KR20210134636A - 눈 치료용 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20210134636A
KR20210134636A KR1020217027166A KR20217027166A KR20210134636A KR 20210134636 A KR20210134636 A KR 20210134636A KR 1020217027166 A KR1020217027166 A KR 1020217027166A KR 20217027166 A KR20217027166 A KR 20217027166A KR 20210134636 A KR20210134636 A KR 20210134636A
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KR1020217027166A
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제이슨 힐
데스몬드 아들러
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아베드로, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 전자기 조사에 대한 노출에 반응하여 각막에서 가교를 생성하는 화학적 개체(예를 들어, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 화합물의 수화물 및/또는 전구약물)를 특징으로 한다. 본 개시는 또한 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다. 화학적 개체는, 예를 들어, 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 대상(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법에서 유용하다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 비제한적 예는: (i) 각막 확장 장애; (ii) 시력 상태; 및 (iii) 임의의 전술한 또는 본 명세서에 개시된 것으로 인한 후유증 또는 동반이환인 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 더욱 구체적인 비제한적 예는 원추각막, 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 테리엔 변연 변성, 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 및 노안을 포함한다. 일부 구체예에서, 청구된 방법은 일부 응용분야에서 유리할 수 있는 추가 또는 보충 산소 수준 없이 수행될 수 있다.

