JP2022523332A

JP2022523332A - 近視を治療するための化合物、組成物及び方法

Info

Publication number: JP2022523332A
Application number: JP2021544698A
Authority: JP
Inventors: カールソン、エリック; エイデロング、ミッチェル; ゴーダン、ヘーレン; エルリコロウィック、シンシア; エムスターディバント、ジル
Original assignee: アエリエファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2019-02-01
Filing date: 2020-01-31
Publication date: 2022-04-22
Also published as: EP3917923A2; US11117869B2; AU2020216470B2; KR102534570B1; CN113614078A; WO2020160493A2; US20200247760A1; WO2020160493A3; EP3917923A4; AU2020216470A1; KR20210123361A; CA3128224A1

Abstract

本明細書は、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルのエステル及びアミド化合物及び組成物を提供する。また、本明細書は、本明細書で提供される化合物又は組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における近視の発症を予防する又は遅らせる方法を提供する。また、本明細書は、本明細書で提供される化合物又は組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における近視の進行を遅らせる又は防止する方法を提供する。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年２月１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／８００，３１２号、２０１９年２月５日に出願された米国仮特許出願番号第６２／８０１，５１５号、及び２０１９年３月１５日に出願された米国仮出願番号第６２／８１９，２３６の優先権を主張し、それらの全体の内容を参照によって本明細書に取り込む。

（技術分野）
本明細書は、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルのエステル及びアミド化合物及び組成物を提供する。また、本明細書は、本明細書で提供される化合物又は組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における近視の発症を予防する又は遅らせる方法を提供する。また、本明細書は、本明細書で提供される化合物又は組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における近視の進行を遅らせる又は防ぐ方法を提供する。

近視は、他には近眼又は近目としても知られており、眼の屈折異常の一種であり、視覚像が網膜の手前で焦点を結ぶため、一般的に遠くの物体がぼやけて見えるという特徴がある。近視は、特にアジア人に多く見られ、アジア諸国では７０～９０％に上ると報告されている。近視は、処方箋レンズ（例えば、眼鏡又はコンタクトレンズ）、又は屈折矯正手術（例えば、ＬＡＳＩＫ又はフェイキック眼内レンズ挿入）によって矯正することができる。加えて、強度近視の患者は、末梢格子変性のような網膜の退行変性、裂傷及び剥離、近視性脈絡膜の血管新生、近視性黄斑分離症及び円孔、後部ブドウ腫、近視性黄斑変性症、早発性白内障（３０代～４０代）、開放隅角緑内障、並びに乳頭周囲萎縮、視神経乳頭の傾き及びピットのような、視力を脅かす障害を発症するリスクが高い。これらの障害は、放置された場合に、後の人生で視力低下を招くことがある。また、早期に近視を発症した子供は、最終的に強度近視になる可能性が高い。シンガポール、中国、インド及びマレーシアの成人研究から得られたデータをプールしたシンガポールを拠点とする最近の論文では、近視の病理学的症状、特にブドウ腫と絨毛網膜の萎縮とが、年齢、近視屈折及び軸長の進行とともに悪化することが示された（非特許文献１）。そのため、幼少期の患者における近視の発症及び／又は進行を遅らせることができる化合物又は組成物の適用は、近視が進行したとしても、これらを適用しなかった場合にもたらされるであろう結果よりも低い（例えば、－１０．００Ｄではなく－５．００Ｄ）結果をもたらすように、患者の生活に大きな有益な影響を与えるであろう。

Chang et al (2013)

本出願は、近視が発生する前に投与された場合には近視の発症を予防する又は遅らせるための、若しくは近視が存在する場合には近視の進行を防ぐ又は低減するための、化合物及びその組成物に関する。理論に拘束されることは望まないが、これらの化合物は、ムスカリン受容体のファミリーの１つ以上に拮抗することによって作用すると考えられる。ムスカリン受容体の分野では多くの研究が行われてきたが、目のかすみのような一般的な副作用があり、真に選択的な拮抗薬がない状態である。

１つの態様において、本明細書は、式Iの化合物、

又は、多形体、双性イオン、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ及びＲ’が独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、Ａ及びＢが独立して、ＣＨ_２、ＮＲ^１又はＯであり、Ｒ^１がＨ又は低級アルキルであり、並びにＸが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１－Ｃ_４カルボキシルである。８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル系へのヘテロ原子の付加は、エンド又はエキソのいずれでも可能であるが、構成がエンドである場合、Ｒ及びＲ’の両方が水素であり、同時にＡが酸素であることはできない。

別の態様において、本明細書は式IIの化合物

又は、多形体、双性イオン、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ及びＲ’が独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、Ａ及びＢが独立して、ＣＨ_２、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＲ^１又はＯであり、Ｒ^１がＨ又は低級アルキルであり、並びにＸ及びＹが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１－Ｃ_４カルボキシルである。

別の態様において、本明細書は式IIIの化合物

又は、多形体、双性イオン、溶媒和物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ及びＲ’が独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、Ａ及びＢが独立して、ＣＨ_２、ＮＲ^１又はＯであり、Ｒ^１がＨ又は低級アルキルであり、並びにＸが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１－Ｃ_４カルボキシルである。８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル系へのヘテロ原子の付加は、エンド又はエキソのいずれでも可能である。

