que el sol esta bajo en el horizonte (el amanecer y el atardecer).
Los tratamientos actuales para el queratocono tienden a enmascarar la irregularidad de la superficie del ojo con lentes de contacto, o intentan mejorar el contorno de la superficie con segmentos de anillos intracorneales, 50 queratoplastia lamelar, o cirugia laser de excimer. Sin embargo, la enfermedad es progresiva y ninguna de estas opciones evita la necesidad de un trasplante de cornea eventual. De hecho, cuando la cornea afectada por el queratocono sufre un afinamiento considerable, o si se produce cicatrizacion despues de laceraciones de la superficie de la cornea, es necesario un trasplante quirurgico de la cornea (queratoplastia).
55 Sin embargo, en la clinica oftalmica de la Carl Gustav Carus University de Dresden en 1997, se desarrollo una tecnica nueva, mas segura y menos invasiva, denominada "entrelazamiento corneal" (CXL), que usa, en particular, riboflavina, activada mediante un laser UV; desde entonces esta tecnica se ha usado ampliamente de manera satisfactoria en diversas clinicas oftalmicas.
El entrelazamiento comeal es un metodo minimamente invasivo, que usa riboflavina activada mediante un laser UV (365-370 nm); el metodo es indoloro y se realiza en un hospital de dia. El entrelazamiento permite el refuerzo de la estructura de la cornea afectada por el queratocono por medio del entretejido y el aumento de los enlaces (entrelazamiento) entre las fibras del colageno de la cornea.
5
Los estudios clinicos han demostrado que el CXL es capaz de reducir el astigmatismo asociado al queratocono, asi como ralentizar o detener la evolucion de la patologia, evitando asi la necesidad de trasplantes de la cornea. Ademas, otros trastornos, caracterizados por ectasia corneal, se benefician del tratamiento usando el metodo de entrelazamiento.
10
El entrelazamiento corneal se realiza aplicando una anestesia corneal local para realizar la abrasion del epitelio corneal (desepitelizacion) que tiene un diametro de 8 a 9 mm. Esto va seguido de una instilacion frecuente de una solucion oftalmica a base de riboflavina al 0,1 % durante 15 minutos seguida de la irradiacion con el emisor ultravioleta (UV-A) durante 30 minutos con instilacion de una solucion de riboflavina durante toda la operacion de 15 irradiacion.
La riboflavina (peso molecular 376, escasamente soluble en agua), mas preferiblemente riboflavina fosfato sodico (peso molecular 456, con carga negativa), que se usa comunmente en el entrelazamiento corneal, es una molecula hidrofila fotosensibilizadora y fotopolimerizante, con una escasa capacidad de difusion a traves del epitelio y, por lo 20 tanto, de alcanzar el estroma corneal.
La riboflavina, tambien conocida como vitamina B2, se requiere para una amplia diversidad de procesos celulares, es un micronutriente de facil absorcion con una funcion clave en el mantenimiento de la salud en los seres humanos y otros animales. La riboflavina tiene una funcion clave en el metabolismo energetico, y para el metabolismo de 25 grasas, cuerpos de cetona, carbohidratos y proteinas.
La riboflavina se ha empleado en varias situaciones clinicas y terapeuticas. Durante mas de 30 anos, se han usado complementos de riboflavina como parte del tratamiento de fototerapia de la ictericia del recien nacido; tambien se ha usado como un analgesico del dolor muscular, y en solitario o junto con betabloqueantes, en la prevencion de la 30 migrana.
En la practica del entrecruzamiento del colageno corneal (CXL) para el tratamiento del queratocono, se aplican unas gotas de riboflavina en la superficie corneal del paciente. Una vez que la riboflavina ha penetrado a traves de la cornea, se aplica una terapia de luz ultravioleta A. El entrecruzamiento inducido por la riboflavina UV-A del colageno 35 corneal consiste en la fotopolimerizacion de las fibrillas de colageno del estroma con el objetivo de aumentar su rigidez y resistencia.
Esta tecnica se ha mostrado y se ha describo en varios estudios para estabilizar el queratocono.