Description

눈 치료용 화합물 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 1월 25일에 출원된 미국 가출원 일련번호 62/796,803의 이익을 청구하고, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시는 전자기 조사에 대한 노출에 반응하여 각막에서 가교를 생성하는 화학적 개체(예를 들어, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 화합물의 수화물 및/또는 전구약물)를 특징으로 한다. 본 개시는 또한 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다. 화학적 개체는, 예를 들어, 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 대상(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법에서 유용하다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 비제한적 예는: (i) 각막 확장 장애; (ii) 시력 상태; 및 (iii) 임의의 전술한 또는 본 명세서에 개시된 것으로 인한 후유증 또는 동반이환인 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 더욱 구체적인 비제한적 예는 원추각막, 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 테리엔 변연 변성, 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 및 노안을 포함한다.
배경
근시, 원추각막 및 원시와 같은 다양한 눈 장애는 각막의 비정상적 성형을 수반한다. 예를 들어 레이저 보조 원위치 각막절삭성형술(Laser-assisted in-situ keratomileusis, LASIK)은 각막을 통해 이동하는 빛이 눈 뒤쪽에 위치한 망막에 적절하게 초점이 맞춰지도록 각막을 재성형하는 여러 교정 치료 중 하나이다. 각막의 비정상 성형을 다루는 특정 치료의 성공은 치료가 적용된 후 각막 구조 변화의 안정성에 의존한다.
비록 치료가 원하는 각막 재형성을 초기에 달성할 수 있기는 하지만, 원하는 재성형이 달성된 후에도 각막 내의 콜라겐 원섬유가 계속 변하는 경우 각막 재성형의 원하는 효과가 적어도 부분적으로 완화되거나 역전될 수 있다. 예를 들어, 라식 수술에 의해 야기된 각막의 박화 및 약화로 인해 라식 후 확장증으로 알려진 합병증이 발생할 수 있다. 라식 후 확장증에서, 각막은 점진적으로 경사지는 (부푸는) 경험을 한다. 재성형 후 각막의 구조를 강화하고 안정화하기 위해, 일부 치료는 또한 각막 조직에서 가교를 시작할 수 있다. 예를 들어, 감광제(예를 들어, 리보플라빈)가 가교제로서 각막에 적용된다. 가교제가 각막에 적용되면, 가교제는 광원(예를 들어, 자외선 (UV) 광)에 의해 활성화되어, 자유 산소 라디칼(예를 들어, 일중항 산소) 및/또는 각막 내의 다른 라디칼의 방출을 일으키기에 충분한 에너지를 가교제가 흡수한다. 방출되면, 라디칼은 각막 콜라겐 원섬유 사이에 공유 결합을 형성하고 이에 의해 각막 콜라겐 원섬유를 가교시켜 각막의 구조를 강화하고 안정화시킨다.
가교제에 의해 야기된 유리한 구조 변화로 인해, 가교제는 일부 치료의 주요 측면으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 가교제는 원추각막을 치료하기 위해 적용될 수 있다. 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 노안, 등과 같은 장애를 교정하기 위해 각막의 굴절 변화를 유발하는 가교 치료가 사용될 수도 있다.
2011년 3월 18일에 출원된 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0237999; 2012년 4월 3일에 출원된 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0215155; 2014년 5월 19일에 출원된 미국 특허 출원 번호 2014/0343480; 2012년 10월 31일에 출원된 미국 특허 출원 번호 2013/0060187; 2011년 4월 13일에 출원된 국제 특허 출원 공개 번호 2011/130356; 2015년 2월 26일에 출원된 국제 특허 출원 공개 번호 2015/130944; 및 2015년 12월 2일에 출원된 국제 특허 출원 번호 2016/090016는 눈 장애 예를 들어, 원추각막(예를 들어, 진행성 원추각막) 또는 각막 상피 세포를 제거하거나 제거하지 않는 굴절 수술 후 각막 확장증의 치료에서 눈의 각막의 가교 활성을 발생시키기 위한 시스템 및 조성물(예를 들어, 리보플라빈 또는 리보플라빈 포스페이트의 안과용 용액)을 설명한다. PHOTREXA® VISCOUS (20% 덱스트란 중의 리보플라빈 5'-포스페이트 안과용 용액) 0.146% 및 PHOTREXA® (리보플라빈 5'-포스페이트 안과용 용액) 0.146%는 진행성 원추각막의 치료를 위한 각막 콜라겐 가교에서 KXL™ 시스템과 함께 사용하도록 지시되는 광 증강제이다.
미국 특허 출원 공개번호 20160083352는 예를 들어, 전자 및 광전자 장치에 사용하기 위한 광가교제로서 디아지린 화합물을 개시했다.
요약
본 개시는 전자기 조사에 대한 노출에 반응하여 각막에서 가교를 생성하는 화학적 개체(예를 들어, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 화합물의 수화물 및/또는 전구약물)를 특징으로 한다. 본 개시는 또한 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다. 화학적 개체는, 예를 들어, 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 대상(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법에서 유용하다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 비제한적 예는: (i) 각막 확장 장애; (ii) 시력 상태; 및 (iii) 임의의 전술한 또는 본 명세서에 개시된 것으로 인한 후유증 또는 동반이환인 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 더욱 구체적인 비제한적 예는 원추각막, 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 테리엔 변연 변성, 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 및 노안을 포함한다. 일부 구체예에서, 청구된 방법은 일부 응용분야에서 유리할 수 있는 추가 또는 보충 산소 수준 없이 수행될 수 있다.
한 양태에서, 특징적인 화학적 개체는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고:
Figure pct00001
(I)
여기서 A 1 , B 1 , 및 B 2 는 본원에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 특징적인 화학적 개체는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고:
Figure pct00002
(I-a)
여기서 A 1 , B 1 , 및 B 2 는 본원에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 특징적인 화학적 개체는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고:
Figure pct00003
(I-b)
여기서 E 1 , F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , M 1 , Q 1 , B 1 , 및 B 2 는 본원에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본원에 기재된 화학적 개체(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 조성물) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
한 양태에서, 각막에서 가교를 생성하는 방법은 각막을 본원에 기재된 화학적 개체(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 조성물)과 접촉시키는 단계; 및 전자기 복사를 각막에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 그러한 방법은, 예를 들어, 화학적 개체를 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태 (예를 들어, 원추각막, 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 테리엔 변연 변성, 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 및 노안)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 대상(예를 들어, 인간)의 눈의 각막에 투여하는 단계; 및 전자기 복사를 각막에 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 (예를 들어, 기계적 강성을 부여함으로써) 각막에 굴절 교정을 제공하고, 각막의 구조를 강화 및 안정화시키는 것을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 질환, 장애, 또는 병태의 치료 방법은 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 유효량의 본원에 기재된 화학적 개체(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물)를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 질환, 장애, 또는 병태의 치료 방법은 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 그러한 치료가 필요한 대상에게 유효량의 본원에 기재된 화학적 개체(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물)를 투여하는 단계; 및 전자기 복사를 적용하는 단계를 포함한다.
그러한 질환, 장애 및 병태의 비제한적 예는 각막 확장 장애이다. 특정 구체예에서, 각막 확장 장애는 원추각막이다. 특정 구체예에서, 각막 확장 장애는 구형각막이다. 특정 구체예에서, 각막 확장 장애는 투명 변연 변성이다. 특정 구체예에서, 각막 확장 장애는 각막 확장증(예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증). 특정 구체예에서, 각막 확장 장애는 테리엔 변연 변성이다.
그러한 질환의 또 다른 비제한적 예에서, 장애 및 병태는 시각 병태이다. 특정 구체예에서, 시각 병태는 근시이다. 특정 구체예에서, 시각 병태는 원시이다. 특정 구체예에서, 시력 상태는 근시이다. 특정 구체예에서, 시력 상태는 원시이다. 특정 구체예에서, 시력 상태는 난시이다. 특정 구체예에서, 시력 상태는 불규칙 난시이다. 특정 구체예에서, 시력 상태는 노안이다.
구체예는 다음의 유리한 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 청구된 방법은 일부 응용분야에서 유리할 수 있는 추가 또는 보충 산소 수준 없이 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체 및 조성물은 각막 상피 세포의 사전 제거 없이 각막에 도포될 수 있고, 이에 의해 개선된 환자 안위를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체 및 조성물은 상대적으로 짧은 전자기 복사 기간을 사용하여 각막에서 가교를 겪을 수 있다.
다른 구체예는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것을 포함한다.
추가적인 정의
본원에 제시된 개시의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가 용어가 아래에서 정의된다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법 및 본원에서 설명된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험실 절차는 당해 분야에서 공지이고 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서 전반에 언급된 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물 각각 및 첨부된 부록은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여, 본원에서 사용된 용어 "허용되는"은 치료되는 대상의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향이 없음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 화학적 개체(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물)의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한 본원에 기재된 화합물을 포함한는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효" 양은 용량 증가 연구와 같은 임의의 적합한 기술을 사용하여 결정된다.
용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 한 실시양태에서, 각 성분은 약제학적 제제의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약제학적으로 허용"된다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009를 참조하라.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 투여되는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐지하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 특정 예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산과 반응시켜 수득된다. 일부 예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염과 같은 염, 소듐 또는 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 형성하거나, 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다. 약리학적으로 허용되는 염은 약제에서 사용될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 함께 형성하는 염의 예는 다음을 포함한다: 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 염; 리신 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 염; 및 암모늄 염. 염은 다음과의 산 부가염으로 구체적으로 예시되는 산 부가염일 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 및 에탄설폰산과 같은 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(본원에서 총괄하여 "부형제"로 지칭됨)의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술은 직장, 경구, 정백내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 분야에 있다.
용어 "대상"은 영장류 (예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 또는 마우스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상" 및 "환자"는, 예를 들어 인간과 같은 포유동물 대상에 대해 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
질병, 장애 또는 병태를 치료하는 맥락에서 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환, 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 질환, 장애 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 늦추는 것을 포함함을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-10은 그룹이 1 내지 10 (포함) 개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼 (예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 라디칼 (예를 들어, -OCF3)을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 분지형 또는 비분지형 이가 알킬 (예를 들어, -CH2-)을 지칭한다.
용어 "아릴렌" 등은 고리 시스템의 2가 형태, 여기서 2가 아릴을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐 모이어티는 표시된 수의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, C2-6은 그룹이 2 내지 6 (포함) 개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐 모이어티는 표시된 수의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, C2-6은 그룹이 2 내지 6 (포함) 개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다.
용어 "아릴"은 6-탄소 단환, 10-탄소 이환, 또는 14-탄소 삼환 방향족 고리 시스템을 지칭하고 여기서 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 개의 원자가 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 단환 라디칼을 포함하는 고리는 방향족이고 여기서 이환 또는 삼환 라디칼을 포함하는 접합 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 예를 들어 테트라하이드로나프틸이다. 아릴 기의 예는 또한 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10 개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소를 갖는 포화 환형 탄화수소 기를 포함하고, 여기서 사이클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 기는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 단환인 경우 1-3 개의 헤테로원자, 이환인 경우 1-6 개의 헤테로원자, 또는 삼환인 경우 1-9 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5-8 원 단환, 8-12 원 이환, 또는 11-14 원 삼환 고리 시스템을 지칭하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고 (예를 들어, 탄소 원자 및 각각 단환, 이환, 또는 삼환인 경우 1-3, 1-6, 또는 1-9 개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자) 여기서 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 단환 라디칼을 포함하는 고리는 방향족이고 여기서 이환 또는 삼환 라디칼을 포함하는 접합 고리 중 적어도 하나는 방향족이다 (그러나 헤테로원자를 포함하는 고리일 필요가 없고, 예를 들어 테트라하이드로이소퀴놀리닐이다. 예시적인 헤테로아릴 시스템은, 제한되는 것은 아니지만, 다음 고리 시스템으로부터 유도된다: 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸 (=[1,3]옥사졸), 이속사졸 (=[1,2]옥사졸), 티아졸 (=[1,3]티아졸), 이소티아졸 (=[1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,2,3]트리아진, [1,2,4]트리아진, [1,3,5]트리아진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜 [1,3]벤족사졸, [1,3]벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 여러 상이한 나프티리딘, 예를 들어 [1,8]나프티리딘, 여러 상이한 티에노피리딘, 예를 들어 티에노[2,3-b]피리딘 및 푸린.
용어 "헤테로사이클릴"은 단환인 경우 1-3 개의 헤테로원자, 이환인 경우 1-6 개의 헤테로원자, 또는 삼환인 경우 1-9 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 5-8 원 단환, 8-12 원 이환, 또는 11-14 원 삼환 고리 시스템을 지칭하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고 (예를 들어, 탄소 원자 및 각각 단환, 이환, 또는 삼환인 경우 1-3, 1-6, 또는 1-9 개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자) 여기서 각 고리의 0, 1, 2, 또는 3 개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다.
또한, 본 실시양태의 화합물을 구성하는 원자는 그러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에서 사용된 동위원소는 원자 번호가 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 제한 없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부사항은 아래의 설명 및 첨부된 부록에 제시되며, 이는 명확히 본 개시의 일부로서 간주된다. 다른 특징 및 장점이 또한 청구항으로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
본 개시는 전자기 조사에 대한 노출에 반응하여 각막에서 가교를 생성하는 화학적 개체(예를 들어, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 화합물의 수화물 및/또는 전구약물)를 특징으로 한다. 본 개시는 또한 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다. 화학적 개체는, 예를 들어, 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 대상(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법에서 유용하다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 비제한적 예는: (i) 각막 확장 장애; (ii) 시력 상태; 및 (iii) 임의의 전술한 또는 본 명세서에 개시된 것으로 인한 후유증 또는 동반이환인 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다. 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 더욱 구체적인 비제한적 예는 원추각막, 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 테리엔 변연 변성, 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 및 노안을 포함한다. 일부 구체예에서, 청구된 방법은 일부 응용분야에서 유리할 수 있는 추가 또는 보충 산소 수준 없이 수행될 수 있다.
화학식 (I) 화합물
한 양태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00004
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 하고;
여기서:
L A 및 L B 각각은 독립적으로 C1-C5 알킬렌이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환되고;
A는 (예를 들어, 온전한 각막 상피를 통해) 각막 기질로의 화합물의 전달을 향상시키고 및/또는 각막 콜라겐에 대한 화합물의 결합을 향상시키는 모이어티이고;
B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 2 -Z 3 이고, 여기서:
ㅇ Z 1 은 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌;
ㅇ Z 2 는 결합, -N(R d )-, -O-, 또는 -S-; 및
ㅇ Z 3 은 할로, H 또는 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-7 알킬;
R a 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R b 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); 옥소; -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R d 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R e 및 R f 의 각 경우는 H; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R' 및 R''의 각 경우는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R' 및 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함한다: (a) 1-7 개의 고리 탄소 원자, 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; 및 (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R' 및 R''에 부착된 질소 원자에 추가하여), 이들은 N(Rd), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
변수 A
화학식 (I)의 일부 구체예에서, A는 (예를 들어, 온전한 각막 상피를 통해) 각막 기질로의 화합물의 전달을 향상시키고 및/또는 각막 콜라겐에 대한 화합물의 결합을 향상시키는 모이어티이고;
화학식 (I)의 일부 구체예에서, A는 온전한 각막 상피를 통해 각막 기질로의 화합물의 전달을 향상시키고 및/또는 각막 콜라겐에 대한 화합물의 결합을 향상시키는 모이어티이다.
화학식 (I)의 일부 구체예에서, A는 각막 상피 세포에 침투할 수 있는 모이어티 (예를 들어, 소분자 모이어티)이다.
일부 구체예에서, A는 펩타이드 모이어티이다.
특정 구체예에서, A는 N-말단에서 L A 에 그리고 C-말단에서 L B 에 부착된다. 화학식 (I)의 다른 특정 구체예에서, A는 C-말단에서 L A 에 그리고 N-말단에서 L B 에 부착된다.
특정 구체예에서, A는 콜라겐에 결합하는 데코린 서열로부터 취한 펩타이드 모이어티이다. 전술한 특정 구체예에서, A는 콜라겐 유형 I에 결합하는 데코린 서열로부터 취한 펩타이드 모이어티이다 (예를 들어, A는 그 전체가 본원에 참조로 포함된 J. Biol. Chem. 2007, 282, 16062에 보고된 데코린 서열 SYIRIADTNIT로부터 취한 펩타이드 모이어티이다). 전술한 구체예의 비제한적 예로서, A는 서열 RIAD 펩타이드 모이어티를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, A는 아스포린 서열로부터 취한 펩타이드 모이어티이다 (예를 들어, A는 그 전체가 본원에 참조로 포함된 J. Biol. Chem. 2007, 282, 16062에 보고된 아스포린 서열 HIRIAEAKLT로부터 취한 펩타이드 모이어티이다). 전술한 구체예의 비제한적 예로서, A는 서열 RIAE의 펩타이드 모이어티일 수 있다.
특정 구체예에서, A는 바이글리칸 서열로부터 취한 펩타이드 모이어티이다 (예를 들어, A는 그 전체가 본원에 참조로 포함된 J. Biol. Chem. 2007, 282, 16062에 보고된 아스포린 서열 NYLRISEAKLT로부터 취한 펩타이드 모이어티이다).
특정 구체예에서, A는 루미칸 및/또는 피브로모듈린에 결합하는 모이어티이다.
변수 L A 및 L B
화학식 (I)의 일부 구체예에서, L A 및 L B 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬렌이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된다.
전술한 특정 구체예에서, L A 및 L B 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬렌이고, 이는 1 개의 R a 로 임의로 치환된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, L A 및 L B 각각은 독립적으로 비치환 C1-C3 알킬렌 (예를 들어, 비치환 C2-3 알킬렌; 예를 들어, 비치된 에틸렌 또는 프로필렌)일 수 있다.
변수 B 1 및 B 2
화학식 (I)의 일부 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 3 이다 (즉, Z 2 는 결합이다).
화학식 (I)의 일부 구체예에서, Z 3 은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 (I)의 일부 구체예에서, Z 3 은 H 또는 C1-3 알킬이다 (예를 들어, Z 3 은 H일 수 있다).
화학식 (I)의 일부 구체예에서, Z 3 은 할로이다 (예를 들어, Z 3 은 F일 수 있다).
화학식 (I)의 일부 구체예에서, Z 1 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이다 (예를 들어, Z 1 은 메틸렌, CHF, 또는 CF2일 수 있다).
특정 구체예에서, Z 1 은 비치환 C1-3 알킬렌 (예를 들어, CH2)이다.
특정 구체예에서, Z 1 은 비치환 C1-3 알킬렌이고; Z 3 은 H이다.
특정 구체예에서, Z 1 은 1-2 개의 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
특정 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 CH3, CHR a , CH(R a )2, 및 C(R a )2-할로로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 CH3, CHF2, CH2F, 및 CF3 (예를 들어, CH3)일 수 있다.
화학식 (I-a) 화합물
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I-a)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00005
(I-a)
여기서 A 1 은 1-10 (예를 들어, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) 개의 R 1 이 개재된 C2-C20 알킬렌이고;
B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 2 -Z 3 이고, 여기서:
ㅇ Z 1 은 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌;
ㅇ Z 2 는 결합, -N(R d )-, -O-, 또는 -S-; 및
ㅇ Z 3 은 할로, H 또는 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-7 알킬;
R 1 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이다:
ㅇ -N(R d1 )-;
ㅇ -N(R 3 )-;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ C(R 2 )2;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-;
R 2 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(i) R a ;
(ii) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
(iii) L 2 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환되고,
(iv) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴;
(v) L 2 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환되고;
(vi) H; 또는
(vii) R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함함: (a) 3-6 고리 탄소 원자 (CH(R 2 ) 이외에), 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R d1 에 부착된 질소 원자 이외에), 이들은 각각 N(R d1 ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
R 3 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(i) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
(ii) L 3 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨,
(iii) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 3-C6-C10 아릴; 및
(iv) L 3 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨;
R a 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R b 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); 옥소; -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R c 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R d 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R e 및 R f 의 각 경우는 H; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R' 및 R''의 각 경우는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R' 및 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함한다: (a) 1-7 개의 고리 탄소 원자, 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; 및 (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R' 및 R''에 부착된 질소 원자에 추가하여), 이들은 N(Rd), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R d1 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고;
및
L 2 및 L 3 및 각각은 각 경우에서 독립적으로 결합 또는 옥소 및 R a 로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이다.
변수 A 1
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, A 1 은 1-4 (예를 들어, 1, 2-3,3-4, 2, 3, 또는 4) 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된 C4-C8 알킬렌이다.
특정 구체예에서, A 1 은 1-4 (예를 들어, 1, 2-3, 3-4, 2, 3, 또는 4) 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된 C4-C6 알킬렌이다.
특정 구체예에서, A 1 은 1 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된다.
특정 구체예에서, A 1 은 2-3 (예를 들어, 2 또는 3) 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된다.
특정 구체예에서, A 1 은 3-4 (예를 들어, 3 또는 4) 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된다.
특정 구체예에서, A 1 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된다.
특정 구체예에서, A 1 은 2-4 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된다.
변수 R 1
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, 하나의 R 1 은 독립적으로 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )- 또는 -N(R 3 )-이다 (예를 들어, 하나의 R 1 은 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-이고; 또는 하나의 R 1 은 -N(R 3 )-이다).
전술한 특정 구체예에서, 다른 R 1 기 각각은: -N(R d1 )-, (C=O), -O-, S(O) p , -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-, 및 -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 다른 R 1 기 각각은 -N(H)-, (C=O), -O-, S(O) 2 , -C(=O)CH(R 2 )N(H)-, 및 -C(=O)CH2CH2N(H)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
변수 R 2 및 R 3
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R 2 는 H이다.
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R 2 는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 구체예에서, R 2 는 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)이다.
전술한 것의 특정 구체예에서 (R 2 가 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)일 때), 각각의 R a 는: -OH; -SH; -NReRf; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; 및 -NR'C(=NR')NR'R"로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있다).
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R 2 는:
1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴; 또는
L 2 -헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 2 는 L 2 -페닐이고, 여기서 페닐은 1-2 개의 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 2 는 L 2 - 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-9 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 2 는 L 2 -인돌릴 또는 L 2 -이미다졸릴일 수 있고, 여기서 인돌릴 또는 이미다졸릴은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 특정 구체예에서 (R 2 가 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴 또는 L 2 -헤테로아릴일 때, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨), 각각의 R c 는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; - 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R c 는 -OH, F, -NReRf, C1-4 알킬; 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, R c 는 OH이다).
특정 구체예에서, L 2 는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다.
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ H;
ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴; 또는
ㅇ R 2 및 R d1 은, -CH(R 2 )N(R d1 )- 기에서, 조합하여 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ H;
ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택될 수 있다:
ㅇ H;
ㅇ
Figure pct00006
;
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
Figure pct00010
;
Figure pct00011
;
Figure pct00012
;
Figure pct00013
; 및
ㅇ
Figure pct00014
.
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R 3 은 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 구체예에서, R 3 은 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)이다.
전술한 것의 특정 구체예에서 (R 3 이 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)일 때), 각각의 R a 는: -OH; -SH; -NReRf; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; 및 -NR'C(=NR')NR'R"로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 예를 들어, 각각의 R a 는 -NH2 및 CO2H로부터 독립적으로 선택될 수 있다).
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R 3 은 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 3 -C6-C10 아릴; 또는 L 3 -헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 3 은 L 3 -페닐이고, 여기서 페닐은 1-2 개의 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 3 은 L 3 - 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-8 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 3 은 L 3 -인돌릴 또는 L 3 -이미다졸릴일 수 있고, 여기서 인돌릴 또는 이미다졸릴은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 특정 구체예에서 (R 3 이 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴 또는 L 3 -헤테로아릴일 때, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨), 각각의 R c 는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; - 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R c 는 -OH, F, -NReRf, C1-4 알킬; 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, R c 는 OH이다).
