CN113614078A - 用于治疗近视的化合物、组合物和方法 - Google Patents

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埃里克·卡尔森
米切尔·A·德隆
海伦·戈丹
辛西娅·L·利科罗维奇
吉尔·M·斯特迪文特
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Aerie Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文提供8‑甲基‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑基和吡啶‑4‑基甲酯和酰胺化合物和组合物。本文还提供在有需要的受试者中预防或延迟近视发作的方法，包括向受试者施用本文提供的化合物或组合物。本文还提供在有需要的受试者中减少或预防近视进展的方法，包括向受试者施用本文提供的化合物或组合物。

Description

用于治疗近视的化合物、组合物和方法
相关申请
本申请要求于2019年2月1日提交的美国临时专利申请号62/800,312、2019年2月5日提交的美国临时专利申请号62/801,515和2019年3月15日提交的美国临时专利申请号62/819,238的优先权，其各自通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供的是8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲酯和酰胺的化合物和组合物。本文还提供在有需要的受试者中预防或延迟近视发作的方法，包括向受试者施用本文提供的化合物或组合物。本文还提供用于在有需要的受试者中减少或预防近视进展的方法，包括向受试者施用本文提供的化合物或组合物。
背景技术
近视(Myopia)，也称为近视眼(nearsightedness)或近视(short sightedness)，是眼睛的一种屈光不正，其中视觉图像聚焦在视网膜前面，通常导致远处物体的视力模糊。近视在亚洲人中尤为普遍并且据报道在亚洲国家近视率高达70-90％。近视可以通过处方镜片(例如，眼镜或隐形眼镜)或屈光手术(例如，LASIK或有晶状体眼人工晶状体植入术)来矫正。此外，高度近视的患者发生威胁视力疾病的风险更高，例如退行性视网膜变化，如外周晶格变化、撕裂和脱离、近视脉络膜新血管形成、近视黄斑片裂和孔洞、后部葡萄肿、近视黄斑变性、早发性白内障(30s-40s)、开角型青光眼和视乳头周围萎缩、视盘倾斜和凹坑。这些疾病如果不治疗，可能会导致以后的视力损失。早发性近视的儿童也更有可能最终发展为高度近视。最近来自新加坡、中国、印度和马来西亚成人研究的基于新加坡论文汇总数据表明，近视的病理症状，特别是葡萄肿和脉络膜视网膜萎缩，随着年龄、近视屈光度和眼轴长度的增加而恶化(Chang等人(2013))。因此，能够减缓儿童期患者近视发展和/或进展的化合物或组合物，使得最终的近视，如果发展，将比它本来的要小(例如，-5.00D而不是-10.00D)，将对患者的生活产生重大的有益影响。
发明内容
本申请涉及化合物及其组合物，如果在近视发生之前给予该化合物及其组合物，可预防或延迟近视的发作，或如果已经存在近视给予该化合物及其组合物，可预防或减少近视的进展。虽然不希望受理论束缚，但认为这些化合物通过拮抗毒蕈碱受体家族中的一种或多种起作用。尽管在毒蕈碱受体领域已经做了很多工作，但常见的副作用如视力模糊和缺乏真正的选择性拮抗剂仍然存在。
一方面，本文提供式I的化合物：
Figure BDA0003261517720000021
或其多晶型物、两性离子、溶剂化物或药物上可接受的盐，
其中R和R’独立地是H或低级烷基，A和B独立地是CH2、NR1或O，R1是H或低级烷基，并且X是氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、氨基、硝基，氰基，C1-C4羰基，C1-C4羰基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4磺酰基、C1-C4磺酰基氨基、C1-C4硫代烷基或C1-C4羧基。杂原子与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基系统的连接可以是内型(endo)或外型(exo)的，前提是当构型为内型时，则R和R’不能同时是氢并且A同时是氧。
在另一方面，本文提供式II的化合物：
Figure BDA0003261517720000031
或其多晶型物、两性离子、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中R和R’独立地是H或低级烷基，A和B独立地是CH2、CF3、CF2H、NR1或O，R1是H或低级烷基，并且X和Y独立地是氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-C4羰基、C1-C4羰基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4磺酰基、C1-C4磺酰基氨基、C1-C4硫代烷基或C1-C4羧基。
在又一方面，本文提供式III的化合物：
Figure BDA0003261517720000032
或其多晶型物、两性离子、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中R和R’独立地是H或低级烷基，A和B独立地是CH2、NR1或O，R1是H或低级烷基，并且X是氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、氨基、硝基，氰基，C1-C4羰基，C1-C4羰基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4磺酰基、C1-C4磺酰基氨基、C1-C4硫代烷基或C1-C4羧基。杂原子与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基系统的连接可以是内型的或外型的。
在又一方面，本文提供式IV的化合物：
Figure BDA0003261517720000041
或其多晶型物、两性离子、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中R和R’独立地是H或低级烷基，A和B独立地是CH2、CF3、CF2H、NR1或O，R1是H或低级烷基，并且X和Y独立地是氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-C4羰基、C1-C4羰基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4磺酰基、C1-C4磺酰基氨基、C1-C4硫代烷基或C1-C4羧基。
在又一方面，本文提供组合物，所述组合物包含：式(I)的化合物；式(II)的化合物；式(III)的化合物；式(IV)的化合物；苯乙酸；α乙(羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；(；-2苯乙酸；α乙酸羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；(酯；2苯乙酸；α乙酸羟甲基)(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；内型-苯乙酸；α乙酸羟甲基)8-(甲基-d3)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；
Figure BDA0003261517720000042
Figure BDA0003261517720000043
Figure BDA0003261517720000051
EA-3167的(3R,2’R)-对映异构体；
Figure BDA0003261517720000052
其中X是Cl、Br或I；
Figure BDA0003261517720000053
Figure BDA0003261517720000054
Figure BDA0003261517720000055
其中X是Cl、Br或I；
Figure BDA0003261517720000056
或其多晶型物、两性离子、溶剂化物或药学上可接受的盐或其组合；和药学上可接受的载体。
在另一方面，提供组合物，所述组合物包含：式(I)的化合物；式(II)的化合物；式(III)的化合物；式(IV)的化合物；苯乙酸；α化合羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；(酯；2苯乙酸；α乙酸羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；(酯；2苯乙酸；α乙酸羟甲基)(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；内型-苯乙酸；α乙酸羟甲基)8-(甲基-d3)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；
Figure BDA0003261517720000061
Figure BDA0003261517720000062
EA-3167的(3R,2’R)-对映异构体；
Figure BDA0003261517720000063
其中X是Cl、Br或I；
Figure BDA0003261517720000071
Figure BDA0003261517720000072
Figure BDA0003261517720000073
其中X是Cl、Br或I；
Figure BDA0003261517720000074
或其多晶型物、两性离子、溶剂化物或药学上可接受的盐或其组合；和药学上可接受的载体。合适的化合物也可以在出版物Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)第306卷第12期第943-7页，1973中找到，并且在此通过引入并入。此外，将发现一些天然产品具有必要的结构，一个实例是Dokladi na Bulgarskata Akademiya na Naukite第57卷第5期第41-44页,2004，但特别考虑通过式III和IV包含的所有天然产物。
