KR20210123361A - 근시의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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미첼 에이 들롱
히렌 고단
신시아 엘 리코로윅
질 엠 스터디번트
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에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원에서 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 에스테르, 및 아미드 화합물 및 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에서 근시 발병의 예방 또는 지연이 필요한 대상체에서 근시의 발병을 예방 또는 지연시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 출원에서 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 출원에서 근시의 진행을 감소 또는 방지할 필요가 있는 대상체에서 근시의 진행을 감소 또는 방지하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 출원에서 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

근시의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 2월 1일 출원된 미국 가특허 출원 62/800,312, 2019년 2월 5일 출원된 미국 가특허 출원 62/801,515 및 2019년 3월 15일 출원된 미국 가특허 출원 62/819,236의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된다.
기술 분야
본 출원에서 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 에스테르 및 아미드 화합물 및 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에서 근시 발병의 예방 또는 지연이 필요한 대상체에서 근시의 발병을 예방 또는 지연시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 출원에서 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 출원에서 근시의 진행을 감소 또는 방지할 필요가 있는 대상체에서 근시의 진행을 감소 또는 방지하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 출원에서 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
근시(myopia, nearsightedness 또는 short sightedness로도 공지됨)는 눈의 굴절 이상의 한 형태이고, 이 경우 시각 이미지는 망막의 앞쪽에 맺히게 되고, 이에 따라 전형적으로 멀리 있는 물체가 흐릿하게 보인다. 특히 근시는 아시아인에게 만연되어 있고, 아시안 국가의 70-90%에서 높은 것으로 보고되고 있다. 근시는 처방 렌즈(예를 들어, 스펙타클 또는 콘택트 렌즈) 또는 굴절 수술(예를 들어, 라식(LASIK) 또는 수정체 안내 렌즈 이식)에 의해 교정될 수 있다. 추가적으로, 고도 근시 환자는 시력에 위협을 주는 질환, 예를 들어 퇴행성 망막 변성, 예를 들어 말초 격자 변성(peripheral lattice change), 인열(tear) 및 박리, 근시성 맥락막 신생혈관, 근시성 황반 분열(myopic macular schist) 및 근시성 황반 원공, 후극 포도종, 근시성 황반 변성, 조기 발병 백내장(30대 내지 40대에서), 개방각 녹내장, 시신경 유두 주위 위축(peri-papillary atrophy), 시신경 유두 기울어짐(optic disc tilt) 및 시신경 유두 소와가 발병할 위험이 더 높다. 치료되지 않고 방치되는 경우, 이들 장애는 만년에 시력 상실을 초래할 수 있다. 또한, 근시가 조기 발병한 아동은 결국 고도 근시로 진행될 가능성이 높다. 싱가포르, 중국, 인도 및 말레이시아 성인 연구 유래의 최근 싱가포르계 페이퍼 풀링 데이터는 근시의 질환학적 징후, 특히 포도종 및 맥락망막 위축은 연령, 근시 굴절 및 축 길이의 진행에 따라 악화됨을 나타냈다 (Chang et al (2013)). 이에 따라, 아동 환자에서 근시의 발병 및/또는 진행을 둔화시켜 근시가 발병하는 경우 종국적인 근시가 이전 상태보다는 경미한 상태(예를 들어, -10.00D라기 보다는 -5.00D)가 되도록 할 수 있는 화합물 또는 조성물은 환자의 삶에 대한 중요하며 유익한 효과를 보유할 것이다.
개요
본 출원은 근시 발병 이전인 경우 근시의 발병을 방지 또는 지연하기 위한, 또는 근시가 존재하는 경우 근시의 진행을 방지 또는 감소시키는 화합물 및 이의 조성물에 관한 것이다. 이론에 의해 제한되는 것을 원하지 않지만, 이들 화합물은 무스카린 수용체의 패밀리 중 하나 이상을 길항함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 다수의 연구가 무스카린 수용체 분야에서 수행되었음에도 불구하고, 공통되는 부작용, 예를 들어 흐린 시야 및 진정 선택적 길항물질의 결여는 여전한 문제이다.
한 관점에서, 본 출원에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 다형체, 양쪽성 이온, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서, R 및 R'은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, A 및 B는 독립적으로 CH2, NR1, 또는 O이고, R1은 H 또는 저급 알킬이고, X는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르보닐아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 술포닐, C1-C4 술포닐아미노, C1-C4 티오알킬 또는 C1-C4 카르복실이다. 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 시스템에 대한 헤테로원자의 부착은 엔도(endo) 또는 엑소(exo)일 수 있는데, 배치가 엔도인 경우 R 및 R'은 동시에 둘 다 수소일 수 없고, A는 산소일 수 없다.
다른 관점에서, 본 출원에서 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 다형체, 양쪽성 이온, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서, R 및 R'은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, A 및 B는 독립적으로 CH2, CF3, CF2H, NR1, 또는 O이고, R1은 H 또는 저급 알킬이고, X 및 Y는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르보닐아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 술포닐, C1-C4 술포닐아미노, C1-C4 티오알킬 또는 C1-C4 카르복실이다.
또 다른 관점에서, 본 출원에서 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 다형체, 양쪽성 이온, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서, R 및 R'은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, A 및 B는 독립적으로 CH2, NR1, 또는 O이고, R1은 H 또는 저급 알킬이고, X는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르보닐아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 술포닐, C1-C4 술포닐아미노, C1-C4 티오알킬 또는 C1-C4 카르복실이다. 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 시스템에 대한 헤테로원자의 부착은 엔도 또는 엑소일 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 출원에서 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 다형체, 양쪽성 이온, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서, R 및 R'은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, A 및 B는 독립적으로 CH2, CF3, CF2H, NR1, 또는 O이고, R1은 H 또는 저급 알킬이고, X 및 Y는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르보닐아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 술포닐, C1-C4 술포닐아미노, C1-C4 티오알킬 또는 C1-C4 카르복실이다.
또 다른 관점에서, 본 출원에서 하기 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르, (αR)-벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르, (αS)-벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르, 엔도-벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-8-(메틸-d 3)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르,
Figure pct00005
Figure pct00006
또는 이들의 다형체, 양쪽성 이온, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합; 및 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르, (αR)-벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르, (αS)-벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르, 엔도-벤젠아세트산, α-(하이드록시메틸)-8-(메틸-d 3)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르,
Figure pct00007
Figure pct00008
, 또는 이들의 다형체, 양쪽성 이온, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합; 및 비수성 용매를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 적합한 화합물은 본 출원에 참고로 인용된 Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) Volume 306 Issue 12 Pages 943-7 1973에서 확인할 수 있다. 또한, 몇몇 천연 생성물은 필요한 구조를 보유하는 것으로 확인될 것이고, 한 예는 Dokladi na Bulgarskata Akademiya na Naukite Volume 57 Issue 5 Pages 41-44, 2004이지만, 화학식 III 및 IV에 의해 포괄되는 모든 천연 생성물이 구체적으로 고려된다.
또 다른 관점에서, 본 개시내용은 근시의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 눈에 0.1% 미만의 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 약 0.01%의 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 식에서, 상기 조성물은 약 1.0% 내지 0.0049%의 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 4세 내지 21세의 인간이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 5세 내지 10세의 인간이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 전-근시(pre-myopia)를 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 조성물은 격일로 또는 1일 적어도 1회 또는 1일 적어도 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 투여는 각각의 눈에 적어도 1방울, 적어도 2방울, 또는 적어도 3방울을 적하함으로써 수행되는데, 이때 각각의 방울은 약 20-100 마이크로리터의 조성물을 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 투여는 적어도 6개월 또는 적어도 1년, 또는 적어도 2년, 또는 적어도 10면 또는 그 이상 동안 계속된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 비수성 제형을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 부분 플루오르화 탄화수소(이들은 세미-플루오르화(semi-fluorinated) 알칸, 또는 SFA로도 공지되어 있음)를 함유하는 비수성 제형을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 벤잘코늄 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 벤잘코늄 클로라이드는 조성물 내에 약 0.01%의 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 보존성 부형제는 조성물 내에 존재하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 눈의 구면 등가(Spherical Equivalent, SE)는 상기 조성물의 투여 이전에 ~ 1.00 D 내지 -0.49 D 범위 내이다. 몇몇 실시양태에서, SE는 모양근 마비의 시행 이후에 자동굴절검사기에 의해 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 난시를 보유하지 않거나, 또는 상기 조성물의 투여 이전 모양근 마비성 또는 모양근 비마비성 자동굴절검사에 의해 측정된 바와 같이 1.50D 이하의 난시를 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 눈의 동공은 확장되지 않거나, 또는 상기 조성물의 투여 기간 중에 2 mm 이하, 예를 들어 1.9 mm 이하, 1.8 mm 이하, 1.7 mm 이하, 1.5 mm 이하, 1.49 mm 이하 확장된다. 몇몇 실시양태에서, 눈은 원근조절의 임상적으로 유의미한 상실을 보유하지 않거나, 또는 10D 이하, 예를 들어 9D 이하, 8.5D 이하, 8.8D 이하, 또는 8D 이하의 원근조절의 상실을 경험한다. 몇몇 실시양태에서, 눈은 원근조절의 상실에 기인한 근거리 시력의 임상적으로 유의미한 상실을 보유하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 근시의 발병은 6개월, 12개월, 18개월, 2년, 3년, 5년, 6년, 8년, 또는 더 긴 기간 동안 지연된다. 다른 관점에서, 본 개시내용은 근시 진행을 감소 또는 방지하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 눈에 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 조성물 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 조성물은 2일마다 1회, 3일마다 1회, 또는 4일마다 1회만큼 빈번하지 않게 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 투여는 각각의 눈에 적어도 1방울, 적어도 2방울, 또는 적어도 3방울을 적하함으로써 수행되는데, 이때 각각의 방울은 약 20-100 마이크로리터의 액체를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 눈의 SE는 상기 조성물의 투여 이전에 -1.50D 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 눈의 SE는 상기 조성물의 투여 이전에 -0.50D 내지 -1.50D 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 4세 내지 21세이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 5세 내지 9세이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 조성물은 퍼플루오로헥실옥탄 중에 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 퍼플루오로헥실옥탄 중에 존재하는 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 조성물은 약 0.1% 내지 0.0049%의 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 에틸 알코올로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 조성물은 추가의 치료제, 또는 그러한 추가의 치료제의 다형체, 양쪽성 이온, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 조성물은 공지된 무스카린 수용체 길항물질인 적어도 하나의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 조성물은 하기 목록으로부터 선택된 공지된 무스카린 수용체 길항물질인 하나 이상의 추가 활성제(들)를 추가로 포함한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
다른 제제와 함께 사용되는 경우.