특정 구체예에서, L 3 은 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다.
특정 구체예에서, L 3 은 하나의 옥소로 치환된 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다. 전술한 것의 비제한적 예로서, L 3 은
Figure pct00015
일 수 있다.
특정 구체예에서, L 3 은 결합이다.
특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는:
ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 3 의 각 경우는:
ㅇ
Figure pct00016
,
Figure pct00017
;
Figure pct00018
;
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
; 및
ㅇ
Figure pct00025
로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는: -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 3 의 각 경우는
Figure pct00026
,
Figure pct00027
, 및
Figure pct00028
로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 4-6 (예를 들어, 5-6) 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된다 (예를 들어, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐일 수 있다).
이들 중 특정 구체예에서, L 3 은 결합이다.
특정 구체예에서 (R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨), L 3 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 알킬이다.
특정 구체예에서 (R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨), L 3 은 하나의 옥소로 치환된 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다 (예를 들어,
Figure pct00029
일 수 있다).
비제한적 예로서, R 3 은:
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
, 및
Figure pct00033
로부터 선택될 수 있다.
변수 B 1 및 B 2
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 3 이다 (즉, Z 2 는 결합이다).
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, Z 3 은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, Z 3 은 H 또는 C1-3 알킬이다 (예를 들어, Z 3 은 H일 수 있다).
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, Z 3 은 할로이다 (예를 들어, Z 3 은 F일 수 있다).
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, Z 1 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이다 (예를 들어, Z 1 은 메틸렌, CHF, 또는 CF2일 수 있다).
특정 구체예에서, Z 1 은 비치환 C1-3 알킬렌 (예를 들어, CH2)이다.
특정 구체예에서, Z 1 은 비치환 C1-3 알킬렌이고; Z 3 은 H이다.
특정 구체예에서, Z 1 은 1-2 개의 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
특정 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 CH3, CHR a , CH(R a )2, 및 C(R a )2-할로로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 CH3, CHF2, CH2F, 또는 CF3 (예를 들어, CH3)일 수 있다.
변수 R d1
화학식 (I-a)의 일부 구체예에서, R d1 의 각 경우는: H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); 및 -S(O)1-2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, R d1 의 각 경우는H, C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, R d1 의 각 경우는 H이다.
화학식 (I-b) 화합물
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I-b)의 화합물:
Figure pct00034
(I-b)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 하고,
여기서
B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 2 -Z 3 이고, 여기서:
ㅇ Z 1 은 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌;
ㅇ Z 2 는 결합, -N(R d )-, -O-, 또는 -S-; 및
ㅇ Z 3 은 H, 할로, 또는 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-7 알킬; 및
E 1 , F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , M 1 , 및 Q 1 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
ㅇ 결합;
ㅇ 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌; 및
ㅇ R 1 ;
여기서 R 1 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ -N(R d1 )-;
ㅇ -N(R 3 )-;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ C(R 2 )2
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-;
단 E 1 및 F 1 중 적어도 하나는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , 및 M 1 중 1-4 개는 각각 독립적으로 선택된 R 1 임;
R 2 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(i) R a ;
(ii) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
(iii) L 2 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨,
(iv) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴;
(v) L 2 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨;
(vi) H; 또는
(vii) R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함함: (a) 3-6 고리 탄소 원자 (CH(R 2 ) 이외에), 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R d1 에 부착된 질소 원자 이외에), 이들은 각각 N(R d1 ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
R 3 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(i) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
(ii) L 3 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨,
(iii) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 3-C6-C10 아릴; 및
(iv) L 3 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨;
R a 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R b 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); 옥소; -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R c 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R d 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R e 및 R f 의 각 경우는 H; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R' 및 R''의 각 경우는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R' 및 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함한다: (a) 1-7 개의 고리 탄소 원자, 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; 및 (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R' 및 R''에 부착된 질소 원자에 추가하여), 이들은 N(Rd), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R d1 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고;
및
L 2 및 L 3 및 각각은 각 경우에서 독립적으로 결합 또는 옥소 및 R a 로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이다.
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , 및 M 1 중 1-4 개는 독립적으로 선택된 R 1 이다.
특정 구체예에서, F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , 및 M 1 중 1-3 (예를 들어, 2-3) 개는 각각 독립적으로 선택된 R 1 이다.
전술한 특정 구체예에서, F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , 및 M 1 중 1-2 (예를 들어, 1 또는 2) 개는 각각 독립적으로 선택된 R 1 이다.
전술한 특정 구체예에서, F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , 및 M 1 중 2-3 (예를 들어, 2 또는 3) 개는 각각 독립적으로 선택된 R 1 이다.
전술한 특정 구체예에서, F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , 및 M 1 중 2-4 (예를 들어, 2, 3 또는 4) 개는 각각 독립적으로 선택된 R 1 이다.
변수 H 1 및 J 1
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, H 1 및 J 1 각각은 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌;
ㅇ -N(R d1 )-;
ㅇ -N(R 3 )-;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, H 1 및 J 1 각각은 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -N(R d1 )-,
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, H 1 및 J 1 중 하나는 독립적으로 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-이다 (예를 들어, J 1 은 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-이다).
전술한 특정 구체예에서, H 1 및 J 1 중 다른 하나는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -N(R d1 )-,
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
전술한 특정 구체예에서 (H 1 및 J 1 중 하나가 독립적으로 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-일 때 (예를 들어, J 1 이 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-일 때)), H 1 및 J 1 중 다른 하나는 결합, -N(R d1 )-, 및 -O-로부터 독립적으로 선택된다 (예를 들어, H 1 은 결합일 수 있고; 또는 H 1 은 -N(R d1 ) (예를 들어, -N(H)-)일 수 있다).
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, H 1 및 J 1 중 하나는 독립적으로 -N(R 3 )- 또는 -N(R d1 )-이다. 전술한 특정 구체예에서, H 1 및 J 1 중 하나는 독립적으로 -N(R 3 )-이다.
전술한 특정 구체예에서 (H 1 및 J 1 중 하나가 독립적으로 -N(R 3 )- 또는 -N(R d1 )-일 때), H 1 및 J 1 중 다른 하나는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, H 1 및 J 1 중 하나가 독립적으로 -N(R 3 )- 또는 -N(R d1 )-일 때, H 1 및 J 1 중 다른 하나는 결합 또는 C(=O)일 수 있다.
변수 E 1 및 Q 1
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬렌이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된다.
전술한 특정 구체예에서, E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬렌이고 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 치환되지 않은 C2-C4 알킬렌 (예를 들어, C2-C3 알킬렌, 예를 들어, C2 알킬렌)일 수 있다.
변수 F 1
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, F 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌
ㅇ -N(R d1 )-;
ㅇ -N(R 3 )-;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, F 1 은 결합, -N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-), -O-, 및 -S-로부터 선택된다.
특정 구체예에서, F 1 은 결합이다.
특정 구체예에서, F 1 은 -N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-)이다.
특정 구체예에서, F 1 은 -O-이다.
특정 구체예에서, F 1 은 -S-이다.
변수 G 1
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, G 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌;
ㅇ -N(R d1 )-;
ㅇ -N(R 3 )-;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
-C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, G 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, G 1 은 결합이다.
특정 구체예에서, G 1 은 S(O) p 이고, 여기서 p = 1 또는 2 (예를 들어, p = 2)이다.
변수 M 1
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, M 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌;
ㅇ -N(R d1 )-;
ㅇ -N(R 3 )-;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, M 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, M 1 은 결합이다.
변수 L 1
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, L 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌;
ㅇ -N(R d1 )-;
ㅇ -N(R 3 )-;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, L 1 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
특정 구체예에서, L 1 은 결합이다.
특정 구체예에서, L 1 은 -C(=O)CH(R 2 )(CH2)N(R d1 )- (예를 들어, R 2 = H)이다.
특정 구체예에서, L 1 은 C(=O)이다.
특정 구체예에서, L 1 은 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-이다.
변수 R 2 및 R 3
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R 2 는 H이다.
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R 2 는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 구체예에서, R 2 는 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)이다.
전술한 것의 특정 구체예에서 (R 2 가 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)일 때), 각각의 R a 는: -OH; -SH; -NReRf; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; 및 -NR'C(=NR')NR'R"로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있다).
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R 2 는 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴; 또는 L 2 -헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 2 는 L 2 -페닐이고, 여기서 페닐은 1-2 개의 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 2 는 L 2 - 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-8 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 2 는 L 2 -인돌릴 또는 L 2 -이미다졸릴일 수 있고, 여기서 인돌릴 또는 이미다졸릴은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 특정 구체예에서 (R 2 가 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴 또는 L 2 -헤테로아릴일 때, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨), 각각의 R c 는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; - 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R c 는 -OH, F, -NReRf, C1-4 알킬; 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, R c 는 OH이다).
특정 구체예에서, L 2 는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다.
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ H;
ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴; 또는
ㅇ R 2 및 R d1 은, -CH(R 2 )N(R d1 )- 기에서, 조합하여 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ H;
ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택될 수 있다:
ㅇ H;
ㅇ
Figure pct00035
;
Figure pct00036
;
Figure pct00037
;
Figure pct00038
;
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
;
Figure pct00042
;
Figure pct00043
; 및
ㅇ
Figure pct00044
.
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R 3 은 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 구체예에서, R 3 은 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)이다.
전술한 것의 특정 구체예에서 (R 3 이 1-2 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 1 개의 R a 로 치환된 C1-C4 알킬)일 때), 각각의 R a 는: -OH; -SH; -NReRf; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; 및 -NR'C(=NR')NR'R"로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, 각각의 R a 는 -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 예를 들어, 각각의 R a 는 -NH2 및 CO2H로부터 독립적으로 선택될 수 있다).
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R 3 은 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 3 -C6-C10 아릴; 또는
L 3 -헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 3 은 L 3 -페닐이고, 여기서 페닐은 1-2 개의 R c 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 3 은 L 3 - 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5-8 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 3 은 L 3 -인돌릴 또는 L 3 -이미다졸릴일 수 있고, 여기서 인돌릴 또는 이미다졸릴은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환된다.
전술한 특정 구체예에서 (R 3 이 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴 또는 L 3 -헤테로아릴일 때, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨), 각각의 R c 는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; - 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R c 는 -OH, F, -NReRf, C1-4 알킬; 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, R c 는 OH이다).
특정 구체예에서, L 3 은 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 (예를 들어, C1-4)이다.
특정 구체예에서, L 3 은 하나의 옥소로 치환된 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다. 전술한 것의 비제한적 예로서, L 3 은
Figure pct00045
일 수 있다.
특정 구체예에서, L 3 은 결합이다.
특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는:
ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 3 의 각 경우는:
ㅇ
Figure pct00046
,
Figure pct00047
;
Figure pct00048
;
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
;
Figure pct00052
;
Figure pct00053
;
Figure pct00054
; 및
ㅇ
Figure pct00055
로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는: -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 3 의 각 경우는:
Figure pct00056
,
Figure pct00057
, 및
Figure pct00058
로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 4-6 (예를 들어, 5-6) 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된다 (예를 들어, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐일 수 있다).
특정 구체예에서 (R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨), L 3 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 알킬이다.
특정 구체예에서 (R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨), L 3 은 하나의 옥소로 치환된 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다 (예를 들어,
Figure pct00059
일 수 있다).
비제한적 예로서, R 3 은:
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
, 및
Figure pct00063
로부터 선택될 수 있다.
변수 R d1
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, R d1 의 각 경우는: H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); 및 -S(O)1-2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, R d1 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, R d1 의 각 경우는 H이다.
변수 B 1 및 B 2
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 3 이다 (즉, Z 2 는 결합이다).
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, Z 3 은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, Z 3 은 H 또는 C1-3 알킬이다 (예를 들어, Z 3 은 H일 수 있다).
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, Z 3 은 할로이다 (예를 들어, Z 3 은 F일 수 있다).
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, Z 1 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이다 (예를 들어, Z 1 은 메틸렌, CHF, 또는 CF2일 수 있다).
특정 구체예에서, Z 1 은 비치환 C1-3 알킬렌 (예를 들어, CH2)이다.
특정 구체예에서, Z 1 은 비치환 C1-3 알킬렌이고; Z 3 은 H이다.
특정 구체예에서, Z 1 은 1-2 개의 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
특정 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 CH3, CHR a , CH(R a )2, 및 C(R a )2-할로로부터 독립적으로 선택된다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 CH3, CHF2, CH2F, 또는 CF3일 수 있다.
화학식 (I-b)의 비제한적 조합
[1]
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, H 1 또는 J 1 중 하나는 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-이고;
E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬렌이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된다 (예를 들어, C2-4 알킬렌, 예를 들어, 비치환 C2-4 알킬렌).
전술한 특정 구체예에서, F 1 은 -N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-), -O-, 또는 -S-)이다.
[1]의 특정 구체예에서, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00064
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
여기서:
E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬렌 (예를 들어, C2-4 알킬렌, 예를 들어, 비치환 C2-4 알킬렌)이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환되고;
F 1 은-N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-), -O-, 또는 -S-이고;
H 1 , G 1 , L 1 , 및 M 1 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -N(R d1 )-,
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
[1-1]
화학식 (II)의 일부 구체예에서, L 1 및 M 1 각각은 결합이다.
화학식 (II)의 일부 구체예에서, G 1 및 H 1 각각은 결합이다.
화학식 (II)의 일부 구체예에서, F 1 은 -N(R d )- (예를 들어, NH)이다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-a)의 화합물:
Figure pct00065
(II-a)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[1-2]
화학식 (II)의 일부 구체예에서, G 1 은 S(O) p 이고; p는 1 또는 2이다.
전술한 특정 구체예에서 (G 1 이 S(O) p 이고; p가 화학식 II에서 1 또는 2일 때), F 1 은 -O-이다.
특정 구체예에서 (화학식 II에서 G 1 이 S(O) p 이고; p가 1 또는 2이고; 및/또는 F 1 이 -O-일 때), H 1 은 -N(R d1 )- (예를 들어, NH)이다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-b)의 화합물:
Figure pct00066
(II-b)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[1-3]
화학식 (II)의 일부 구체예에서, L 1 은 -C(=O)CH(R 2 )(CH2)N(R d1 )-이다.
전술한 특정 구체예에서 (L 1 이 화학식 (II)에서 -C(=O)CH(R 2 )(CH2)N(R d1 )-일 때), M 1 , G 1 및 H 1 각각은 결합이다.
전술한 특정 구체예에서 (L 1 이 화학식 II에서 -C(=O)CH(R 2 )(CH2)N(R d1 )-일 때; 및/또는 each of M 1 , G 1 및 H 1 각각이 화학식 (II)에서 결합일 때), F 1 은 -O- 또는 -N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-)이다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-c1) 또는 (II-c2)의 화합물:
Figure pct00067
(II-c1)
Figure pct00068
(II-c2)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[1-4]
화학식 (II)의 일부 구체예에서, L 1 은 C(=O)이다.
전술한 특정 구체예에서 (L 1 이 화학식 (II)에서 C(=O)일 때), M 1 , G 1 및 H 1 각각은 결합이다.
전술한 특정 구체예에서 (L 1 이 화학식 (II)에서 C(=O)일 때; 및/또는 M 1 , G 1 및 H 1 각각이 화학식 (II)에서 결합일 때), F 1 은 -O- 또는 -N(R d1 )-이다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-d)의 화합물:
Figure pct00069
(II-d)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[1-5]
화학식 (II)의 일부 구체예에서, L 1 은 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-이다.
전술한 특정 구체예에서, M 1 , G 1 및 H 1 각각은 결합이다.
특정 구체예에서 (예를 들어, L 1 이 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-일 때 및/또는 M 1 , G 1 및 H 1 각각이 결합일 때), F 1 은 -O- 또는 -N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-)이다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-e)의 화합물:
Figure pct00070
(II-e)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00071
.
[2]
화학식 (I-b)의 일부 구체예에서, H 1 및 J 1 중 하나는 -N(R 3 )- 또는 -N(R d1 )-이다 (예를 들어, H 1 및 J 1 중 하나는 -N(R 3 )이다).
전술한 특정 구체예에서, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00072
(III)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (III)의 특정 구체예에서, E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬렌 (예를 들어, C2-C4 알킬렌, C2-C3 알킬렌, C2 알킬렌, 예를 들어 비치환 C2 알킬렌)이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된다.
전술한 특정 구체예에서, F 1 및 M 1 각각은 결합이다.
특정 구체예에서, G 1 및 L 1 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ 결합;
ㅇ -O-;
ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
ㅇ C(=O);
ㅇ C(=S);
ㅇ CHR 2 ;
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, G 1 및 L 1 각각은 결합이다.
[2]의 전술한 특정 구체예에서, H 1 은 결합이다.
[2]의 전술한 특정 구체예에서, H 1 은 (C=O)이다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 2 의 각 경우는 청구항 40-42에 정의된 바와 같다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ H;
ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴; 또는
ㅇ R 2 및 R d1 은, -CH(R 2 )N(R d1 )- 기에서, 조합하여 피롤리딘 고리를 형성한다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ H;
ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ H;
ㅇ
Figure pct00073
;
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
;
Figure pct00077
;
Figure pct00078
;
Figure pct00079
;
Figure pct00080
; 및
ㅇ
Figure pct00081
.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는 청구항 43-45에 정의된 바와 같다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
ㅇ
Figure pct00082
,
Figure pct00083
;
Figure pct00084
;
Figure pct00085
;
Figure pct00086
;
Figure pct00087
;
Figure pct00088
;
Figure pct00089
및
ㅇ
Figure pct00090
.
전술한 구체예의 비제한적 예로서, R 3 의 각 경우는:
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 및
Figure pct00093
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다: L 3 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택된다: L 3 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 4-6 (예를 들어, 5-6) 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된다 (예를 들어, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐일 수 있다).
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서 (R 3 이: L 3 -헤테로사이클릴일 때), L 3 은 결합이다. 다른 특정 구체예에서, L 3 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 알킬이다. [1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서 (R 3 이: L 3 -헤테로사이클릴일 때), L 3 은 하나의 옥소로 치환된 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌이다 (예를 들어,
Figure pct00094
일 수 있다).
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서 (R 3 이: L 3 -헤테로사이클릴일 때), R 3 은:
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
, 및
Figure pct00098
로부터 선택된다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 청구항 53-57에 정의된 바와 같다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 3 이다 (즉, Z 2 는 결합이다).
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, Z 3 은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이다. [1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, Z 1 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 CH3, CHR a , CH(R a )2, 및 C(R a )2-할로로부터 독립적으로 선택된다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, B 1 및 B 2 각각은 CH3, CHF2, CH2F, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R d1 의 각 경우는 청구항 58-60에 정의된 바와 같다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R d1 의 각 경우는: H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); 및 -S(O)1-2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성한다.
[1] ([1-1]-[1-4] 포함) 및 [2]의 특정 구체예에서, R d1 의 각 경우는: H, C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 전술한 구체예의 비제한적 예로서, 각각의 R d1 은 H일 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 아래 표-A1로부터 선택된다:
표 A-1
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
약제학적 조성물 및 투여
일반