40 La aplicacion de un fotosensibilizador, tal como riboflavina-5-fosfato a un tejido, por ejemplo, la cornea, la piel, el tendon, el cartilago o el hueso, seguido de fotoactivacion es el objeto de la invencion desvelada en la patente de Estados Unidos n.° 7.331.350, que puede producir un sello tejido-tejido, por ejemplo, para reparar una herida o sellar un trasplante tisular. Dicho metodo descrito puede aplicarse a diferentes tipos de procedimientos quirurgicos, tal como cirugia de trasplante de cornea, cirugia de cataratas, cirugia laser, queratoplastia, queratoplastia penetrante, 45 cirugia refractaria, remodelacion de la cornea, y el tratamiento de la laceracion de la cornea es proporcionar un metodo de tejido de entrecruzamiento que cree un sello tisular.
Un metodo para proporcionar una oculoplastia para el tratamiento de distrofias de la cornea/queratocono que incluye aplicar una solucion de riboflavina como fotosensibilizador a una superficie de ojo humano e irradiar la region de 50 tratamiento con radiacion de fotoactivacion controlada, se describe en la solicitud de patente US 2008/0015660.
Una solucion ocular que contiene aproximadamente el 0,05-0,25 % p/p de fosfato de riboflavina y aproximadamente el 20 % p/p de dextrano para el uso en la tecnica de entrecruzamiento corneal para el tratamiento del queratocono es el objeto de la solicitud de patente internacional WO 2009/001396. La constribucion innovadura del dextrano a 55 esta solucion es garantizar una buena muco-adhesividad a la superficie ocular que permita un mejor rendimiento del contacto y, por lo tanto, de la impregncion del estroma corneal por la solucion de riboflavina.
Recientemente se ha desvelado una formulacion muy simple que se refiere a un colirio para el tratamiento de pacientes que padecen cornea conica por la solicitud de patente Europea EP 2 0253 321. En dicha formulacion, que
contiene unicamente riboflavina-5-fosfato, cloruro sodico, cloruro de benzal y agua esteril, la sustancia fotosensibilizante de riboflavina y el cloruro de benzal, que actua como un agente de superficie activa, facilitan la penetracion del colirio en el epitelio corneal; en comparacion con los colirios convencionales para el tratamiento de la cornea conica, el producto botenido por esta composicion descrita tiene la ventaja de no requerir la retirada del 5 epitelio corneal.
Se obtiene una solucion tecnica similar a traves de irradiacion UV-A de una mezcla de riboflavina/colageno en presencia de bastante oxigeno que causa un rapido entrecruzamiento que da como resultado la adhesion de la mezcla in situ que realiza su adhesion a la estructura ocular subyacente. Dicho sello tisular corneal y escleral se 10 desvela en la Solicitud de Patente Internacional WO 2009/073600 para obtener un aumento estructural del tejido ocular para estabilizar mejor enfermedades de la cornea progresivas.
Como se demuestra por la bibliografia cientifica y de patentes que se ha citado anteriormente, la riboflavina (peso molecualr 376, escasamente soluble en agua), y mas preferiblemente riboflavina fosfato sodico (peso molecular 456, 15 con carga negativa), es la molecula hidrofila fotosensibilizadora y fotopolimerizante preferida usada con mas frecuencia en la realizacion del entrecruzamiento corneal; sin embargo, posee una escasa capacidad de difusion a traves del epitelio y, por lo tanto, de alcanzar el estroma corneal.
Para facilitar la absorcion de la misma, y la absorcion completa del estroma corneal antes de iniciar la irradiacion con 20 UV-A, se ha introducido la tecnica de eliminar el epitelio corneal (desepitelizacion). Sin embargo, este procedimiento puede crear, aunque raramente, complicaciones a nivel de la cornea, dolor, ademas de ser un metodo que hace mas dificil la tarea del oculista.