몇몇 실시양태에서, 조성물의 투여 개시 후 2년 기간 중 SE의 평균 변화는 대조군과 비교하여 적어도 20%까지 감소된다. 몇몇 실시양태에서, 환자, 예를 들어 전-근시를 보유하는 환자를 치료하는 것은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%까지 굴절의 변화를 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 이용하여 전-근시를 보유하는 환자를 치료하는 것은 치료의 개시로부터 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%까지 축 길의 추가 증가를 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 이용하여 전-근시를 보유하는 환자를 치료하는 것은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%까지 굴절의 변화를 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 개시된 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물의 투여는 대조군과 비교하여 적어도 10% 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 적어도 50%까지 굴절의 변화(즉, 근시 굴절 이상 편이)를 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 치료 중 환자의 눈의 동공은 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물의 투여 기간 중 확장하지 않거나, 또는 1.9 mm 이하, 1.8 mm 이하, 1.7 mm 이하, 1.5 mm 이하, 1.49 mm 이하 확장한다. 몇몇 실시양태에서, 눈은 원근조절의 상실을 보유하지 않거나, 또는 10D 이하, 예를 들어 9D 이하, 8.5D 이하, 8.8D 이하, 또는 8D 이하의 원근조절의 상실을 경험한다.
또한, 본 개시내용에 근시 진행의 방지 또는 지연을 위한 조성물의 제조에서 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 용도가 제공되는데, 상기 조성물은 담체로서 부분적으로 플루오르화된 탄화수소를 포함한다. 또한, 화학식 III의 화합물은 포도막염 및 조기 약시와 같은 다른 다수의 안질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
도 1은 본 출원에서 제공된 다른 화합물에 대한 수성 제형과 비교하여 표 8의 SFA 제형의 뛰어난 안정성을 나타낸다.
도 2는 본 출원에서 제공된 다른 화합물에 대한 수성 제형과 비교하여 표 8의 SFA 제형의 뛰어난 안정성을 나타낸다.
도 3은 본 출원에서 제공된 다른 화합물에 대한 수성 제형과 비교하여 표 8의 SFA 제형의 뛰어난 안정성을 나타낸다.
상세한 설명
간행물 및 특허는 본 개시내용 전체에 걸쳐 언급된다. 본 출원에 인용된 모든 미국 특허 또는 미국 특허 출원 공보는 참고로 인용된다. 본 출원에 사용된 모든 백분율(%), 비, 및 비율은 다른 언급이 없으면 중량%이다.
8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 에스테르 및 아미드가 제공된다. 근시를 치료하는 조성물 및 방법이 제공된다.
"알킬"은 직쇄기와 분지쇄기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소(예를 들어, C1-C20 알킬, C1-C10 알킬, 또는 C1-C4 알킬)를 의미한다. "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등과 같은 기에 의해 예시될 수 있다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 또한, 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 C1-C4 알킬, 아릴, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕시 또는 히드록실이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. "C1-C4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다.
"알케닐"은 직쇄기 및 분지쇄기를 포함하는 불포화 지방족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 알케닐 모이어티는 적어도 하나의 알켄을 함유하여야 한다. "알케닐"은 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐 등과 같은 기에 의해 예시될 수 있다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 또한, 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 할로겐 또는 알콕시이다. 또한, 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 치환기는, 알켄 자체에 위치될 수 있고, 또한, 인접한 구성원 원자 또는 알키닐 모이어티 상에 위치될 수 있다. "C2-C4 알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 의미한다.
"알키닐"은 직쇄기 및 분지쇄기를 포함하는 불포화 지방족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 알키닐 모이어티는 적어도 하나의 알킨을 함유하여야 한다. "알키닐"은 에티닐, 프로피닐, n-부티닐 등과 같은 기에 의해 예시될 수 있다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕실 또는 히드록실이다. 또한, 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 치환기는 알킨 자체가 아니라 알키닐 모이어티의 인접한 구성원 원자 상에 존재한다. "C2-C4 알키닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 의미한다.
"아실" 또는 "카르보닐"은 -C(O)R 기로서, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 헤테로카르보사이클릭, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인 기를 의미한다. 알킬카르보닐은 카르보닐 모이어티 앞에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬이 존재하는 기를 의미한다.
"알콕시"는 -O-R 기로서, 여기서 R은 아실, 알킬, 알케닐, 알킬 알케닐, 아릴, 카르보사이클릭, 헤테로카르보사이클릭, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"아미노"는 -NR'R' 기로서, 여기서 각각의 R'은 독립적으로, 수소, 아미노, 히드록실, 알콕실, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다. 2개의 R' 기가 그들끼리 연결되어 고리를 형성할 수 있다. R' 기는 자체가 추가로 치환될 수도 있으며, 이 경우 또한 구아니디닐로 알려진 기가 용어 '아미노'에 특히 고려된다.
"아릴"은 방향족 카르보사이클릭기를 의미한다. "아릴"은 페닐에 의해 예시될 수 있다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 또한, 치환기는 그 자체가 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 헤테로아릴, 아실, 카르복실, 카르보닐아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 히드록실이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일"은 하기 나타낸 바와 같은 체계적인 넘버링을 갖는 바이사이클릭 헤테로지방족 고리 구조를 의미한다:
Figure pct00011
상기 식에서, 바이사이클릭 고리는 3번 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 엔도 배치 또는 엑소 배치 또는 이 둘의 혼합 배치로 부착된다.
"피리딘-4-일메타닐"은 하기 나타낸 바와 같은 체계적인 넘버링을 갖는 헤테로방향족 고리 구조를 의미한다:
Figure pct00012
상기 식에서, 고리 시스템은 그 자체가 4-위치에서 고리에 부착되는 메틸에 대한 부착을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
"카르복실"은 -C(=0)0-C1-C4 알킬기를 의미한다.
"카르보닐"은 -C(O)R 기로서, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"카르보닐아미노"는 -C(O)NR'R' 기로서, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다. 2개의 R' 기는 이들 자체가 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
"알킬아릴"은 아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되도록 아릴 치환기를 보유하는 C1-C4 알킬기를 의미한다. "알킬아릴"은 벤질에 의해 예시될 수 있다.
"알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되도록 헤테로아릴 치환기를 보유하는 알킬기를 의미한다.
"카르보사이클릭기" 또는 "시클로알킬"은 1가 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 카르보사이클릭기는 단환이거나 또는 융합된, 스피로, 또는 가교된 이환형 고리계이다. 단환형 카르보사이클릭기는 3개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개 내지 7개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 5개 내지 6개의 탄소 원자를 고리 내에 함유한다. 이환형 카르보사이클릭기는 8개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 9개 내지 10개의 탄소 원자를 고리 내에 함유한다. 카르보사이클릭기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 또한, 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 바람직한 카르보사이클릭기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 및 시클로헵틸을 포함한다. 더 바람직한 카르보사이클릭기는 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 가장 바람직한 카르보사이클릭기는 시클로프로필이다. 카르보사이클릭기는 방향족이 아니다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 모이어티를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 카르보사이클릭 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 보유하는 단환형 또는 이환형 방향족 카르보사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기 자체가 치환될 수도 있다. 바람직한 비제한적인 치환기는 아릴, C1-C4 알킬아릴, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복실, 카르보닐아미노, 또는 C1-C4 알킬이다. 바람직한 헤테로방향족 기는 이소퀴놀리닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소티아디아졸릴, 벤조티오푸라닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라조일, 트리아졸릴, 및 피리딜을 포함한다.
"헤테로원자"는 헤테로사이클릭기 또는 헤테로방향족기의 고리 또는 이종성 기의 사슬 내의 탄소 이외의 원자를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된다. 하나 초과의 헤테로원자를 함유하는 기는 서로 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"헤테로카르보사이클릭기" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 1가 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로카르보사이클릭기는 단환형이거나, 또는 융합된, 스피로, 또는 가교된 이환형 고리계이다. 단환형 헤테로카르보사이클릭 기는 3개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개 내지 7개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 5개 내지 6개의 탄소 원자를 고리 내에 함유한다. 이환형 헤테로카르보사이클릭 기는 8개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 9개 내지 10개의 탄소 원자를 고리 내에 함유한다. 헤테로카르보사이클릭기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 또한, 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 바람직한 헤테로카르보사이클릭기는 에폭시, 테트라하이드로퓨라닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 피페리딜, 및 호모피페리딜을 포함한다. 더 바람직한 헤테로카르보사이클릭기는 피페리딜, 및 호모피페리딜을 포함한다. 가장 바람직한 헤테로카르보사이클릭기는 피페리딜이다. 헤테로카르보사이클릭 기는 방향족이 아니다.
"하이드록시" 또는 "히드록실"은 -OH로 구성되는 화학적 실체를 의미한다. 알코올은 하이드록시기를 포함한다. 하이드록시기는 유리이거나 보호될 수 있다. 하이드록시의 다른 이름은 히드록실이다.
"링커"는 n원(n member) 원자의 선형 사슬을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
"구성원(member) 원자"는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 구성원 원자는 그들의 공칭 원자가까지 치환될 수 있다. 치환이 특정되지 않은 경우, 원자가에 요구되는 치환기는 수소이다.
"고리"는 환형인 구성원 원자의 집합체를 의미한다. 고리는 카르보사이클릭, 방향족, 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족일 수 있고, 치환 또는 비치환될 수 있으며, 포화 또는 불포화일 수 있다. 주쇄와의 고리 접합은 융합 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 고리는 단환형 또는 이환형일 수 있다. 고리는 적어도 3원 원자, 최대 10원 원자를 포함한다. 단환형 고리는 3원 내지 7원 원자를 포함할 수 있고, 이환형 고리는 8원 내지 12원 원자를 포함할 수 있다. 이환형 고리는 그 자체가 융합되거나 또는 스피로사이클릭일 수 있다.
"티오알킬"은 -S-알킬기를 의미한다.