在又一方面，本公开提供一种用于预防或延迟近视发作的方法，所述方法包括向受试者眼睛中施用包含少于0.1％的式III或式IV的化合物的组合物。在一些实施方案中，化合物以药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，组合物包含约0.01％的式III或式IV的化合物。在一些实施方案中，其中组合物包含约1.0％至0.0049％的式III或式IV的化合物。在一些实施方案中，受试者是4至21岁的人。在一些实施方案中，受试者是5至10岁的人。在一些实施方案中，受试者患有前近视(pre-myopia)。在一些实施方案中，式III或式IV的化合物的组合物每隔一天施用一次，或每天至少一次，或每天至少两次。在一些实施方案中，每次施用通过向每只眼睛滴注至少一滴、至少两滴或至少三滴来进行，其中每滴含有约20-100微升的组合物。在一些实施方案中，施用持续至少六个月，或至少一年，或至少两年，或至少10年或更长。在一些实施方案中，组合物进一步包含非水性制剂。在一些实施方案中，该组合物进一步包含含有一种或多种部分氟化烃(这些也称为半氟化烃或SFA)的非水性制剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂选自苯扎氯铵。在一些实施方案中，苯扎氯铵以约0.01％的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，在组合物中不存在防腐剂赋形剂。在一些实施方案中，在施用组合物之前眼睛的等效球镜(SE)在约1.00D至-0.49D的范围内。在一些实施方案中，在施用睫状肌麻痹之后通过自动验光仪测量SE。在一些实施方案中，受试者没有散光或具有不超过1.50D的散光，如在施用组合物前通过睫状肌麻痹或非睫状肌麻痹的自动验光测量。在一些实施方案中，在施用组合物的时间段期间，眼睛的瞳孔没有扩张或扩张不大于2mm，例如不大于1.9mm、不大于1.8mm、不大于1.7mm、不大于1.5mm、不大于1.49mm。在一些实施方案中，眼睛没有临床上显著的调节损失或经历不大于10D，例如不大于9D、不大于8.5D、不大于8.8D或不大于8D的调节损失。在一些实施方案中，眼睛没有因调节损失导致的近视敏度的临床显著损失。在一些实施例中，其中近视的发作延迟超过6个月、12个月、18个月、两年、三年、五年、六年、八年或更长。在另一方面，本公开提供一种用于减少或预防近视进展的方法，所述方法包括向受试者眼睛中施用式III或式IV的化合物的组合物，其中所述组合物施用不比每两天一次、每三天一次或每四天一次更频繁。在一些实施方案中，每次施用通过向眼睛滴注至少一滴、至少两滴或至少三滴来进行，其中每一滴含有约20-100微升的液体。在一些实施方案中，在组合物施用前，眼睛的SE小于-1.50D。在一些实施方案中，在组合物施用前，眼睛的SE在-0.50D至-1.50D的范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄为4至21岁。在一些实施方案中，受试者年龄为5至9岁。在一些实施方案中，式III或式IV的化合物的组合物存在于全氟己基辛烷中。在一些实施方案中，存在于全氟己基辛烷中的式III或式IV的化合物的组合物包含约0.1％至0.0049％的式III或式IV的化合物。
在一些实施方案中，组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂选自乙醇。
在一些实施方案中，式III和IV的组合物进一步包含额外的治疗剂，或此类额外的治疗剂的多晶型物、两性离子、溶剂化物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式III和IV的组合物进一步包含作为已知毒蕈碱受体拮抗剂的至少一种额外治疗剂。在一些实施方案中，式III和IV的组合物进一步包含作为已知毒蕈碱受体拮抗剂的至少一种额外活性物，选自以下列表：
Figure BDA0003261517720000091
Figure BDA0003261517720000101
EA-3167的(3R,2'R)-对映异构体；
Figure BDA0003261517720000102
其中X是Cl、Br或I；
Figure BDA0003261517720000103
Figure BDA0003261517720000104
Figure BDA0003261517720000105
其中X是Cl、Br或I；
Figure BDA0003261517720000106
这时与另一种试剂使用。
在一些实施方案中，与对照相比，在开始施用组合物后的两年期间，SE的平均变化降低至少20％。在一些实施方案中，治疗患者，例如患有前近视的患者，将屈光变化降低至少10％、至少20％、至少30％，或至少40％，或至少50％。在一些实施方案中，用包含式III或式IV的化合物的组合物治疗患有前近视的患者，自治疗开始后的1周、2周、1个月、2个月、6个月、一年、两年或更长的时间段内使眼轴长度的进一步增加减少至少10％、至少15％、至少20％、至少30％。在一些实施方案中，用包含本文公开的式III或式IV的化合物的组合物治疗患有前近视的患者可以将屈光变化降低至少10％、至少20％、至少30％或至少40％。
在一些实施方案中，与对照相比，包含本文公开的式III或式IV的化合物的组合物的施用使屈光变化(即，近视屈光不正偏移)降低至少10％，例如至少20％、至少30％或至少40％、至少50％。在一些实施方案中，在治疗期间，在包含式III或式IV的化合物的组合物的施用期间，患者眼睛的瞳孔未表现出扩张或扩张不大于1.9mm、不大于1.8mm、不大于1.7mm、不大于1.5mm、不大于1.49mm。在一些实施方案中，眼睛没有调节损失或调节损失不大于10D，例如不大于9D、不大于8.5D、不大于8.8D或不大于8D。
本公开还提供式III或式IV的化合物在制备用于预防或延迟近视进展的发作的组合物中的用途，并且该组合物包含部分氟化烃作为载体。式III的化合物还可用于治疗许多其他眼部疾病，例如葡萄膜炎和早期弱视。
附图说明
图1显示与本文提供的其他化合物的水性制剂相比，表8的SFA制剂的优异稳定性。
图2显示与本文提供的其他化合物的水性制剂相比，表8的SFA制剂的优异稳定性。
图3显示与本文提供的其他化合物的水性制剂相比，表8的SFA制剂的优异稳定性。
具体实施方式
在本公开中通篇引用出版物和专利。在此引用的所有美国专利或美国专利申请出版物均通过引用并入本文。除非另有说明，否则本文所用的所有百分比、比率和比例均为重量百分比。
提供8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲烷基酯和酰胺。提供治疗近视的组合物和方法。
“烷基”是指包括直链和支链基团(例如，C1-C20烷基、C1-C10烷基或C1-C4烷基)的饱和脂族烃。“烷基”的实例可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等基团。烷基可以被取代或未被取代。取代基本身也可以被取代。当被取代时，取代基优选但不限于C1-C4烷基、芳基、氨基、氰基、卤素、烷氧基或羟基。“C1-C4烷基”是指含有一至四个碳原子的烷基。
“烯基”是指包括直链和支链基团的不饱和脂族烃部分。烯基部分必须包含至少一个烯烃。“烯基”的实例可以是乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基等基团。烯基可以被取代或未被取代。取代基本身也可以被取代。当被取代时，取代基优选是烷基、卤素或烷氧基。取代基本身也可以被取代。取代基位于烯烃本身，还可以位于相邻的成员原子或炔基部分上。“C2-C4烯基”是指含有二至四个碳原子的烯基。
“炔基”是指包括直链和支链基团的不饱和脂族烃部分。炔基部分必须包含至少一个炔烃。“炔基”的实例可以是乙炔基、丙炔基、正丁炔基等基团。炔基可以被取代或未被取代。当被取代时，取代基优选烷基、氨基、氰基、卤素、烷氧基或羟基。取代基本身也可以被取代。取代基不在炔本身上，而是在炔基部分的相邻成员原子上。“C2-C4炔基”是指含有二至四个碳原子的炔基。
“酰基”或“羰基”是指-C(O)R基团，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂碳环、烷芳基或烷基杂芳基。烷基羰基是指其中羰基部分前面是1-4个碳原子的烷基链的基团。
“烷氧基”是指-O-R基团，其中R是酰基、烷基烯基、烷基炔基、芳基、碳环、杂碳环、杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。
“氨基”是指-NR’R’基团，其中每个R’独立地是氢、氨基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。两个R’基团本身可以连接形成一个环。R’基团本身可以被进一步取代，在这种情况下，也称为胍基的基团特别涵盖在术语“氨基”之下。
“芳基”是指芳族碳环基团。“芳基”可以例如苯基。芳基可以被取代或未被取代。取代基本身也可以被取代。当被取代时，取代基优选但不限于杂芳基；酰基，羧基，羰基氨基、硝基、氨基、氰基、卤素或羟基。
“8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基”是指具有所示的系统编号的双环杂脂肪族环结构：
Figure BDA0003261517720000131
其中双环经由碳3连接到分子的其余部分，呈内型或外型，或两者的混合物。
“吡啶-4-基甲烷基”是指具有所示的系统编号的杂芳环结构：
Figure BDA0003261517720000132
其中环系统经由连接到甲基连接到分子的其余部分，甲基本身连接到环的4位。
“羧基”是指–C(＝O)O–C1-C4烷基基团。
“羰基”是指-C(O)R基团，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、环烷基；杂环烷基；杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。
“羰基氨基”是指-C(O)NR’R’基团，其中每个R’独立地是氢、烷基、芳基、环烷基；杂环烷基；杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。两个R’基团本身可以连接形成一个环。
“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基，使得芳基取代基通过烷基键合。“烷基芳基”可以例如是苄基。
“烷基杂芳基”是指具有杂芳基取代基的烷基，使得杂芳基取代基通过烷基键合。
“碳环基团”或“环烷基”是指一价饱和或不饱和烃环。碳环基团是单环，或者是稠合、螺环或桥连双环系统。单环碳环基团在环中含有3至10个碳原子，优选4至7个碳原子，更优选5至6个碳原子。双环碳环基团在环中含有8至12个碳原子，优选9至10个碳原子。碳环基团可以被取代或未被取代。取代基本身也可以被取代。优选的碳环基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基和环庚基。更优选的碳环基团包括环丙基和环丁基。最优选的碳环基团是环丙基。碳环基团不是芳香族的。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘部分。优选地，卤素是氟、氯或溴。
“杂芳基”或“杂芳族”是指在碳环中具有一个或多个杂原子的单环或双环芳族碳环基团。杂芳基可以被取代或未被取代。当被取代时，取代基本身可以被取代。优选但非限制性的取代基是芳基；C1-C4烷基芳基；氨基；卤素、羟基、氰基、硝基；羧基；羰基氨基或C1-C4烷基。优选的杂芳族基团包括异喹啉基、苯并异噻唑基、苯并异噻二唑基、苯并硫代呋喃基、噻吩基、呋喃基、四唑基、三唑基和吡啶基。
“杂原子”是指杂环基团或杂芳族基团的环或异质基团的链中除碳以外的原子。优选地，杂原子选自氮、硫和氧原子。含有多于一个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
“杂碳环基团”或“杂环烷基”或“杂环”是指含有至少一个杂原子的一价饱和或不饱和烃环。杂碳环基团是单环，或者是稠合、螺环或桥连双环系统。单环杂碳环基团在环中含有3至10个碳原子，优选4至7个碳原子，更优选5至6个碳原子。双环杂碳环基团在环中含有8至12个碳原子，优选9至10个碳原子。杂碳环基团可以被取代或未被取代。取代基本身也可以被取代。优选的杂碳环基团包括环氧基、四氢呋喃基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌啶基和高哌啶基。更优选的杂碳环基团包括哌啶基和高哌啶基。最优选的杂碳环基团是哌啶基。杂碳环基团不是芳香族的。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指由-OH组成的化学实体。醇含有羟基。羟基可以是游离的或被保护的。羟基(hydroxyl)的另一个名称是羟基(hydroxyl)。
“接头”是指由n个成员原子组成的线性链，其中n是1至4的整数。
“成员原子”是指碳、氮、氧或硫原子。成员原子可以被替换到它们的正常化合价。如果没有指定取代，化合价所需的取代基是氢。