Para superar dicho problema, la solicitud de patente internacional PCT/IT2009/000392, y la solicitud de patente de 25 prioridad relacionada RM2008A00472, desvelan composiciones oftalmicas para el entrecruzamiento corneal en el tratamiento del queratocono u otra enfermedad ectasica corneal, caracterizadas por la asociacion de la riboflavina y biopotenciadores especificos con el fin de intentar resolver el problema tecnico de la escasa capacidad de la riboflavina para difundir a traves del epitelio y, por lo tanto, de alcanzar el estroma corneal. De hecho, mediante la adicion de los biopotenciadores desvelados, el compuesto a base de riboflavina facilita la absorcion epitelial 30 asociada al CXL corneal, evitando tener que recurrir a la retirada de la cornea, lo que permite una eliminacion o reduccion corneal no invasiva de la anestesia y una cicatrizacion subsiguiente rapida sin dolor o posible complicacion para los pacientes.
Sin embargo, a pesar de los importantes avances en el campo relevante de las soluciones de riboflavina, todavia 35 existe la necesidad de sistemas de administracion mas eficientes para liberar composiciones oftalmicas para impregnar el estroma corneal en la practica del entrelazamiento corneal para el tratamiento del queratocono, y de composiciones oftalmicas adecuadas para el tratamiento del queratocono formuladas especificamente para adaptarse tambien a la aplicacion corneal mas eficiente.
40 Por lo tanto, sera deseable mejorar adicionalmente la absorcion de riboflavina, para reducir el tiempo de administracion de la riboflavina, sin requerir la retirada del epitelio corneal, obteniendo asi un entrecruzamiento corneal no invasivo con eliminacion o reduccion de la anestesia, que no necesita una terapia posterior al tratamiento particular, sin edema debido a la retirada del epitelio, y una curacion rapida subsiguiente sin dolor o posibles complicaciones para el paciente.
45
La iontoforesis es un metodo no invasivo que permite la penetracion de una alta concentracion de moleculas ionizadas, tales como farmacos, en el tejido vivo, impulsadas por una corriente electrica, de hecho, la aplicacion de una corriente a una sustancia ionizable aumenta su movilidad a traves de una superficie biologica.
50 Tres fuerzas principales rigen el flujo provocado por la corriente. La fuerza primaria es la repulsion electroquimica, que impulsa las especies de la misma carga a traves de los tejidos. Cuando pasa una corriente electrica a traves de una solucion acuosa que contiene electrolitos y un material cargado (por ejemplo, el principio farmaceutico activo), se producen varios eventos:
55 (1) El electrodo genera iones,
(2) los iones recien generados se aproximan/colisionan con particulas cargadas similares (tipicamente, el farmaco que se esta administrando), y
(3) la electrorrepulsion entre los iones recien generados fuerza las particulas con carga disueltas/suspendidas, hacia y/o a traves de la superficie adyacente (tejido) al electrodo.
La aplicacion continua de corriente electrica impulsa los principios farmaceuticos activos significativamente mas hacia los tejidos que lo que se logra con la simple administracion topica.
5 El grado de iontoforesis es proporcional a la corriente aplicada y al tiempo de tratamiento. Se produce en preparaciones a base de agua, donde los iones pueden generarse facilmente por unos electrodos que requieren medios acuosos que contienen electrolitos; por lo que la iontoforesis se rige por la extension de la hidrolisis en agua que una corriente aplicada puede producir. La reaccion de electrolisis produce iones hidroxido OH- (catodico) o hidronio H3O+ (anodico). Algunas formulaciones contienen tampones que pueden mitigar los cambios de pH 10 provocados por esos iones. Sin embargo, la presencia de ciertos tampones introduce iones de carga similar que pueden competir con el producto de farmaco por los iones generados electroliticamente, lo que puede disminuir la administracion del producto de farmaco (y aumentar el tiempo de aplicacion requerido).
La polaridad electrica del electrodo de administracion de farmaco depende de la naturaleza quimica del producto de 15 farmaco, especificamente de su punto pKa(s)/isoelectrico y el pH inicial de la solucion de dosificacion. Principalmente, es la repulsion electroquimica entre los iones generados por medio de la electrolisis y la carga del producto de farmaco lo que impulsa el producto de farmaco hacia los tejidos. Por lo tanto, la iontoforesis ofrece una ventaja importante con respecto a la aplicacion topica del farmaco, ya que aumenta la absorcion del farmaco. La velocidad de administracion del farmaco se puede ajustar variando la corriente aplicada por el experto en la tecnica.