別の態様において、本明細書は式IVの化合物

又は、多形体、双性イオン、溶媒和物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ及びＲ’が独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、Ａ及びＢが独立して、ＣＨ_２、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＲ^１又はＯであり、Ｒ^１がＨ又は低級アルキルであり、並びにＸ及びＹが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１－Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１－Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１－Ｃ_４カルボキシルである。

更に別の態様において、本明細書は、式（I）の化合物、式（II）の化合物、式（III）の化合物、式（IV）の化合物、ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、（αＲ）－ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、（αＳ）－ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、エンド－ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－８－（メチル－ｄ３）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、

、ＥＡ－３１６７の（３Ｒ，２’Ｒ）－エナンチオマー、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

、又は、それらの多形体、双性イオン、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの組み合わせ、及び薬学的に許容可能なビヒクル、を含む組成物を提供する。

別の態様において、式（I）の化合物、式（II）の化合物、式（III）の化合物、式（IV）の化合物、ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、（αＲ）－ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、（αＳ）－ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、エンド－ベンゼン酢酸、α－（ヒドロキシメチル）－８－（メチル－ｄ３）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、

、ＥＡ－３１６７の（３Ｒ，２’Ｒ）－エナンチオマー、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

、又は、それらの多形体、双性イオン、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの混み合わせ、及び非水系溶媒、を含む組成物を提供する。適切な化合物は、Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) Volume 306 Issue 12 Pages 943-7 1973という出版物内にも見出すことができ、参照により本明細書に取り込むものとする。加えて、いくつかの天然物が必要な構造を持つことが見出され、一例は、Dokladi na Bulgarskata Akademiya naukite Volume57 Issue 5 Pages 41-44, 2004であるが、式III及びIVに包含される全ての天然物が特に企図される。

更に別の態様において、本開示は、０．１％未満の式III又は式IVの化合物を含む組成物を対象に対し眼内に投与することを含む、近視の発症を予防又は遅らせる方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は薬学的に許容される塩の形で存在する。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１％の式III又は式IVの化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．０％～０．００４９％の式III又は式IVの化合物を含む。いくつかの実施形態において、対象は、４～２１歳の間のヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、５～１０歳の間のヒトである。いくつかの実施形態において、対象は前近視を有する。いくつかの実施形態において、式III又は式IVの化合物の組成物は、１日おきに、又は１日に少なくとも１回、又は１日に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態において、各投与は、少なくとも１滴、少なくとも２滴、又は少なくとも３滴を各眼に滴下することによって行われ、各滴は、約２０～１００マイクロリットルの組成物を含む。いくつかの実施形態において、投与は、少なくとも６ヶ月間、又は少なくとも１年間、又は少なくとも２年間、又は少なくとも１０年間又はそれ以上の期間継続される。いくつかの実施形態において、組成物は、非水系製剤を更に含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１つ以上の部分フッ素化炭化水素（これらは、半フッ素化アルカン、又はＳＦＡとしても知られている）を含む非水系製剤を更に含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤は、塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、塩化ベンザルコニウムは、組成物中に約０．０１％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、組成物中に防腐用の添加剤は存在しない。いくつかの実施形態において、眼の球面等価（ＳＥ）は、組成物の投与前に、～１．００Ｄ～－０．４９Ｄの範囲内にある。いくつかの実施形態において、ＳＥは、調節麻酔の投与後に自動屈折計によって測定される。いくつかの実施形態において、対象は、組成物の投与前に調節麻酔又は調節麻酔を使用しない自動屈折計によって測定される乱視を有さない、又は１．５０Ｄ以下の乱視を有する。いくつかの実施形態において、目の瞳孔は、組成物の投与期間中に拡張を有さない、若しくは、２ｍｍ以下の拡張、例えば、１．９ｍｍ以下、１．８ｍｍ以下、１．７ｍｍ以下、１．５ｍｍ以下、１．４９ｍｍ以下の拡張を有する。いくつかの実施形態では、眼は臨床的に有意な調節力の低下がない、若しくは１０Ｄ以下、例えば、９Ｄ以下、８．５Ｄ以下、８．８Ｄ以下、又は８Ｄ以下の調節力の喪失の経験がない。いくつかの実施形態において、眼は、調節力の喪失による近距離視力の臨床的に有意な損失がない。いくつかの実施形態において、近視の発症が、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年、５年、６年、８年、又はそれ以上遅くなる。別の態様において、本開示は、式III又は式IVの化合物の組成物を対象に対し眼内に投与することを含む、近視の進行を低減又は予防する方法を提供し、この組成物は、１日おきに、２日おきに、又は３日おきに以下の頻度で投与される。いくつかの実施形態において、各投与は、少なくとも１つの滴、少なくとも２つの滴、又は少なくとも３つの滴、を目に滴下することによって行われ、各滴は、約２０～１００マイクロリットルの液体を含む。いくつかの実施形態において、眼のＳＥは組成物の投与前に－１．５０Ｄ未満である。いくつかの実施形態において、眼のＳＥは組成物の投与前に－０．５０Ｄ～－１．５０Ｄの範囲内である。いくつかの実施形態において、対象は４～２１歳の間である。いくつかの実施形態において、対象は５～９歳の間である。いくつかの実施形態において、式III又は式IVの化合物の組成物は、ペルフルオロヘキシルオクタン中に存在する。いくつかの実施形態において、ペルフルオロヘキシルオクタン中に存在する式III又は式IVの化合物の組成物は、約０．１％～０．００４９％式III又は式IVの化合物を含む。

いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な添加剤を更に含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容可能な添加剤は、エチルアルコールから選択される。

いくつかの実施形態において、式III及びIVの組成物は、追加の治療剤、又はそのような追加の治療剤の多形体、双性イオン、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態において、式III及びIVの組成物は、既知のムスカリン受容体アンタゴニストである少なくとも１の追加の治療剤を更に含む。いくつかの実施形態において、式III及びIVの組成物は、

、ＥＡ－３１６７の（３Ｒ，２’Ｒ）－エナンチオマー、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである、

のリストから選択される既知のムスカリン受容体アンタゴニストである１つ以上の追加の活性体をさらに含む。他の薬剤と併用する場合。

いくつかの実施形態において、組成物の投与開始後の２年間のＳＥの平均変化量は、対照と比較して少なくとも２０％減少する。いくつかの実施形態において、患者、例えば、前近視を有する患者を治療することは、屈折の変化を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態において、式III又は式IVの化合物を含む組成物を用いて前近視を有する患者を治療することで、治療の開始から１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、２年、又はそれより長い期間にわたって、軸長の更なる増加を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている式III又は式IVの化合物を含む組成物を用いた組成物で、前近視を有する患者を治療することで、屈折の変化を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％低減することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている式III又は式IVの化合物を含む組成物の投与は、対照と比較して、屈折の変化（すなわち、近視性屈折異常のシフト）を少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、少なくとも５０％減少させる。いくつかの実施形態において、治療中、患者の眼の瞳孔は、式III又は式IVの化合物を含む組成物の投与期間中に、拡張しない、若しくは１．９ｍｍ以下、１．８ｍｍ以下、１．７ｍｍ以下、１．５ｍｍ以下、１．４９ｍｍ以下の拡張を示す。いくつかの実施形態では、眼は、調節力の低下がない、若しくは１０Ｄ以下、例えば、９Ｄ以下、８．５Ｄ以下、８．８Ｄ以下、又は８Ｄ以下の調節力の低下を有する。

また、本開示は、近視進行の開始を防止又は遅らせるための組成物の調製における式III又は式IVの化合物の使用を提供し、この組成物は、担体として部分フッ素化炭化水素を含む。また、式IIIの化合物は、ぶどう膜炎及び早期弱視のような多くの他の眼疾患の治療にも使用することができる。

図１は、表８のＳＦＡ製剤の優れた安定性を、本明細書で提供される他の化合物の水系製剤と比較して示したものである。図２は、表８のＳＦＡ製剤の優れた安定性を、本明細書で提供される他の化合物の水系製剤と比較して示したものである。図３は、表８のＳＦＡ製剤の優れた安定性を、本明細書で提供される他の化合物の水系製剤と比較して示したものである。

本開示では、公報及び特許を参照する。本明細書で参照した全ての米国特許又は米国特許出願公報は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるすべてのパーセンテージ、比率、及び割合は、特に他が特定されていない限り、重量パーセントである。

８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルのエステル及びアミドが提供される。近視を治療するための組成物及び方法を提供する。

「アルキル」は、直鎖基及び分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、又はＣ_１－Ｃ_４アルキル）を指す。「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル等の基を例示することができる。アルキル基は、置換されても、置換されていなくてもよい。置換基は、それら自体が置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、アリール、アミノ、シアノ、水素、アルコキシ、又はヒドロキシルであるが、これらには限定されない。「Ｃ_１－Ｃ_４」アルキルは、１から４の炭素原子を含有するアルキル基を指す。

「アルケニル」は、直鎖及び分枝鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は、少なくとも１つのアルケンを含まなければならない。「アルケニル」は、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル等のような基で例示することができる。アルケニル基は、置換されていても、無置換であってもよい。また、置換基はそれ自体が置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、ハロゲン又はアルコキシである。また、置換基は、それ自体が置換されていてもよい。置換基は、アルケン自体にも、隣接するメンバー原子又はアルキニル部分にも置かれる。「Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル」は、２～４個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。

「アルキニル」とは、直鎖及び分枝鎖を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は、少なくとも１つのアルキンを含まなければならない。「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル等のような基を例示することができる。アルキニル基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシル又はヒドロキシルであることが好ましい。また、置換基は、それ自体が置換されていてもよい。置換基はアルキン自体ではなく、アルキニル部分の隣接するメンバー原子上にある。「Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル」は、２～４個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。

「アシル」又は「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールである。アルキルカルボニルは、カルボニル部分の前に１～４個の炭素原子のアルキル鎖がある基を指す。

「アルコキシ」は、－Ｏ－Ｒ基を指し、Ｒがアシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアリール又はＣ_１－Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。

「アミノ」は、－ＮＲ’Ｒ’基を指し、各Ｒ’は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアリール又はＣ_１－Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。２つのＲ’基は、それ自体が連結して環を形成していてもよい。Ｒ’基は、それ自体が更に置換されていてもよく、その場合、グアニジルとしても知られる基は、特に「アミノ」という用語下に企図される。

「アリール」は、芳香族の炭素環式基を指す。「アリール」は、フェニルを例示することができる。アリール基は、置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換基は、それ自体が置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、これにかぎるものではないが、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシルであることが好ましい。

「８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル」は、図示される系統番号を備える二環式ヘテロ脂肪族環構造