"술포닐"은 -S(O)2R' 기로서, 여기서 R'이 알콕시, 알킬, 아릴, 카르보사이클릭, 헤테로카르보사이클릭; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"술포닐아미노"는 -S(O)2NR'R' 기로서, 여기서 각각의 R'이 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학 조성물의 제조에 유용한 담체, 즉 조성물의 다른 성분들과 일반적으로 상용성이며, 수용자에게 유해하지 않고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 담체를 의미한다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 1종의 담체와 1종 초과의 담체를 모두 포함한다. 실시형태는 국소, 눈, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 코 및 경구 투여이다. 또한, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 수성 분산액 및 주사 또는 분산액을 위한 멸균 분말의 제조를 위한 제제를 포함한다.
본 출원에서 사용되는 바와 같은 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용한 생리학적으로 적합한 첨가제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제의 예는, 예를 들어 Remington Pharmaceutical Science, 16th Ed.에서 확인할 수 있다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 중성 복합체를 형성하기 위해 카운터이온과 연합되는 이온화 가능한 치료제를 의미한다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 확인되며, 이들 각각의 문헌은 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "a", "an" 및 "the"의 단수 형태는 문맥에서 명백하게 달리 언급되지 않으면 복수 형태를 포함한다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는'은 언급된 요소를 포함하는 조성물 및 방법을 의미하지만, 다른 요소를 배제하지 않는 것으로 의도된다.
"약" 및 "대략"은 상호 교환 가능하게 사용되며, 수치, 파라미터, 또는 자격 특성의 일정 퍼센트를 더하거나 뺀다(예를 들어, ± 5%)는 의미이고, 이는 그러한 용어가 사용되는 과학적인 문맥에서 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이 이해될 것이다. 또한, 본 출원에서 사용된 모든 수치, 값, 및 정량 값을 의미하는 표현은 당해 기술분야에서 조우하는 측정의 다양한 불확실성이 고려되고, 달리 언급이 없으면, 제시된 모든 값은 용어 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해될 수 있다.
수치 범위가 본 출원에서 개시되는 경우, 그러한 범위는 연속적이고, 그 범위의 최대값과 최소값 둘 다뿐만 아니라 그러한 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함한다. 또한, 범위가 정수를 언급하는 경우, 그러한 범위 내의 최소값과 최대값 사이의 모든 정수가 포함된다. 또한, 특징 또는 특성을 기술하기 위해 다수의 범위가 제공되는 경우, 그러한 범위는 조합될 수 있다. 즉, 달리 언급이 없으면, 본 출원에 개시된 모든 범위는 그 내에 포함된 임의의 및 모든 하위 범위를 포괄하는 것을 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 범위는 최소값 1과 최대값 10 사이의 임의의 및 모든 하위범위를 포함하는 것으로 고려되어야 한다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "치료제"는 생물학적으로 활성이고 약학 조성물의 효과를 나타내는 약학 조성물 내의 화합물 또는 물질을 의미한다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 치료제(즉, 본 출원에서 제공된 화합물), 부형제, 담체 등을 포함하는 조성물을 의미한다. 일반적으로, 치료제 단독보다는 약학 조성물이 환자에게 투여된다.
용어 "치료"는 질환의 완화를 위해 사용된 하나 이상의 특정한 절차의 적용을 의미한다. 특정 실시양태에서, 특정한 절차는 하나 이상의 약학적 제제의 투여이다. 개인(예를 들어, 인간과 같은 포유동물) 또는 세포의 "치료"는 개인 또는 세포의 자연적인 과정을 변경시키기 위해 사용된 임의 형태의 중재이다. 치료는 치료제 또는 약학 조성물의 투여를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니고, 예방적으로 수행되거나, 또는 병리학적 이벤트의 개시 후 또는 기병성 인자와의 접촉 후에 수행될 수 있다. 치료는 질환 또는 병태의 증상 또는 병리학에 대한 임의의 바람직한 효과를 포함하고, 예를 들어 치료하려는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정 가능한 마커의 최소 변성 또는 개선을 포함할 수 있다. 또한, "예방적" 치료가 포함되는데, 이는 치료하려는 질환 또는 병태의 진행 속도를 감소시키거나, 그러한 질환 또는 병태의 발병을 지연시키거나, 또는 발병의 중등도를 감소시키는 것을 의미할 수 있다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "양쪽성 이온"은 양으로 및 음으로 하전된 기를 보유하는 분자 또는 이온을 의미한다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질 분자 및 적어도 하나의 용매 분자의 복합체를 의미한다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "다형체" 또는 "다형"은 하나 초과의 형태 또는 결정으로 존재할 수 있는 고체 물질의 능력을 의미한다. 결정형은 본 출원에서 그래프 데이터에 의해 특성화된 것일 수 있다. 그러한 데이터는 예를 들어 분말 X선 회절도 및 고체 상태 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당해 기술분야에 널리 알려진 바와 같이, 그래프 데이터는 수치 값 또는 피크 위치만을 참조하여 기재될 필요가 없는 각각의 고체 상태 형태(소위 "핑거프린트")를 추가로 규정하기 위한 추가적인 기술 정보를 잠재적으로 제공한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 요망되는 치료 효과(예를 들어, 키나아제의 활성에 영향을 미치거나, 그 활성을 감소 또는 억제하거나, 또는 그 활성을 예방하는데 효과적이거나, 또는 동물, 바람직하게는 인간에서 요망되는 생체내 효과, 예를 들어 안내압의 감소)를 나타내기에 효과적인 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 부분으로 대상체(예를 들어, 포유동물 대상체, 즉 인간 대상체)에게 투여되는 치료제의 양, 즉 용량을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 바와 같이, "투여하는"은 요망되는 효과를 달성하는 데 필요한 화합물의 투여를 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "안 질환(eye disease)"은 녹내장, 알레르기, 눈의 암, 눈의 신경퇴행성 질환, 예를 들어 DME 및 AMD, 및 안구건조증을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "키나아제 활성과 관련된 질환 또는 병태"는 하나 이상의 키나아제의 억제에 의해 완전히 또는 부분적으로 치료 가능한 질환 또는 병태를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "질환 또는 병태를 제어하는"은 질환 또는 병태에 영향을 미치는 하나 이상의 키나아제의 활성을 변경하는 것을 의미하는 데 사용된다.
용어 "세포를 접촉시키는"은 시험관 내 또는 생체 내에서(즉, 대상체, 예를 들어 인간, 토끼, 고양이 및 개를 비롯한 포유동물 내에서) 세포를 접촉시키는 것을 의미하기 위해 사용된다.
용어 "비수성 용매"는 5 중량% 미만의 물을 함유하는 용매 또는 용매의 혼합물을 의미하기 위해 사용된다. 비수성 용매는 주 용매가 부분적으로 플루오르화된 탄화수소인 혼합물을 포함한다. 비수성 용매는 보존제를 보유할 수 있거나, 또는 보존제를 함유하지 않을 수 있다.
용어 "부분적으로 플루오르화된 탄화수소"는 탄화수소로서, 여기서 탄화수소의 수소 원자의 전부는 아닌 일부가 플루오르 원자에 의해 대체된 탄화수소를 의미한다. 비제한적인 예는 퍼플루오로헥실옥탄, 및 퍼플루오로펜틸노난을 포함한다. 이들은 또한 당해 기술분야에서 세미-플루오르화 알칸, 또는 SFA로도 공지되어 있다.
용어 "근시(myopia)"는 환자가 -0.5D 초과, 예를 들어 -1.0D, -2.0D의 SE 값을 갖는 적어도 하나의 눈을 보유하는 환자의 상태를 의미한다. 또한, 맥락에 따라, "근시"는 SE 값이 -0.5D보다 더 높은 눈의 상태를 의미한다.
용어 "전-근시(pre-myopia)"는 -0.49D 내지 1.00D 범위 내의 SE 값을 갖는 적어도 하나의 눈을 보유하는 환자의 상태를 의미한다. 맥락에 따라, 또한 근시는 SE 값이 -0.49D 내지 1.00D 범위 내인 눈의 상태를 의미한다.
용어 "저도 근시(low myopia)"는 -0.50D 내지 -1.50D 범위 내의 SE 값을 갖는 적어도 하나의 눈을 보유하는 환자의 상태를 의미한다. 맥락에 따라, 또한 "저도 근시"는 SE 값이 -0.50D 내지 -1.50D 범위 내인 눈의 상태를 의미한다.
용어 "고도 근시(high myopia)"는 -5.0D 초과의 SE 값을 갖는 적어도 하나의 눈을 보유하는 사람을 의미한다. 맥락에 따라, 또한 "고도 근시"는 SE 값이 -5.0D보다 더 높은 눈의 상태를 의미한다.
용어 "점적액(drop)"은 부피의 측정 단위(tire a unit of measure of volume)를 의미하는데, 이는 점적기 또는 드립 챔버로부터 눈에 한 방울로서 디스펜싱되는 양과 동일하다. 일반적으로, 수계인 한 방울은 10 내지 100 마이크로리터의 액체를 함유한다. 몇몇 경우에서, 한 방울은 30 내지 70 마이크로리터 사이, 예를 들어 약 50 마이크로리터를 함유한다. 몇 방울, 특히 또는 부분적으로 플루오르화된 탄화수소는 30 마이크로리터보다 적을 수 있다.
화합물
다른 관점에서, 본 출원에서 화합물이 제공되는데, 이때 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
X1은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고;
X2는 H 또는 저급 알킬이고;
X3는 H 또는 저급 알킬이고;
J1은 ―CH2―, ―N(R1)― 또는 ―O―이고, 여기서 R1은 H 또는 저급 알킬이고;
Z1은 ―CH2―, ―N(R2)― 또는 ―O―이고, 여기서 R2는 H 또는 저급 알킬이고;
8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티가 엔도 형태(endo conformation)이고 J1이 ―O―인 경우, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티는 엔도 형태이다.
몇몇 실시양태에서, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티는 엑소 형태(exo conformation)이다.
몇몇 실시양태에서, J1은 ―CH2― 또는 ―N(R1)―이다.
몇몇 실시양태에서, J1이 ―O―인 경우, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Z1은 CH2 또는 N(R2)이다.
몇몇 실시양태에서, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, X1은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이다.
몇몇 실시양태에서, X1은 히드록실, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이다.
몇몇 실시양태에서, X1은 히드록실, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이다.