20
Debido a la forma administracion sumamente eficaz del proceso iontoforatico, los oftalmologos han reconocido desde hace mucho el valor de la iontoforesis en la administracion de moleculas curativas al ojo y en el tratamiento de patologias oculares, ya que el proceso iontoforetico no solamente permite la aplicacion mas rapida de una medicina, sino que tambien permite una aplicacion mas localizada y mas altamente concentrada de los farmacos.
25
Se han desarrollado y mejorado varios dispositivos iontoforeticos para usarse especificamente en el campo medico ocular, y tras los avances tecnicos producidos en las ultimas decadas en el campo de la iontoforesis, en particular con respecto a los dispositivos y aparatos, la investigacion y el desarrollo actuales se centran principalmente en varias formulaciones optimizadas adecuadas para su administracion por iontoforesis ocular y metodos de uso de las 30 mismas.
Se describen en el presente documento formulaciones a base de riboflavina que se emplearan de una manera alternativa para realizar un CLX que puede administrarse por iontoforesis para tratar la debilidad estructural del estroma corneal, en particular el queratocono, y usos de las mismas.
35
La riboflavina fosfato sodico, usada comunmente en el entrelazamiento corneal es una molecula de bajo peso molecular, soluble en agua, con carga negativa; dicho conjunto de caracteristicas la hace potencialmente un blanco adecuado para la iontoforesis catodica como se muestra a continuacion.
40 Mas en detalle, en la iontoforesis, los tres mecanismos de transporte, flujos quimicos, electricos y electroosmoticos, se indican explicitamente en la ecuacion de Nernst-Planck a continuacion:
Flujototal = Flujopasivo + Flujoelectrico + Flujoosmotico
45 Segun Prausnitz M.R. y Noonan J.S., "Permeability of Cornea, Sclera, and Conjunctiva: A Literature Analysis for Drug Delivery to the Eye". 1998. Journal of Pharmaceutical Sciences. 87: 1479-88, con fines de simplicidad, puede asumirse que la contribucion pasiva es insignificante. El flujo de electrorrepulsion depende de la carga (valencia), el campo electrico y la concentracion, que son proporcionales a la densidad de corriente, e inversamente proporcionales a la movilidad de los iones en el fluido. A su vez, la movilidad ionica depende de varios factores, tales 50 como la concentracion, la interaccion entre las propias especies ionicas y entre los iones y la molecula de disolvente, el tamano de la molecula de farmaco cargada, la polaridad del disolvente,... etc. El flujo electroosmotico se produce cuando se aplica un campo electrico en una membrana y produce un movimiento a granel del propio disolvente que lleva especies ionicas o neutras con la corriente de disolvente. Es proporcional a la concentracion de ambas especies ionicas y neutras del farmaco.
55
El flujo electroosmotico es en la direccion de los contraiones de la carga de la membrana. A un pH fisiologico (7,4), la piel, como la mayoria de las membranas biologicas, incluyendo la cornea y la esclerotica, tiene carga negativa. Por lo tanto, el flujo electroosmotico potencia la administracion anodica (+) del farmaco con carga positiva mientras que se retarda la administracion catodica (-) del farmaco con carga negativa.
A pH bajo, sobre pI, el valor isoelectrico de la cornea y la esclerotica que se considera que es 4 (vease Huang y col., Biophysical journal 1999) y comparable a los valores pl de la superficie de la piel que varfa de 3 a 4, la superficie se vuelve positiva y se invierte el flujo electroosmotico. Eso explica la importancia de la tamponacion, que ademas del 5 hecho de que protege contra el dano conjuntivo y corneal (el ojo puede tolerar un intervalo bastante amplio de pH y las soluciones oftalmicas pueden variar de pH 5,6 a 11,5, pero el intervalo util para prevenir el dano corneal es de 6,5 a 8,5), pero mantiene la contribucion relativa de cada flujo a un nivel constante. Tambien garantiza un numero estable de especies ionicas en la solucion si se mantiene una corta duracion de la corriente aplicada.