일부 구체예에서, 광활성화 광에 대한 노출에 반응하여 각막에서 가교를 생성하는 화학적 개체(예를 들어, 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 전구약물)는 화학적 개체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 U.S. 2018/0236077에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체는 하나 이상의 전달제와 조합으로 투여될 수 있다. 전달제는 마취제, 진통제, 긴장제, 전단 박화제, 점도 증가제, 계면활성제 (예를 들어, 이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제), 또는 킬레이트제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 마취제의 비제한적 예는 필로카르핀, 프로파라카인, 테트라카인, 또는 옥시부프로카인을 포함할 수 있다. 진통제의 비제한적 예는 멘톨, 벤질 알코올, 또는 페닐에틸 알코올을 포함한다. 긴장제의 비제한적 예는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-8, 에탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 또는 트리아세틴을 포함한다. 전단 박화제, 점도 증가제의 비제한적 예는 카르보머, 폴리카르보필, 젤란 검, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 또는 소듐 하이알루로네이트를 포함한다. 이온성 계면활성제의 비제한적 예는 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 비이온성 계면활성제의 비제한적 예는 폴록사머 407, 테트로닉 1107, 테트로닉 1304, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-40 수소화 피마자유, 레시틴, 폴리소르베이트 60, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-35 피마자유, 토코페르솔란 (TPGS), 노녹시놀-9, 또는 틸록사폴을 포함한다. 킬레이트제의 비제한적 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 시트레이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체는 하나 이상의 예비 제제와 조합으로 각막의 상피에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 예비 제제는 각막 상피의 투과성을 증가시킨다. 전술한 것의 비제한적 예로서, 예비 제제는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 징크 메탈로프로테이네이스, 코퍼 메탈로프로테이네이스, 파파인, 브로멜라인, 악티니딘, 피카인, N-아세틸시스테인, 암브록솔, 카르보시스테인, 또는 에르도스테인. 특정 구체예에서, 하나 이상의 예비 제제는 하나 이상의 마취제(예를 들어, 필로카르핀, 프로파라카인, 테트라카인, 또는 옥시부프로카인)을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체는 다음 중 하나 이상을 위해 구성된 하나 이상의 강화 제제와 조합으로 투여될 수 있다: (i) 하나 이상의 치료 제제를 기질에 전달된 하나 이상의 치료제를 희석하지 않고 각막의 상피로부터 제거한다; (ii) 각막의 수화를 제어하기 위해 상피의 접합부에 밀착한다; (iii) 기질에 전달된 하나 이상의 치료제에 대한 산화를 촉진한다; 또는 (iv) 하나 이상의 치료 제제를 상피로부터 기질로 추가로 전달한다. 전술한 것의 비제한적 예로서, 강화 제제는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 이가 금속 염, 하나 이상의 산화촉진제, 또는 하나 이상의 글리코사이노글리칸.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체는 하나 이상의 강화 제제를 적용하는 것에 응답하여 하나 이상의 치료 후 제제와 조합으로 투여될 수 있고, 하나 이상의 처리 후 제제는 하나 이상의 이가 금속 염, 하나 이상의 점성제, 하나 이상의 글리코사미노글리칸, 또는 하나 이상의 항생제 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학적 개체는 하나 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합으로 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자체 유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 제형에서 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴록사머 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대 α-, β, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변성된 유도체, 예컨대 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화 유도체가 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100% 범위의 본원에 기재된 화학적 개체를 포함하고 잔부가 무독성 부형제로 이루어진 제형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 0.001%-100%, 한 실시양태에서 0.1-95%, 다른 실시양태에서 75-85%, 추가 실시양태에서 20-80%의 본원에 제공된 화학적 개체를 포함할 수 있다. 그러한 제형을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지이거나 명백할 것이고; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)를 참조하라.
투여 경로 및 조성물 성분
조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있고; 투여 전에 액체를 첨가하면 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있고; 제제는 또한 유화될 수 있다. 그러한 제제의 제조는 본 개시에 비추어 당업자에게 공지일 것이다.
조성물은 국소적으로 (예를 들어, 국소 점안으로서 안구내로) 투여될 수 있다.
안구내 사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 (예를 들어, 버퍼, 예를 들어, 시트레이트 버퍼; 예를 들어, 안과용 용액, 예를 들어, 20% 덱스트란 안과용 용액) 또는 분산액; 참기름, 땅콩 기름, 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제제; 및 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 일반적으로, 형태는 무균이어야 하며 쉽게 주사될 수 있도록 유동적이어야 한다. 이는 또한 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하고 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
담체는 또한 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르프산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 조성물의 지연된 흡수는 조성물에서 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요한 대로 위에 나열된 다양한 다른 성분과 함께, 적절한 용매에 혼입한 다음 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산매 및 위에 열거된 필요한 다른 성분을 포함하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이는 활성 성분의 분말과, 이전에 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분을 생성한다.
특정 구체예에서 부형제는 멸균되고 일반적으로 원하지 않는 물질이 없다. 이러한 조성물은 통상적인 공지 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 제형 부형제의 경, 멸균이 필요하지 않다. 일반적으로 USP/NF 표준이 충분하다.
다른 조성물은, 제한 없이, 다음 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 덱스트란, 증점제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제 (예를 들어, Pluronic (삼블록 공중합체), 사이클로덱스트린); 보존제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, ETDA, SofZia (붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 징크 클로라이드; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (안정화된 옥시클로로 복합체; Allergan, Inc.)).
조성물은 연고 및 크림에 포함될 수 있다. 연고는 일반적으로 페트롤라툼 또는 기타 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 포함하는 크림은 일반적으로 다양한 액체 또는 흔히 수중유 또는 유중수인 반고체 에멀젼이다. 크림 기제는 일반적으로 물로 세척 가능하며, 유상, 유화제 및 수성상을 포함한다. 때때로 "내부" 상으로도 지칭되는 유상은, 일반적으로 페트롤라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성되며; 수성상은 반드시 그럴 필요는 없지만 일반적으로, 부피가 유상을 초과하며, 일반적으로 보습제를 포함한다. 크림 제제의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 기제는 불활성이고 안정하며 자극이 없고 민감하지 않아야 한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 어플리케이터를 사용하여 눈의 각막에 도포될 수 있다. 어플리케이터의 비제한적 예는 점안기 또는 주사기를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 조성물의 화합물이 각막 상피를 통해 각막 기질의 하부 영역으로 통과하도록 하는 제제로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 각막 상피는 제거되거나 절개되어 본원에 제공된 화합물 또는 조성물이 하부 조직에 더욱 직접적으로 도포되도록 할 수 있다.
따라서, 일부 구체예에서 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 (예를 들어, 각막 상피를 제거하거나 절개하지 않고) 각막에 직접 도포된다. 다른 구체예에서, 각막 상피는 본원에 기재된 화합물 및 조성물이 도포되기 전에 제거되거나 절개된다.
투여량
투여량은 환자의 요구사항, 치료 중인 병태의 중증도 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 적절한 투여량은 의학 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, 총 투여량은 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 또는 절차 전반에 걸쳐 일부분씩 나누어 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 0.01-100 mg/mL (예를 들어, 0.02-50 mg/mL, 0.04-25 mg/mL, 0.08-12.5 mg/mL, 0.16-6.25 mg/mL, 0.2-5 mg/mL)의 본원에 기재된 화학적 개체를 포함하는 용액 (예를 들어, 버퍼, 예를 들어, 시트레이트 버퍼; 예를 들어, 안과용 용액, 예를 들어, 20% 덱스트란 안과용 용액)이다. 전술한 특정 구체예에서, 단위 투여량은 0.001-1 mL (예를 들어, 0.002-0.5 mL, 0.010-0.25 mL, 예를 들어, 0.020-0.1 mL)이다.
일부 구체예에서, 조성물은 0.001%-20% (예를 들어, 0.002%-10%, 0.004%-5%, 0.008%-2.5%)의 본원에 기재된 화학적 개체를 포함하는 용액 (예를 들어, 버퍼, 예를 들어, 시트레이트 버퍼; 예를 들어, 안과용 용액, 예를 들어, 20% 덱스트란 안과용 용액)이다. 전술한 특정 구체예에서, 단위 투여량은 0.001-1 mL (예를 들어, 0.002-0.5 mL, 0.010-0.25 mL, 예를 들어, 0.020-0.2 mL)이다.
요법
상기 투여량은 특정 기간 동안 주기적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 단위 투여량은 1-1200 초마다(예를 들어, 2-300 초마다, 2-150 초마다, 5-150 초마다, 5-100 초마다, 5-10 초마다, 10-150 초마다, 50-150 초마다 투여될 수 있다). 전술한 특정 구체예에서, 투여량은 1-1200 분 (예를 들어, 1-600 분, 5-120 분, 10-120 분)의 기간에 걸쳐 투여된다.
치료 방법
일반
본 개시는 각막의 비정상적 성형(예를 들어, 각막의 박화, 예를 들어, 각막의 양측 박화, 예를 들어, 중심부, 중심주위부, 또는 주변부 각막의 양측 박화; 또는 각막의 가파름(예를 들어, 부풀음))이 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 대상(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 본원엔 기재된 병태 중 임의의 하나 이상과 관련되건, 동반이환이거나 이의 후유증인 하나 이상의 병태 치료를 포함하거나 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 방법은 대상 확인을 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체는 (예를 들어, 기계적 강성을 부여함으로써) 각막에 굴절 교정을 제공한다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체는 각막의 구조를 강화하고 안정화시킨다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체는 시력 교정을 위해 사용될 수 있다.
방법
일부 구체예에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상의 눈의 각막에 투여하는 것; 및 전자기 복사선 (예를 들어, 빛)을 각막에 적용하여, 각막에서 가교를 생성하는 것을 포함한다.
전술한 특정 구체예에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상의 각막 기질에 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 각막 상피 세포를 제거하지 않고 각막에 투여된다.
일부 구체예에서, 청구된 방법은 일부 응용분야에서 유리할 수 있는 추가 또는 보충 산소 수준 없이 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 방법은 조사 동안 각막에서 O2의 농도를 증가 또는 감소시키는 것을 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 방법은 하나 이상의 전달제를 각막에 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 전달제는 본원의 다른 곳에 설명된 바와 같다.
특정 구체예에서, 방법은 각막 상피의 투과성을 증가시키는 하나 이상의 예비 제제를 이를 필요로 하는 대상(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상의 각막)에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 예비 제제는 본원의 다른 곳에 설명된 바와 같다.
특정 구체예에서, 방법은 하나 이상의 강화 제제를 각막의 상피에 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 강화 제제는 다음 중 하나 이상으로 구성된다:
(i) 하나 이상의 치료 제제를 기질에 전달된 하나 이상의 치료제를 희석하지 않고 각막의 상피로부터 제거한다;
(ii) 각막의 수화를 제어하기 위해 상피의 접합부에 밀착한다;
(iii) 기질에 전달된 하나 이상의 치료제에 대한 산화를 촉진한다; 또는
(iv) 하나 이상의 치료 제제를 상피로부터 기질로 추가로 전달한다,
여기서 하나 이상의 강화 제제는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 방법은 하나 이상의 강화 제제 적용에 응답하여 하나 이상의 치료후 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 하나 이상의 강화 제제는 본원의 다른 곳에 설명된 바와 같다.
전자기 복사
일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 대상의 눈의 각막에 적용되는 전자기 복사선은 광 복사선이다. 특정 구체예에서, 광 복사선은 본원에 기재된 화합물이 반응 (예를 들어, 광유발 전자 전달 및/또는 단편화)를 겪고, 이에 의해 가교를 허용하기에 적절한 파장, 에너지 및 지속시간을 갖는다.
일부 구체예에서, 빛의 파장은 본원에 기재된 화합물의 흡수에 상응하거나 이를 포함하도록, 그리고 본원에 기재된 화합물과 접촉한 조직의 영역에 도달하도록, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물이 존재하는 영역으로 침투하도록 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 적용된 전자기 복사선의 에너지는 2000 J/cm2 미만이다. 전술한 특정 구체예에서, 인가된 전자기 에너지는 1 및 500 J/cm2이다. 각막에 흡수된 에너지의 총량은 유효선량으로서 기재될 수 있으며, 이는 각막 상피의 영역을 통해 흡수되는 에너지의 양이다. 예를 들어, 각막 표면의 영역에 대한 유효선량은, 예를 들어, 5 J/cm2 및 20 J/cm2 또는 30 J/cm2 (예를 들어, 5.4 J/cm2)일 수 있다.
일부 구체예에서, 전자기 복사선은 약 0.1-100 mW/cm2 (예를 들어, 1-100 mW/cm2)의 복사 조도에서 적용된다. 특정 구체예에서, 전자기 복사선은 약 1-5 mW/cm2 (예를 들어, 3 mW/cm2)의 복사 조도에서 적용된다.
일부 구체예에서, 전자기 복사선은 가시광선, 적외선 또는 자외선 스펙트럼 내의 파장을 갖는다. 일부 구체예에서, 전자기 복사선은 약 300 nm 내지 약 800 nm (예를 들어, 300 nm 내지 700 nm)의 파장의 복사선을 포함한다. 특정 구체예에서, 전자기 복사선은 (예를 들어, 350 및 380 nm 예를 들어, 360-370 nm, 예를 들어, 365 nm의 파장의) 자외선 A (UVA) 광을 포함한다. 특정 구체예에서, 전자기 복사선은 가시 파장 (예를 들어, 400 nm 및 550 nm, 예를 들어, 대략 452 nm의 파장)을 포함한다. 일부 구체예에서, 전자기 복사선은 레이저 복사선이다. 특정 구체예에서, 레이저 복사선은 1-100 mW의 평균 전력으로 적용된다.
일부 구체예에서, 복사선의 지속시간은 30 초 내지 1 시간이다. 특정 구체예에서, 조사의 지속시간은 1 분 내지 1 시간 (예를 들어, 30 분)이다.
일부 구체예에서, 눈의 각막은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 더욱 광범위하게 치료될 수 있고; 복사선은 특정 패턴에 따라 치료된 각막의 영역으로 선택적으로 지향될 수 있다.
특정 구체예에서, 전자기 복사선은 하나 이상의 거울 또는 렌즈로써 각막에서 (예를 들어, 각막 내의 특정 초점면에서, 예를 들어 가교 활성이 바람직한 하부 영역의 특정 깊이에서) 특정 패턴으로 지향되고 집속될 수 있다.
일부 구체예에서, 전자기 복사선의 특정 영역은 각막의 선택된 영역에서 원하는 가교 정도를 달성하도록 변조될 수 있다. 예를 들어, 전자기 복사선은 다음의 임의의 조합에 따라 전달될 수 있다: 파장, 대역폭, 강도, 전력, 위치, 침투 깊이, 및/또는 치료 지속시간 (노출주기, 암주기의 지속시간 및 노출주기 대 암주기 지속시간의 비율).
일부 구체예에서, 전자기 조사는 공간적으로 및 시간적으로 전자기 복사선의 적용을 조절하기 위한 디지털 마이크로 미러 장치(digital micro-mirror device, DMD)를 포함하는 시스템을 사용하여 전달된다. 전술한 특정 구체예에서, 빛은 반도체 칩 상의 매트릭스에 펼쳐진 미시적으로 작은 거울에 의해 생성된 정확한 공간 패턴으로 투사된다. 각각의 거울은 투사된 빛의 패턴에서 하나 이상의 픽셀을 나타낸다. DMD를 사용하여 토포그래피 유도된 가교를 수행할 수 있다. 토포그래피에 따른 DMD의 제어는 여러 상이한 공간적 및 시간적 복사 조도 및 선량 프로파일을 사용할 수 있다. 이러한 공간적 및 시간적 선량 프로파일은 연속파 조명을 사용하여 생성될 수 있지만 또한 전술한 바와 같이 다양한 주파수 및 듀티 사이클 체제에서 조명원을 펄스화하여 펄스 조명을 통해 변조될 수 있다. 대안적으로, DMD는 여러 상이한 주파수 및 듀티 사이클을 픽실 단위로 변조하여 연속파 조명을 사용하여 최고의 유연성을 제공할 수 있다. 또는 대안적으로, 펄스 조명 및 변조된 DMD 주파수와 듀티 사이클 조합 모두가 결합될 수 있다. 이는 공간적으로 결정된 각막 가교의 특정 양을 허용한다. 이 공간적으로 결정된 가교는 치료 전 계획 및/또는 실시간 모니터링 및 치료 동안 각막 가교의 조절을 위해 선량측정, 간섭측정, 광간섭 단층촬영(optical coherence tomography, OCT), 각막 형태검사 등과 조합될 수 있다. 또한, 전임상 환자 정보가 유한 요소 생체역학 컴퓨터 모델링과 결합되어 환자별 치료 전 계획을 생성할 수 있다.
일부 구체예에서, 전자기 복사선은 다광자 여기 현미경을 사용하여 전달된다. 특히, 특정 파장의 단일 광자를 각막에 전달하기보다는, 더 긴 파장, 즉 더 낮은 에너지의 다중 광자가 전달되고 이는 가교를 개시하도록 결합된다. 유리하게는, 더 긴 파장은 더 짧은 파장보다 더 적은 정도로 각막 내에서 산란되고, 이는 더 긴 파장의 빛이 더 짧은 파장의 빛보다 더 효율적으로 각막을 투과하도록 한다. 감광제에 의한 빛의 흡수가 더 긴 파장에서 훨씬 더 적기 때문에, 각막 내의 더 깊은 깊이에서의 입사 조사의 차폐 효과는 기존의 단파장 조명에 비해 감소한다. 이는 깊이별 가교에 대한 향상된 제어를 허용한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 두 개의 광자가 사용될 수 있고, 여기서 각각의 광자는 아래에 추가로 설명된 광화학적 동역학 반응을 발생시키기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 분자를 여기시키기에 필요한 에너지의 대략 절반을 운반한다. 본원에 개시된 화합물이 두 광자 모두를 동시에 흡수하는 경우, 각막 조직에서 반응성 라디칼을 방출하기에 충분한 에너지를 흡수한다. 구체예는 또한 본원에 개시된 화합물의 분자가 반응성 라디칼을 방출하기 위해 예를 들어 셋, 넷, 또는 다섯 개의 광자를 동시에 흡수해야 하도록 더 낮은 에너지의 광자를 이용할 수 있다. 다중 광자의 준동시 흡수 가능성이 낮으므로, 높은 여기 광자의 플럭스가 필요할 수 있고, 높은 플럭스가 펨토초 레이저를 통해 전달될 수 있다.
일부 구체예에서, 전자기 복사선은 연속으로 (연속파 (CW)) 또는 펄스 복사선으로서 적용된다. 특정 구체예에서, 이러한 선택은 가교의 양, 속도 및 정도에 영향을 미친다. 특정 구체예에서, 전자기 복사선 광이 펄스 복사선으로서 적용될 때, 노출주기, 암주기의 지속시간, 및 노출주기 대 암주기 지속시간의 비율이 결과적인 각막 경화에 영향을 미친다. 펄스 복사선은 동일한 양 또는 선량의 전달된 에너지에 대해 연속파 조명으로 달성될 수 있는 것보다 더 많거나 더 적은 각막 조직의 경직을 일으키기 위해 사용될 수 있다. 더 최적의 화학 증폭을 달성하기 위해 적합한 길이 및 주파수의 광 펄스가 사용될 수 있다. 펄스 광 처리의 경우, 온/오프 듀티 사이클은 대략 1000/1 내지 대략 1/1000일 수 있고; 복사 조도는 대략 0.1 mW/cm2 내지 대략 1000 mW/cm2 평균 복사 조도일 수 있고, 펄스 속도는 대략 0.01 HZ 내지 대략 1000 Hz 또는 대략 1000 Hz 내지 대략 100,000 Hz일 수 있다.
일부 구체예에서, 펄스 복사선은 DMD를 사용하고, 전자적으로 광원(110)을 켜고 끄고, 및/또는 기계적 또는 광전자적 (예를 들어, 포켈스 셀(Pockels cell)) 셔터 또는 기계적 초퍼 또는 회전 조리개를 사용하여 전달될 수 있다. 변조된 주파수, 듀티 사이클, 각막에 전달되는 복사 조도 및 선량에 기반한 DMD 및 후속 강성 부여의 픽셀 특정 변조 능력으로 인해, 복잡한 생체역학적 강직 패턴이 각막에 부여되어 다양한 양의 굴절 교정을 가능하게 할 수 있다. 이러한 굴절 교정은, 원추각막, 투명 변연 질환, 라식 후 확장증 및 다른 각막 생체역학적 변경/변성의 상태 등과 같은 안과적 상태로 인한, 예를 들어 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 노안 및 복합 각막 굴절 표면 교정의 조합을 포함할 수 있다. DMD 시스템 및 방법의 특정 이점은 무작위 비동기 펄스 토포그래피 패턴화를 허용하여, 2 Hz 내지 84 Hz의 펄스 주파수에 대해 감광성 간질 발작 또는 깜박임 현기증을 유발할 가능성을 제거하는 비주기적이고 균일하게 나타나는 조명을 생성할 수 있다는 것이다.
전자기 복사선 전달을 위한 시스템 및 방법의 예는, 예를 들어, 2011년 3월 18일에 출원되고 발명의 명칭이 "Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy"인 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0237999, 2012년 4월 3일에 출원되고 발명의 명칭이 "Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy"인 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0215155 및 2013년 3월 15일에 출원되고 발명의 명칭이 "Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light"이 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0245536에 설명되고, 이들 출원의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
산소
일부 구체예에서, 청구된 방법은 일부 응용분야에서 유리할 수 있는 추가 또는 보충 산소 수준 없이 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 청구된 방법은 추가 또는 보충 산소 수준의 존재에서 수행될 수 있다. 본원에 설명된 바와 같이, 방법은 하나 이상의 추가 치료제 (본원에 기재된 화학식 I의 화합물 이외의 제제)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 추가 또는 보충 산소 수준의 사용이 유리할 수 있다.
일부 구체예에서, O2의 농도는 가교의 속도를 제어하기 위해 조사 동안 능동적으로 증가되거나 감소된다 (예를 들어, 증가된다). 산소는 다양한 방식으로 가교 처리 동안 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 O2로 과포화될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화합물이 눈에 적용될 때, 더 높은 농도의 O2가 리보플라빈과 함께 각막에 직접 전달되고 리보플라빈이 전자기 복사선에 노출될 때 O2와 관련된 반응에 영향을 미친다. 또 다른 접근법에 따르면, 정상 상태의 O2(선택된 농도, 예를 들어, > 21%)가 각막의 표면에서 유지되어 각막을 선택된 양의 O2에 노출시켜 O2가 각막에 들어가게 할 수 있다. 가교 처리 동안 산소를 적용하기 위한 예시 시스템 및 방법은, 예를 들어, 2010년 10월 21일에 출원되고 발명의 명칭이 "Eye Therapy"인 미국 특허 번호 8,574,277, 2012년 10월 31일에 출원되고 발명의 명칭이 "Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light"인 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0060187에 설명되고, 이들 출원의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 일부 구체예에서, 방법은 선택된 농도의 산소를 눈에 적용하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 선택된 농도는 대기 중 산소의 농도보다 크다.
적응증
일부 구체예에서, 병태, 질환 또는 장애는 안과 장애이다.
일부 구체예에서, 안과 장애는 감소된 각막 강성을 수반한다.
확장성 장애
특정 구체예에서, 병태, 질환 또는 장애는 각막 확장 장애이다. 확장성 장애의 비제한적 예는 원추각막 (예를 들어, 유두형 원추, 타원형 원추, 또는 구형 원추가 있는 원추각막; 예를 들어, 진행성 원추각막), 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 및 테리엔 변연 변성을 포함한다.
특정 구체예에서, 병태, 질환 또는 장애는 굴절 수술 절차 후 발생하는 각막 확장성 장애 (예를 들어, 수술 후 각막 확장증)이다. 굴절 수술 절차의 비제한적 예는 방사상 각막절개술(radial keratotomy, RK), 광굴절 각막절개술(photorefractive keratectomy, PRK), 또는 레이저 원위치 각막절삭성형술(laser in-situ keratomileusis, LASIK)을 포함한다.
특정 구체예에서, 병태, 질환 또는 장애는 세균성 각막염이다.
시력 상태
일부 구체예에서, 질환, 병태 또는 장애는 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 노안이다.
일부 구체예에서, 안과 장애는 백내장 (예를 들어, 핵, 피질, 후부, 속발성, 외상성, 또는 방사선 백내장) 또는 수정체 장애이다.
병용 요법
본 개시는 단일 요법 및 조합 요법 모두를 고려한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물의 투여와 조합하여 하나 이상의 추가 치료법(예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 하나 이상의 치료 요법)을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 추가 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 대표적인 추가 치료제는 염증, 백내장, 수정체 장애, 또는 원추각막 (예를 들어, 유두형 원추, 타원형 원추, 또는 구형 원추가 있는 원추각막), 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 및 테리엔 변연 변성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 확장성 장애를 위한 치료제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 동일자로 출원되고, 발명의 명칭이 눈 치료용 화합물 및 조성물이고, 변리사 문서 번호 45387-0003P01에 할당된 미국 특허 가출원에 기재된 것을 포함하여 예를 들어 가교제로서 유용한 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는, 예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함된 2014년 5월 19일에 출원된 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0343480에 기재된 것을 포함하여 가교제로서 유용한 것을 포함한다. 비제한적 예는 다음을 포함한다:
ㅇ 리보플라빈 (예를 들어, 리보플라빈 또는 리보플라빈 포스페이트);
ㅇ 2,3-부탄디온;
ㅇ 폴산;
ㅇ 퀴녹살린 (예를 들어, 올라퀴독스);
ㅇ 퀴놀린 (예를 들어, 클로로퀴닌, 하이드록시클로로퀴닌, 및 퀴닌);
ㅇ 디부카인;
ㅇ 메토트렉세이트;
ㅇ 메나디온; 및
ㅇ 베르테포르핀
및 이들의 유도체.
가교제의 추가적인 비제한적 예는 로즈 벵갈, 메틸렌 블루, 및 N-하이드록시피리딘-2-(1H)-티온과 같은 감광제를 포함할 수 있다. 가교제의 추가 비제한적 예는 감광제, 예컨대 Photofrin.RTM, 합성 디포르피린 및 디클로린, 금속 치환기가 있거나 없는 프탈로시아닌, 다양한 치환기가 있거나 없는 클로로알루미늄 프탈로시아닌, O-치환된 테트라페닐 포르피린, 3,1-메조 테트라키스 (o-프로피온아미도 페닐) 포르피린, 베르딘, 푸르푸린, 옥타에틸푸르푸린의 주석 및 아연 유도체, 에티오푸르푸린, 하이드로포르피린, 테트라(하이드록시페닐) 포르피린 계열의 박테리오클로린 (예를 들어, 프로토포르피린 I 내지 프로토포르피린 IX, 코프로포르피린, 우로포르피린, 메조포르피린, 헤마토포르피린 및 사피린), 클로린, 클로린6, 클로린6의 모노-1-아스파틸 유도체, 클로린6의 디-1-아스파틸 유도체, 틴(IV) 클로린6, 메타-테트라하이드록스페닐클로린, 벤조포르피린 유도체, 벤조포르피린 일산 유도체, 벤조포르피린의 테트라시아노에틸렌 부가물, 벤조포르피린의 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 부가물, 디엘스-알더 부가물, 벤조포르피린의 일산 고리 "a" 유도체, 설폰화 알루미늄 PC, 설폰화 AlPc, 디설폰화, 테트라설폰화 유도체, 설폰화 알루미늄 나프탈로시아닌, 금속 치환기가 있거나 없는 및 다양한 치환기가 있거나 없는 나프탈로시아닌, 클로로필리스, 박테리오클로로필 A, 안트라센디온, 안트라피라졸, 아미노안트라퀴논, 페녹사진 염료, 티아진, 메틸렌 블루, 페노티아진 유도체, 칼코게나피릴륨 염료, 양이온성 셀레나 및 텔루라피릴륨 유도체, 고리-치환 양이온성 PC, 페오포르바이드 유도체, 자연 발생 포르피린, 헤마토포르피린, ALA-유도 프로토포르피린 IX, 내인성 대사 전구체, 5-아미노레불린산, 벤조나프토포르피라진, 양이온성 이미늄 염, 테트라사이클린, 루테튬 텍사피린, 텍사피린, 틴-에티오-푸르푸린, 포르피센, 벤조페노티아지늄, 잔텐, 로즈 벵갈, 에오신, 에리트로신, 시아닌, 메로시아닌 540, 셀레늄 치환된 시아닌, 플라빈, 리보플라빈, 프로플라빈, 퀴논, 안트라퀴논, 벤조퀴논, 나프탈디이미드, 나프탈이미드, 빅토리아 블루, 톨루이딘 블루, 디안트로퀴논 (예를 들어, 하이페리신), 풀러렌, 로다민 및 이들의 감광성 유도체를 또한 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 제제는 금속 (원소 및 이온 형태 포함) (예를 들어, 금속 염, 예를 들어, 이가 금속 염)을 포함한다. 비제한적 예는 다음을 포함한다:
ㅇ 철 (예를 들어, 철 (II), 예를 들어, FeSO4) (특정 구체예에서, 철 첨가제는 시트레이트 버퍼에 용해될 수 있다);
ㅇ 구리;
ㅇ 망간;
ㅇ 크롬;
ㅇ 바나듐;
ㅇ 알루미늄;
ㅇ 코발트;
ㅇ 수은;
ㅇ 카드뮴;
ㅇ 니켈; 및
ㅇ 비소;
선택적으로 과산화수소와 조합됨.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 예를 들어 마취제로서 유용한 것을 포함한다. 비제한적 예는 필로카르핀, 프로파라카인, 테트라카인, 또는 옥시부프로카인을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 예를 들어 진통제로서 유용한 것을 포함한다. 비제한적 예는 멘톨, 벤질 알코올, 또는 페닐에틸 알코올을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는, 예를 들어, 각막의 상피의 투과성을 증가시키기 위해 유용한 것을 포함한다. 비제한적 예는 징크 메탈로프로테이네이스, 코퍼 메탈로프로테이네이스, 파파인, 브로멜라인, 악티니딘, 피카인, N-아세틸시스테인, 암브록솔, 카르보시스테인, 또는 에르도스테인을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 예를 들어 백내장 및/또는 수정체 장애를 위한 치료제로서 유용한 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 예를 들어 항생제로서 유용한 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 예를 들어 유전자 요법에서 유용한 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료 요법은 염증, 백내장, 수정체 장애, 또는 원추각막 (예를 들어, 유두형 원추, 타원형 원추, 또는 구형 원추가 있는 원추각막), 구형각막, 투명 변연 변성, 각막 확장증 (예를 들어, 수술 후 확장증, 예를 들어, 라식 후 확장증), 및 테리엔 변연 변성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 확장성 장애를 위한 치료 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료 요법은 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 및 노안을 위한 치료 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료 요법은 안과 수술 절차를 포함한다. 비제한적 예는 다음을 포함한다:
ㅇ 각막 이식 수술;
ㅇ 백내장 수술;
ㅇ 레이저 수술;
ㅇ 각막이식 (예를 들어, 온층 각막이식 또는 표층 각막이식);
ㅇ 굴절 수술 (예를 들어, 각막절개 (RK), 광굴절 각막절제 (PRK), 또는 레이저 원위치 각막절삭성형 (LASIK));
ㅇ 각막 재성형; 및
ㅇ 각막 열상의 치료.
하나 이상의 추가 치료 요법의 추가의 비제한적 예는 콘택트 렌즈 요법, 양막 요법, 라식 요법, 및 항생제의 투여를 포함한다.
화합물 제조 및 생물학적 분석
당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 화합물 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)이 당해 분야에서 공지이고, 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이의 후속판에 기재된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 제조에 유용한 중간체는 다음 반응식 및 비제한적 예 중 임의의 하나 이상에 기재된 화학을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 제조
약어
Figure pct00103
합성 예
중간체 I-1, I-2, I-3 및 I-4의 합성
중간체 I-1, I-2, I-3 및 I-4는 하기 반응식에 따라 합성되었다:
Figure pct00104
화합물 ii
건조 메탄올 (200 mL) 중의 하이드록실아민-O-설폰산 (96.27 g, 851 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -40 ℃에서 메탄올 (500 mL) 중의 7M 암모니아 중의 4-하이드록시부탄-2-온 (i) (50 g, 567 mmol)의 교반되는 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 최소 5 시간 동안, 이후 밤새 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 Celite™을 통해 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 (ii)를 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다.
ESI-MS m/z = 103.2 [M+H]+.
중간체 I-1
지속적인 주황색-갈색 착색이 나타날 때까지, 아이오딘 (86.4 g, 340 mmol)을 빛으로부터 보호된 DCM (1 L) 중의 화합물 (ii) (340 mmol) 및 트리에틸아민 (94.73 mL, 680 mmol)에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 후속적으로 포화 염수로 세척하고 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 석유 에테르 중의 구배 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (I-1) (13 g)를 황색 액체로 수득했다.
1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ, ppm 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.09 (s, 3H).
중간체 I-2
DCM (30 mL) 중의 중간체 (I-1) (3 g, 30 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (6.1 g, 36 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 교반하고 트리에틸아민 (6.06 g, 60 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 5 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 후속적으로 포화 염수로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (I-2) (5.9 g)를 무색 오일로 수득했다.
1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ, ppm 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 3H).
화합물 iv
건조 메탄올 (200 mL) 중의 하이드록실아민-O-설폰산 (43.83 g, 387.54 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -40 ℃에서 메탄올 (400 mL) 중의 7M 암모니아 중의 4-옥소펜탄산 (iii) (30 g, 258.36 mmol)의 교반되는 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 최소 5 시간 동안, 이후 밤새 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 Celite™을 통해 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 (iv)를 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다.
ESI-MS m/z = 131.1 [M+H]+.
중간체 I-3
DCM (400 mL) 중의 화합물 (iv) (40 g, 307.35 mmol)의 빛으로부터 보호되는 0 ℃ 교반되는 용액에 TEA (62.20 g, 614.69 mmol) 및 아이오딘 (78.01 g, 307.35 mmol)을 나누어서 첨가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반하고, 포화 염수 (400 mL)로 세척하고 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 석유 에테르 중의 구배 20 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (I-3) (15.1 g)를 황색 오일로 수득했다.
화합물 vi
DMF 중의 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로판산 (v) (60 g, 317.11 mmol), N-메톡시-메틸아민 하이드로클로라이드 (37.12 g, 380.53 mmol) 및 TEA (80.22 g, 792.77 mmol)의 교반되는 용액에 HOBT (47.13 g, 348.82 mmol) 및 EDCl (121.58 g, 634.21 mmol)를 나누어서 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 물 (2 L)로 희석했다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x800 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (3x800 mL), 포화 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 중의 0 내지 30% EtOAc 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (vi) (63.5 g)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 233.2 [M+H]+.
화합물 vii