“环”是指环状的成员原子的集合。环可以是碳环的、芳族的，或杂环的或杂芳族的，并且可以是取代的或未取代的，并且可以是饱和的或不饱和的。与主链的环连接可以是稠合的或螺环的。环可以是单环或双环的。环包含至少三(3)个成员原子和最多10个成员原子。单环可以包含3至7个成员原子，而双环可以包含8至12个成员原子。双环本身可以是稠合的或螺环的。
“硫代烷基”是指-S-烷基基团。
“磺酰基”是指–S(O)2R'基团，其中R’是烷氧基、烷基、芳基、碳环、杂碳环；杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。
“磺酰基氨基”是指–S(O)2NR'R’基团，其中每个R’独立地是烷基、芳基、杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。
“药学上可接受的载体”是指可用于制备药物组合物的载体，即：通常与组合物的其他成分相容，对接受者无害，并且在生物学上或其他方面都不是不合乎需要的。“药学上可接受的载体”包括一种和多于一种载体。实施方案包括用于局部、眼部、肠胃外、静脉内、腹膜内肌内、舌下、鼻和口服施用的载体。“药学上可接受的载体”还包括用于制备水分散体的试剂和注射用或分散体用无菌粉剂。
如本文所用，“赋形剂”包括可用于制备药物组合物的生理相容添加剂。药学上可接受的载体和赋形剂的实例可以在例如Remington Pharmaceutical Science,16th Ed中找到。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指已与反荷离子结合形成中性复合物的可电离治疗剂。在Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中可找到合适的盐的列表，其各自通过引用整体并入本文。
如本文所用，“一”、“一个”和“所述”的单数形式包括复数形式，除非上下文另有明确规定。
如本文所用，术语“包含”旨在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。
“约”和“大约”是可互换的，并且表示加上或减去如此限定的数量、参数或特征的百分比(例如，±5％)，这将被技术人员理解为适当的使用该术语。此外，由于在此使用的涉及数量的所有数字、值和表达都受到本领域中遇到的各种测量不确定性的影响，因此除非另有说明，否则所有呈现的值都可以理解为由术语“约”修饰。
在本文公开了数值范围的情况下，这样的范围是连续的，包括该范围的最小值和最大值，以及这种最小值和最大值之间的每个值。更进一步，当范围指的是整数时，包括该范围的最小值和最大值之间的每个整数。此外，在提供多个范围来描述特征或特性的情况下，可以组合这些范围。也就是说，除非另有说明，否则本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如，“1至10”的规定范围应被视为包括最小值1和最大值10之间的任何和所有子范围。
如本文所用，“治疗剂”是指药物组合物中具有生物活性并产生药物组合物作用的化合物或物质。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包含治疗剂(即本文提供的化合物)、赋形剂、载体等的组合物。通常，向患者施用药物组合物而不是单独施用治疗剂。
术语“治疗”是指应用一种或多种用于改善疾病的特定程序。在某些实施方案中，特定程序是施用一种或多种药剂。个体(例如哺乳动物，例如人类)或细胞的“治疗”是用于试图改变个体或细胞的自然过程的任何类型的干预。治疗包括但不限于施用治疗剂或药物组合物，并且可以预防性或在病理事件开始或与病原体接触之后进行。治疗包括对疾病或病症的症状或病理学的任何期望的影响，并且可以包括例如正在治疗的疾病或病症的一种或多种可测量标志物的最小变化或改善。还包括“预防性”治疗，其可以针对降低所治疗的疾病或病症的进展速度、延迟该疾病或病症的发作或降低其发作的严重性。
如本文所用，术语“两性离子”是指具有分开的带正电荷和带负电荷的基团的分子或离子。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指溶质分子和至少一种溶剂分子的复合物。
如本文所用，术语“多晶型物”或“多晶型”是指固体材料以多于一种形式或晶体存在的能力。晶体形式在本文中可被称为以图形数据为特征。此类数据包括例如粉末X射线衍射图和固态NMR谱。如本领域公知的，图形数据潜在地提供额外的技术信息以进一步定义相应的固态形式(所谓的“指纹”)，其不一定通过单独参考数值或峰值位置来描述。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用到受试者(例如哺乳动物受试者，即人类受试者)的治疗剂的量，即剂量，作为单剂量或作为一系列剂量的一部分，其可有效产生所需的治疗效果(例如，有效地影响、降低或抑制激酶的活性或防止其活化，或有效地在动物，优选地人中产生所需的体内效果，例如降低眼压)。
如本文所用，“施用”是指根据需要施用化合物以实现所需效果。
本文所用的“眼病”包括但不限于青光眼、过敏症、眼癌、眼部神经退行性疾病如DME和AMD，以及干眼症。
术语“与激酶活性相关的疾病或病症”用于表示可通过抑制一种或多种激酶来全部或部分治疗的疾病或病症。
术语“控制疾病或病症”用于表示改变一种或多种激酶的活性以影响疾病或病症。
术语“接触细胞”用于表示在体外或体内接触细胞(即在受试者，例如哺乳动物，包括人、猫和狗中)。
术语“非水溶剂”用于表示包含按重量计小于5％的水的溶剂或溶剂混合物。非水溶剂包括其中主要溶剂是部分氟化烃的混合物。非水溶剂可能含有防腐剂或不含防腐剂。
术语“部分氟化的烃”是指烃的一些但不是全部的氢原子已被氟原子取代的烃。非限制性实例包括全氟己基辛烷和全氟戊基壬烷。这些在本领域中也称为半氟化烷烃或SFA。
术语“近视”是指其中患者至少有一只眼睛的SE值大于-0.5D，例如-1.0D、-2.0D的患者的状况。根据上下文，“近视”也指SE值高于-0.5D的眼睛的状况。
术语“前近视”是指其中患者至少有一只眼睛的SB值在-0.49D至1.00D的范围内的患者的状况。根据上下文，近视也可以指SB值在-0.49D至1.00D的范围内的眼睛的状况。
术语“低度近视”是指患者至少有一只眼睛的SE值在-0.501)至-1.501)范围内的状况。根据上下文，“低度近视”也可以指SE值在O.5OD至-1.50D的范围内的眼睛的状况。
术语“高度近视”是指人至少一只眼睛的SE值大于-5.0D。根据上下文，“高度近视”也可以指SE值大于-5.0D的眼睛的状况。
术语“滴”是指体积测量单位，其等于从滴管或滴注腔分配到眼睛的一滴的量。通常，基于水的滴含有20-100微升液体。在一些情况下，一滴包含30微升至70微升，例如约50微升液体。一些液滴，尤其是部分氟化烃的液滴，可能小于30微升。
化合物
在另一方面，本文提供的是化合物，其中所述化合物是：式(I)的化合物，
Figure BDA0003261517720000191
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X1是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基；
X2是H或低级烷基；
X3是H或低级烷基；
J1是-CH2-、-N(R1)-或-O-，其中R1是H或低级烷基；
Z1是-CH2-、-N(R2)-或-O-，其中R2是H或低级烷基；并且
当8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分处于内型构象并且J1是-O-时，X2是低级烷基或X3是低级烷基。
在一些实施方案中，8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分处于内型构象。
在一些实施方案中，8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分处于外型构象。
在一些实施方案中，J1是-CH2-或-N(R1)-。
在一些实施方案中，当J1是-O-时，X2是低级烷基或X3是低级烷基。
在一些实施方案中，Z1是CH2或N(R2)。
在一些实施方案中，X2是低级烷基或X3是低级烷基。
在一些实施方案中，X1是羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
在一些实施方案中，X1是羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
在一些实施方案中，X1是羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
在一些实施方案中，Z1是-CH2-或-N(R2)-；并且X1是氢、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
在一些实施方案中，该化合物是：
Figure BDA0003261517720000201
Figure BDA0003261517720000211
Figure BDA0003261517720000221
Figure BDA0003261517720000231
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供化合物，其中所述化合物是：式(II)的化合物，
Figure BDA0003261517720000232
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X4是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基；
X5是H或低级烷基；
X6是H或低级烷基；
X7是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基；
X8是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩并吡啶基；
X9是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；
X10是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基或C1-4烷基-苯基；
X11是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基或C1-4烷基-苯基；
或X10和X11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或C3-7环烷基-(X12)p，其中每个X12独立地是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或苯基，并且p是0、1、2或3；
J2是-CH2-、-N(R3)-或-O-，其中R3是H或低级烷基；
Z2是-CH2-、-N(R4)-或-O-，其中R4是H或低级烷基；并且
n是0或1。
在一些实施方案中，式(II)是：
式(IIa)，
Figure BDA0003261517720000241
式(IIb)，
Figure BDA0003261517720000242
式(IIc)，
Figure BDA0003261517720000243
式(IId)，
Figure BDA0003261517720000244
式(IIe)，
Figure BDA0003261517720000251
式(IIf)，
Figure BDA0003261517720000252
式(IIg)，
Figure BDA0003261517720000253
在一些实施方案中，式(II)是式(IIb-1)，
Figure BDA0003261517720000254