を指し、二環式環は、エンド、エキソのいずれか、又はその２つの混合の形で、炭素３を介して分子の残りの部分に結合していることを指す。

「ピリジン－４－イルメタニル」は、図示の系統番号を備えるヘテロ芳香族環構造

を指し、環系は、それ自体が４位で環に結合しているメチルへの結合を介して分子の残り部分に結合する。

「カルボキシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基を指す。

「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアリール又はＣ_１－Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。

「カルボニルアミノ」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’を指し、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアリール又はＣ_１－Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。２つのＲ’基は、それ自体が連結して環を形成してもよい。

「アルキルアリール」は、アリール基がアルキル基を介して結合するように、アリール置換基を有するアルキル基を指す。「アルキルアリール」は、ベンジルにより例示されることができる。

「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基がアルキル基を介して結合するようにヘテロアリール基を有するアルキル基を指す。

「炭素環式基」又は「シクロアルキル」は、一価の飽和または不飽和の炭化水素環を意味する。炭素環式基は、単環式である、又は縮合、スピロ、もしくは架橋された二環式の環系である。単環式の炭素環式基は、環内に３～１０個の炭素原子、好ましくは４～７個の炭素原子、より好ましくは５～６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式基は、環内に８～１２個の炭素原子、好ましくは９～１０個の炭素原子を含む。炭素環式基は、置換されていても、無置換でもよい。また、置換基は、それ自体が置換されていてもよい。好ましい炭素環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプチルを含む。より好ましい炭素環式基は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。最も好ましい炭素環式基はシクロプロピルである。炭素環式基は、芳香族ではない。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの部分を指す。好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロ又はブロモである。

「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、炭素環に１つ以上のヘテロ原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭素環ラジカルを指す。ヘテロアリールは、置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合は、置換基自体が置換されていてもよい。好ましいが非限定的な置換基は、アリール、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルアミノ又はＣ_１－Ｃ_４アルキルである。好ましいヘテロ芳香族基は、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソチアジアゾリル、ベンゾチオフラニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、及びピリジルを含む。

「ヘテロ原子」は、ヘテロ環基又はヘテロ芳香族基の環、若しくは異種基の鎖に含まれる炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選択される。２つ以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

「ヘテロ炭素環式基」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ環式」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む一価の飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロ炭素環式基は、単環式である、若しくは縮合、スピロ、又は架橋された二環式の環系である。単環式のヘテロ炭素環式基は、環内に３～１０個の炭素原子、好ましくは４～７個の炭素原子、より好ましくは５～６個の炭素原子を含む。二環式のヘテロ炭素環式基は、環内に８～１２個の炭素原子、好ましくは９～１０個の炭素原子を含む。ヘテロ炭素環式基は、置換されていても、無置換でもよい。また、置換基は、それ自体が置換されていてもよい。好ましいヘテロ炭素環式基は、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシドペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジル、及びホモピペリジルを含む。より好ましいヘテロ炭素環式基は、ピペリジル、及びホモピペリジルを含む。最も好ましいヘテロ炭素環式基はピペリジルである。ヘテロ炭素環式基は、芳香族ではない。

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨからなる化学成分を意味する。アルコールはヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は遊離していても保護されていてもよい。ヒドロキシルの別名はヒドロキシルである。

「リンカー」は、ｎ個のメンバー原子からなる直鎖を意味し、ｎは１～４の整数である。

「メンバー原子」は、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を意味する。メンバー原子は、その通常の原子価まで置換されていてもよい。置換が特定されていない場合、原子価に必要な置換基は水素である。

「環」は、環状のメンバー原子の集まりを意味する。環は、炭素環式、芳香環式、又は複素環式、又は複素芳香環式であり、置換されていても、無置換でもよく、飽和していても、不飽和でもよい。主鎖との環の接合部は、縮合していてもスピロ環であってもよい。環は単環式でも二環式でもよい。環は、少なくとも３個のメンバー原子を含み、最大で１０個のメンバー原子を含む。単環式の環は３～７個のメンバー原子を含み、二環式の環は８～１２個のメンバー原子を含むことができる。二環式環自体が縮合していても、スピロ環であってもよい。

「チオアルキル」は、－Ｓ－アルキル基を指す。

「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’基を指し、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアリール又はＣ_１－Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。

「スルホニルアミノ」は、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’基を指し、各Ｒ’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアリール又はＣ_１－Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。

「薬学的に許容される担体」は、以下のような、組成物の他の成分と一般的に適合し、受領者に悪影響を及ぼさず、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、という医薬組成物の調製のために有用な担体を意味する。「薬学的に許容される担体」は、１つの担体と２つ以上の担体との両方を含む。実施形態には、局所、眼球、非経口、静脈内、腹腔内筋肉内、舌下、鼻腔内、及び経口投与のための担体が含まれる。「薬学的に許容される担体」は、水分散液の調製剤、注射又は分散剤のための無菌粉末も含む。

本明細書で使用される「添加剤」は、医薬組成物の調製に有用な生理学的に適合する添加物が含まれる。薬学的に許容される担体及び添加剤の例は、例えば、Remington Pharmaceutical Science, 18ih Ed内で見出すことができる。

本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、対イオンと結合して中性の複合体を形成したイオン化可能な治療剤を指す。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)内に記載されており、これらの各文献は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。