몇몇 실시양태에서, Z1은 ―CH2― 또는 ―N(R2)―이고; X1은 수소, 히드록실, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
다른 관점에서, 본 출원에서 화합물이 제공되는데, 이때 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00017
상기 식에서,
X4는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고;
X5는 H 또는 저급 알킬이고;
X6는 H 또는 저급 알킬이고;
X7은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고;
X8은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티에노피리디닐이고;
X9은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 또는 티오페닐이고;
X10은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고;
X11은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고;
또는 X10 및 X11은 그들이 부착된 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-(X12)p를 형성하고, 이때 각각의 X12는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 페닐이고, p는 0, 1, 2 또는 3이고;
J2는 ―CH2―, ―N(R3)―, 또는 ―O―이고, 상기 식에서 R3는 H 또는 저급 알킬이고;
Z2는 ―CH2―, ―N(R4)―, 또는 ―O―이고, 상기 식에서 R4는 H 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)은 하기 화학식이다:
Figure pct00018
Figure pct00019
몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)은 화학식 (IIb-1)이다:
Figure pct00020
몇몇 실시양태에서: X8은 페닐 또는 피리디닐이고; X9은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 또는 티오페닐이다.
몇몇 실시양태에서, X4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, X7는 수소, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, ―Z2-X6는 ―OH 또는 ―NH2이다.
몇몇 실시양태에서: X10는 수소, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고, X11은 수소 또는 C1-4 알킬이고; 또는 X10 및 X11은 그들이 부착된 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-페닐을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
조성물
다른 관점에서, 본 출원에서 제공된 화합물을 포함하는 조성물이 본 출원에서 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 세미-플루오르화 알칸을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 세미-플루오르화 알칸; 및 화학식 (I)의 화합물 또는 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공된다:
Figure pct00023
상기 식에서,
X1은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고,
X2는 H 또는 저급 알킬이고,
X3는 H 또는 저급 알킬이고,
J1은 ―CH2―, ―N(R1)―, 또는 ―O―이고, 여기서 R1은 H 또는 저급 알킬이고,
Z1은 ―CH2―, ―N(R2)―, 또는 ―O―이고, 여기서 R2는 H 또는 저급 알킬이고,
8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티가 엔도 형태이고 J1이 ―O―인 경우, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬이거나; 또는
Figure pct00024
상기 식에서,
X4는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고,
X5는 H 또는 저급 알킬이고,
X6는 H 또는 저급 알킬이고,
X7은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고,
X8은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티에노피리디닐이고,
X9은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 또는 티오페닐이고,
X10은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고,
X11은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고,
또는 X10 및 X11은 그들이 부착된 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-(X12)p를 형성하고, 이때 각각의 X12는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 페닐이고, p는 0, 1, 2 또는 3이고,
J2는 ―CH2―, ―N(R3)―, 또는 ―O―이고, 여기서 R3는 H 또는 저급 알킬이고,
Z2는 ―CH2―, ―N(R4)―, 또는 ―O―이고, 여기서 R4는 H 또는 저급 알킬이고,
n은 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 세미-플루오르화 알칸 및 화합물을 포함하는 조성물이 제공되는데, 이때 상기 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
몇몇 실시양태에서, 세미-플루오르화 알칸은 퍼플루오로헥실옥탄 또는 퍼플루오로헥실노난이다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 비수성 조성물이다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 조성물은 본 출원에서 제공된 화합물 또는 본 출원에서 제공된 조성물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
키트 및 제조 물품
또한, 본 출원에서 제공된 화합물, 본 출원에서 제공된 조성물, 또는 본 출원에서 제공된 약학 조성물과, 그의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 출원에서 제공된다.
또한, 본 출원에서 제공된 화합물, 본 출원에서 제공된 조성물, 또는 본 출원에서 제공된 약학 조성물을 포함하는 제조 물품이 본 출원에서 제공된다.
방법
본 출원에서 제공된 화합물 및 조성물은 안질환 또는 눈의 병태를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 한 관점에서, 본 출원에서 근시의 치료가 필요한 대상체에서 근시를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 본 출원에서 제공된 화합물, 본 출원에서 제공된 조성물, 또는 본 출원에서 제공된 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명에서 근시의 진행의 감소가 필요한 대상체에서 근시의 진행을 감소시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 출원에서 제공된 화합물, 본 출원에서 제공된 조성물, 또는 본 출원에서 제공된 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명에서 근시의 발병의 지연이 필요한 대상체에서 근시의 발병을 지연시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 출원에서 제공된 화합물, 본 출원에서 제공된 조성물, 또는 본 출원에서 제공된 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명에서 시력에 위협을 주는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 시력에 위협을 주는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 출원에서 제공된 화합물, 본 출원에서 제공된 조성물, 또는 본 출원에서 제공된 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 시력에 위협을 주는 질환 또는 장애는 말초 격자 변성, 인열, 박리, 근시성 맥락막 신생혈관, 근시성 황반 분열, 근시성 황반 원공, 후극 포도종, 근시성 황반 변성, 조기 발병 백내장, 개방각 녹내장, 시신경 유두 주위 위축, 시신경 유두 기울어짐, 시신경 유두 소와, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일반 합성 스킴
본 출원에서 제공된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 에스테르 및 아미드 화합물은 하기 일반 스킴에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00033
스킴 1에 따라, 선택된 에스테르(S1)는 에스테라아제 효소, 예를 들어 돼지 간 에스테라아제와 반응하여 요망되는 중간체(S2)를 형성한다. 알코올(S2)은 추출되고, 필요에 따라 정제된 후, 스킴 2가 수행된다.
Figure pct00034
스킴 2에 따라, 선택된 산(S4)은 표준 커플링 절차를 이용하여 적합한 제제, 예를 들어 EDC와 반응하여 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 알코올(S5) 또는 아민(S8)에 커플링되어 요망되는 중간체(S6, S9, S12 및 S15)를 형성한다. (S6)의 보호된 아민, 또는 (S8, S10, S12 및 S15)의 보호된 알코올은 메틸렌 클로라이드 중의 HCl과 반응하여 직접 아미드(S11)를 생성한다.
Figure pct00035
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 화합물과 함께 추가적인 치료제의 투여는 더 긴 기간 동안 투여되어야 하는 다른 치료제의 투여량을 감소시킬 수 있을 것이다.
화학식 I, II, 또는 III의 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 알킬, 에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 조성물은 다양한 염 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 염으로서, 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 원료 물질로서 이용할 수 있는 염이 사용된다.
조성물은 존재하는 경우 화학식 I 또는 II 또는 III 또는 IV의 하나 이상의 동형태를 포함할 수 있다. 라세미체가 존재하는 경우, 각각의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 별도로 사용될 수 있거나, 또는 그들은 임의의 비율로 조합될 수 있다. 호변이성질체가 존재하는 경우, 모든 가능한 호변이성질체는 구체적으로 고려된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 따라서, 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물은, 예를 들어 고체 투여, 점안액, 국소 오일계 제형으로, 주사, 흡입(입 또는 코를 통한), 눈의 전방 또는 후방에 위치된 생분해성 임플란트를 포함하는 임플란트, 또는 경구, 협측, 비경구 또는 직장 투여에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 "Remington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co, Easton, Pa.)에서 확인할 수 있다. 치료 조성물은 일반적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균 및 안정한 상태여야 한다.
본 출원에서 제공된 조성물은 안전하고 효과적인 양의 본 출원에서 제공된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, "안전하고 효과적인 양"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 치료하려는 병태의 긍적적인 변화를 유의미하게 포함하기에 충분하지만, 심각한 부작용(이상적인 이익/위험 비율)을 회피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 효과적인 양은 담당 의사의 지식과 경험 범위 내에서 치료하려는 특별한 병태, 치료하려는 대상체의 연령 및 신체 상태, 병태의 중증도, 치료 기간, 동반 요법의 특성, 사용되는 특정의 약학적으로 허용 가능한 담체 등의 요건에 따라 달라질 것이다.
본 출원에서 제공된 화합물(성분 A)이 투여될 경로와 조성물의 형태는 사용되는 담체(성분 B)의 유형을 결정할 것이다. 조성물은 전신 투여(예를 들어, 경구, 직장, 코, 설하, 협측, 임플란트, 또는 비경구) 또는 국소 투여(예를 들어, 피부로의 국소 투여, 눈, 리포솜 전달 시스템, 또는 이온토포레시스)에 적합한 다양한 형태일 수 있다.
전신 투여를 위한 담체는 일반적으로 a) 희석제, b) 윤활제, c) 결합제, d) 붕해제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, h) 산화방지제, j) 보존제, k) 활택제, m) 용매, n) 현탁제, o) 습윤제, p) 계면활성제, q) 생분해성 폴리머, r) 가소제, 이들의 조합 중 적어도 하나 및 다른 물질을 포함한다. 모든 담체는 전신 조성물에 있어서 선택사항이다.
성분 a)는 희석제이다. 고체 투여 형태에 적합한 희석제는 당, 예를 들어 글루코오스, 락토오스, 덱스트로오스 및 수크로오스; 디올, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 탄산칼슘; 탄산나트륨; 당 알코올, 예를 들어 글리세린; 만니톨; 및 소르비톨을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 a)의 양은 일반적으로 약 50% 내지 약 90%이다.
성분 b)는 윤활제이다. 고체 투여 형태에 적합한 윤활제는 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘염 및 칼슘염, 황산칼슘을 포함하는 고체 윤활제; 및 액체 윤활제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일에 의해 예시된다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 b)의 양은 일반적으로 약 5% 내지 약 10%이다.
성분 c)는 결합제이다. 고체 투여 형태에 적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 젤라틴; 트래거캔스; 및 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 전신 조성물 중 성분 c)의 양은 일반적으로 약 5% 내지 약 50%이고, 눈 고체 투여 형태에서는 최대 99%이다.
성분 d)는 붕해제이다. 고체 투여 형태에 적합한 붕해제는 한천, 알긴산 및 이의 나트륨염, 발포성 혼합물, 크로스카멜로오스, 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토 및 이온 교환 수지를 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 d)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 10%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 e)는 착색제, 예를 들어 FD&C 염료이다. 사용되는 경우, 전신 또는 국소 조성물 중 성분 e)의 양은 일반적으로 약 0.005% 내지 약 0.1%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 f)는 풍미제, 예를 들어 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향료이다. 전신 또는 국소 조성물에 사용되는 경우, 성분 f)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 1.0%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 g)는 감미제, 예를 들어 아스파탐 및 사카린이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 g)의 양은 일반적으로 약 0.001% 내지 약 1%이다.
성분 h)는 산화방지제, 예를 들어 부틸화 하이드록시아니솔("BHA"), 부틸화 하이드록시톨루엔("BHT"), 및 비타민 E이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 h)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 5%이다.