在一些实施方案中，X8是苯甲基或吡啶基；并且X9是苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在一些实施方案中，X4是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，X7是氢、卤素或C1-4烷基。
在一些实施方案中，-Z2-X6是-OH或-NH2。
在一些实施方案中，X10是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基或C1-4烷基-苯基，且X11是氢或C1-4烷基；或X10和X11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或C3-7环烷基-苯基。
在一些实施方案中，该化合物是：
Figure BDA0003261517720000261
Figure BDA0003261517720000271
Figure BDA0003261517720000281
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐。
组合物
在另一方面，本文提供组合物，所述组合物包含本文提供的化合物。
在一些实施方案中，组合物包含半氟化烷烃。
在一些实施方案中，本文提供组合物，所述组合物包含半氟化烷烃和：
式(I)的化合物，
Figure BDA0003261517720000282
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X1是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基，
X2是H或低级烷基，
X3是H或低级烷基，
J1是-CH2-、-N(R1)-或-O-，其中R1是H或低级烷基，
Z1是-CH2-、-N(R2)-或-O-，其中R2是H或低级烷基，并且
当8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分是内型构象且J1是-O-时，X2是低级烷基或X3是低级烷基；或
式(II)的化合物，
Figure BDA0003261517720000291
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X4是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基，
X5是H或低级烷基，
X6是H或低级烷基，
X7是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基，
X8是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩并吡啶基，
X9是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，
X10是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基或C1-4烷基-苯基，
X11是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基或C1-4烷基-苯基，
或X10和X11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或C3-7环烷基-(X12)p，其中每个X12独立地是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或苯基，并且p是0、1、2或3，
J2是-CH2-、-N(R3)-或-O-，其中R3是H或低级烷基，
Z2是-CH2-、-N(R4)-或-O-，其中R4是H或低级烷基，并且
n是0或1。
在一些实施方案中，本文提供包含半氟化烷烃和化合物的组合物，其中所述化合物是：
Figure BDA0003261517720000301
Figure BDA0003261517720000311
Figure BDA0003261517720000321
苯乙酸；
α-(羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯,(αR)-苯乙酸；
α-(羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯,(αS)-苯乙酸；
α-(羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯,内型-苯乙酸；
α-(羟甲基)-8-(甲基-d3)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；
Figure BDA0003261517720000331
Figure BDA0003261517720000332
EA-3167的(3R,2'R)-对映异构体；
Figure BDA0003261517720000333
其中X是Cl；Br或I；
Figure BDA0003261517720000334
Figure BDA0003261517720000335
Figure BDA0003261517720000341
其中X是Cl；Br或I；
Figure BDA0003261517720000342
Figure BDA0003261517720000343
Figure BDA0003261517720000351
Figure BDA0003261517720000361
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，半氟化烷烃是全氟己基辛烷或全氟己基壬烷。
在一些实施方案中，组合物是非水性组合物。
在一些实施方案中，本文提供的组合物是药物组合物，包含本文提供的化合物或本文提供的组合物和药学上可接受的赋形剂。
试剂盒和制品
本文还提供试剂盒，其包含本文提供的化合物、本文提供的组合物或本文提供的药物组合物，及其使用说明。
本文还提供制品，其包含本文提供的化合物、本文提供的组合物或本文提供的药物组合物。
方法
本文提供的化合物和组合物可用于治疗眼部疾病或病症。因此，一方面，本文提供在有需要的受试者中治疗近视的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物、本文提供的组合物或本文提供的药物组合物。
本文还提供在有需要的受试者中减缓近视进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物、本文提供的组合物或本文提供的药物组合物。
本文还提供在有需要的受试者中延迟近视发作的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物、本文提供的组合物或本文提供的药物组合物。
本文还提供在有需要的受试者中治疗威胁视力的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物、本文提供的组合物或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，威胁视力的疾病或病症包括外周晶格改变、撕裂、脱离、近视脉络膜新血管形成、近视黄斑片岩、近视黄斑裂孔、后部葡萄瘤、近视黄斑变性、早发性白内障、开角型青光眼、视乳头周围萎缩、视盘倾斜、视盘凹陷或它们的组合。
一般合成方案
本文提供的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲酯和酰胺化合物可以通过以下给出的一般方案合成：
方案一
Figure BDA0003261517720000371
根据方案1，选择的酯(S1)与酯酶如猪肝酯酶反应以形成所需的中间体(S2)。醇(S2)根据需要被提取和纯化，并且然后进行方案2。
方案二
Figure BDA0003261517720000381
根据方案2，选择的酸(S4)用合适的试剂例如EDC活化，然后使用标准偶联程序偶联到8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲醇(S5)或胺(S8)以形成所需的中间体(S6、S9、S12和S15)。(S6)的被保护的胺，或(S8、S10、S12和S15)的被保护的醇在二氯甲烷中与HCl反应以直接生成酰胺(S11)。
Figure BDA0003261517720000391
在一些实施方案中，将另外的治疗剂与本文提供的化合物一起施用将使得能够在更长的时间段内施用更低剂量的其他治疗剂。
可以以各种盐或溶剂化物的形式获得包含式I、II或III的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲基烷基、酯和酰胺衍生物的组合物。作为盐，使用生理上可接受的盐或可用作原料的盐。
当存在时，组合物可以包含一种或多种式I或II或III或IV的同种型。当存在外消旋体时，每种对映异构体或非对映异构体可以单独使用，或者它们可以以任意比例组合。在存在互变异构体的情况下，特别考虑所有可能的互变异构体。
根据本文提供的使用的药物组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。因此，可以将化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物配制成用于通过例如固体给药、滴眼剂、以局部油基制剂、注射、吸入(通过口或鼻)、植入物(包括放置在眼睛的前部或后部的生物溶蚀性植入物)，或口服、口腔、肠胃外或直肠施用来施用。技术和制剂通常可以在“Reminington's Pharmaceutical Sciences”,(Meade PublishingCo.,Easton,Pa.)中找到。治疗组合物在制造和储存条件下通常必须是无菌和稳定的。
本文提供的组合物可以包含安全和有效量的主题化合物和药学上可接受的载体。如本文所用，“安全和有效量”是指化合物的量足以显著诱导待治疗病症的积极改变，但足够低以避免严重副作用(以合理的益处/风险比)，在合理医学判断的范围内。化合物的安全和有效量将随着所治疗的特定病症、所治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重性、治疗持续时间、同时治疗的性质、利用的具体的药学上可接受的载体等因素在主治医师的知识和专业知识内变化。
本文提供的化合物(组分A)的施用途径和组合物的形式将决定所使用的载体(组分B)的类型。组合物可以是多种形式，适用于例如全身施用(例如，口服、直肠、鼻、舌下、口腔、植入物或肠胃外)或局部施用(例如，局部施加到皮肤、眼部、脂质体递送系统或离子电渗疗法)。
全身施用的载体通常包含以下中的至少一种：a)稀释剂，b)润滑剂，c)粘合剂，d)崩解剂，e)着色剂，f)调味剂，g)甜味剂，h)抗氧化剂，j)防腐剂，k)助流剂，m)溶剂，n)悬浮剂，o)润湿剂，p)表面活性剂，q)可生物降解的聚合物，r)增塑剂，它们的组合，以及其他。所有载体在全身组合物中都是任选的。
成分a)是稀释剂。适用于固体剂型的稀释剂包括糖，例如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇，如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；糖醇，如甘油；甘露醇；和山梨糖醇。全身或局部组合物中成分a)的量通常为约50％至约90％。
成分b)是润滑剂。适用于固体剂型的润滑剂的实例是固体润滑剂，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙；和液体润滑剂例如聚乙二醇和植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油。全身或局部组合物中成分b)的量通常为约5％至约10％。