本明細書で用いられているように、「a」、「an」、「the」の単数形は、文脈から明らかに他が示されているのでない限り、複数の参照を含む。

本明細書で用いられるように、「含む」という用語は、組成物及び方法が記載された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味することを意図する。

「約」と「ほぼ」とは互換性があり、そのように修飾された数値、パラメータ、又は特性のプラス又はマイナスのパーセンテージ（例えば、±５％）を意味し、この用語が使用される科学的な文脈について当業者によって適切なものとして理解されるだろう。更に、本明細書で使用されている量を示す全ての数値、値、及び表現は、当技術分野で遭遇する様々な測定の不確実性にさらされるため、特に他が示されていない限り、全ての示された値は、「約」の用語によって修正されていると理解されることができる。

本明細書で数値の範囲が開示されている場合、そのような範囲は連続的であり、その範囲の最小値と最大値の両方、同様にそのような最小値と最大値との間の全ての値が含まれる。更に、範囲が整数を指す場合は、そのような範囲の最小値と最大値の間の全ての整数が含まれる。加えて、特徴又は特性を表すために複数の範囲が設けられている場合、そのような範囲を組み合わせることができる。つまり、特に他が示されていない限り、本明細書で開示されている全ての範囲は、その中に含まれる任意且つ全てのサブ範囲を包含すると理解されるべきである。例えば、「１～１０」という範囲は、最小値の「１」と最大値の「１０」との間の任意且つ全てのサブ範囲を含むと解釈されるべきである。

本明細書で使用されるように、「治療剤」は、生物学的に活性であり、医薬組成物の効果をもたらす医薬組成物中の化合物又は物質を指す。

本明細書で使用されるように、「医薬組成物」の用語は、治療剤（すなわち本明細書で提供される化合物）、添加物、担体等を含む組成物を意味する。一般に、治療剤単独よりも、医薬組成物が患者に投与される。

「治療」の用語は、疾患の改善のために使用される１つ以上の特定の手順の適用を指す。特定の実施形態において、特定の手順は、１つ以上の医薬剤の投与である。個体（例えば、ヒトなどの哺乳類）又は細胞の「治療」は、個体又は細胞の自然な経過を変化させる試みで使用される任意の種類の介入である。治療には、これに限るものではないが、治療剤又は医薬組成物の投与が含まれ、予防的に、若しくは病理学的事象の開始又は病因となる物質との接触後に行うことができる。治療には、疾患又は状態の症状又は病理に対する望ましい効果が含まれ、例えば、治療対象となる疾患又は状態の１つ以上の測定可能なマーカーの最小の変化又は改善が含まれる。また、「予防的」な治療も含まれ、治療対象となる疾患又は状態の進行速度を低下させる、疾患又は状態の発症を遅らせる、若しくは発症の重症度を低下させることができる。

本明細書で使用される「双性イオン」の用語は、別々の正及び負の荷電基を有する分子又はイオンを指す。

本明細書で使用される「溶媒和物」の用語は、溶質分子と少なくとも１つの溶媒分子の複合体を指す。

本明細書で使用される「多形体」又は「多形性」の用語は、１つ以上の形態又は結晶で存在する固体材料の能力を指す。結晶形態は、本明細書において、グラフデータによって特徴付けられるものとして参照され得る。そのようなデータは、例えば、粉末Ｘ線回折及び固体ＮＭＲスペクトルを含む。当技術分野ではよく知られているように、グラフデータは、数値又はピーク位置だけでは必ずしも説明できない、それぞれの固体形態（いわゆる「フィンガープリント」）を更に定義するための追加の技術情報を潜在的に提供する。

「有効量」又は「治療上有効な量」の用語は、所望の治療効果（例えば、キナーゼの活性に影響を与える、減少させる、阻害する、又は活性化を防ぐのに有効である、若しくはキナーゼの活性に影響を与え、低減し、阻害し、又は活性化を防止するのに有効である、若しくは動物、好ましくはヒトにおいて所望のin vivo効果、例えば、眼圧の低下の効果をもたらすのに有効である)を生じさせるために効果的な、単回投与又は一連の投与の一部として、対象（例えば、哺乳類の対象、すなわちヒトの対象）に投与される治療剤の量、すなわち投与量を指す。

本明細書で使用される「投与する」とは、所望の効果を得るための必要に応じて化合物を投与することを指す。

本明細書で使用される「眼疾患」は、これらに限るものではないが、緑内障、アレルギー、眼癌、ＤＭＥ及びＡＭＤ等の眼神経変性疾患、及びドライアイを含む。

「キナーゼ活性に関連する疾患又は状態」の用語は、１つ以上のキナーゼの阻害によって、全体的又は部分的に治療可能な疾患又は状態を意味するために使用される。

「疾患又は状態を制御する」の用語は、疾患又は状態に影響を与えるために、１つ以上のキナーゼの活性を変化させることを意味するために使用される。

「細胞に接触する」の用語は、in vitro又はin vivo（すなわち、ヒト、ネコ及びイヌを含む哺乳類のような対象内）で細胞に接触することを意味するために使用される。

「非水系溶媒」の用語は、５重量％未満の水を含む溶媒又は溶媒の混合物を意味するために使用される。非水系溶媒には、主溶媒が部分フッ素化炭化水素である混合物が含まれる。非水系溶媒は、防腐剤を有していてもよいし、防腐剤を有していなくてもよい。