성분 j)는 보존제, 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 j)의 양은 일반적으로 약 0.01% 내지 약 5%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 k)는 활택제, 예를 들어 이산화규소이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 k)의 양은 일반적으로 약 1% 내지 약 5%이다.
성분 m)은 용매, 예를 들어 부분적으로 플루오르화된 탄화수소, 물, 등장성 식염수, 에틸 올리에이트, 글리세린, 히드록실화 피마자유, 알코올, 예를 들어 에탄올, 및 인산염 완충 용액이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 m)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 100%이다.
성분 n)은 현탁제이다. 적합한 현탁제는 AVICEL® RC-591(팬실베이니아주 필라델피아의 FMC Corporation 제품) 및 알긴산나트륨을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 n)의 양은 일반적으로 약 1% 내지 약 8%이다.
성분 o)는 계면활성제, 예를 들어 레시틴, 폴리소르베이트 80, 및 나트륨 라우릴 설페이트, 및 TWEENS®(델라웨어주 윌밍턴 소재의 Atlas Powder Company 제품)이다. 적합한 계면활성제는 C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp. 587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337; 및 McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239에 개시된 것들을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 o)의 양은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 5%이다.
성분 p)는 계면활성제이다.
성분 q)는 생분해성 폴리머이다. PLA 또는 PLGA 폴리머 및 PEA 폴리머가 구체적으로 고려된다.
성분 r)은 가소제이다. 이들은 폴리머의 TM을 낮추어 더 낮은 온도 또는 제조를 더 용이하게 하는 조건 하에서의 제조를 가능하게 한다.
전신 조성물 중 성분 A 및 B의 양은 제조되는 전신 조성물의 유형, 성분 A에 대해 선택되는 특정 유도체와 성분 B의 성분에 따라 달라지지만, 일반적으로, 전신 조성물은 0.01% 내지 50%의 성분 A 및 50% 내지 99.99%의 성분 B를 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 일반적으로 A) 0.1% 내지 10%의 본 출원에서 제공된 화합물 및 B) 90% 내지 99.9%의, a) 희석제와 m) 용매를 포함하는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 성분 a)는 프로필렌 글리콜을 포함하고, 성분 m)은 에탄올 또는 에틸 올리에이트를 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 다양한 투여 형태를 보유할 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말을 포함한다. 이러한 경구 제형은 안전하고 효과적인 양, 일반적으로 약 5% 이상, 더 특히 약 25% 내지 약 50%의 성분 A)를 포함한다. 경구 투여 조성물은 약 50% 내지 약 95%의 성분 B), 더 특히, 약 50% 내지 약 75%의 성분 B)를 추가로 포함한다.
정제는 압축정, 습제 정제, 장용 코팅정, 당의정, 필름 코팅정, 또는 다중 압축정일 수 있다. 정제는 일반적으로 성분 A, 및 성분 B로서, a) 희석제, b) 윤활제, c) 결합제, d) 붕해제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, k) 활택제, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 성분들을 포함하는 담체를 포함한다. 구체적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스를 포함한다. 구체적인 결합제는 전분, 젤라틴 및 수크로오스를 포함한다. 구체적인 붕해제는 알긴산 및 크로스카멜로오스를 포함한다. 구체적인 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 구체적인 착색제는 FD&C 염료이며, 이는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 츄어블정은 바람직하게는 g) 감미제, 예를 들어 아스파탐 및 사카린, 또는 f) 풍미제, 예를 들어 멘톨, 페퍼민트, 과일 향료, 또는 이들의 조합을 포함한다.
캡슐(임플란트, 지연 방출형 및 지속 방출형 제형을 포함함)은 일반적으로 젤라틴을 포함하는 캡슐 내에 성분 A, 및 상기에 개시된 1종 이상의 a) 희석제를 포함하는 담체를 포함한다. 과립은 일반적으로 성분 A를 포함하고, 바람직하게는 유동 특성을 개선하기 위해 이산화규소와 같은 k) 활택제를 추가로 포함한다. 임플란트는 생분해성 또는 비생분해성 타입일 수 있다. 임플란트는 임의의 공지된 생체적합성 제형을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 조성물을 위한 담체 중의 성분들의 선택은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차적 고려사항에 따라 달라지는데, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 고체 조성물은 성분 A가 위장관의 원하는 적용 부위 근처에 또는 원하는 작용을 연장하도록 다양한 지점과 시점에 방출되도록, 통상적인 방법으로, 일반적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅될 수 있다. 코팅은 일반적으로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, EUDRAGIT 코팅(독일 담슈타트 소재의 Rohm & Haas G.M.B.H.로부터 입수 가능함), 왁스 및 쉘락으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 또한 액체 형태를 보유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 액체 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 조제물, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 등을 포함한다. 경구 투여되는 액체 조성물은 일반적으로 성분 A 및 성분 B, 즉, a) 희석제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, j) 보존제, m) 용매, n) 현탁제, 및 o) 계면활성제로 구성되는 군으로부터 선택되는 성분들을 포함하는 담체를 포함한다. 경구 액체 조성물은 바람직하게는 e) 착색제, f) 풍미제, 및 g) 감미제로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함한다.
본 출원에서 제공된 화합물의 전신 투여에 유용한 다른 조성물로는 임플란트, 설하, 협측 및 코 투여 형태를 들 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨을 포함하는 a) 희석제; 및 아카시아, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 c) 결합제와 같은 1종 이상의 가용성 또는 생분해성 충전제 물질을 포함한다. 이러한 조성물은 b) 윤활제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, h) 산화방지제, 및 k) 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 임플란트 제형은 일반적으로 q) 생분해성 폴리머 및 선택적으로 r) 가소제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 화합물은 일반적으로 국소 투여된다. 눈에 국소적으로 적용될 수 있는 국소 조성물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 형태일 수 있고, 이의 비제한적인 예는 고체, 젤러블 드롭(gelable drop), 스프레이, 연고, 또는 눈의 결막낭(conjunctival cul-du-sac) 또는 다른 적합한 위치에 배치되는 지속 또는 비지속 방출 유닛을 포함한다.
피부에 국소적으로 적용될 수 있는 국소 조성물은 고체, 용액, 오일, 크림, 연고, 젤, 로션, 샴푸, 리브온(leave-on) 및 린스아웃(rinse-out) 헤어 컨디셔너, 밀크, 클렌저, 모이스쳐, 스프레이, 스킨 패치 등을 포함하는 임의의 형태로 존재할 수 있다. 국소 조성물은 성분 A로서, 상기 기재한 화합물, 및 성분 B로서, 담체를 포함한다. 국소 조성물의 담체는 바람직하게는 눈으로의 화합물의 침투를 보조한다. 성분 B는 1종 이상의 임의적인 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
전신 투여를 위한 화합물의 투여량 범위는 하루에 체중 1 kg당 약 0.0001 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 가장 바람직하게는 체중 1 kg당 약 1 ㎍ 내지 약 50 ㎍이다. 이러한 투여량은 1일 투여 속도에 기초한 것이지만, 또한 주당 또는 월당 축적된 투여량이 임상 요구량을 계산하기 위해 사용될 수 있다.
투여량은 요망되는 효과를 달성하기 위해 치료하려는 환자, 치료하려는 병태, 치료하려는 병태의 중증도, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다.
본 출원에서 제공된 화합물은 안내압을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 녹내장의 치료에 유용하다. 녹내장 치료를 위한 바람직한 투여 경로는 국소 투여이다.
국소 조성물 중의 각 성분의 정확한 양은 다양한 인자에 따라 달라진다. 국소 조성물에 첨가되는 성분 A의 양은, 일반적으로 나노몰(nM) 단위로 표현되는 성분 A의 IC50에 따라 달라진다. 예를 들어, 의약의 IC50이 1 nM인 경우, 성분 A의 양은 약 0.0001% 내지 약 0.3%이다. 의약의 IC50이 10 nM인 경우, 성분 A)의 양은 약 0.001% 내지 약 1%이다. 의약의 IC50이 100 nM인 경우, 성분 A의 양은 약 0.01% 내지 약 10%이다. 의약의 IC50이 1000 nM인 경우, 성분 A의 양은 1 내지 100%, 바람직하게는 5% 내지 50%이다. 성분 A의 양이 상기에 명시된 범위를 벗어나는 경우(즉, 더 낮은 경우), 치료 효능이 감소될 수 있다. 100%를 채우는 조성물의 나머지 부분은 성분 B이다.
성분 A와 함께 사용되는 담체의 양은 의약의 단위 용량당 투여하기 위한 조성물의 실제 투여량을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 제형을 제조하기 위한 기법 및 조성물은 하기 참고 문헌, Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)에 기재되어 있다.
성분 B는 단일 성분 또는 2종 이상의 성분들의 조합을 포함할 수 있다. 국소 조성물에서, 성분 B는 국소용 담체를 포함한다. 적합한 국소용 담체는 인산염 완충 염수, 등장수, 탈이온수, 일작용성 알코올, 대칭 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유(mineral oil), 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 디메틸 이소소르바이드, 피마자유, 이들의 조합 등으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함한다. 더 특히, 피부에 적용하기 위한 담체는 부분적으로 플루오르화된 탄화수소, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르바이드 및 물, 더욱 더 특히, 부분적으로 플루오르화된 탄화수소, 인산염 완충 염수, 등장수, 탈이온수, 일작용성 알코올 및 대칭 알코올을 포함한다.
국소 조성물의 담체는 q) 에몰리언트, r) 추진제, s) 용매, t) 보습제, u) 증점제, v) 분말, w) 향료, x) 안료, 및 y) 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
성분 q)는 에몰리언트이다. 피부 베이스의 국소 조성물 중 성분 q)의 양은 일반적으로 약 5% 내지 약 95%이다. 적합한 에몰리언트는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올리에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디-n-부틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨유, 코코넛유, 땅콩유, 피마자유, 아세틸화 라놀린 알코올, 석유, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀리에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올리에이트, 미리스틸 미리스테이트 및 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 피부용 에몰리언트는 스테아릴 알코올 및 폴리디메틸실록산을 포함한다.
성분 r)은 추진제이다. 국소 조성물 중 성분 r)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 95%이다. 적합한 추진제는 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소, 아산화질소 및 이들의 조합을 포함한다.
성분 s)는 용매이다. 국소 조성물 중 성분 s)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 95%이다. 적합한 용매는 부분적으로 플루오르화된 탄화수소, 물, 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 이소프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 용매는 에틸 알코올 및 호모토픽(homotopic) 알코올을 포함한다.