成分c)是粘合剂。适用于固体剂型的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸铝镁；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；明胶；黄芪；和纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。全身组合物中成分c)的量通常为约5％至约50％，并且在眼部固体给药形式中至多99％。
成分d)是崩解剂。适用于固体剂型的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲基纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、粘土和离子交换树脂。全身或局部组合物中成分d)的量通常为约0.1％至约10％。
固体剂型的成分e)是着色剂，例如FD&C染料。当使用时，全身或局部组合物中成分e)的量通常为约0.005％至约0.1％。
固体剂型的成分f)是调味剂，例如薄荷醇、薄荷和水果调味剂。当使用时，成分f)在全身或局部组合物中的量通常为约0.1％至约1.0％。
固体剂型的成分g)是甜味剂，例如阿斯巴甜和糖精。全身或局部组合物中成分g)的量通常为约0.001％至约1％。
成分h)是抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚(“BHA”)、丁基羟基甲苯(“BHT”)和维生素E。全身或局部组合物中成分h)的量通常为约0.1％至约5％。
成分j)是防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。全身或局部组合物中成分j)的量通常为约0.01％至约5％
固体剂型的成分k)是凝胶剂，例如二氧化硅。全身或局部组合物中成分k)的量通常为约1％至约5％。
成分m)是溶剂，如部分氟化烃、水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟基化蓖麻油、醇例如乙醇和磷酸盐缓冲溶液。全身或局部组合物中成分m)的量通常为约0至约100％。
成分n)是悬浮剂。合适的悬浮剂包括
Figure BDA0003261517720000411
RC-591(来自FMC Corporation ofPhiladelphia,PA)和海藻酸钠。全身或局部组合物中成分n)的量通常为约1％至约8％。
成分o)是表面活性剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯80和月桂基硫酸钠和来自AtlasPowder Company of Wilmington,Delaware的
Figure BDA0003261517720000421
合适的表面活性剂包括以下公开的那些：C.T.F.A.Cosmetic Ingredient Handbook,1992,pp.587-592；Remington'sPharmaceutical Sciences,15th Ed.1975,pp.335-337；和McCutcheon's Volume 1,Emulsifiers&Detergents,1994,North American Edition,pp.236-239。全身或局部组合物中成分o)的量通常为约0.1％至约5％。
成分p)是表面活性剂。
成分q)是可生物降解的聚合物。特别考虑PLA或PLGA聚合物以及PEA聚合物。
成分r)是增塑剂。这些降低聚合物的TM以允许在较低温度下或在其他条件下制造，从而使制造更容易。非限制性的实例
尽管全身组合物中组分A和B的量将根据所制备的全身组合物的类型、为组分A选择的特定衍生物和组分B的成分而变化，但是通常，全身组合物包含0.01％至50％的组分A和50至99.99％的组分B。
肠胃外施用的组合物通常包含A)0.1％-10％的本文提供的化合物和B)90％-99.9％的载体，其包含a)稀释剂和m)溶剂。在一个实施方案中，组分a)包含丙二醇并且m)包含乙醇或油酸乙酯。
用于口服施用的组合物可以具有多种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型包含安全和有效量，通常至少约5％，并且更特别地约25％至约50％的组分A)。口服组合物还包含约50％至约95％的组分B)，并且更具体地约50％至约75％。
片剂可以被压缩、片剂研磨、肠溶包衣、糖包衣、薄膜包衣或多次压缩。片剂通常包含组分A，和组分B，即包含选自以下成分的载体：a)稀释剂，b)润滑剂，c)粘合剂，d)崩解剂，e)着色剂，f)调味剂，g)甜味剂，k)助流剂，以及它们的组合。具体的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素。具体的粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。具体的崩解剂包括海藻酸和交联羧甲基纤维素。具体的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。具体的着色剂是FD&C染料，可加入用于外观。咀嚼片剂优选含有g)甜味剂如阿斯巴甜和糖精，或f)调味剂如薄荷醇、薄荷、水果调味剂或其组合。
胶囊剂(包括植入物、定时释放和持续释放制剂)通常包含组分A，以及在包含明胶的胶囊中包含一种或多种上述a)稀释剂的载体。颗粒通常包含组分A，并且优选地还包含k)用于改善流动特性的助流剂例如二氧化硅。植入物可以是可生物降解的或不可生物降解的类型。可以使用任何已知的生物相容性制剂制备植入物。
用于口腔组合物的载体中成分的选择取决于次要考虑因素，包括但不限于味道、成本和储存稳定性。
固体组合物也可以通过常规方法包衣，通常用pH或时间依赖性包衣，使得组分A在所需施加附近的胃肠道中释放，或在不同的点和时间释放以延长所需的作用。包衣通常包含一种或多种组分，所述组分选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、EUDRAGIT包衣(可从Rohm&Haas G.M.B.H.ofDarmstadt,Germany获得)，蜡和虫胶。
用于口服施用的组合物也可以具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液、由非泡腾颗粒重构的悬浮液、由泡腾颗粒重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆等。液体口服组合物通常包含组分A和组分B，即包含选自以下成分的载体：a)稀释剂，e)着色剂，f)调味剂，g)甜味剂，j)防腐剂，m)溶剂，n)悬浮剂，和o)表面活性剂。口服液体组合物优选包含一种或多种选自e)着色剂、f)调味剂和g)甜味剂的成分。
用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括植入的、舌下的、口腔的和鼻的剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性或可生物降解的填充物质，例如a)稀释剂，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和c)粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。此类组合物还可以包含b)润滑剂、e)着色剂、f)调味剂、g)甜味剂、h)抗氧化剂和k)助流剂。植入制剂通常包括q)可生物降解的聚合物和任选的r)增塑剂。
在一个实施方案中，本文提供的化合物是局部施用的。可局部施用于眼睛的局部组合物可以是本领域已知的任何形式，其非限制性实例包括放置在眼睛的结膜丘囊、前房内空间、房水、玻璃体或其他合适的位置的固体、凝胶滴剂、喷雾剂、软膏或持续或非持续释放单元。
可局部施用于皮肤的局部组合物可以是任何形式，包括固体、溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、乳液、香波、免洗型和冲洗型护发素、牛奶、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。局部组合物包含：组分A，即上述化合物，和组分B，即载体。局部组合物的载体优选有助于化合物渗透到眼睛中。组分B还可以包含一种或多种任选组分。
用于全身施用的化合物的剂量范围为约0.0001至约1000μg/kg体重，优选约0.1至约100μg/kg体重，最优选约1至约50μg/kg体重/天。虽然这些剂量基于每日施用率，但也可使用每周或每月累积剂量来计算临床需要。
剂量可以根据所治疗的患者、所治疗的病症、所治疗病症的严重性、施用途径等而变化，以达到所需的效果。
本文提供的化合物可用于降低眼内压。因此，这些化合物可用于治疗青光眼。治疗青光眼的优选施用途径是局部施用。
局部组合物中每种组分的确切量取决于各种因素。加到局部组合物中的组分A的量取决于组分A的IC50，通常以纳摩尔(nM)单位表示。例如，如果药物的IC50为1nM，则组分A的量为约0.0001％至约0.3％。如果药物的IC50为10nM，则组分A)的量为约0.001％至约1％。如果药物的IC50为100nM，则组分A的量为约0.01％至约10％。如果药物的IC50为1000nM，则组分A的量为1％至100％，优选5％至50％。如果组分A的量在上述指定的范围外(即，更低)，治疗的功效可能会降低。组合物的其余部分，至多100％，是组分B。
与组分A结合使用的载体的量足以提供用于每单位剂量药物施用的实用量的组合物。在以下参考文献中描述用于制备可用于本文提供的方法的剂型的技术和组合物：Modern Pharmaceutics,Chapters 9 and 10,Banker&Rhodes,eds.(1979)；Lieberman etal.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)；和Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,2nd Ed.,(1976)。
组分B可以包含单一成分或两种或更多种成分的组合。在局部组合物中，组分B包含局部用载体。合适的局部载体包含一种或多种成分，所述成分选自部分氟化烃、磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯、二甲基异山梨醇、蓖麻油、它们的组合等。更特别地，用于皮肤施加的载体包含部分氟化烃、丙二醇、二甲基异山梨醇和水，并且甚至更特别地，部分氟化烃、磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。
局部组合物的载体可进一步包含一种或多种选自以下的成分：q)润肤剂，r)推进剂，s)溶剂，t)保湿剂，u)增稠剂，v)粉末，w)香料，x)颜料，和y)防腐剂。
成分q)是润肤剂。基于皮肤的局部组合物中成分q)的量通常为约5％至约95％。合适的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷基酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯，十八烷-2-醇，异鲸蜡醇、棕榈酸十六烷基酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酰酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯及其组合。具体的皮肤润肤剂包括硬脂醇和聚二甲基硅氧烷。
成分r)是推进剂。局部组合物中成分r)的量通常为约0至约95％。合适的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其组合。