10 DESCRIPCION DE LA INVENCION
Se describen en el presente documento formulaciones disenadas para mejorar su administracion en y a traves del ojo, adaptadas para administrarse por iontoforesis y un metodo relacionado de las mismas. Mas especfficamente, las composiciones oftalmicas descritas en el presente documento se basan en riboflavina u otro agente de 15 entrecruzamiento que tenga al mismo tiempo propiedades tamponentes, a administrar por iontoforesis. De tal manera, es posible mejorar la absorcion y la penetracion en el estroma corneal sin tener que proceder a la retirada del epitelio corneal en la practica del tratamiento del queratocono, u otros trastornos ectasicos de la cornea, por medio de entrecruzamiento corneal. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invencion, la solucion oftalmica que se va a administrar por iontoforesis, ha de tener preferiblemente un valor de pH inicial en el intervalo comprendido entre 20 5-6 para actuar como agente tamponante y alcanzar un valor de pH final no superior a 9.
El metodo descrito para tratar el queratocono se centra en el desarrollo de formulaciones a base de riboflavina y el uso de dichas formulaciones para maximizar la administracion de riboflavina a traves de iontoforesis, y la seguridad del paciente. La aplicacion de las formulaciones a base de riboflavina descritas por iontoforesis es novedosa y 25 adecuada para tratar trastornos ectasicos de la cornea.
Por lo tanto, es objeto de la invencion proporcionar una formulacion de producto especffica adaptada para la absorcion corneal asociada al CXL que se va a transferir a la cornea por iontoforesis y que se va a irradiar posteriormente por luz UV.
30
Otro objeto de la invencion es proponer un metodo de iontoforesis ocular usando una solucion de riboflavinas en una forma que sea mas facilmente ionizable.
Las formulaciones, que incluyen riboflavina en diferentes concentraciones, pueden usarse en presencia de 35 diferentes condiciones de iontoforesis (por ejemplo, niveles de corriente y tiempos de aplicacion). Por ejemplo, estas formulaciones pueden tamponarse de forma apropiada para gestionar los pH iniciales y finales, o incluir otros excipientes que modulen la osmolalidad. Ademas, las soluciones de riboflavina se preparan de tal manera que se minimice la presencia de iones competentes.
40 Este enfoque con base iontoforetica ocular es un metodo novedoso, no invasivo, y mucho mas eficiente que puede conducir a mejores resultados que los conseguidos por las formas de administracion de riboflavina clasicas para introducir riboflavina en la cornea que se va a tratar por CXL. Notablemente, a medida que el tiempo de administracion se reduce significativamente debido a un aumento de la eficiencia de transferencia, el procedimiento da como resultado resultados mucho mas confortables para los pacientes.
45
De acuerdo con la presente invencion, se usa riboflavina en cantidades apropiadas escogidas entre el 0,001 % en peso y el 1 % en peso con respecto a la composicion.
Ademas, la riboflavina que se usa preferiblemente en la presente invencion es fosfato de riboflavina en cantidades 50 apropiadas en todas las composiciones que se han descrito anteriormente; en particular, preferiblemente, esta presente a un nivel de entre el 0,05% en peso y el 0,4% en peso de la composicion de la presente invencion.
En la realizacion preferida de la invencion, se ha demostrado que las soluciones de fosfato de riboflavina usadas para conseguir la presente invencion muestran unos parametros optimos relativamente a las mediciones de pH y la 55 conducibilidad haciendo que dichas soluciones sean particularmente idoneas para administrarse por iontoforesis; en particular, una solucion de fosfato de riboflavina al 0,1 % en peso de la presente invencion tiene un valor de pH de 5,62 y una conducibilidad de 186,9 pSiemens/cm a temperatura ambiente, una solucion de fosfato de riboflavina al 0,2 % en peso muestra un valor de pH de 5,79 y una conducibilidad de 350,0 pSiemens/cm, mientras que el valor de pH es de 5,93 y la conducibilidad es de 673,2 pSiemens/cm cuando la concentracion de fosfato de riboflavina en la
solucion asciende al 0,4 % en peso. Asi, el valor de pH de la solucion, formulada con un exceso de Rib-P-Na, una cantidad minima de tampon fosfato sodico (u otros sistemas tamponantes), y un pH ajustado por debajo del pH fisiologico (5-6), durante un proceso de iontoforesis de 1 a 5 min a una intensidad de 1 mA, cambiara lentamente a 8 - 9, que se tolera por el ojo. Esta caracteristica permite la adicion de pequenas cantidades de tampon en las 5 soluciones que minimizaran la competencia con Riboflavina que se administra al ojo.