THF (328 mL, 328.07 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드 1M을 아르곤 분위기 하에 THF (1 L) 중의 화합물 (vi) (63.5 g, 273.38 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 5 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 수성 NH4Cl (1 L)로 퀀칭하고 EtOAc (3x800 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (3x1 L), 포화 염수 (1 L)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 구배 0-15% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (vii) (24.8 g)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 233.2 [M+2Na]+
1HNMR: (400MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm 1.37-1.42 (m,10H), 2.08-2.09 (d,3H), 2.50-2.57 (m,2H), 3.08-3.13 (m,2H), 6.75 (s,1H).
화합물 viii
건조 메탄올 중의 하이드록실아민-O-설폰산 (29.96 g, 264.90 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -40 ℃에서 메탄올 (300 mL) 중의 7M 암모니아 중의 화합물 (vii) (24.8 g, 132.45 mmol)의 교반되는 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 최소 5 시간 동안, 이후 밤새 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 Celite™을 통해 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 (viii)를 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다.
ESI-MS m/z = 202.3 [M+H]+.
화합물 ix
DCM (300 mL) 중의 화합물 (viii) (30 g, 149.05 mmol)의 빛으로부터 보호되는 0 ℃ 교반되는 용액에 TEA (30.17 g, 298.11 mmol) 및 아이오딘 (37.83 g, 149.05 mmol)을 나누어서 첨가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반하고, 포화 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 중의 0 내지 30% EtOAc 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (ix) (13 g)을 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 200.2 [M+H]+
1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ, ppm 1.05 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.58 (q, 2H), 3.05 (s, 2H), 4.60 (s, 1H).
중간체 I-4
DCM (30 mL) 중의 화합물 (ix) (5 g, 25.09 mmol)의 교반되는 0 ℃ 용액에 TFA (15 mL)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켜 중간체 (I-4) 트리플루오로아세테이트 염을 수득했고 이를 다음 절차에서 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 197.3 [M+H]+.
화합물 2 (실시예 1)의 합성
실시예 1을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00105
화합물 1
DCM (20 mL) 중의 화합물 (ix)로부터 수득한 중간체 (I-4) (900 mg, 4.5 mmol)의 용액에 2-아이오도아세트산 무수물 (354 mg, 6.75 mmol), 및 DIPEA (1.74 g, 13.5 mmol)를 한번에 첨가했다.
혼합물을 실온에서 3 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 (1) (1.38 g)을 황색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ =268.
화합물 2 (실시예 1)
DMF (20 mL) 중의 화합물 (1) (1.38 g), 중간체 (I-4) (5 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (2.78 g)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 포화 염수 및 물로 세척했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD Column 19x250 mm, 10μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA, 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7 분에 2% B 내지 17% B; 254/220 nm; Rt: 3.81 분에 의해 정제하여 화합물 (2) (실시예 1) (173.5 mg)를 황색 고체로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 239
1H NMR: (300 MHz, 메탄올-d4) δ, ppm, 3.82 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 1.76 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 6H).
화합물 6 (실시예 2)의 합성
실시예 2를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00106
화합물 3
DIPEA (0.96 g, 7.5 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 화합물 (ix)로부터 수득한 중간체 (I-4) (500 mg, 2.5 mmol), Fmoc-L-Arg(Pbf)-H (1.6 g, 2.5 mmol), HOBT (407 mg, 3 mmol) 및 EDCI (0.86 g, 5 mmol)의 교반되는 실온 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 빛을 배제하면서 교반한 다음, 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (3) (1.2g)을 황색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 730.
화합물 4
화합물 (3) (1.2 g, 1.65 mmol)을 THF (15 mL) 중의 10% 디에틸아민에 첨가하고 빛으로부터 보호하며 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 (4)를 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
m/z (ES+), [M+H]+ =(508).
화합물 5
DMF (15 mL) 중의 화합물 (3)으로부터 수득한 화합물 (4) (1.2 g, 1.65 mmol), 중간체 (I-2) (627.38 mg, 2.47 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (458.7 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 55 ℃에서 10 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 포화 염수 및 물로 세척했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (5) (300 mg)을 황색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 590.
화합물 6 (실시예 2)
0 ℃에서 DCM (10 mL) 중의 화합물 (5) (300 mg, 0.51 mmol)의 교반되는 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 이어서 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC, 컬럼: Atlantis Prep T3 OBD Column 19x150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10 분에 14% B 내지 14% B; 254/220 nm; Rt: 8.12 분을 사용하여 정제하여 화합물 (6) (실시예 2) (40.8 mg)을 동결 건조 후 무색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 339
1H NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4) δ, ppm, 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 2.99 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 10.6, 5.7 Hz, 2H), 1.68 (ddq, J = 28.6, 15.3, 8.2, 6.3 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 1.1 Hz, 6H).
화합물 10 (실시예 3)의 합성
실시예 3을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00107
화합물 7
DIPEA (0.96 g, 7.5 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 화합물 (ix)로부터 수득한 중간체 (I-4) (500 mg, 2.5 mmol), Fmoc-L-Gln(Trt)-OH (1.53 g, 2.5 mmol), HOBt (407 mg, 3 mmol) 및 EDCI (0.86 g, 5 mmol)의 교반되는 실온 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 빛을 배제하면서 교반한 다음, 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (7) (1.37 g)을 황색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 692.
화합물 8
화합물 (7) (1.37 g, 2.92 mmol)을 THF (15 mL) 중의 10% 디에틸아민에 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (8) (680 mg)을 황색 고체로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+= 470.
화합물 9
DMF (15 mL) 중의 화합물 (8) (680 mg, 1.45 mmol), 중간체 (I-2) (551 mg, 2.17 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (403.1mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 55 ℃에서 10 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 포화 염수 및 물로 세척했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 (9)를 황색 오일로 수득했고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 590.
화합물 10 (실시예 3)
0 ℃에서 DCM (10 mL) 중의 이전 단계로부터의 화합물 (9)의 교반되는 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 이어서 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC, 컬럼: SunFire C18 OBD Column, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A:물 (0.05% TFA), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 10 분에 10% B 내지 30% B; 254/220 nm; Rt: 8.76 분을 사용하여 정제하여 화합물 (10) (실시예 3) (39 mg)을 동결 건조 후 무색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 310
1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4) δ, ppm, 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 5H).
화합물 14 (실시예 4)의 합성
실시예 4를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00108
화합물 11
DIPEA (0.96 g, 7.5 mmol)를 DMF (10 mL) 중의 화합물 (ix)로부터 수득한 중간체 (I-4) (500 mg, 2.5 mmol), Fmoc-L-Ser(tBu)-OH (960 mg, 2.5 mmol), HOBt (407 mg, 3 mmol) 및 EDCI (0.86 g, 5 mmol)의 교반되는 실온 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 빛을 배제하면서 교반한 다음, 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 (11)을 황색 오일로 수득했고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 465.
화합물 12
이전 단계로부터 수득한 화합물 (11)을 THF (15 mL) 중의 10% 디에틸아민에 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (12) (480 mg)을 황색 고체로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 243.
화합물 13
DMF (15 mL) 중의 화합물 (12) (480 mg, 1.98 mmol), 중간체 (I-2) (757 mg, 2.98 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (550.4 mg, 3.96 mmol)의 혼합물을 55 ℃에서 10 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 포화 염수 및 물로 세척했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 (13)을 수득했고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
m/z (ES+), [M+H]+ =324.
화합물 14 (실시예 4)
0 ℃에서 DCM (10 mL) 중의 이전 단계로부터의 화합물 (13)의 교반되는 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 이어서 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC, 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A:물 (0.05% TFA), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 10 분에 10% B 내지 30% B; 254/220 nm; Rt: 8.38 분을 사용하여 정제하여 화합물 (14) (실시예 4) (71 mg)을 동결 건조 후 무색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 310
1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4) δ, ppm, 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
화합물 18 (실시예 5)의 합성
실시예 5를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00109
화합물 15
DIPEA (0.96 g, 7.5 mmol)를 DMF (10 mL) 중의 화합물 (ix)로부터 수득한 중간체 (I-4) (500 mg, 2.5 mmol), Fmoc-L-Glu(tBu)-OH.H2O (1.06 g, 2.5 mmol), HOBt (407 mg, 3 mmol) 및 EDCI (0.86 g, 5 mmol)의 교반되는 실온 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 빛을 배제하면서 교반한 다음, 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (15) (520 mg)을 황색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 507.
화합물 16
화합물 (15) (520 mg, 1.03 mmol)을 THF (15 mL) 중의 10% 디에틸아민에 첨가하고 빛으로부터 보호하며 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 (16)을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
m/z (ES+), [M+H]+ =285.
화합물 17
DMF (15 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 화합물 (16), 중간체 (I-2) (381 mg, 1.5 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (278.1 mg, 2 mmol)의 혼합물을 55 ℃에서 10 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 포화 염수 및 물로 세척했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (17) (150 mg)을 황색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ =367.
화합물 18 (실시예 5)
0 ℃에서 DCM (10 mL) 중의 화합물 (17) (150 mg, 0.51 mmol)의 교반되는 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 이어서 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC, 컬럼: Atlantis Prep T3 OBD Column 19x150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8 분에 20% B 내지 20% B; 254/220 nm; Rt: 7.57 분을 사용하여 정제하여 화합물 (18) (실시예 5) (11.3 mg)을 동결 건조 후 무색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ =311
1H NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4) δ, ppm, 3.84 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.52 (td, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 6H).
화합물 25 (실시예 6)의 합성
실시예 6을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00110
화합물 19
MeCN (30 mL) 중의 중간체 (I-2) (2.30 g, 9.04 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 (5.25 g, 36.18 mmol)의 교반되는 0 ℃ 용액에 K2CO3 (12.50 g, 90.45 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (3 x 100 mL), 포화 염수 (200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 PE/EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (19) (1.5 g)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 228.5[M+H]+.
화합물 20
DCM (10 mL) 중의 화합물 (19) (1.50 g, 6.6 mmol)의 교반되는 용액에 TFA (10 mL)를 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켜 화합물 (20)을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 172.2 [M+H]+.
화합물 21
1,4-디옥산 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 중의 화합물 (20) (1 g, 5.84 mmol)의 교반되는 0 ℃ 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.91 g, 8.75 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 후속적으로 16 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 x 100mL)로 추출하고 이를 버리고 나머지 용액을 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 300 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산, B: MeCN, 25 분 내에 10% 내지 100% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (21) (1 g)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 272.3 [M+H]+; 294.2[M+Na]+.
화합물 22
DMF (100 mL) 중의 화합물 (21) (3 g, 7.29 mmol)의 교반되는 0 ℃ 용액에 중간체 (I-1) (0.80 g, 8.02 mmol), DIPEA (1884.68 mg, 14.58 mmol), HOBT (197.04 mg, 1.46 mmol) 및 EDCI (1471.46 mg, 9.48 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 물 (300 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 300 mL), 포화 수성 NaCl (300 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 PE/EtOAc (4:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (22) (3 g)를 회백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 494 [M+H]+; 516[M+Na]+.
1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ, ppm, 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (qd, J = 7.2, 6.5, 2.0 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 84.3, 17.1, 4.5 Hz, 2H), 1.72 (td, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.08 (s, 3H).
화합물 23
디에틸아민 (15 mL)을 THF (30 ml) 중의 화합물 (22) (2 g, 4.05 mmol)의 교반되는 0 ℃ 용액에 적가했다. 혼합물을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (10:1), 이후 DCM/MeOH (7:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (23) (1 g)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 272.2 [M+H]+.
화합물 24
DMF (5 mL) 중의 화합물 (23) (600 mg, 2.21 mmol) 및 화합물 (21) (600 mg, 2.21 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (857.44 mg, 6.63 mmol) 및 HATU (1261.28 mg, 3.32 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (3 x 30mL), 포화 염수 (50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05 % 포름산, B: MeCN, 30 분 0-100% B, 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (24) (800 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 525.3 [M+H]+; 547.3[M+Na]+.
화합물 25 (실시예 6)
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 화합물 (24) (800 mg, 1.53 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4M HCl을 적가했다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켜 화합물 (25) (실시예 6) (550 mg)를 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 369.0 [M+H]+
1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 4.85-4.75 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 6.4, 3.0 Hz, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.74 (dtd, J = 12.6, 6.3, 2.7 Hz, 2H), 1.80- 1.73 (m, 2H), 1.71 (ddt, J = 8.3, 6.7, 2.5 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09- 1.01 (m, 3H).
화합물 29 (실시예 7)의 합성
실시예 7을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00111
화합물 26
EDCI (361 mg, 1.88 mmol)을 DCM (15 mL) 중의 Fmoc-L-His(Trt)-OH (774.7 mg, 1.25 mmol), 중간체 (I-1) (250 mg, 2.5 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.125 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반한 후 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (26) (841 mg)을 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 702.
화합물 27
화합물 (26) (841 mg, 1.2 mmol)을 THF (10 mL) 중의 10% 디에틸아민에 용해시키고 빛으로부터 보호하며 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (27) (420 mg)을 황색 고체로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+=480.
1H NMR: (300 MHz, 클로로포름-d) δ, ppm, 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 4.43 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.73 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 11H).
화합물 28
DMF (10 mL) 중의 화합물 (27) (420 mg, 0.88 mmol), 화합물 (21) (271 mg, 1.00 mmol), PyBOP (0.91 g, 1.75 mmol) 및 DIPEA (338.6 mg, 2.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜 화합물 (28) (490 mg)를 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 733.
화합물 29 (실시예 7)
DCM (10 mL) 중의 화합물 (28) (490 mg, 0.67 mmol)의 0 ℃ 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 이어서 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC, 컬럼: XBridge Prep Phenyl OBD 컬럼 19 x 150 mm, 5μm 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7 분에 15% B 내지 15% B; 254/220 nm; Rt: 4.92 분에 의해 정제하여 화합물 (29) (실시예 7) (62.7 mg)을 동결 건조 후 무색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 391.
1H NMR: (300 MHz, 메탄올-d4) δ, ppm, 8.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 15.5, 6.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.74 (dt, J = 7.3, 3.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.08 (d, J = 13.2 Hz, 6H).
화합물 33 (실시예 8)의 합성
실시예 8을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00112
화합물 30
EDCI (361 mg, 1.88 mmol)을 DCM (15 mL) 중의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (585.7 mg, 1.25 mmol), 중간체 (I-1) (250 mg, 2.5 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.13 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반한 후 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (30) (717 mg)을 수득했다.
m/z (ES+), [M+Na]+ = 573.
화합물 31
화합물 (30) (717 mg, 1.31 mmol)을 THF (10 mL) 중의 10% 디에틸아민에 용해시키고 혼합물을 빛으로부터 보호하며 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (31) (240 mg)을 황색 고체로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 329.
화합물 32
DMF (10 mL) 중의 화합물 (31) (240 mg, 0.73 mmol), 화합물 (21) (271 mg, 1.00 mmol), PyBOP (0.76 g, 1.46 mmol), 및 DIPEA (282 mg, 2.19 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜 화합물 (32) (620 mg)를 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 582.
화합물 33 (실시예 8)
DCM (10 mL) 중의 화합물 (32) (620 mg, 1.07 mmol)의 0 ℃ 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 이어서 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호하며 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC, 컬럼: XBridge Prep Phenyl OBD 컬럼 19×150 mm, 5μm 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7 분에 15% B 내지 15% B; 254/220 nm; Rt: 4.92 분에 의해 정제하여 화합물 (33) (실시예 8) (47.7 mg)을 동결 건조 후 무색 오일로 수득했다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 382.
1H NMR: (300 MHz, 메탄올-d4) δ, ppm, 4.44 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.98 (dt, J = 25.9, 7.8 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 6H), 1.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.06 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 5H).
화합물 37 (실시예 9)의 합성
실시예 9를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00113
화합물 34
DMF (50 mL) 중의 (2S)-4-(tert-부톡시)-2-([[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐]아미노)-4-옥소부탄산 (6.23 g, 15.13 mmol) 및 중간체 (I-4) (1.50 g, 15.13 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (11.73 g, 90.78 mmol) 및 HATU (8.63 g, 22.69 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (2 x 100 mL), 포화 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 PE/EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (34) (2 g)을 밝은 황색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 493 [M+H]+; 515 [M+Na]+.
화합물 35
THF (15 mL) 중의 화합물 (34) (600 mg, 1.25 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 디에틸아민 (15 mL)을 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc=10:1 이후 DCM/MeOH (10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 (35) (300 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 271.4 [M+H]+.
화합물 36
DMF (5.00 mL) 중의 화합물 (21) (300 mg, 1.11 mmol) 및 화합물 (35) (300 mg, 1.11 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (428.72 mg, 3.32 mmol) 및 HATU (630.64 mg, 1.66 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.5% NH4HCO3, 30 분에 0-100 B%, B: MeCN, 검출기: UV 200 nm, 60%B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (36) (300 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 524.4 [M+H]+; 546.3 [M+Na]+.
화합물 37 (실시예 9)
1,4-디옥산 (4.0 mL) 중의 4M HCl 중의 화합물 (36) (180 mg, 34.40 mmol)의 용액을 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.01% HCl B: MeCN; 25 분에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (37) (실시예 9) (144 mg, 99.78%)을 밝은 황색 반고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 368.1 [M+H]+.
1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 4.71 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 (hept, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 16.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 1.81 - 1.69(m, 2H), 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
화합물 43 (실시예 10)의 합성
실시예 10을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00114
화합물 38
DMF (10 mL) 중의 중간체 (I-4) (800 mg, 4.10 mmol) 및 (2S)-6-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-([[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐]아미노)헥산산 (1920.83 mg, 4.10 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (3179.01 mg, 24.6 mmol) 및 HATU (2026.08 mg, 5.33 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 100 mL), 포화 염수 (200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 A: 0.05% NH4HCO3; B: MeCN, 검출기: 200 nm, 80% B을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (38) (1.2g)을 밝은 황색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 572.4 [M+Na]+.
화합물 39
THF (60 mL) 중의 화합물 (38) (600 mg, 1091.56 mmol)의 용액에 디에틸아민 (30 mL)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (10:1) 이후 DCM/MeOH (7:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (39) (300 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 328.2[M+H]+.
화합물 40
DMF (5 mL) 중의 화합물 (21) (248.59 mg, 0.92 mmol) 및 화합물 (39) (300 mg, 0.92 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (355.25 mg, 2.75 mmol) 및 HATU (522.57 mg, 1.37 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% NH4HCO3; B: MeCN, 검출기, 200nm; 20 분에 10% 내지 80% 구배를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (40) (300 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 581.4 [M+H]+.
화합물 41
화합물 (40) (300 mg)을 6 시간 동안 20 ℃에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4M HCl 중에서 교반했다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 (41)을 수득했고 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 381.3 [M+H]+.
화합물 42
DMF (5.00 mL) 중의 화합물 (41) (290 mg, 0.76 mmol) 및 tert-부틸 N-[(1E)-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노][(메틸설파닐)아미노]메틸리덴]카르바메이트 (465.51 mg, 1.52 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 TEA (0.23 g, 2.27 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (18.62 mg, 0.15 mmol)을 나누어서 첨가했다. 혼합물을 밤새 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산, B: MeCN, 검출기, UV 254 nm, 25 분에 10% 내지 90% 구배를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (42) (200 mg)을 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 623.5 [M+H]+.
화합물 43 (실시예 10)
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4M HCl 중의 화합물 (42) (200 mg, 0.32 mmol)을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.01% HCl B: MeCN; 30 분에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (43) (실시예 10) (83mg)을 밝은 황색 반고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 423.3 [M+H]+
1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4); δ, ppm, 4.25-4.34 (m,1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.78 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (s, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.60-1.33 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
화합물 45 (실시예 11)의 합성
실시예 11을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00115
화합물 44
DMF (2 mL) 중의 중간체 (I-3) (94.79 mg, 0.74 mmol) 및 화합물 (35) (200 mg, 0.74 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (382.47 mg, 2.96 mmol) 및 HATU (365.74 mg, 0.96 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% NH4HCO3; B: MeCN, 70%B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (44) (300 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 381.2 [M+H]+.