成分s)是溶剂。局部组合物中成分s)的量通常为约0至约95％。合适的溶剂包括部分氟化烃、水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其组合。具体的溶剂包括乙醇和同质醇。
成分t)是保湿剂。局部组合物中成分t)的量通常为0至95％。合适的保湿剂包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶及其组合。具体的保湿剂包括甘油。
成分u)是增稠剂。局部组合物中成分u)的量通常为约0至约95％。
成分v)是粉末。局部组合物中成分v)的量通常为0至95％。合适的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石粉、富勒土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙脱石、三烷基芳基蒙脱石铵、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、气相法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯及其组合。对于眼部应用，特定粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精和聚丙烯酸钠。对于凝胶施用眼部制剂，可以使用聚丙烯酸钠。
成分w)是香料。局部组合物中成分w)的量通常为约0至约0.5％，特别是约0.001％至约0.1％。对于眼部应用，通常不使用香料。
成分x)是颜料。适用于皮肤应用的颜料包括无机颜料、有机色淀颜料、珠光颜料及其混合物。如本文所提供的有用的无机颜料包括选自以下的那些：金红石或锐钛矿二氧化钛，以参考号CI 77,891以颜色指数编码；黑色、黄色、红色和棕色氧化铁，以参考号CI 77,499,77,492和77,491编码；锰紫(CI 77,742)；群青(CI 77,007)；氧化铬(CI 77,288)；水合铬(CI 77,289)；和铁蓝(CI 77,510)及其混合物。
如本文所提供的有用的有机颜料和色淀包括选自D&C Red No.19(CI 45,170)、D&C Red No.9(CI 15,585)、D&C Red No.21(CI 45,380)、D&C Orange No.4(CI 15,510)、D&COrange No.5(CI 45,370)、D&C Red No.27(CI 45,410)、D&C Red No.13(CI 15,630)、D&CRed No.7(CI 15,850)、D&C Red No.6(CI 15,850)、D&C Yellow No.5(CI 19,140)、D&CRed No.36(CI 12,085)、D&C Orange No.10(CI 45,425)、D&C Yellow No.6(CI 15,985)、D&C Red No.30(CI 73,360)、D&C Red No.3(CI 45,430)、基于胭脂虫红的染料或色淀(CI75,570)及其混合物的那些。
如本文提供的可用的发光颜料包括选自白色珠光颜料例如涂有氧化钛、氯氧化铋的云母、彩色珠光颜料例如带氧化铁的钛云母、带铁蓝的钛云母、氧化铬等、具有上述类型的有机颜料的钛云母，以及基于氯氧化铋的那些颜料及其混合物。局部组合物中颜料的量通常为约0至约10％。对于眼部应用，通常不使用颜料。
在另一个实施方案中，制备用于眼部施用的局部药物组合物，其通常包含组分A和B(载体)，例如纯化水，和一种或多种选自以下的组分：y)糖或糖醇例如葡聚糖的成分，特别是甘露醇和葡聚糖70，z)纤维素或其衍生物，aa)盐，bb)EDTA二钠(依地酸二钠)，和cc)pH调节添加剂。
z)适用于眼部施用的局部药物组合物的纤维素衍生物的实例包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基-甲基纤维素，特别是羟丙基-甲基纤维素。
aa)适用于眼部施用的局部药物组合物的盐的实例包括磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸三钠、氯化钠、氯化钾及其组合。
cc)pH调节添加剂的实例包括足以将用于眼部施用的局部药物组合物的pH调节至4.5-7.5的量的HCl或NaOH。
组分A可以包含在包含组分A、上述全身或局部组合物或两者的试剂盒中；和信息、说明或两者，试剂盒的使用将为哺乳动物(尤其是人类)的美容和医疗状况提供治疗。信息和说明可以是文字、图片或两者等形式。另外或可替代地，试剂盒可以包含药物、组合物或两者；和关于施加药物或组合物的方法优选具有治疗或预防哺乳动物(例如人类)中的美容和医学病症的益处的信息、说明或两者。
以下说明性实施例被认为是非限制性的。
8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲酯和酰胺的具体制备方法在以下实施例中描述。
所有温度均以摄氏度为单位。试剂和起始材料购自商业来源或按照已发表的文献程序制备。
除非另有说明，否则在适当时通过将化合物重新溶解在少量DMSO中并通过0.45微米(尼龙盘)注射器过滤器过滤来进行HPLC纯化。然后使用例如50mm Varian Dynamax HPLC21.4mm Microsorb Guard-8 C8柱纯化溶液。针对目标化合物选择典型的40-80％MeOH:H2O初始洗脱混合物。该初始梯度保持0.5分钟，然后在5分钟内增加至100％MeOH:0％H2O。在重新平衡回到初始起始梯度之前，将100％MeOH再保持2分钟。典型的总运行时间为8分钟。对所得级分进行分析，适当合并，并且然后蒸发以提供纯化的材料。
质子磁共振(1H NMR)光谱在Varian INOVA 600MHz(1H)NMR光谱仪、Varian INOVA500MHz(1H)NMR光谱仪、Varian Mercury 300MHz(1H)NMR光谱仪或Varian Mercury 200MHz(1H)NMR光谱仪上记录。所有光谱均在指定的溶剂中测定。尽管化学位移以四甲基硅烷的ppm低场为单位报告，但它们参考1H NMR的相应溶剂峰的残余质子峰。质子间耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。
使用带有Alliance 2695HPLC和2487双波长UV检测器的Waters ZQ MS ESI仪器获得分析LCMS光谱。在254和230nm下分析光谱。样品通过带有或不带有保护柱(3.9x20 mm 5μm)的Waters Symmetry C18 4.6x75 mm 3.5μm柱。使用流动相A：0.1％甲酸的H2O和流动相B：CAN在0.8mL/min的流速下运行梯度。在表1中说明两种梯度。
表1
Figure BDA0003261517720000481
Figure BDA0003261517720000491
MS探针的设置是锥孔电压为38mV，并且去溶剂化温度为250℃。这些方法的任何变化都在下面注明。
下面的制备说明中间体的制备程序和8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲基烷基酯和酰胺衍生物的制备方法。
实施例
实施例1.(1R,3S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基丙酸酯的制备。
Figure BDA0003261517720000492
向CH2Cl2中的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基丙酸中加入EDC、DMAP和3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基丙酸并将溶液搅拌过夜。将混合物倒入NaHCO3(饱和)中并用CH2Cl2萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发以得到粗产物2。柱色谱法EtOAc-己烷得到纯的(1R,3S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基丙酸酯。
Figure BDA0003261517720000493
实施例2.(1R,3S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-氨基-2-苯基丙酸二盐酸盐的制备。
向CH2Cl2中的(1R,3S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基丙酸酯中加入4N HCl-二噁烷，并将溶液搅拌过夜。蒸发溶剂并干燥以得到(1R,3S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-氨基-2-苯基丙酸酯二盐酸盐(E3)。
按照上述程序，并替换适当的起始材料，可以制备本文提供的某些化合物，包括表2中的那些。
表2
Figure BDA0003261517720000501
Figure BDA0003261517720000511
Figure BDA0003261517720000521
Figure BDA0003261517720000531
使用本领域已知的技术可以制备以下化合物：
Figure BDA0003261517720000532
Figure BDA0003261517720000541
Figure BDA0003261517720000551
实施例3.诱导小鼠形式剥夺性近视
小鼠是良好的临床前模型以评估近视的药物治疗，因为小鼠眼的结构和生物化学与人眼非常相似，并且之前的研究已经证实小鼠近视模型的实用性。鼠眼也有类似于人眼的药理靶点。结果表明，在眼睛经历诱导近视的程序之前局部给予8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物可以避免部分或全部近视变化。已经表明，对于小鼠眼和人眼，眼睛、巩膜的坚韧外部结缔组织包衣的成纤维细胞中所有相关毒蕈碱受体类型是相似的。
一般来说，通过在小鼠眼上安装-IOD镜片8周，可以可靠地形成小鼠中的形式剥夺近视(“FONT”)。这会导致小鼠眼的眼轴长度和屈光不正增加。在此程序中，在将-IOD镜片置于眼睛上之前，将用8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物每天一次处理眼睛，持续1-14天。初始实验组(n＝8/组)将包括：a)8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物处理从第21天开始，不放置镜片并持续4周；b)在8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物处理两周后第35天放置-IOD镜片并继续镜片处理4周；c)在8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物处理1周后第35天放置-IOD镜片并继续镜片治疗4周；d)在第35天放置-IOD镜片，无需事先进行8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物处理，并持续4周；e)没有镜片或8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物的对照。
在实验处理开始后，将使用先前公布的程序每两周监测小鼠的眼轴长度和屈光不正变化。屈光和生物测量将每两周进行一次。眼轴长度用体内光学低相干干涉仪(OLCTAcMaster)测量。屈光通过自动偏心光屈光仪测量。之前已经描述方法的细节(Barathi VA&Beuerman RW,2011；Barathi et al 2013)。