「部分フッ素化炭化水素」という用語は、炭化水素の水素原子の全てではなく、いくつかがフッ素原子で置き換えられている炭化水素を指す。非限定的な例は、ペルフルオロヘキシルオクタン、及びペルフルオロペンチルノナンを含む。これらは、当業界では半フッ素化アルカン又はＳＦＡとしても知られている。

「近視」という用語は、ＳＥ値が－０．５Ｄよりも大きい、例えば－１．０Ｄ、－２．０Ｄの眼を少なくとも１つ有する患者の状態を指す。文脈により、「近視」は、ＳＥ値が－０．５Ｄよりも大きい眼の状態を指すこともできる。

「前近視」という用語は、ＳＥ値が－０．４９Ｄ～１．００Ｄの範囲内にある眼を少なくとも１つ有する患者の状態を指す。文脈により、近視は、ＳＥ値が－０．４９Ｄ～１．００Ｄの範囲内にある眼の状態を指すこともできる。

「低度近視」という用語は、ＳＥ値が－０．５０１～－１．５０１の範囲内にある眼を少なくとも１つ有する患者の状態を指す。文脈により、「低度７近視」は、ＳＥ値が－０．５０Ｄ～－１．５０Ｄの範囲内にある眼の状態を指すこともできる。

「高度近視」という用語は、ＳＥ値が－５．０Ｄよりも大きい眼を少なくとも１つ有する人を指す。文脈により、「高度近視」は、ＳＥ値が－５．０Ｄよりも大きい眼の状態を指すこともできる。

「滴」の用語は、点眼器又は点眼チャンバから１滴として目に滴下される量に等しい、体積の測定のタイヤ単位（tire a unit）を指す。通常、水系である滴は、２０～１００マイクロリットルの液体を含む。いくつかの場合において、滴は３０マイクロリットル～７０マイクロリットル、例えば、約５０マイクロリットルの液体を含む。いくつかの滴、特に部分フッ素化炭化水素の滴は、３０マイクロリットルより小さくてもよい。

（化合物）
別の態様において、本明細書は化合物を提供し、該化合物は、式（I）

の化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ｘ^１が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^２がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^３がＨ又は低級アルキルであり、
Ｊ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^１）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^１はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^２）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^２はＨ又は低級アルキルであり、
８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である場合、Ｊ^１は－Ｏ－であり、Ｘ^２は低級アルキルであり、又はＸ^３は低級アルキルである。

いくつかの実施形態において、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である。

いくつかの実施形態において、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エキソ配座である。

いくつかの実施形態において、Ｊ^１が－ＣＨ^２－、又は－Ｎ（Ｒ^１）－である。

いくつかの実施形態において、Ｊ^１が－Ｏ－である場合、Ｘ^２が低級アルキルである、又はＸ^３が低級アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｚ^１がＣＨ_２、又はＮ（Ｒ^２）である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２が低級アルキルである、又はＸ^３が低級アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１が、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１が、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである。

いくつかの実施形態において、Ｚ^１が－ＣＨ_２－又は－Ｎ（Ｒ^２）－であり、Ｘ^１が、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである。

いくつかの実施形態において、化合物は、

である、若しくは、そのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。

別の態様において、化合物が式（II）

の化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩であり、
Ｘ^４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^５がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^６がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^７が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^８がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチエノピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｘ^１０が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
Ｘ^１１が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
又は、Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－（Ｘ^１２）_ｐを形成し、Ｘ^１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はフェニルであり、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｊ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^３はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^４）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^４はＨ又は低級アルキルであり、
ｎは０又は１である。

いくつかの実施形態において、式（II）は、
式（IIa）

式（IIb）

式（IIc）

式（IId）

式（IIe）

式（IIf）

又は、式（IIg）

である。

いくつかの実施形態において、式（II）は、式（IIb-1）

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ８は、フェニル又はピリジニルであり、Ｘ９は、フェニル、ピリジニル、フラニル又はチオフェニルである。

いくつかの実施形態において、Ｘ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はＣ_１－４アルコキシである。

いくつかの実施形態において、Ｘ^７は、水素、ハロゲン、又はＣ_１－４アルキルである。

いくつかの実施形態において、－Ｚ^２－Ｘ^６は、－ＯＨ又は－ＮＨ_２であ。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１０が水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、Ｘ^１１が水素、又はＣ_１－４アルキルである、又は、Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－フェニルを形成する。

いくつかの実施形態において、化合物は、

若しくは、そのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。

（組成物）
別の態様において、本明細書は、本明細書で提供される化合物を含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、組成物は、半フッ化アルカンを含む。

いくつかの実施形態において、本明細書は組成物を提供し、該組成物は、
半フッ素化アルカンと、
式（I）

の化合物であって、ここで、
Ｘ^１が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^２がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^３がＨ又は低級アルキルであり、
Ｊ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^１）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^１はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^２）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^２はＨ又は低級アルキルであり、
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である場合、Ｊ^１は－Ｏ－であり、Ｘ^２は低級アルキルであり、又はＸ^３は低級アルキルである、化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は、