성분 t)는 보습제이다. 국소 조성물 중 성분 t)의 양은 일반적으로 0% 내지 95%이다. 적합한 보습제는 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 젤라틴 및 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 보습제는 글리세린을 포함한다.
성분 u)는 증점제이다. 국소 조성물 중 성분 u)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 95%이다.
성분 v)는 분말이다. 국소 조성중 중 성분 v)의 양은 일반적으로 0% 내지 95%이다. 적합한 분말은 베타-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 시클로덱스트린, 백악, 활석, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적 변성 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기 변성 몬모릴로나이트 점토, 수화 알루미늄 실리케이트, 흄드 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 이들의 조합을 포함한다. 눈 적용을 위해, 구체적인 분말은 베타-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 시클로덱스트린, 및 나트륨 폴리아크릴레이트를 포함한다. 젤 투여 눈 제형의 경우, 나트륨 폴리아크릴레이트가 사용될 수 있다.
성분 w)는 향료이다. 국소 조성물 중 성분 w)의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 0.5%, 특히, 약 0.001% 내지 약 0.1%이다. 눈 적용의 경우, 일반적으로 항료가 사용되지 않는다.
성분 x)는 안료이다. 피부 적용을 위한 적합한 안료는 무기 안료, 유기 레이크 안료, 진주광택 안료 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 무기 안료는 컬러 인덱스에서 레퍼런스 CI 77,891로 코드화되는 금홍석 또는 예추석 이산화티탄; 레퍼런스 CI 77,499, 77,492 및 77,491로 코드화되는 블랙, 옐로우, 레드 및 브라운 산화철; 망간 바이올렛(CI 77,742); 울트라마린 블루(CI 77,007); 산화크롬(CI 77,288); 크롬 수화물(CI 77,289); 및 페릭 블루(CI 77,510) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명에 유용한 유기 안료 및 레이크는 D&C 레드 No. 19(CI 45,170), D&C 레드 No. 9(CI 15,585), D&C 레드 No. 21(CI 45,380), D&C 오렌지 No. 4(CI 15,510), D&C 오렌지 No. 5(CI 45,370), D&C 레드 No. 27(CI 45,410), D&C 레드 No. 13(CI 15,630), D&C 레드 No. 7(CI 15,850), D&C 레드 No. 6(CI 15,850), D&C 옐로우 No. 5(CI 19,140), D&C 레드 No. 36(CI 12,085), D&C 오렌지 No. 10(CI 45,425), D&C 옐로우 No. 6(CI 15,985), D&C 레드 No. 30(CI 73,360), D&C 레드 No. 3(CI 45,430), 코치닐 카민(Cochineal Carmine)(CI 75,570)을 베이스로 하는 염료 또는 레이크 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명에 유용한 진주광택 안료는 화이트 진주광택 안료, 예를 들어 산화티탄으로 코팅된 운모, 비스무트 옥시클로라이드, 착색 진주광택 안료, 예를 들어 산화철로 코팅된 티탄 운모, 페릭 블루, 산화크롬 등으로 코팅된 티탄 운모, 상기 언급한 유형의 유기 안료로 코팅된 티탄 운모와 비스무트 옥시클로라이드를 베이스로 하는 것들 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다. 국소 조성물 중 안료의 양은 일반적으로 약 0% 내지 약 10%이다. 눈 적용의 경우, 안료가 일반적으로 사용되지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 일반적으로 성분 A 및 B(담체), 예를 들어 정제수, 및 y) 당 또는 당 알코올, 예를 들어 덱스트란, 특히 만니톨 및 덱스트란 70, z) 셀룰로오스 또는 그의 유도체, aa) 염, bb) 2나트륨 EDTA(에데테이트 2나트륨), 및 cc) pH 조절 첨가제로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분들을 포함하는 눈 투여를 위한 국소 약학 조성물이 제조된다.
눈 투여를 위한 국소 약학 조성물에 사용하기에 적합한 z) 셀룰로오스 유도체의 예는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스, 특히 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스를 포함한다.
눈 투여를 위한 국소 약학 조성물에 사용하기에 적합한 aa) 염의 예는 1나트륨, 2나트륨, 및 3나트륨 포스페이트, 염화나트륨, 염화칼륨 및 이들의 조합을 포함한다.
cc) pH 조절 첨가제의 예는 눈 투여용 국소 약학 조성물의 pH를 4.5∼7.5로 조절하기에 충분한 양의 HCl 또는 NaOH를 포함한다.
성분 A는 성분 A를 포함하는 키트, 상기에 기재된 전신 또는 국소 조성물, 또는 둘 다에 포함될 수 있고, 키트를 사용하는 정보, 지침, 또는 둘 다는 포유동물(특히 인간)의 미용적 및 의학적 병태의 치료를 제공한다. 정보 및 지침은 문자, 사진, 또는 둘 다 등의 형태로 제공될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 키트는 의약, 조성물, 또는 둘 다와, 바람직하게는, 포유동물(예를 들어, 인간)의 미용적 및 의학적 병태를 치료 또는 예방하는 데 도움이 되는, 의약 또는 조성물의 사용 방법에 관한 정보, 지침, 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
하기 예시적인 실시예는 비제한적인 것으로 간주되어야 한다.
8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 에스테르 및 아미드의 제조를 위한 구체적인 절차는 하기 실시예에 기재된다.
모든 온도는 섭씨 온도이다. 시약 및 출발 물질은 시판되는 것을 구입하거나, 공개된 문헌의 절차에 따라 제조하였다.
달리 명시하지 않는 한, HPLC 정제는, 적합한 경우, 소량의 DMSO에 화합물을 재용해하고 0.45 마이크론(나일론 디스크) 시린지 필터를 통해 여과함으로써 수행하였다. 그 후, 용액을, 예를 들어 50 mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8 컬럼을 사용하여 정제하였다. 40-80% MeOH:H2O의 전형적인 초기 용출 혼합물이 타겟 화합물에 대해 적절하게 선택되었다. 이 초기 구배를 0.5분 동안 유지한 다음 5분에 걸쳐 100% MeOH:0% H2O로 증가시켰다. 100% MeOH를 다시 2분 동안 유지한 후 초기 출발 구배로 재평형시켰다. 일반적인 총 실행 시간은 8분이었다. 얻어진 분획을 분석하고, 필요에 따라 합한 후, 증발시켜 정제된 물질을 수득하였다.
양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 Varian INOVA 600 MHz(1H) NMR 분광계, Varian INOVA 500 MHz(1H) NMR 분광기, Varian Mercury 300 MHz(1H) NMR 분광기 또는 Varian Mercury 200 MHz(1H NMR) 분광 광도계에서 기록되었다. 표시된 용매에서 모든 스펙트럼을 측정하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란의 ppm 다운필드에서 기록되지만, 1H NMR에 대한 각각의 용매 피크의 잔류 양성자 피크를 기준으로 한다. 인터프로톤 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록된다.
분석 LCMS 스펙트럼은 Alliance 2695 HPLC 및 2487 이중 파장 UV 검출기가 있는 Waters ZQ MS ESI 기기를 사용하여 얻었다. 스펙트럼을 254 nm 및 230 nm에서 분석하였다. 샘플을 Waters Symmetry C18 4.6×75 mm 3.5 μm 컬럼에 가드 컬럼(3.9×20 mm 5 μm)이 존재하거나 존재하지 않는 상태로 통과시켰다. 구배는 0.8 mL/min의 유속으로 이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산 및 이동상 B: ACN으로 수행하였다. 2가지 구배가 표 1에 예시된다:
Figure pct00036
MS 프로브를 위한 설정은 38 mV의 콘 전압 및 250℃의 탈용매화 온도였다. 이들 방법에서 임의의 변수는 후술한다.
하기 제법은 중간체의 제조를 위한 절차 및 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 알킬, 에스테르 및 아미드 유도체의 제조를 위한 방법을 예시한다.
실시예
실시예 1. (1R,3S,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로피오네이트의 제조.
Figure pct00037
CH2Cl2 중의 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로판산에 EDC, DMAP 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로판산이 첨가되었고, 상기 용액은 하룻밤 교반되었다. 혼합물은 NaHCO3(sat)에 일제히 첨가되었고, CH2Cl2를 이용하여 추출되었고, 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 증발되어 미정제 2를 산출하였다. 컬럼 크로마토그래피 EtOAc-헥산은 순수한 (1R,3S,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로피오네이트를 산출하였다.
Figure pct00038
실시예 2. (1R,3S,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-아미노-2-페닐프로피오네이트 디하이드로클로라이드의 제조.
CH2Cl2 중의 (1R,3S,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로피오네이트에 4 N HCl-디옥산이 첨가되었고, 용액은 하룻밤 교반되었다. 용매는 증발되었고, 건조되어 (1R,3S,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-아미노-2-페닐프로피오네이트 디하이드로클로라이드(E3)를 산출하였다.
상기 절차를 따르되 적합한 출발물질을 사용하여 표 2에 기재된 것들을 포함하는 본 출원에서 제공된 특정 화합물이 제조될 수 있다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
당해 기술분야에 공지된 기법을 이용하여 하기 화합물들이 제조될 수 있다:
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 3. 마우스에서 형태 박탈성 근시 유도
마우스는 근시를 위한 약리학적 치료를 평가하기 위한 좋은 전임상 모델인데, 그 이유는 마우스의 눈은 인간의 눈과 매우 유사한 구조 및 생화학을 보유하기 때문이고, 이전 연구에 따르면 근시의 마우스 모델의 유용성이 확인되었다. 또한, 마우스의 눈은 인간의 눈에서의 약리학적 타겟과 유사한 약리학적 타겟을 보유한다. 이 결과는 눈이 근시를 유도하기 위한 절차를 경험하기 이전에 국소적으로 적용된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체가 일부 또는 전부의 근시 변성(myopic change)을 회피할 수 있음을 나타낸다. 눈의 강인한 외부 결합 조직 코팅, 즉 공막의 섬유아세포에서 관련된 모든 무스카린 수용체 타입은 마우스의 눈과 인간의 눈에서 유사한 것으로 확인되었다.