实施例4.在小鼠模型中诱导眼眶剥夺性近视之前8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物滴眼液的作用。
方法：
动物：繁殖对B6J(Mus musculus)小鼠是从杰克逊实验室获得的并产生后代。幼空白对照动物被分成6组饲养，而实验动物在21天大后在25℃下按12:12小时开灯和关灯的时间表用可随意使用的小鼠颗粒和水单独饲养在标准小鼠笼中。
鼠类近视模型：在第21天通过胶合到尼龙搭扣环将-IOD隐形眼镜(灰色调的PMMA隐形眼镜，直径8.5mm，基弧8mm，屈光率：1.43，轴向厚度：0.5mm)放置在右眼上，并且然后连接到之前已经缝合到眼睛周围皮肤的匹配的一块尼龙搭扣上。每天在昏暗的光线下清洁眼镜镜片，并且露出左眼作为对照。在产后第63天移除所有光学器具。
治疗方案：
在四组小鼠中诱导延迟FDM：第1-4组。第1组(n＝6，3批)在第35天接受每天10μL1％的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物的局部施加，持续4周，并且第2组(n＝6，3批)在第21天接受每天10μL 1％的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物的局部施加，持续2周，并且然后施加-IOD镜片以诱导近视(pATG+LIM)，持续4周，第3组(n＝6，3批)用-IOD镜片单独处理以诱导近视(镜片在第21天施加并持续6周)，第4组(n＝3[双眼均为空白对照]，3批)用作空白对照。右眼用作实验，而左眼用作所有组的对侧对照。请注意，实验诱导的小鼠近视一直被发现对诱导和药物干预都有对侧影响。
眼部生物测定评估：每周记录屈光和生物测定测量值，直到研究结束。用体内光学低相干干涉仪(OLCI-AcMaster)测量眼轴长度。通过自动偏心光屈光仪测量屈光。之前描述方法的详细信息(Barathi VA et al,2013；Barathi VA&Beuerman RW,2011)。
统计分析：使用SPSS软件(版本11.0,Chicago,145USA)进行统计分析。所有结果均以平均值±标准误差(SEM)表示。使用配对样品t检验，将镜片诱导的眼睛的所有值与同一组内的对侧眼睛的值进行统计学比较。平均眼间差异用于实验组与正常组之间的独立样品t检验。组间统计分析通过单向方差分析(ANOVA)进行，并且当P<0.05时考虑统计学意义。
结果：
8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物治疗延迟近视诱导。治疗可有效减少对眼轴长度和屈光度的影响，否则会出现预期的情况。在诱导近视(-10D镜片4周)前接受8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基类似物2周的眼睛仍然远视。
用于治疗近视的局部药物组合物通过常规方法制备并如表3所示配制。
表3
Figure BDA0003261517720000571
本文提供的化合物用作8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲酯衍生物。当该组合物每天一次局部施用到眼睛时，上述组合物降低近视进展的速度。
实施例5.
Figure BDA0003261517720000581
使用本文提供的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-羟基-2-苯基丙酰胺甲磺酸盐(E23)重复实施例1。当上述组合物作为滴剂每天施用2次时，上述组合物显著降低6岁人类受试者的近视进展速度。
实施例6.
使用本文提供的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和吡啶-4-基甲酰胺重复实施例1。当上述组合物作为滴剂每天施用2次时，上述组合物可防止近视前患者发生近视。
实施例7.
使用本文提供的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸酯甲苯磺酸盐重复实施例1。当上述组合物作为滴剂每天施用2次时，上述组合物显著减少过敏症状并缓解干眼症。
实施例8.
Figure BDA0003261517720000582
基本上使用本文提供的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-羟基-2-甲基-2-苯基丙酸酯盐酸盐(E22R)重复实施例1。当根据需要作为滴剂施用上述组合物时，上述组合物显著降低充血、发红和眼部刺激。
实施例9.
基本上使用本文提供的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-羟基-2-甲基-2-苄基丙酸酯盐酸盐(E44S)的S-异构体重复实施例1。当上述组合物作为滴剂每天施用4次时，上述组合物显著减慢近视的进展速度。
实施例10.
Figure BDA0003261517720000591
使用本文提供的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基2-(3-氯苯基)-3-羟基丙酸酯盐酸盐(E21)重复实施例1。当上述组合物作为滴剂每天施用2次时，上述组合物显著降低眼内压。
实施例11.
Figure BDA0003261517720000592
使用本文提供的(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-((1R,3-内型,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺二甲苯磺酸盐(E20S)重复实施例1。当上述组合物作为滴剂每天施用2次时，上述组合物显著降低眼压、过敏症状并缓解干眼症。
用于预防和治疗近视的局部药物组合物通过常规方法制备并配制如表4所示。
表4.
Figure BDA0003261517720000593
用于预防和治疗近视的局部药物组合物通过常规方法制备并配制如表5所示。
表5.
Figure BDA0003261517720000594
用于预防和治疗近视的局部药物组合物通过常规方法制备并配制如表6所示。
表6.
Figure BDA0003261517720000601
用于预防和治疗近视的局部药物组合物通过常规方法制备并配制如表7所示。
表7.
Figure BDA0003261517720000602
用于预防和治疗近视的局部药物组合物通过常规方法制备并配制如表8所示。
表8.
Figure BDA0003261517720000603
图1、图2和图3显示与本文提供的化合物的水性制剂相比，上述SFA制剂(表8)的优异稳定性。
用于预防和治疗近视的局部用软膏药物组合物通过常规方法制备并配制如表9所示。
表9.
Figure BDA0003261517720000604
实施例12.盐形式的制备
将甲磺酸(2.5当量或1.2当量)逐滴加入本文提供的化合物(5.0g 1当量)在DCM(二氯甲烷)(10体积)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并通过HPLC确定反应完成。然后进行从二氯甲烷到2-BuOH的逐渐溶剂转换。通过真空蒸馏除去DCM溶剂溶液。接下来，将两个基本部分的2-BuOH加到残留物中，然后真空蒸馏。将2-BuOH(10体积)加到残留物中并将反应混合物在室温下搅拌15小时。
通过在氮气下过滤以固体形式分离二甲磺酸盐或单甲磺酸盐。用2-BuOH(2×1体积)和庚烷(2×1体积)洗涤后，固体在真空烘箱中在50℃下干燥15小时。可以根据该程序制备本文提供的化合物的各种盐形式。
实施例13.内型8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-氨基-2-苯基丙酸二盐酸盐(3)的合成
Figure BDA0003261517720000611
向CH2Cl2中的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基丙酸加入DCC、DMAP和托品碱，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤并用NaHCO3(饱和)和NaCl(饱和)萃取，干燥(Na2SO4)过滤并蒸发。柱层析0-5％MeOH-CH2Cl2得到纯的内型8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-((叔丁氧基碳基)氨基)-2-苯基丙酸酯(2,30％)。
向CH2Cl2中的内型8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基丙酸酯(2)加入HCl(在二噁烷中4N)并将溶液搅拌过夜。蒸发溶剂得到内型8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-氨基-2-苯基丙酸二盐酸盐(3，>90％)。
实施例14.内型8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基4,4,4-三氟-2-苯丁酸酯(5)的合成
Figure BDA0003261517720000621
向CH2Cl2中的4,4,4-三氟-2-苯丁酸(4)加入DCC、DMAP和托品碱性，并将该溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤并用NaHCO3(饱和)和NaCl(饱和)萃取，干燥(Na2SO4)过滤并蒸发。0-10％MeOH-CH2Cl2柱色谱得到纯的内型8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基4,4,4-三氟-2-苯基丁酸酯(5，36％)。
实施例15.外型3-羟基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-苯基丙酰胺(7)的合成
Figure BDA0003261517720000622
向MeOH中的托品酸(6)中加入外型-8-甲基-3-氨基-氮杂双环[3.2.1]辛烷和DMTMM，并将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并吸收在EtOAC和NaHCO3(饱和)中。用K2CO3溶液将水溶液的pH调节到pH 10，并用2-甲基THF进一步萃取。将溶剂干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。柱色谱0％-90％(EtOH/2N NH3-MeOH(85/15)-CH2Cl2得到纯的外型-3-羟基N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-苯丙酰胺(7，30％)。
实施例16.3-羟基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丙酰胺(8)的合成
Figure BDA0003261517720000623
向MeOH中的托品酸(6)中加入(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和DMTMM，并将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机物用NaCl(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。0-8％MeOH-CH2Cl2柱色谱得到3-羟基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丙酰胺(8，51％)。
主要使用实施例13-16中所述的程序并替代合适的起始材料，制备表10的化合物。
表10.