の化合物であって、ここで、
Ｘ^４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^５がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^６がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^７が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^８がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチエノピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｘ^１０が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
Ｘ^１１が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
又は、Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－（Ｘ^１２）_ｐを形成し、Ｘ^１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はフェニルであり、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｊ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^３はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^４）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^４はＨ又は低級アルキルであり、ｎは０又は１である、化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はその薬学的に許容可能な塩と、を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書は組成物を提供し、該組成物は半フッ素化アルカンと化合物とを含み、該化合物は、

ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、
（αＲ）－ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、
（αＳ）－ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、
エンド－ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－８－（メチル－ｄ３）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、

、ＥＡ－３１６７の（３Ｒ，２’Ｒ）－エナンチオマー、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

若しくは、それらのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、半フッ素化アルカンは、ペルフルオロヘキシルオクタン又はペルフルオロヘキシルノナンである。

いくつかの実施形態において、組成物は非水系組成物である。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物は、本明細書で提供される化合物又は本明細書で提供される組成物と、薬学的に許容可能な添加剤と、を含む医薬組成物である。

（キット及び製造品）
また、本明細書は、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される組成物、又は本明細書で提供される医薬組成物、及びそれらの使用説明書を含むキットを提供する。

また、本明細書は、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される組成物、又は本明細書で提供される医薬組成物を含む製造品を提供する。

（方法）
本明細書で提供される化合物及び組成物は、眼疾患又は症状の治療に有用である。従って、一態様において、本明細書は、治療を必要とする対象における近視を治療する方法であって、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される組成物、又は本明細書で提供される医薬組成物を、治療上有効な量で対象に投与することを含む方法を提供する。

本明細書は、それが必要とされる対象において、近視の進行を遅らせる方法であって、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される組成物、又は本明細書で提供される医薬組成物を、治療上有効な量で対象に投与することを含む方法も提供する。

本明細書は、それが必要とされる対象において、近視の発症を遅らせる方法であって、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される組成物、又は本明細書で提供される医薬組成物を、治療上有効な量で対象に投与することを含む方法も提供する。

本明細書は、それが必要とされる対象において、視力を脅かす疾患又は障害を治療する方法であって、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される組成物、又は本明細書で提供される医薬組成物を、治療上有効な量で対象に投与することを含む方法も提供する。

いくつかの実施形態において、視力を脅かす疾患又は障害は、末梢格子変性、裂傷、剥離、近視性脈絡膜の血管新生、近視性黄斑分離症、近視性黄斑円孔、後部ブドウ腫、近視性黄斑変性症、早発性白内障、開放隅角緑内障、乳頭周囲萎縮、視神経乳頭の傾き、視神経乳頭のピット、又はこれらの組み合わせを含む。

（一般的な合成スキーム）
本明細書で提供される８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、及びピリジン－４－イルメタニルのエステル及びアミド化合物は以下に記載する一般的なスキームによって合成される。

スキーム１に従い、選択されたエステル（Ｓ１）を、ブタ肝臓エステラーゼのようなエステラーゼ酵素と反応させ、所望の中間体（Ｓ２）を形成した。アルコール（Ｓ２）を抽出し、必要に応じて精製した後、スキーム２に進む。

スキーム２に従い、選択された酸（Ｓ４）を、ＥＤＣのような適切な試薬で活性化し、標準的なカップリング手法を用いて、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルと、ピリジン－４－イルメタニルアルコール（Ｓ５）又はアミン（Ｓ８）とを結合させ、所望の中間体（Ｓ６、Ｓ９、Ｓ１２及びＳ１５）を形成する。（Ｓ６）の保護されたアミン又は（Ｓ８、Ｓ１０、Ｓ１２及びＳ１５）の保護されたアルコールを、塩化メチレン中でＨＣｌと反応させ、アミド（Ｓ１１）を直接生成する。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物と共に追加の治療剤を投与することで、他の治療剤を低用量でより長い時間投与することが可能となる。

式I、II、又はIIIの８－メチル－８－アザビシクロ[３．２．１]オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルのアルキル、エステル及びアミド誘導体を含む組成物を、各種の塩又は溶媒和物の形で得ることができる。塩としては、生理学的に許容される塩又は、原料として利用可能な塩が用いられる。

組成物は、存在する場合、式I又はII又はIII又はIVの１つ以上のアイソフォームを含んでもよい。ラセミ体が存在する場合、各エナンチオマー又はジアステレオマーを別々に使用してもよく、それらを任意の割合で組み合わせてもよい。互変異性体が存在する場合、全ての可能な互変異性体が特に意図される。

本明細書に従って使用する医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体又は添加剤を用いて従来の方法で製剤化することができる。従って、化合物並びにその生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、例えば、固体投与、点眼、油性局所製剤中、注射、吸入（口又は鼻のいずれかから）、眼の前又は後のいずれかに配置される生体侵食性インプラントを含むインプラント、若しくは経口、頬、非経口又は直腸投与によって投与するために製剤化されてもよい。技術及び製剤化は、一般的に「Reminington's Pharmaceutical Sciences」（Meade Publishing Co., Easton, Pa.）」に記載されている。治療用組成物は、通常、無菌であり、製造条件及び保存条件下で安定していなければならない。

本明細書で提供される組成物は、安全且つ有効な量の対象化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含んでいてもよい。本明細書で用いられるように、「安全且つ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療されるべき状態にポジティブな変化を有意に誘発するのに十分な化合物の量であるが、重篤な副作用を回避するのに十分な低量である（合理的なベネフット／リスク比である）化合物の量を意味する。安全且つ有効な化合物の量は、主治医の知識と専門性との範囲内における、治療を受けている特定の状態、治療を受けている患者の年齢及び身体的状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用する特定の薬学的に許容可能な担体、及び同様の要因によって変化する。