화합물 45 (실시예 11)
디옥산 (5 mL) 중의 4M HCl 중의 화합물 (44) (100 mg, 0.53 mmol)을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.01% 포름산; B: MeCN, 20 분에 10% 내지 60% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (45) (실시예 11) (53 mg)를 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 325.15 [M+H]+
1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ, ppm, 12.3 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 3.8 Hz, 6H).
화합물 49 (실시예 12)의 합성
실시예 12를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00116
화합물 46
DMF (10.00 mL) 중의 중간체 (I-4) (800 mg, 8.07 mmol) 및 (2S)-4-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-([[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐]아미노)부탄산 (3.55 g, 8.07 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (3.13 g, 24.21 mmol) 및 HATU (4.60 g, 12.10 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 PE/EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (46) (1g)을 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 522.3 [M+H]+.
화합물 47
THF (20 mL) 중의 화합물 (46) (1 g, 1.92 mmol) 및 디에틸아민 (4 mL)을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 PE/EtOAc (10:1), 이후 DCM/MeOH (7:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (47) (300mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 300.4 [M+H]+.
화합물 48
DMF (5.00 mL) 중의 화합물 (47) (300 mg, 1.0 mmol) 및 중간체 (I-3) (128.4 mg, 1.0 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 HATU (495.33 mg, 1.30 mmol) 및 DIPEA (388.54 mg, 3.01 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% NH4HCO3; B: MeCN, 검출기: UV 200 nm, 25 분에 0-100% B, 50% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (48) (300 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 410.3 [M+H]+.
화합물 49 (실시예 12)
디옥산 (3 mL) 중의 4M HCl 중의 화합물 (48) (300 mg, 0.73 mmol)을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% NH4HCO3; B: MeCN, 10% 내지 70% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (49) (실시예 12) (206.8 mg)을 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 310.2 [M+H]+
1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ, ppm, 4.47 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 3.19 (td, J = 7.0, 3.1 Hz, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.05 (d, J = 3.4 Hz, 6H).
화합물 52 (실시예 13)의 합성
실시예 13을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00117
화합물 50
MeCN (20 mL) 중의 중간체 (I-2) (2 g, 7.87 mmol) 및 tert-부틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (3.09 g, 23.59 mmol)의 실온 교반되는 용액에 K2CO3 (6.53 g, 47.33 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시키고, 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 200mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (3:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (50) (1.2 g)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 214.3 [M+H]+.
화합물 51
DMF (10 mL) 중의 화합물 (50) (1.2 g, 5.63 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 NaH (0.68 g, 17.10 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 DMF (3 mL) 중의 중간체 (I-2) (1.43 g, 5.63 mmol)를 적가했다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 0 ℃에서 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 퀀칭했다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% NH4HCO3, B: MeCN, 25 분에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (51) (300 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 296.2 [M+H]+
화합물 52 (실시예 13)
디옥산 (10 mL) 중의 4M HCl 중의 화합물 (51) (200 mg, 0.68 mmol)을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD Column 19×150 mm, 5 μm; 이동상 A:물(0.1% 포름산), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8 분에 5% B 내지 25% B; 254/220 nm; Rt: 7.23 분을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (52) (실시예 13) (53 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 240.2 [M+H]+.
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 3.54 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.08 (s, 6H).
화합물 54 (실시예 14)의 합성
실시예 14를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00118
화합물 53
DMF (5.00 mL) 중의 화합물 (50) (300 mg, 1.41 mmol) 및 중간체 (I-3) (180.23 mg, 1.41 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (545.38 mg, 4.22 mmol) 및 HATU (802.24 mg, 2.11 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: Column, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 NH4HCO3; B: MeCN, 검출기, UV 200 nm. 25 분에 0-100% B, 50% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (53) (200 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 324.3[M+H]+.
화합물 54 (실시예 14)
1,4-디옥산 중의 화합물 (53) (200 mg, 0.62 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl을 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.1% 포름산; B: MeCN, 20 분에 10% 내지 70% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (54) (실시예 14) (50 mg)을 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 268.2 [M+H]+, 290.1 [M+Na]+
1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ, ppm, 4.11 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 4H), 1.18 - 0.55 (m, 6H).
화합물 57 (실시예 15)의 합성
실시예 15를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00119
화합물 55
MeCN (20 mL) 중의 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 (630.03 mg, 3.93 mmol) 및 중간체 (I-2) (500 mg, 1.97 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 K2CO3 (543.44 mg, 3.99 mmol) 및 KI (32.63 mg, 0.2 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (55) (280 mg)을 밝은 황색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 243.3 [M+H]+.
화합물 56
DMF (2 mL) 중의 중간체 (I-3) (148.05 mg, 1.16 mmol) 및 화합물 (55) (280 mg, 1.16 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (448.01 mg, 3.47 mmol) 및 HATU (571.15 mg, 1.50 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 NH4HCO3, B: MeCN, 검출기, 200 nm, 70% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (56) (270 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 353.3 [M+H]+.
화합물 57 (실시예 15)
1,4-디옥산 (6 mL) 중의 4M HCl을 1,4-디옥산 중의 화합물 (56) (200 mg)의 0 ℃ 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 진공 하에 농축시켜 화합물 (57) (실시예 15) (100 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 253.2 [M+H]+.
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.23- 3.01 (q, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 6H).
화합물 60 (실시예 16)의 합성
실시예 16을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00120
화합물 58
에탄올 (50 mL) 중의 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (600 mg, 2.81 mmol) 및 중간체 (I-4) (278.90 mg, 2.81 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 NaHCO3 (708.88 mg, 8.44 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: MeCN, 검출기, UV 200 nm, 20% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (58) (500 mg)을 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 313.4 [M+H]+.
화합물 59
DMF (5 mL) 중의 중간체 (I-3) (236.4 mg, 1.85 mmol) 및 화합물 (58) (524 mg, 1.68 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (650 mg, 5.04 mmol) 및 HATU (829.07 mg, 2.18 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산, B: MeCN, 검출기, UV 254 nm, 30 분에 0-100% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (59) (300mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 445.3 [M+ Na]+.
화합물 60 (실시예 16)
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 4M HCl을 MeCN 중의 화합물 (59) (200 mg, 0.47 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산, B: MeCN, 검출기, UV 200 nm, 25 분에 0-100%, 20% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (60) (실시예 16) (100 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 323.2 [M+H]+
1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 8.56 (s, 1H), 3.52 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 4H), 2.30 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.76 (td, J = 7.6, 3.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.10 - 1.01(m, 6H).
화합물 64 (실시예 17)의 합성
실시예 17을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00121
화합물 61
DCM (15 mL) 중의 화합물 (50) (750 mg)의 교반되는 용액에 TFA (15 mL)를 20 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켜 화합물 (61)을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 158.2 [M+H]+.
화합물 62
1,4-디옥산 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 중의 화합물 (61) (750 mg, 0.48 mol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.3 g, 10.75 mmol)를 나누어서 첨가했다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 1M HCl을 사용하여 pH 6~7로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (3 x 50mL), 포화 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: MeCN, 30 분에 0%-100% 구배, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (62) (250 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 258.2 [M+H]+.
화합물 63
DMF (5 mL) 중의 화합물 (62) (237.94 mg, 0.93 mmol) 및 화합물 (35) (250 mg, 0.93 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (358.57 mg, 2.77 mmol) 및 HATU (457.12 mg, 1.2 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: MeCN, 30 분에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (63) (380 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 510.3 [M+H]+.
화합물 64 (실시예 17)
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 4M HCl을 1,4-디옥산 중의 화합물 (63) (200 mg, 0.39 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 아세트산; B: MeCN, 20% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (64) (실시예 17) (75 mg)를 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 354.2 [M+H]+
1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 4.69 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (h, J = 6.5Hz, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 4H), 1.60 (dt, J = 43.4, 7.6 Hz, 2H), 1.55 (dt, 2H), 1.06 (d, J = 12.6 Hz, 6H).
화합물 68 (실시예 18)의 합성
실시예 18을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00122
화합물 65
MeCN (100 mL) 중의 중간체 (I-2) (1 g, 3.93 mmol) 및 tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 (633.9 mg, 3.93 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 K2CO3 (1.09 g, 7.86 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 48 시간 동안 60 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: MeCN, 25 분에 10% 내지 90% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (65) (0.50 g)을 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 244.4 [M+H]+.
화합물 66
TFA (15 mL)를 DCM (15 mL) 중의 화합물 (65) (0.50 g, 2.05 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켜 화합물 (66)을 수득했고 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 188.2 [M+H]+.
화합물 67
DMF (2 mL) 중의 화합물 (66) (55.38 mg, 0.3 mmol) 및 화합물 (35) (80 mg, 0.3 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 DIPEA (114.74 mg, 0.89 mmol) 및 HATU (146.28 mg, 0.39 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: MeCN, 20 분에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (67) (70 mg)을 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 440.2 [M+H]+.
화합물 68 (실시예 18)
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 4M HCl을 20 ℃의 화합물 (67) (70 mg, 0.16 mmol)의 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: 25 분에 10% 내지 90% 구배; 검출기, UV 200 nm, 15% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (68) (실시예 18) (51 mg)을 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 384.2 [M+H]+.
1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ, ppm, 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.70 - 4.40 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.37 (ddt, J = 23.5, 12.0, 6.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.32 (m, 4H), 1.00 (s, 6H).
화합물 73 (실시예 19)의 합성
실시예 19를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00123
화합물 69
MeCN (100 mL) 중의 tert-부틸 (2S)-2-아미노-6-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]헥사노에이트 (1.19 g, 3.93 mmol) 및 중간체 (I-2) (1 g, 3.93 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 K2CO3 (1.09 g, 7.86 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 48 시간 동안 60 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (5:1 내지 3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (69) (1 g)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 385.2 [M+H]+.
화합물 70
TFA (30 mL)를 DCM (30mL) 중의 화합물 (69) (570 mg)의 0 ℃ 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켜 화합물 (70)을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 229.2 [M+H]+.
화합물 71
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 화합물 (70) (1 g, 4.38 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (955.98 mg, 4.38 mmol)를 나누어서 첨가했다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후 1M HCl을 사용하여 pH 6~7로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: MeCN, 20 분에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (71) (200 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 329.3 [M+H]+.
화합물 72
DMF (3 mL) 중의 화합물 (71) (170 mg, 0.52 mmol) 및 화합물 (35) (153.93 mg, 0.57 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 HATU (236.19 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA (200.7 mg, 1.55 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.05% 포름산; B: MeCN, 20 분에 10% 내지 80% 구배; 검출기, UV 200 nm을 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (72) (100 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 581.6 [M+H]+.
화합물 73 (실시예 19)
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 4M HCl을 1,4-디옥산 중의 화합물 (72) (100 mg, 0.17 mmol)의 20 ℃ 교반되는 용액에 적가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep Column, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A:물(0.1% 포름산), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7 분에 1% B 내지 1% B; 200 nm; Rt: 5.6 분)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (73) (실시예 19) (34.6 mg)을 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 425.25 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 4.72 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.29 - 3.03 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (m, 4H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 8H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
화합물 75 (실시예 20)의 합성
실시예 20을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00124
화합물 74
MeCN (20 mL) 중의 중간체 (I-2) (1.41 g, 5.55 mmol)의 실온 교반되는 용액에 중간체 (I-4) (500 mg, 5.04 mmol) 및 K2CO3 (2.11 g, 15.13 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 (74)를 수득했고 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 182.2 [M+H]+.
화합물 75 (실시예 20)
DMF (2 mL) 중의 모르폴린-4-일아세트산 (286.47 mg, 1.97 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 화합물 (74) (300 mg, 1.79 mmol), DIPEA (695.62 mg, 5.38 mmol) 및 HATU (886.82 mg, 2.33 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 Column 19x250 mm, 5 μm; 이동상 A:물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 12 분에 32% B 내지 40% B; 220/200 nm; Rt: 9.98 분)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (75) (실시예 20) (16.6 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 309.15 [M+H]+
1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.51 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
화합물 78 (실시예 21)의 합성
실시예 21을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00125
화합물 76
MeCN (10 mL) 중의 중간체 (I-2) (500 mg, 1.967 mmol)의 실온 교반되는 용액에 tert-부틸 (2S)-3-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (511.86 mg, 1.97 mmol) 및 K2CO3 (815.21 mg, 5.9 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 (76)을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 343.5 [M+H]+.
화합물 77
DMF (5 mL) 중의 화합물 (76) (800 mg, 2.34 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 중간체 (I-3) (329.27 mg, 2.57 mmol), DIPEA (905.8 mg, 7.01 mmol) 및 HATU (1065.94 mg, 2.80 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물 중의 0.1% 포름산, 이동상 B: MeCN; 30 분에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 220 nm, 70% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (77) (200 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 453.4 [M+H]+.
화합물 78 (실시예 21)
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4M HCl을 1,4-디옥산 중의 화합물 (77) (200 mg, 0.44 mmol)의 20 ℃ 용액에 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.1% 포름산, B: MeCN; 검출기, UV 200 nm, 30 분에 10% 내지 100% 구배, 20% B를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (78) (실시예 21) (40.1 mg)을 백색 고체로 수득했다.
ESI-MS m/z = 297.15 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ, ppm, 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.12 (p, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.01 (d, J = 10.1 Hz, 6H).
화합물 81 (실시예 22)의 합성
실시예 22를 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00126
화합물 79
MeCN (40 mL) 중의 중간체 (I-2) (507.88 mg, 2.0 mmol)의 실온 교반되는 용액에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3 (828.07 mg, 5.99 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 (79)를 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 283.3 [M+H]+.
화합물 80
DMF (5 mL) 중의 화합물 (79) (600 mg, 2.13 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 중간체 (I-3) (299.47 mg, 2.34 mmol), DIPEA (823.82 mg, 6.37 mmol) 및 HATU (1.05 g, 2.76 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.1% 포름산, B: 30 분에 0% 내지 100% 구배; 검출기, UV 220 nm, 60%를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (80) (300 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 415.3 [M+Na]+
화합물 81 (실시예 22)
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4M HCl을 화합물 (80) (300 mg)의 실온 용액에 적가하고 4 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.1% 포름산, B: MeCN, 검출기, UV 220 nm, 30 분에 0% 내지 100% 구배, 20%를 사용하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (81) (실시예 22) (200 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 293.2 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 8.55 (s, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H) 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.73 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 6H).
화합물 84 (실시예 23)의 합성
실시예 23을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00127
화합물 82
MeCN (40 mL) 중의 중간체 (I-2) (600.75 mg, 2.36 mmol)의 실온 교반되는 용액에 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 2.15 mmol) 및 K2CO3 (890.43 mg, 6.44 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 (82)를 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
ESI-MS m/z = 257.1 [M+H]+.
화합물 83
DMF (5 mL) 중의 중간체 (I-3) (315.12 mg, 2.46 mmol)의 0 ℃ 교반되는 용액에 화합물 (82) (600 mg, 2.24 mmol), DIPEA (866.88 mg, 6.71 mmol) 및 HATU (1105.15 mg, 2.91 mmol)를 나누어서 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.1% 포름산, B: MeCN; 검출기, UV 220 nm, 30 분에 0% 내지 100% 구배, 70%를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (83) (200 mg)을 무색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 412.9 [M+H]+.
화합물 84 (실시예 23)
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4M HCl을 1,4-디옥산 중의 화합물 (83) (200 mg, 0.53 mmol)의 20 ℃ 용액에 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 중의 0.1% 포름산, B: MeCN; 검출기, UV 254 nm, 30 분에 0% 내지 100% 구배, 20%를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (84) (실시예 23) (100 mg)를 밝은 황색 오일로 수득했다.
ESI-MS m/z = 279.20 [M+H]+
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d4): δ, ppm, 8.56 (s, 1H), 4.27-3.89 (m, 1H),3.81- 3.62 (m, 1H), 3.54-3.43 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.42-3.35 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 1.84 -1.72 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
화합물 평가 방법:
돼지 눈 각막 평탄화 분석
4 ℃ 식염수에 있는 돼지 전체 안구를 실온으로 가온했다. 이후 각막은 둔한 스칼펠 블레이드로 탈상피화되었고, 각막이 위를 향하는 수평 위치에서 맞춤형 이동식 아이 홀더에 눈이 배치되었다. 이후 아이 홀더는 대기, 온도 및 습도를 제어할 수 있는 밀폐된 챔버 (일반적으로 37.0 ℃의 수조) 내부에 배치되었다. IOP는 주사기 바늘을 통해 각 눈에 삽입된 표준 높이의 IV 백으로부터 혈액은행 완충 식염수 라인의 삽입에 의해 일정 압력으로 유지된다. 혈액은행 완충 식염수 중의 5% 덱스트란 T500을 2 시간 동안 90 초마다 각 눈의 각막 표면에 점적하여 눈이 안정되도록 했다. 덱스트란 점적이 중단되고 각막의 중앙에 작은 고무 O-링에 의해 제자리에 고정된 테스트 화합물의 용액을 테스트 눈의 각막 표면에 스며들게 한다. 정해진 침지 시간 (일반적으로 10 분) 후에 O-링을 제거하고 과잉의 테스트 용액을 식염수로 씻어낸다. 이후 테스트 눈은 수직 위치로 배향되고 각막의 처리전 표면 각막곡률이 Pentacam® HR 장치 미세 각막 100 스캔을 사용하여 측정된다. 이후 눈을 수평 위치로 되돌리고 365 nm에서 특정 패턴의 UVA 광이 원하는 투여 기간에 걸쳐 각막에 부여된다. 5% 덱스트란 점적이 재개되는 추가 1.5 시간 후 눈은 수직 위치로 다시 배향되고 각막의 처리후 표면 각막곡률이 전과 같이 Pentacam® HR 장치 미세 각막 100 스캔을 사용하여 측정된다. 처리전 및 처리후 각막 이미지 사이의 차이 맵을 획득하고 중앙 3 mm 영역의 전체 각막곡률(Km) 변화가 디옵터 변화로 기록되었다.
다음 참고사항은 분석의 특정 단계에 대한 추가 설명을 제공한다:
(1) 식염수에서 돼지 안구를 실온으로 가온한 후, 눈은 각막이 위를 향하도록 맞춤형 이동식 아이 홀더에 즉시 배치되거나 홀더에 배치되기 전에 먼저 둔한 스칼펠 블레이드로 탈상피화되었다.
(2) 본원에서 사용된 IOP는 "안압(intra ocular pressure)"을 지칭한다. IOP는 바늘을 통해 각 눈에 표준 높이에서 IV 백으로부터 혈액은행 완충 식염수 라인을 삽입하여 유지되었다.
(3) 혈액은행 완충 식염수 중의 0.5% 내지 10%(일반적으로 5%) 덱스트란 T500을 2 시간 동안 90 초마다 각 눈의 각막에 점적하여 눈이 안정되도록 했다. 이후 테스트 눈은 수직 위치로 배향되고 각막의 처리전 표면 각막곡률 스캔이 Pentacam® HR 장치 (미세 각막 100 스캔)을 사용하여 이루어진다. 이후 눈을 수평 위치로 되돌리고 덱스트란 점적을 각막의 중앙에 작은 고무 O-링에 의해 제자리에 고정된 테스트 화합물(일반적으로 식염수 중의 0.22%w/v)의 용액으로 대체한다.
(4) 5-30 분의 정해진 침지 시간 (일반적으로 10 분) 후에 O-링을 제거하고 과잉의 테스트 용액을 식염수로 씻어낸다.
본 개시의 선택된 실시예에 대한 대표적인 돼지 각막 평탄화 데이터*가 아래 표 B-1에 나열된다:
표 B-1.
Figure pct00128
* 37.0 ℃에서 정상 (21% O2) 대기 하에 365 nm, 30 mW/cm2 복사조도, 연속파(CW), 8.1 분 동안, 15 J 총 선량으로 4 mm 원에 부여된 UVA 광.
돼지 눈 각막 경화 분석
4 ℃ 식염수에 있는 돼지 전체 안구를 실온으로 가온했다. 눈은 각막이 위를 향하는 수평 위치에서 맞춤형 이동식 아이 홀더에 즉시 배치되거나 홀더에 배치되기 전에 먼저 둔한 스칼펠 블레이드로 탈상피화되었다. 이후 아이 홀더는 대기, 온도 및 습도를 제어할 수 있는 밀폐된 챔버 (일반적으로 37.0 ℃의 수조) 내부에 배치되었다. 이후 각막의 중앙에 작은 고무 O-링에 의해 제자리에 고정된 테스트 화합물의 용액을 테스트 눈의 각막 표면에 스며들게 한다. 정해진 침지 시간 (일반적으로 10 분) 후에 O-링을 제거하고 과잉의 테스트 용액을 식염수로 씻어낸다. 365 nm에서 특정 패턴의 UVA 광이 원하는 투여 기간에 걸쳐 테스트 눈 각막에 부여된다. 이후 원하는 두께(일반적으로 200 μm)의 각막 피판이 펨토초 레이저(Zeimer, LDV1)를 사용하여 눈으로부터 절제된다. 각막 피판을 주위 온도에서 20 분 동안 식염수에 넣은 다음 바이오레이크 부속물(3.5mm의 폭에 걸친 5 개의 갈래)을 사용하여 이축 신장계(CellScale Biotester5000, Waterloo, ON)에 장착한다. 각막 피판은 샘플이 파손될 때까지 37 ℃의 식염수에서 4 μm/s의 일정한 속도로 늘어난다. 힘 대 거리 곡선의 최대 기울기가 계산되고 미처리 각막으로부터 얻은 것과 비교된다.
다음 참고사항은 분석의 특정 단계에 대한 추가 설명을 제공한다:
(1) 테스트 화합물의 용액(일반적으로 식염수 중에서 0.22%w/v)을 이후 각막의 중앙에 작은 고무 O-링에 의해 제자리에 고정한 다음 테스트 눈의 각막 표면에 스며들게 한다. 5-30 분의 정해진 침지 시간 (일반적으로 10 분) 후에 O-링을 제거하고 과잉의 테스트 용액을 식염수로 씻어낸다.
(2) 이후 원하는 두께 및 직경(일반적으로 200 μm 두께, 8 mm 직경)의 각막 피판이 펨토초 레이저(Zeimer, LDV1)를 사용하여 눈으로부터 절제된다. 각막 피판을 주위 온도에서 20 분 동안 식염수에 넣은 다음 식염수에서 이축 신장계(CellScale Biotester5000, Waterloo, ON)에 장착하거나 5% 덱스트란 T500/식염수에서 테스터에 직접 장착한다.
(3) 바이오레이크 부속물(3.5mm의 폭에 걸친 5 개의 갈래)은 X (5 N 로드 셀) 및 Y(10 N 로드 셀) 방향 모두에서 동시에 37 ℃ 및 4 μm/s의 일정 속도에서 늘어나는 피판을 고정하기 위해 사용된다.
(4) 힘 대 거리 곡선의 최대 기울기는 경화 값에 해당한다. 이는 미처리 각막으로부터 얻은 것과 비교된다.
본 개시의 선택된 실시예에 대한 대표적인 돼지 경화 데이터**가 아래 표 C-1에 나열된다:
표 C-1.
Figure pct00129
** 37.0 ℃에서 정상 (21% O2) 대기 하에 365 nm, 30 mW/cm2 복사조도, 연속파(CW), 8.1 분 동안, 15 J 총 선량으로 9 mm 원에 부여된 UVA 광.
미처리 각막 최대 기울기 값 = 10.1
# 눈은 치료 전에 탈상피화되지 않았다.
본 발명의 다수의 구체예가 설명되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 구체예가 다음 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (79)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00130