Asi, en tal realizacion, la sal monosodica monofosfato de riboflavina (Rib-P-Na) usada en la formulacion, actuara como un tampon. Tras la aplicacion de una corriente catodica, la siguiente reaccion se producira en el catodo (hidrolisis en agua): 2H2O + 2e- -> 2OH- + H2.
10
Otra realizacion de la invencion preve composiciones a base de riboflavina especificamente formuladas para administrarse por iontoforesis y que contienen potenciadores, tales como biopotenciadores y fotopotenciadores.
Los bio-potenciadores son sustancias que favorecen el paso de la riboflavina o de otras sustancias 15 fotosensibilizadoras y fotopolimerizadoras, a traves del epitelio de la cornea, lo que permite la absorcion por la propia estroma de la cornea, tal como, por ejemplo: EDTA asociado a trometamina, sales de EDTA oftamologicamente aceptables asociadas a trometamina, polisorbato 80, trometamina, azona, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de cetiltrimetilamonio, acido laurico, mentol, metoxisalicilato, polioxietileno, glicolato sodico, glicodesoxicolato sodico, lauril sulfato sodico, salicilato sodico, taurocolato sodico, taurodesoxicolato sodico.
20
Los foto-potenciadores son sustancias fotosensibles y fotopolimerizantes, que pueden absorberse facilmente por el epitelio y que, como la riboflavina, tambien pueden activarse por la luz para formar la reticulacion de la cornea, tales como, por ejemplo, los tintes amarillo de acridina, amarillo de quinolina, azul de metileno y eritrosina. En otra realizacion de la invencion, la riboflavina formulada con tampones de alto peso molecular no penetrara en la cornea 25 y minimizara la competencia con el compuesto de bajo peso molecular. En esta variante, el tampon de fosfato sodico monobasico tiene un peso molecular relativamente bajo en comparacion con la riboflavina y competira durante la iontoforesis. Puede reemplazarse con tampones de mayor peso molecular, tales como HEPES, o PIPES u otros diferentes con similares propiedades fisicas y quimicas.
Las composiciones oftalmicas de la presente invencion pueden prepararse en la forma tecnica de colirios y gotas para los ojos, geles, y en cualquier caso, en todas las formas tecnicas farmaceuticas que permitan una aplicacion a la cornea seguida de iontoforesis de acuerdo con tecnicas conocidas; en lo sucesivo en el presente documento se dan ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustracion, sin que esto implique limitar la presente invencion. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica a la que pertenece la invencion.
En las formulaciones indicadas a continuacion, la dosificacion de los componentes individuales se expresa en porcentaje en peso.