Figure BDA0003261517720000631
Figure BDA0003261517720000641
Figure BDA0003261517720000651
实施例17.化合物和组合物的储存和稳定性。
制备本文提供的化合物并将其置于容器中用于在环境温度或升高的温度下储存。与聚氯乙烯塑料容器相比，当化合物储存在聚烯烃塑料容器中时，化合物的变色减少，无论是溶解或悬浮在液体组合物(例如，水性或有机液体溶液)中，或作为固体。不希望受理论束缚，容器减少化合物暴露于电磁辐射，无论是可见光(例如，具有约380-780nm的波长)或紫外(UV)光(例如，具有约190-320nm(UV-B光)或约320-380nm(UV-A光)的波长)。一些容器还包括减少容器内容物暴露于红外光的能力，或具有这种能力的第二组件。所使用的容器包括由聚烯烃制成的那些，聚烯烃例如聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚甲基戊烯、聚丁烯或其组合，尤其是聚乙烯、聚丙烯或其组合。容器可以进一步布置在第二容器，例如纸、纸板或箔容器内，以进一步减少容器的内容物暴露于UV、可见光或红外光。在储存期间具有减少的变色、分解或两者的化合物和组合物包括含有本文提供的化合物或其组合物的滴眼液。滴眼液可能需要储存长达三个月或超过三个月。本文所述的容器可以是滴眼剂容器。容器可以是任何适合容纳内容物的形式；例如，袋或瓶。
其他合适的容器和包装描述于例如国际公开号WO 2018/159700、WO 2018/159701和WO 2018/159702和JP 8236167 B2中，其内容通过引用并入本文。
布置在容器内的组合物可以换包括：硼酸、D-甘露醇、苯扎氯铵、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚乙二醇400、乙二胺四乙酸或其组合；和水或其他合适的溶剂载体。

Claims (34)

1.一种化合物，其中所述化合物是：式(I)的化合物，
Figure FDA0003261517710000011
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X1是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基，或C1-4羧基；
X2是H或低级烷基；
X3是H或低级烷基；
J1是-CH2-、-N(R1)-或-O-，其中R1是H或低级烷基；
Z1是-CH2-、-N(R2)-或-O-，其中R2是H或低级烷基；并且
当8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分是内型构象且J1是-O-时，X2是低级烷基或X3是低级烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分处于内构象。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分处于外型构象。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中J1是-CH2-或-N(R1)-。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中当J1是-O-时，X2是低级烷基或X3是低级烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Z1是CH2或N(R2)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X2是低级烷基或X3是低级烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1是羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1是羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1是羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Z1是-CH2—-或-N(R2)-；和
X1是氢、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基。
12.一种化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0003261517710000021
Figure FDA0003261517710000031
Figure FDA0003261517710000041
Figure FDA0003261517710000051
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐。
13.一种化合物，其中所述化合物是：式(II)的化合物，
Figure FDA0003261517710000052
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X4是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基，或C1-4羧基；
X5是H或低级烷基；
X6是H或低级烷基；
X7是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基；
X8是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩并吡啶基；
X9是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；
X10是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1–4烷氧基、C1-4硫代烷基，或C1-4烷基-苯基；
X11是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1–4烷氧基、C1-4硫代烷基或C1–4烷基-苯基；
或X10和X11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或C3-7环烷基-(X12)p，其中每个X12独立地是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或苯基，并且p是0、1、2或3；
J2是-CH2-、-N(R3)-或-O-，其中R3是H或低级烷基；
Z2是-CH2-、-N(R4)-或-O-，其中R4是H或低级烷基；并且
n是0或1。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中式(II)是：
式(IIa)，
Figure FDA0003261517710000061
式(IIb)，
Figure FDA0003261517710000062
式(IIc)，
Figure FDA0003261517710000063
式(IId)，
Figure FDA0003261517710000064
Figure FDA0003261517710000071
式(IIe)，
Figure FDA0003261517710000072
式(IIf)，
Figure FDA0003261517710000073
式(IIg)，
Figure FDA0003261517710000074
15.根据权利要求13所述的化合物，其中式(II)是式(IIb-1)，
Figure FDA0003261517710000075
16.根据权利要求13所述的化合物，其中：
X8是苯基或吡啶基；和
X9是苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中X4是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的化合物，其中X7是氢、卤素或C1-4烷基。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的化合物，其中-Z2-X6是-OH或-NH2。
20.根据权利要求13-19中任一项所述的化合物，其中：
X10是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基或C1-4烷基-苯基，且X11是氢或C1-4烷基；或
X10和X11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或C3–7环烷基-苯基。
21.一种化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0003261517710000081
Figure FDA0003261517710000091
Figure FDA0003261517710000101
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐。
22.一种组合物，包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物。
23.一种组合物，包含半氟化烷烃和：
式(I)的化合物，
Figure FDA0003261517710000102
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X1是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基，或C1-4羧基，
X2是H或低级烷基，
X3是H或低级烷基，
J1是-CH2-、-N(R1)-或-O-，其中R1是H或低级烷基，
Z1是-CH2-、-N(R2)-，或-O-，其中R2是H或低级烷基，并且
当8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基部分处于内型构象并且J1是-O-时，X2是低级烷基或X3是低级烷基；或
式(II)的化合物，
Figure FDA0003261517710000111
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐，
其中
X4是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基，
X5是H或低级烷基，
X6是H或低级烷基，
X7是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4羰基、C1-4羰基氨基、C1-4烷氧基、C1-4磺酰基、C1-4磺酰基氨基、C1-4硫代烷基或C1-4羧基，
X5是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩并吡啶基，
X9是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，
X10是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基或C1-4烷基-苯基，
X11是氢、卤素、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基或C1-4烷基-苯基，
或X10和X11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或C3-7环烷基-(X12)p，其中每个X12独立地是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基或苯基，并且p是0、1、2或3，
J2是-CH2-、-N(R3)-或-O-，其中R3是H或低级烷基，
Z2是-CH2-、-N(R4)-或-O-，其中R4是H或低级烷基，并且
n是0或1。
24.一种组合物，包含半氟化烷烃和化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0003261517710000121
Figure FDA0003261517710000131
Figure FDA0003261517710000141
Figure FDA0003261517710000151
苯乙酸；
α-(羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；
(αR)-苯乙酸；
α-(羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；
(αS)-苯乙酸；
α-(羟甲基)-(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；
内型-苯乙酸；
α-(羟甲基)-8-(甲基-d3)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯；
Figure FDA0003261517710000152
Figure FDA0003261517710000161
EA-3167的(3R,2'R)-对映异构体；
Figure FDA0003261517710000162
X-，其中X是Cl、Br或I；
Figure FDA0003261517710000163
Figure FDA0003261517710000164
X-，其中X是Cl、Br或I；
Figure FDA0003261517710000165
Figure FDA0003261517710000171
Figure FDA0003261517710000181
或其类似物、衍生物、溶剂化物、两性离子或多晶型物，或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的组合物，其中所述半氟化烷烃是全氟己基辛烷或全氟己基壬烷。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的组合物，其中所述组合物是非水性组合物。
27.一种药物组合物，包含权利要求1-21中任一项所述的化合物或权利要求22-26中任一项所述的组合物，以及药学上可接受的赋形剂。
28.一种治疗有需要的受试者的近视的方法，包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、根据权利要求22-26中任一项所述的组合物或根据权利要求27所述的药物组合物。
29.一种在有需要的受试者中减缓近视进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、根据权利要求22-26中任一项所述的组合物或根据权利要求27所述的药物组合物。
30.一种在有需要的受试者中延迟近视发作的方法，包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、根据权利要求22-26中任一项所述的组合物或根据权利要求27所述的药物组合物。
31.一种在有需要的受试者中治疗威胁视力的疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、根据权利要求22-26中任一项所述的组合物，或根据权利要求27所述的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述威胁视力的疾病或病症包括外周晶格改变、撕裂、脱离、近视脉络膜新生血管形成、近视黄斑片岩、近视黄斑裂孔、后部葡萄肿、近视黄斑变性、早发性白内障、开角青光眼、视乳头周围萎缩、视盘倾斜、视盘凹陷或它们的组合。
33.一种试剂盒，包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、根据权利要求22-26中任一项所述的组合物或根据权利要求27所述的药物组合物及其使用说明。
34.一种制品，包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、根据权利要求22-26中任一项所述的组合物或根据权利要求27所述的药物组合物。
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