    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    여기서:
    L A 및 L B 각각은 독립적으로 C1-C5 알킬렌이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환되고;
    A는 (예를 들어, 온전한 각막 상피를 통해) 각막 기질로의 화합물의 전달을 향상시키고 및/또는 각막 콜라겐에 대한 화합물의 결합을 향상시키는 모이어티이고;
    B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 2 -Z 3 이고, 여기서:
    ㅇ Z 1 은 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌;
    ㅇ Z 2 는 결합, -N(R d )-, -O-, 또는 -S-; 및
    ㅇ Z 3 은 할로, H 또는 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-7 알킬;
    R a 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R b 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); 옥소; -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R d 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R e 및 R f 의 각 경우는 H; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R' 및 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함한다: (a) 1-7 개의 고리 탄소 원자, 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; 및 (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R' 및 R''에 부착된 질소 원자에 추가하여), 이들은 N(Rd), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 온전한 각막 상피를 통해 각막 기질로의 화합물의 전달을 향상시키고 및/또는 각막 콜라겐에 대한 화합물의 결합을 향상시키는 모이어티인 화합물.
  3. 화학식 (I-a)의 화합물:
    Figure pct00131

    (I-a)
    여기서 A 1 은 1-10 (예를 들어, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) 개의 R 1 이 개재된 C2-C20 알킬렌이고;
    B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 2 -Z 3 이고, 여기서:
    ㅇ Z 1 은 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌;
    ㅇ Z 2 는 결합, -N(R d )-, -O-, 또는 -S-; 및
    ㅇ Z 3 은 H, 할로, 또는 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-7 알킬;
    R 1 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이다:
    ㅇ -N(R d1 )-;
    ㅇ -N(R 3 )-;
    ㅇ -O-;
    ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
    ㅇ C(=O);
    ㅇ C(=S);
    ㅇ CHR 2 ;
    ㅇ C(R 2 )2;
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-;
    R 2 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    (i) R a ;
    (ii) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    (iii) L 2 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨,
    (iv) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴;
    (v) L 2 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨;
    (vi) H; 또는
    (vii) R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함함: (a) 3-6 고리 탄소 원자 (CH(R 2 ) 이외에), 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R d1 에 부착된 질소 원자 이외에), 이들은 각각 N(R d1 ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
    R 3 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    (i) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    (ii) L 3 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨,
    (iii) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 3-C6-C10 아릴; 및
    (iv) L 3 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨
    R a 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R b 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); 옥소; -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R c 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R d 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R e 및 R f 의 각 경우는 H; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R' 및 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함한다: (a) 1-7 개의 고리 탄소 원자, 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; 및 (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R' 및 R''에 부착된 질소 원자에 추가하여), 이들은 N(Rd), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R d1 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고;
    및
    L 2 및 L 3 및 각각은 각 경우에서 독립적으로 결합 또는 옥소 및 R a 로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이다.
  4. 제3항에 있어서, A 1 은 1-4 (예를 들어, 1, 2-3,3-4, 2, 3, 또는 4) 개의 독립적으로 선택된 R 1 이 개재된 C4-C8 (예를 들어, C4-C6) 알킬렌인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하나의 R 1 은 독립적으로 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )- 또는 -N(R 3 )-이고 (예를 들어, 하나의 R1은 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-이고); 다른 R 1 기 각각은: -N(R d1 )-, (C=O), -O-, S(O) p , -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-, 및 -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00132