일반적으로, 마우스에서 형태 박탈 근시("FDNT")는 마우스의 눈 위에 6주 동안 -10D 렌즈를 부착시킴으로써 확실하게 생성될 수 있다. 이는 마우스의 눈의 축 길이 증가 및 굴절 이상을 유발한다. 이 절차에서, 눈 위에 -10D 렌즈를 위치시키기 이전 1-14일 동안 눈은 1일 1회 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체로 처리될 것이다. 초기 실험 군(n=8/군)은 a) 렌즈를 부착하지 않고 21일째에 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체 처리 및 4주 동안 지속; b) 2주 동안 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체 처리 및 4주 동안 렌즈 처리 지속 후 35일째에 -10D 렌즈 부착; c) 1주 동안 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체 처리 및 4주 동안 렌즈 처리 지속 후 35일째에 -10D 렌즈 부착; d) 사전 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체 처리 및 4주 동안 렌즈 처리 지속 없이 35일째에 -10D 렌즈 부착; e) 렌즈 또는 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체 없는 대조군을 포함할 것이다.
실험적 처리가 개시된 후, 마우스는 이전에 공개된 바와 같은 절차를 이용하여 축 길이 및 굴절 이상 변성에 대해 2주 간격으로 모니터링될 것이다. 굴절 및 생물계측학 측정은 2주마다 수행될 것이다. 축 길이는 생체 내 Optic Low Coherence interferometry(OLCTAcMaster)에 의해 측정된다. 굴절은 자동화된 원심성 광 굴절계에 의해 측정된다. 상세한 방법은 이미 기재되었다(Barathi VA & Beuerman RW, 2011; Barathi et al 2013).
실시예 4. 마우스 모델에서 형태 박탈 근시를 유도하기 이전의 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체 안약의 효과.
방법:
동물: 한 쌍의 B6J(무스 무스큘러스(Mus musculus)) 마우스는 Jackson Lab으로부터 얻었고, 번식시켰다. 나이브 대조군 동물은 실험 동물이 표준 마우스 케이지 내에 개별적으로 사육되는 동안 6개의 군으로 사육되었다. 미처리 대조군 동물은 임의로 마우스 펠릿 및 물을 공급하면서 12:12 h 명암 주기의 스케줄로 25℃에서 21일 후 표준 마우스 케이지 내에서 개별적으로 사육되었다.
뮤린 근시 모델: -10D 컨택트 렌즈(그레이 틴트 PMMA 컨택트 렌즈, 8.5 mm 직경, 8 mm 베이스 커브, 굴절률: 1.43, 축, 두께: 0.5 mm)는 벨크로의 윤상구조(annulus)에 접착하고, 이어서 눈 주위의 피부에 이전에 고정된 벨크로의 매칭 피스에 부착함으로써 21일째에 우측 눈 위에 배치되었다. 스펙타클 렌즈는 약광 하에서 매일 세척되었고, 왼쪽 눈은 커버를 벗기고 대조군으로 이용되었다. 모든 광학 기기는 생후 63일째에 제거되었다.
처리 프로토콜:
지연된 FDM은 4개의 마우스 군에서 유도되었다: 군 1(n=6, 3 배치)에게는 4주 동안 35일째에 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체의 10 μL의 1% 국소 적용하였고, 군 2(n=6, 3 배치)에게는 2주 동안 21일째에 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체의 10 μL의 1% 국소 적용하였고, 이어서 -1OD 렌즈가 도포되어 4주 동안 근시(pATG+ LIM)를 유도하고, 군 3(n=6, 3 배치)은 -1OD 렌즈 단독으로 처리되어 근시를 유도하고(렌즈는 21일째에 도포되고, 6주 동안 지속됨), 군 4([눈 둘 다는 미처리 대조군임, 3배치]는 미처리 대조군으로 사용되었다. 우측 눈은 실험군으로 사용되었고, 좌측 눈은 모든 군에서 반대 대조군으로서의 역할을 수행하였다. 주목할 점은 마우스에서 실험적으로 유도된 근시는 유도 및 약물 중재 둘 다에 대한 반대 효과를 보유하는 것으로 지속적으로 확인되었다.
눈의 생물계측 평가: 굴절 및 생물계측 측정치는 연구가 종료될 때까지 매주 기록되었다. 축 길이는 생체 내 Optic Low Coherence Interferometry(OLCI-AcMaster)를 이용하여 측정되었다. 굴절은 자동화된 동심성 광 굴절계에 의해 측정되었다. 상세한 방법은 이미 기재되었다(Barathi VA et al, 2013; Barathi VA & Beuerman RW, 2011).
통계 분석: 통계 분석은 SPSS 소프트웨어(버전 11.0, 시카고, 145 USA)를 이용하여 수행되었다. 모든 결과는 평균 ± 표준편차(SEM)로 나타냈다. 렌즈 유도된 눈에 대한 모든 값은 페어드 샘플 t-테스트를 이용하여 동일한 군 내에서 타안의 값과 통계적으로 비교되었다. 눈 사이의 평균 차이는 실험군과 정상군 사이의 독립적인 샘플 t-테스트를 위해 사용되었다. 군 사이의 통계 분석은 일원 분산 분석(ANOVA)에 의해 수행되었고, 통계학적 유의성은 P < 0.05인 경우에 고려되었다.
결과:
8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체 치료는 근시의 유도를 지연시켰다. 그렇지 않으면 치료는 예상되는 축 길이 및 굴절에 대한 효과를 감소시키는데 효과적이다. 근시의 유도(4주 동안 -10D 렌즈) 이전에 2주 동안 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 유사체를 투여받은 눈은 원시를 유지하였다.
근시의 치료를 위한 국소 약학 조성물은 종래의 방법에 의해 제조되고, 표 3에 나타낸 바와 같이 제형화된다.
Figure pct00045
본 출원에서 제공된 화합물은 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐 에스테르 유도체로서 사용된다. 조성물이 눈에 1일 1회 국소적으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 근시 진행의 속도를 감소시킨다.
실시예 5.
Figure pct00046
실시예 1은 본 출원에서 제공된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-하이드록시-2-페닐프로판아미드 메탄술포네이트(E23)를 이용하여 반복된다. 1일 2회 점적액으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 6세의 인간 대상체에서 근시 진행의 속도를 실질적으로 감소시킨다.
실시예 6.
실시예 1은 본 출원에서 제공된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 피리딘-4-일메타닐을 이용하여 반복된다. 1일 2회 점적액으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 전-근시 환자에서 근시의 발병을 방지한다.
실시예 7.
실시예 1은 본 출원에서 제공된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로피오네이트 톨루엔술포네이트를 이용하여 반복된다. 1일 3회 점적액으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 알레르기 증상을 실질적으로 감소시켰고, 안구 건조 증후군을 실질적으로 완화시킨다.
실시예 8.
Figure pct00047
실시예 1은 실질적으로 본 출원에서 제공된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-하이드록시-2-메틸-2-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드의 R 이성질체(E22 R )를 이용하여 반복된다. 필요에 따라 점적액으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 충혈, 발적 및 눈의 자극을 실질적으로 감소시킨다.
실시예 9.
실시예 1은 실질적으로 본 출원에서 제공된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-하이드록시-2-메틸-2-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드의 S-이성질체(E44S)를 이용하여 반복된다. 1일 4회 점적액으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 근시의 진행 속도를 실질적으로 둔화시킨다.
실시예 10.
Figure pct00048
실시예 1은 본 출원에서 제공된 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시프로피오네이트 하이드로클로라이드(E21)를 이용하여 반복된다. 1일 2회 점적액으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 안내압을 실질적으로 감소시킨다.
실시예 11.
Figure pct00049
실시예 1은 본 출원에서 제공된 (S)-3-아미노-2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-N-((1R,3-엔도,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판아미드 디토실레이트(E20 S )를 이용하여 반복된다. 1일 2회 점적액으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 안압, 알레르기 증상을 실질적으로 감소시키고, 안구건조증을 완화시킨다.
근시의 예방 및 치료를 위한 국소 약학 조성물은 종래 방법에 의해 제조되고 표 4에 나타낸 바와 같이 제형화된다.
Figure pct00050
근시의 예방 및 치료를 위한 국소 약학 조성물은 종래 방법에 의해 제조되고 표 5에 나타낸 바와 같이 제형화된다..
Figure pct00051
근시의 예방 및 치료를 위한 국소 약학 조성물은 종래 방법에 의해 제조되고 표 6에 나타낸 바와 같이 제형화된다.
Figure pct00052
근시의 예방 및 치료를 위한 국소 약학 조성물은 종래 방법에 의해 제조되고 표 7에 나타낸 바와 같이 제형화된다.
Figure pct00053
근시의 예방 및 치료를 위한 국소 약학 조성물은 종래 방법에 의해 제조되고 표 8에 나타낸 바와 같이 제형화된다.
Figure pct00054
도 1, 도 2, 및 도 3은 본 출원에서 제공된 화합물을 위한 수성 제형과 비교하여 상기 SFA 제형(표 8)의 뛰어난 안정성을 나타낸다.
근시의 예방 및 치료를 위한 국소 약학 조성물은 종래 방법에 의해 제조되고 표 9에 나타낸 바와 같이 제형화된다.
Figure pct00055
실시예 12. 염 형태의 제조
메탄설폰산(2.5 eq. 또는 1.2 eq.)은 DCM(디클로로메탄)(10 vol) 중의 본 출원에서 제공된 화합물(5.0 g 1 eq.)의 교반 용액에 적가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간에 걸쳐 교반되고, 반응의 완료는 HPLC에 의해 확인된다. 이어서, 디클로로메탄으로부터 2-BuOH로의 점진적인 용매 교환이 수행된다. 상기 DCM 용매의 용액은 감압 하에서 증류에 의해 제거된다. 다음으로, 2-BuOH의 2개의 실질적인 부분은 잔류물에 첨가되고, 이어서 진공 증류된다. 2-BuOH(10 vol)는 잔류물에 첨가되고, 반응 혼합물은 실온에서 15시간에 걸쳐 교반된다.
디메실레이트 염 또는 모노메실레이트 염은 질소 하에서 여과에 의해 고체로서 분리된다. 2-BuOH(2 x 1 vol) 및 헵탄(2 x 1 vol)으로 세척 후, 고체는 50℃의 진공 오븐에서 15시간에 걸쳐 건조된다. 본 출원에 제공된 화합물의 다양한 염 형태는 이 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 13. 엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-아미노-2-페닐프로피오네이트 디하이드로클로라이드(3)의 합성
Figure pct00056
CH2Cl2 중의 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로판산에 DCC, DMAP 및 트로핀이 첨가되었고, 용액은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 이어서, 혼합물은 여과되었고, NaHCO3(포화) 및 NaCl(포화)을 이용하여 추출되었고, 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 증발되었다. 컬럼 크로마토그래피 0-5% MeOH-CH2Cl2는 순수한 엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로피오네이트(2, 30%)를 산출하였다.