40 EJEMPLO 1
Ingredientes
% p/p
Fosfato de riboflavina
0,146 g
Dextrano T500
20,00 g
NaH2PO4 .2H2O
0,225 g
NaH2PO4.2H2O
0,950 g
NaCl
0,116 g
H2O
Hasta 100 g
30
35
EJEMPLO 2
Ingredientes
% p/p
Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada
0,147 g
Dextrano T500
15 g
EDTA sodico
0,1 g
Trometamina
0,1 g
Fosfato sodico monobasico deshidratado
0,067 g
Fosfato sodico dibasico deshidratado
0,285 g
Agua destilada
Hasta 100 g
EJEMPLO 4
Ingredientes
% p/p
Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada
0,147 g
Dextrano T500
15 g
Amarillo de quinolina
0,050 g
Fosfato sodico monobasico deshidratado
0,067 g
Fosfato sodico dibasico deshidratado
0,285 g
Agua destilada
Hasta 100 g
EJEMPLO 5
Ingredientes
% p/p
Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada
0,147 g
Dextrano T500
15 g
Amarillo de acridina
0,050 g
Fosfato sodico monobasico deshidratado
0,067 g
Fosfato sodico dibasico deshidratado
0,285 g
Agua destilada
Hasta 100 g
5 EJEMPLO 6
Ingredientes
% p/p
Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada
0,147 g
Dextrano T500
15 g
Eritrosina B
0,050 g
Fosfato sodico monobasico deshidratado
0,067 g
Fosfato sodico dibasico deshidratado
0,285 g
Agua destilada
Hasta 100 g
EJEMPLO 7
Ingredientes
% p/p
Sal sodica de fosfato de riboflavina dihidratada
0,147 g
Dextrano T500
15 g
Azul de metileno
0,050 g
Fosfato sodico monobasico deshidratado
0,067 g
Fosfato sodico dibasico deshidratado
0,285 g
Agua destilada
Hasta 100 g
EJEMPLO 8
Ingredientes
% p/p
Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada
0,147 g
Dextrano T500
15 g
EDTA sodico
0,1 g
Trometamina
0,05 g
Fosfato sodico monobasico deshidratado
0,067 g
Fosfato sodico dibasico deshidratado
0,285 g
Agua destilada
Hasta 100 g
En una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, las formulaciones de acuerdo con los 10 ejemplos 1 a 8 proporcionan fosfato sodico monobasico deshidratado y/o fosfato sodico dibasico deshidratado, que constituyen un sistema tamponante, en cantidades variables tales como para alcanzar el valor de pH de la solucion final de 5,5, como esta facilmente disponible para el experto en la tecnica. Tambien ha de considerarse cada sistema tamponante diferente (tal como citrato, acetato, acido tartarico) util para obtener tal valor de pH 5,5-6.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis comeal caracterizada por que comprende:
    5
    A. agentes de entrecruzamiento que permiten el refuerzo de la estructura de la cornea afectada por el queratocono a traves del entretejido y aumentan los enlaces (entrecruzamiento) entre las fibras del colageno de la cornea y que tienen propiedades tamponantes y cuyo valor de pH inicial esta comprendido entre 5 y 6, donde el agente de entrecruzamiento es riboflavina, o una solucion de fosfato de riboflavina, o
    10 sal sodica deshidratada de fosfato de riboflavina, o sal sodica deshidratada de fosfato de riboflavina.H2O, o
    sal sodica deshidratada de fosfato de riboflavina.2H2O, y
    B. un sistema tamponante en cantidades variables tales como para alcanzar el valor de pH de la solucion final de 5,5, y
    C. sustancias que promueven el paso de la riboflavina u otras sustancias fotosensibilizadoras y
    15 fotopolimerizantes a traves del epitelio de la cornea, permitiendo la absorcion por el propio estroma de la
    cornea, denominados bio-potenciadores, y/o
    D. sustancias fotosensibles y fotopolimerizantes que pueden absorberse facilmente por el epitelio y que, como la riboflavina, tambien pueden activarse por la luz para formar un entrecruzamiento corneal,
    20 denominadas fotopotenciadores.
  2. 2. Una composicion oftalmica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la concentracion de la solucion de riboflavina esta comprendida entre el 0,1 y el 1,0 % p/p, y preferiblemente la concentracion de la solucion de riboflavina esta comprendida entre el 0,1 y el 0,4 % p/p.
    25
  3. 3. Una composicion oftalmica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el biopotenciador se escoge de la lista que comprende: EDTA asociado a trometamina, sales de EDTA oftamologicamente aceptables asociadas a trometamina, polisorbato 80, trometamina, azona, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de cetiltrimetilamonio, acido laurico, mentol, metoxisalicilato, polioxietileno, glicolato sodico, glicodesoxicolato
    30 sodico, lauril sulfato sodico, salicilato sodico, taurocolato sodico, taurodesoxicolato sodico.
    35
  4. 4. Una composicion oftalmica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el
    fotopotenciador se escoge de la lista que comprende: amarillo de acridina, amarillo de quinolina, azul de metileno y eritrosina.