    (I-b)

    여기서
    B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 2 -Z 3 이고, 여기서:
    ㅇ Z 1 은 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌;
    ㅇ Z 2 는 결합, -N(R d )-, -O-, 또는 -S-; 및
    ㅇ Z 3 은 H, 할로, 또는 1-4 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-7 알킬; 및
    E 1 , F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , M 1 , 및 Q 1 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
    ㅇ 결합;
    ㅇ 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌; 및
    ㅇ R 1 ;
    여기서 R 1 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    ㅇ -N(R d1 )-;
    ㅇ -N(R 3 )-;
    ㅇ -O-;
    ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
    ㅇ C(=O);
    ㅇ C(=S);
    ㅇ CHR 2 ;
    ㅇ C(R 2 )2
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-;
    단 E 1 및 F 1 중 적어도 하나는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; F 1 , G 1 , H 1 , J 1 , L 1 , 및 M 1 중 1-4 개는 각각 독립적으로 선택된 R 1 임;
    R 2 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    (i) R a ;
    (ii) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    (iii) L 2 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨,
    (iv) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 2 -C6-C10 아릴;
    (v) L 2 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨;
    (vi) H; 또는
    (vii) R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함함: (a) 3-6 고리 탄소 원자 (CH(R 2 ) 이외에), 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R d1 에 부착된 질소 원자 이외에), 이들은 각각 N(R d1 ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
    R 3 의 각 경우는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    (i) 1-3 개의 R a 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    (ii) L 3 -헤테로사이클릴, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환됨,
    (iii) 1-4 개의 R c 로 임의로 치환된 L 3-C6-C10 아릴; 및
    (iv) L 3 -헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 5-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-4 개의 고리 원자는 N, N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로아릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R c 로 임의로 치환됨;
    R a 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R b 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); 옥소; -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R c 의 각 경우는 -OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NReRf; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)0-2(C1-4 알킬); 시아노; -NR'C(=NR')NR'R"; 및 1-4 개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R d 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R e 및 R f 의 각 경우는 H; C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R' 및 R''은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 다음을 포함한다: (a) 1-7 개의 고리 탄소 원자, 이들 각각은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환됨; 및 (b) 0-3 개의 고리 헤테로원자 (R' 및 R''에 부착된 질소 원자에 추가하여), 이들은 N(Rd), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
    R d1 의 각 경우는 H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고;
    및
    L 2 및 L 3 및 각각은 각 경우에서 독립적으로 결합 또는 옥소 및 R a 로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이다.
  7. 제6항에 있어서, H 1 또는 J 1 중 하나는 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-인 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬렌이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환되는 (예를 들어, C2-4 알킬렌, 예를 들어, 비치환 C2-4 알킬렌) 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, F 1 은 -N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-), -O-, 또는 -S-인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물
    Figure pct00133

    (II)

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물,
    여기서:
    E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬렌 (예를 들어, C2-4 알킬렌, 예를 들어, 비치환 C2-4 알킬렌)이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환되고;
    F 1 은-N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-), -O-, 또는 -S-이고;
    H 1 , G 1 , L 1 , 및 M 1 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
    ㅇ 결합;
    ㅇ -N(R d1 )-,
    ㅇ -O-;
    ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
    ㅇ C(=O);
    ㅇ C(=S);
    ㅇ CHR 2 ;
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
  11. 제10항에 있어서, L 1 및 M 1 각각은 결합인 화합물.
  12. 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G 1 및 H 1 각각은 결합인 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, F 1 은 -N(R d )- (예를 들어, NH)인 화합물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II-a의 화합물:
    Figure pct00134

    (II-a)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  15. 제10항 또는 제11항에 있어서, G 1 은 S(O) p 이고; p는 1 또는 2인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, F 1 은 -O-인 화합물.
  17. 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, H 1 은 -N(R d1 )- (예를 들어, NH)인 화합물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II-b의 화합물:
    Figure pct00135

    (II-b)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  19. 제10항에 있어서, L 1 은 -C(=O)CH(R 2 )(CH2)N(R d1 )-인 화합물.
  20. 제10항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, M 1 , G 1 및 H 1 각각은 결합인 화합물.
  21. 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, F 1 은 -O- 또는 -N(R d1 )-인 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (II-c1) 또는 (II-c2)의 화합물:
    Figure pct00136

    (II-c1)

    Figure pct00137

    (II-c2)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  23. 제10항에 있어서, L 1 은 C(=O)인 화합물.
  24. 제10항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, M 1 , G 1 및 H 1 각각은 결합인 화합물.
  25. 제10항 및 제23항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, F 1 은 -O- 또는 -N(R d1 )-인 화합물.
  26. 제10항 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (II-d)의 화합물:
    Figure pct00138

    (II-d)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  27. 제10항에 있어서, L 1 은 -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-인 화합물.
  28. 제10항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, M 1 , G 1 및 H 1 각각은 결합인 화합물.
  29. 제10항 및 제27항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, F 1 은 -O- 또는 -N(R d1 )- (예를 들어, -N(H)-)인 화합물.
  30. 제10항 및 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (II-e)의 화합물:
    Figure pct00139

    (II-e)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 화합물은 다음 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00140
    .
  32. 제6항에 있어서, H 1 및 J 1 중 하나는 -N(R 3 )- 또는 -N(R d1 )-인 화합물.
  33. 제6항 또는 제32항에 있어서, 화합물은 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00141

    (III)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  34. 제6항 및 제32항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, E 1 및 Q 1 각각은 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬렌 (예를 들어, C2-C4 알킬렌, C2-C3 알킬렌, C2 알킬렌, 예를 들어 비치환 C2 알킬렌)이고, 이는 1-3 개의 R a 로 임의로 치환되는 화합물.
  35. 제6항 및 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, F 1 및 M 1 각각은 결합인 화합물.
  36. 제6항 및 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, G 1 및 L 1 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:
    ㅇ 결합;
    ㅇ -O-;
    ㅇ S(O) p , 여기서 p는 0, 1, 또는 2;
    ㅇ C(=O);
    ㅇ C(=S);
    ㅇ CHR 2 ;
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )N(R d1 )-; 및
    ㅇ -C(=O)CH(R 2 )CH2N(R d1 )-.
  37. 제6항 및 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, G 1 및 L 1 각각은 결합인 화합물.
  38. 제6항 및 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, H 1 은 결합인 화합물.
  39. 제6항 및 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, H 1 은 C(=O)인 화합물.
  40. 제3항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:
    ㅇ H;
    ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
    ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
    ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴; 또는
    ㅇ R 2 및 R d1 은, -CH(R 2 )N(R d1 )- 기에서, 조합하여 피롤리딘 고리를 형성한다.
  41. 제3항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:
    ㅇ H;
    ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
    ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
  42. 제3항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:
    ㅇ H;
    ㅇ
    Figure pct00142
    ;
    Figure pct00143
    ;
    Figure pct00144
    ;
    Figure pct00145
    Figure pct00146
    ;
    Figure pct00147
    ;
    Figure pct00148
    ;
    Figure pct00149
    ; 및
    ㅇ
    Figure pct00150
    .
  43. 제3항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 의 각 경우는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:
    ㅇ -NH2, -OH, -SH, -SMe, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    ㅇ 1-2 개의 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6 알킬렌)-페닐;
    ㅇ (C1-C6 알킬렌)-인돌릴; 및
    ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴.
  44. 제3항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 의 각 경우는:
    ㅇ -NH2, -OH, -NH(C=NH)NH2, CO2H, 및 CO2NH2로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및
    ㅇ (C1-C6 알킬렌)-이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  45. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 의 각 경우는:
    ㅇ
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ;
    Figure pct00153
    ;
    Figure pct00154
    ;
    Figure pct00155
    ;
    Figure pct00156
    ;
    Figure pct00157
    ;
    Figure pct00158
    및
    ㅇ
    Figure pct00159
    로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  46. 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 의 각 경우는:
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    , 및
    Figure pct00162
    로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  47. 제3항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 3-10 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-4 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환되는 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R 3 의 각 경우가 독립적으로: L 3 -헤테로사이클릴로부터 선택될 때, 여기서 헤테로사이클릴은 4-6 (예를 들어, 5-6) 개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1-3 개의 고리 원자는 N(R d ), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 헤테로사이클릴 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 1-2 개의 독립적으로 선택된 R b 로 임의로 치환되는 (예를 들어, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐일 수 있는) 화합물.
  49. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L 3 은 결합인 화합물.
  50. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L 3 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 (예를 들어, 비치환) C1-6 알킬인 화합물.
  51. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L 3 은 하나의 옥소로 치환된 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬렌인 (예를 들어,
    Figure pct00163
    일 수 있는) 화합물.
  52. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은:
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    , 및
    Figure pct00167
    로부터 선택되는 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B 1 및 B 2 각각은 독립적으로 -Z 1 -Z 3 인(즉, Z 2 는 결합인) 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, Z 3 은 H, 할로, 또는 C1-3 알킬인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, Z 1 은 1-3 개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, B 1 및 B 2 각각은 CH3, CHR a , CH(R a )2, 및 C(R a )2 -할로로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, B 1 및 B 2 각각은 CH3, CHF2, CH2F, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  58. 제3항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R d1 의 각 경우는: H, C1-6 알킬; C3-6 사이클로알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); 및 -S(O)1-2(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R 2 및 R d1 은, -C(=O)CH(R 2 ) N(R d1 )- 기에서, 조합하여 위에 정의된 바와 같은 5-8 개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하는 화합물.
  59. 제3항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R d1 의 각 경우는: H, C1-6 알킬; 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  60. 제3항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R d1 의 각 경우는 H인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00168

    Figure pct00169
    Figure pct00170
    Figure pct00171

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 다음 단계를 포함하는, 눈의 각막에 치료를 적용하는 방법:
    제1항 내지 제61항의 화합물 또는 제62항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상의 각막에 투여하는 단계; 및
    전자기 복사선을 각막에 적용함으로써, 각막에 가교를 생성하는 단계.
  64. 제63항에 있어서, 방법은 하나 이상의 각막 확장성 장애를 치료하기 위해 사용되는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 하나 이상의 각막 확장성 장애는 원추각막, 구형각막, 투명 변연 변성, 수술 후 확장증 및 테리엔 변연 변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 각막 확장성 장애는 원추각막 (예를 들어, 진행성 원추각막)인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 각막 확장성 장애는 수술 후 확장증 (예를 들어, 라식 후 확장증)인 방법.
  68. 제63항에 있어서, 방법은 근시, 원시, 난시, 불규칙 난시, 및 노안으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시력 상태를 치료하기 위해 사용되는 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 조성물은 각막에 직접 (즉, 각막 상피를 제거하지 않고) 투여되는 방법.
  70. 제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 전자기 복사선은 자외선 (예를 들어, UV-A 광)을 포함하는 방법.
  71. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 전자기 복사선은 레이저 복사선인 방법.
  72. 제70항 내지 제71항에 있어서, 복사선의 지속시간은 1 내지 60 분인 방법.
  73. 제63항 내지 제72항에 있어서, 복사선은 350 내지380 nm (예를 들어, 360-370 nm)의 파장을 갖는 방법.
  74. 제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 전자기 복사선의 복사 조도는 0.1 내지 100 mW/cm2인 방법.
  75. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 각막에 추가 가교제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 추가 가교제는 리보플라빈, 2,3-부탄디온, 폴산, 퀴녹살린, 퀴놀린, 디부카인, 메토트렉세이트, 메나디온 및 베르테포르핀; 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  77. 제63항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 각막에 가교제와 상이한 하나 이상의 첨가제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 첨가제는 철, 구리, 망간, 크롬, 바나듐, 알루미늄, 코발트, 수은, 카드뮴, 니켈, 비소, 2,3-부탄디온, 및 폴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  79. 제63항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 염증, 백내장 또는 수정체 장애를 위한 추가의 안과 치료제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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