CH2Cl2 중의 엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐프로피오네이트(2)에 HCl(디옥산 중의 4 N)이 첨가되었고, 용액은 하룻밤 교반되었다. 용매는 증발되어 엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 3-아미노-2-페닐프로피오네이트 디하이드로클로라이드(3, >90%)가 산출되었다.
실시예 14. 엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 4,4,4-트리플루오로-2-페닐부타노에이트(5)의 합성
Figure pct00057
CH2Cl2 중의 4,4,4-트리플루오로-2-페닐부탄산(4)에 DCC, DMAP 및 트로핀이 첨가되었고, 용액은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 이어서, 혼합물은 여과되었고, NaHCO3(포화) 및 NaCl(포화)을 이용하여 추출되었고, 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 증발되었다. 컬럼 크로마토그래피 0-10% MeOH-CH2Cl2는 순수한 엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 4,4,4-트리플루오로-2-페닐부타노에이트(5, 36%)를 산출하였다.
실시예 15. 엑소 3-하이드록시-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-페닐프로판아미드(7)의 합성
Figure pct00058
MeOH 중의 트로프산(6)에 엑소-8-메틸-3-아미노-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 DMTMM이 첨가되었고, 용액은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 혼합물은 증발되었고, EtOAC 및 NaHCO3(sat) 중에 용해되었다(taken up). 수용액의 pH는 K2CO3 용액을 이용하여 pH 10으로 조정되었고, 2-메틸 THF를 이용하여 추가로 추출되었다. 용매는 건조되었고(Na2SO4), 여과되었고, 증발되었다. 컬럼 크로마토그래피 0%-90%(EtOH/2N NH3-MeOH(85/15)-CH2Cl2)는 순수한 엑소-3-하이드록시 N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-페닐프로판아미드(7, 30%)를 산출하였다.
실시예 16. 3-하이드록시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-페닐프로판아미드(8)의 합성
Figure pct00059
MeOH 중의 트로프산(6)에 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄아민 및 DMTMM이 첨가되었고, 용액은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 혼합물은 물에 일제히 첨가되었고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다. 유기물질은 NaCl(포화)로 세척되었고, 건조되었고(MgSO4), 여과되었고, 증발되었다. 컬럼 크로마토그래피 0-8% MeOH-CH2Cl2는 3-하이드록시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-페닐프로판아미드(8, 51%)을 산출하였다.
거의 실시예 13-16에 기재된 절차를 이용하되 적합한 출발 물질로 대체하여 표 10의 화합물들이 제조되었다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 17. 화합물 및 조성물 저장 및 안정성.
본 출원에서 제공된 화합물은 제조되고 주위 온도 또는 승온에서의 저장을 위해 용기 내에 위치된다. 화합물이 폴리비닐 클로라이드 플라스틱 용기와 비교하여 폴리올레핀 플라스틱 용기 내에 저장되는 경우, 액체 조성물 내에 용해되거나 또는 현탁되든(예를 들어, 수성 또는 유기 액체 조성물), 또는 고체화합물이든, 상기 화합물의 탈색은 감소된다. 이론에 의해 구속되는 것을 바라는 것은 아니지만, 용기는 가시광(예를 들어, 약 380-780 nm의 파장을 보유함)이거나 자외(UV) 광(예를 들어, 약 190-320 nm(UV-B 광) 또는 약 320-380 nm(UV-A 광)의 파장을 보유함)이든 전자기 방사에 대한 화합물의 노출을 감소시킨다. 또한, 몇몇 용기는 적외광에 대한 용기의 내용물의 노출을 감소시키는 용량 또는 그러한 용량을 보유하는 제2 성분을 포함한다. 사용된 용기는 폴리올레핀, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카르보네이트, 폴리메틸펜틴, 폴리부텐, 또는 이들의 조합, 특히 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 이들의 조합으로 제조된 것들이다. 용기는 UV, 가시광, 또는 적외광에 대한 용기의 내용물의 노출을 추가로 감소시키기 위해 제2 용기, 예를 들어 종이, 카드보드, 또는 호일 내에 배치될 수 있다. 저장 중 감소된 탈색, 분해, 또는 둘 다로부터 이익을 얻는 화합물 및 조성물은 본 출원에서 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 포함하는 점안액 용액을 포함한다. 점안액 용액은 최대 3개월 또는 3개월을 넘는 기간 동안 저장될 필요가 있을 수 있다. 본 출원에 기재된 용기는 점안액 용기일 수 있다. 용기는 내용물을 함유하기에 적합한 임의의 형태, 예를 들어 백 또는 병일 수 있다.
임의의 적합한 용기 및 팩케이징은 예를 들어 국제 공개 공보 WO 2018/159700, WO 2018/159701, 및 WO 2018/159702, 및 JP 6236167 B2에 기재되어 있고, 이들 공보는 그 내용이 본 출원에 참고로 인용된다.
기재된 용기 내에 배치된 조성물은 붕산, D-만니톨, 벤잘코늄 클로라이드, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 또는 이들의 조합; 및 물 또는 다른 적합한 용매 비히클을 포함할 수 있다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    X1은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고;
    X2는 H 또는 저급 알킬이고;
    X3는 H 또는 저급 알킬이고;
    J1은 ―CH2―, ―N(R1)― 또는 ―O―이고, 여기서 R1은 H 또는 저급 알킬이고;
    Z1은 ―CH2―, ―N(R2)― 또는 ―O―이고, 여기서 R2는 H 또는 저급 알킬이고;
    8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티가 엔도 형태이고 J1이 ―O―인 경우, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티는 엔도 형태인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티는 엑소 형태인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, J1은 ―CH2― 또는 ―N(R1)―인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, J1이 ―O―인 경우, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 CH2 또는 N(R2)인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 히드록실, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 히드록실, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Z1은 ―CH2― 또는 ―N(R2)―이고;
    X1은 수소, 히드록실, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실인 화합물.
  12. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066
  13. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    X4는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고;
    X5는 H 또는 저급 알킬이고;
    X6는 H 또는 저급 알킬이고;
    X7은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고;
    X8은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티에노피리디닐이고;
    X9은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 또는 티오페닐이고;
    X10은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고;
    X11은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이거나;
    또는 X10 및 X11은 그들이 부착된 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-(X12)p를 형성하고, 여기서 각각의 X12는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 페닐이고, p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    J2는 ―CH2―, ―N(R3)― 또는 ―O―이고, 여기서 R3는 H 또는 저급 알킬이고;
    Z2는 ―CH2―, ―N(R4)― 또는 ―O―이고, 여기서 R4는 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 (II)는 하기 화학식 (IIa); 화학식 (IIb); 화학식 (IIc); 화학식 (IId); 화학식 (IIe); 화학식 (IIf); 또는 화학식 (IIg)를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00068

    Figure pct00069
  15. 제13항에 있어서, 화학식 (II)는 화학식 (IIb-1)을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00070
  16. 제13항에 있어서,
    X8은 페닐 또는 피리디닐이고;
    X9은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 또는 티오페닐인 화합물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시인 화합물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X7은 수소, 할로겐, 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, ―Z2-X6는 ―OH 또는 ―NH2인 화합물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X10은 수소, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고, X11은 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 또는
    X10 및 X11은 그들이 부착된 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-페닐을 형성하는 것인 화합물.
  21. 하기 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00071

    Figure pct00072
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  23. 세미-플루오르화 알칸; 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물:
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    X1은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고,
    X2는 H 또는 저급 알킬이고,
    X3는 H 또는 저급 알킬이고,
    J1은 ―CH2―, ―N(R1)― 또는 ―O―이고, 여기서 R1은 H 또는 저급 알킬이고,
    Z1은 ―CH2―, ―N(R2)― 또는 ―O―이고, 여기서 R2는 H 또는 저급 알킬이고,
    8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 모이어티가 엔도 형태이고 J1이 ―O―인 경우, X2는 저급 알킬이거나, 또는 X3는 저급 알킬이고;
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    X4는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고,
    X5는 H 또는 저급 알킬이고,
    X6는 H 또는 저급 알킬이고,
    X7은 수소, 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 카르보닐, C1-4 카르보닐아미노, C1-4 알콕시, C1-4 술포닐, C1-4 술포닐아미노, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 카르복실이고,
    X8은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티에노피리디닐이고,
    X9은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 또는 티오페닐이고,
    X10은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이고,
    X11은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 또는 C1-4 알킬-페닐이거나,
    또는 X10 및 X11은 그들이 부착된 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-(X12)p를 형성하고, 여기서 각각의 X12는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 페닐이고, p는 0, 1, 2 또는 3이고,
    J2는 ―CH2―, ―N(R3)― 또는 ―O―이고, 여기서 R3는 H 또는 저급 알킬이고,
    Z2는 ―CH2―, ―N(R4)― 또는 ―O―이고, 여기서 R4는 H 또는 저급 알킬이고,
    n은 0 또는 1이다.
  24. 세미-플루오르화 알칸 및 화합물을 포함하는 조성물로서, 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체, 용매화물, 양쪽성 이온 또는 다형체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 조성물:
    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 세미-플루오르화 알칸은 퍼플루오로헥실옥탄 또는 퍼플루오로헥실노난인 조성물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 비수성 조성물인 조성물.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  28. 근시의 치료가 필요한 대상체에서 근시를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제27항의 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  29. 근시의 진행의 감소가 필요한 대상체에서 근시의 진행을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제27항의 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 근시의 발병의 지연이 필요한 대상체에서 근시의 발병을 지연시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제27항의 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 시력에 위협을 주는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 시력에 위협을 주는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제27항의 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 시력에 위협을 주는 질환 또는 장애는 말초 격자 변성(peripheral lattice change), 인열(tear), 박리, 근시성 맥락막 신생혈관, 근시성 황반 분열(myopic macular schist), 근시성 황반 원공, 후극 포도종, 근시성 황반 변성, 조기 발병 백내장, 개방각 녹내장, 시신경 유두 주위 위축(peri-papillary atrophy), 시신경 유두 기울어짐(optic disc tilt), 시신경 유두 소와, 또는 이들의 조합인 방법.
  33. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제27항의 약학 조성물과 그의 사용 설명서를 포함하는 키트.
  34. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제27항의 약학 조성물을 포함하는 제조 물품.
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