  5. 5. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono
    acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que tiene la siguiente formulacion:

    Fosfato de riboflavina 0,146 g Dextrano T500 20,00 g

    NaH2PO4 .2H2O 0,225 g

    Na2HPO4.2H2O 0,950 g

    NaCl 0,116 g

    H2O Hasta 100 g.
    por iontoforesis corneal de
  6. 6. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de
    40 acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que tiene la siguiente formulacion:
    Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada 0,147 g
    Dextrano T500 15,00 g
    EDTA sodico 0,1 g
    Trometamina 0,1 g
    Fosfato sodico monobasico deshidratado 0,067 g
    Fosfato sodico dibasico deshidratado 0,285 g
    Agua destilada Hasta 100 g.
  7. 7. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de
    acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que tiene la siguiente formulacion:
    Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada 0,147 g Dextrano T500 15 g
    Amarillo de quinolina 0,050 g
    Fosfato sodico monobasico deshidratado Fosfato sodico dibasico deshidratado Agua destilada
    0,067 g 0,285 g Hasta 100 g
  8. 8. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de
    acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que tiene la siguiente formulacion:
    Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada 0,147 g
    Dextrano T500 15 g
    Amarillo de acridina 0,050 g
    Fosfato sodico monobasico deshidratado 0,067 g
    Fosfato sodico dibasico deshidratado 0,285 g
    Agua destilada Hasta 100 g
    5 9. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de
    acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que tiene la siguiente formulacion:
    Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada 0,147 g
    Dextrano T500 15 g
    Eritrosina B 0,050 g
    Fosfato sodico monobasico deshidratado 0,067 g
    Fosfato sodico dibasico deshidratado 0,285 g
    Agua destilada Hasta 100 g
    10
  9. 10. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de
    acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que tiene la siguiente formulacion:
    Sal sodica de fosfato de riboflavina deshidratada 0,147 g
    Dextrano T500 15 g
    Azul de metileno 0,050 g
    Fosfato sodico monobasico deshidratado 0,067 g
    Fosfato sodico dibasico deshidratado 0,285 g
    Agua destilada Hasta 100 g
  10. 11. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de
    acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que tiene la siguiente formulacion:
    Sal sodica de fosfato de riboflavina dihidratada 0,147 g
    Dextrano T500 15 g
    EDTA sodico 0,1 g
    Trometamina 0,05 g
    Fosfato sodico monobasico deshidratado 0,067 g
    Fosfato sodico dibasico deshidratado 0,285 g
    Agua destilada Hasta 100 g
  11. 12. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de
    15 acuerdo con cualquier reivindicacion de 5 a 11, en la que el fosfato sodico monobasico deshidratado y/o el fosfato sodico dibasico deshidratado, que constituyen el sistema tamponante, se encuentran en cantidades variables tales como para alcanzar el valor de pH de la solucion final de 5,5.
  12. 13. Una composicion oftalmica para el uso en el tratamiento de queratocono por iontoforesis corneal de 20 acuerdo con la reivindicacion 12, en la que el fosfato sodico monobasico deshidratado y/o el fosfato sodico dibasico
    deshidratado estan sustituidos por cualquier sistema tamponante (tal como citrato, acetato, acido tartarico) util para obtener un valor de pH de 5,5.
  13. 14. Una composicion oftalmica de acuerdo con cualquier reivindicacion 1-13 para el uso en el tratamiento 25 del queratocono, caracterizada por que proporciona las siguientes etapas:
    a. posicionar un dispositivo iontoforetico sobre el ojo a tratar, comprendiendo el dispositivo un deposito que contiene dicha solucion oftalmica;
    b. aplicar una corriente a dicha solucion oftalmica sobre el ojo a tratar;
    30 c. conducir el movimiento de la solucion por una corriente catodica aplicada durante 0,5 a 5 min, a una
    intensidad de no mas de 2 mA, y preferiblemente 1 mA.
    d. irradiar, inmediatamente despues del final de la aplicacion de corriente, la superficie de la cornea con una luz UV durante 5 a 30 minutos a una potencia de 3 a 30 mW/cm2; obteniendo asi el entrecruzamiento de las fibras de colageno de la cornea.
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