本明細書で提供される化合物（成分Ａ）が投与される経路及び組成物の形態により、使用する担体（成分Ｂ）の種類が決まる。組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、頬、インプラント、又は非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、眼球への局所適用、リポソーム送達システム、又はイオン導入）に適した様々な形態であってもよい。

全身投与用の担体は、通常、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤、ｊ）保存剤、ｋ）滑沢剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、ｑ）生分解性ポリマー、ｒ）可塑剤、これらの組み合わせ等の少なくとも１つを含む。全ての担体は、全身組成物において任意である。

成分ａ）は、希釈剤である。固体剤形に適した希釈剤は、グルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロースのような糖類、プロピレングリコールなどのジオール、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリンなどの糖アルコール、マンニトール及びソルビトールを含む。全身用又は局所用組成物中の成分ａ）の量は、通常、約５０％～約９０％である。

成分ｂ）は、潤滑剤である。固体剤形に適した潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウムを含む固体潤滑剤と、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、テオブロマ油等の植物油のような液体潤滑剤と、が例示できる。全身用又は局所用組成物中の成分ｂ）の量は、通常、約５％～約１０％である。

成分ｃ）は結合剤である。固体剤形に適した結合剤は、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなスターチ、ゼラチン、トラガカント、及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メトビルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース及びその誘導体を含む。全身用組成物中の成分ｃ）の量は、通常約５～約５０％であり、眼球用固体剤形では最大９９％である。

成分ｄ）は崩壊剤である。固体剤形に適した崩壊剤は、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、イオン交換樹脂を含む。全身用又は局所用組成物中の成分ｄ）の量は、通常、約０．１～約１０％である。

固体剤形のための成分ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤である。使用する場合、全身用又は局所用組成物中の成分ｅ）の量は、通常、約０．００５～約０．１％である。

固体剤形のための成分ｆ）は、メントール、ペパーミント、フルーツフレーバーのような香味料である。使用する場合、全身用又は局所用組成物中の成分ｆ）の量は、通常、約０．１～約１．０％である。

固体剤形の場合の成分ｇ）は、アスパルテーム、サッカリンのような甘味料である。全身用又は局所用組成物中の成分ｇ）の量は、通常、約０．００１％～約１％である。

成分ｈ）は、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、及びビタミンＥのような抗酸化剤である。全身用又は局所用組成物中の成分ｈ）の量は、通常、約０．１～約５％である。

成分ｉ）は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、安息香酸ナトリウムのような防腐剤である。全身用又は局所用組成物中の成分ｉ）の量は、通常、約０．０１～約５％である。

固体剤形のための成分ｋ）は、二酸化ケイ素のような滑沢剤である。全身用又は局所用組成物中の成分ｋ）の量は、通常、約１～約５％である。

成分ｍ）は、部分フッ素化炭化水素、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール類、リン酸緩衝液のような溶媒である。全身用又は局所用組成物中の成分ｍ）の量は、通常、約０～約１００％である。

成分ｎ）は、懸濁剤である。適切な懸濁剤は、AVICEL（登録商標）RC-591（FMC Corporation社製、ペンシルバニア州フィラデルフィア）及びアルギン酸ナトリウムを含む。全身用又は局所用組成物中の成分ｎ）の量は、通常、約１～約８％である。

成分ｏ）は、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤と、デラウェア州ウィルミントンのAtlas Powder Company社のTWEENS(登録商標)である。適切な界面活性剤は、C.T.F.A. Cosmetic ingredient Handbook, 1992, pp.587-592、Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337、及びMcCutcheon's Volume 1 , Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 238-239に開示されているものを含む。全身用又は局所用組成物中の成分ｏ）の量は、通常、約０．１～約５％である。

成分ｐ）は、界面活性剤である。

成分ｑ）は、生分解性ポリマーである。ＰＬＡ又はＰＬＡポリマー、並びにＰＥＡポリマーが具体的に考えられる。

成分ｒ）は、可塑化剤である。ポリマーのＴＭを下げることで、低温又は他の条件下での製造を可能とし、製造をより容易にする。非限定的な例。

全身性組成物中の成分Ａ及びＢの量は、調製された全身性組成物の種類、成分Ａのために選択された特定の誘導体及び成分Ｂの材料により変化するが、一般に、全身組成物は、０．０１％～５０％で成分Ａを、５０～９９．９９％で成分Ｂを含む。

非経口投与のための組成物は、一般に、Ａ）０．１～１０％の本明細書で提供される化合物と、Ｂ）ａ）希釈剤及びｍ）溶媒を含む９０～９９．９％の担体、とを含み、１つの実施形態において、ａ）はプロピレングリコールを含み、ｍ）はエタノール又はオレイン酸エチルを含む。

経口投与のための組成物は、様々な投薬形態を有することができる。例えば、固体形態は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルクパウダーを含む。これらの経口投薬形態は、安全且つ有効な量、通常は少なくとも約５％、より特に約２５％～約５０％の成分Ａ）を含む。経口投与組成物は、更に約５０～約９５％の成分Ｂ）、より特に、約５０～約７５％の成分Ｂ）を含む。

錠剤は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶性コーティング、糖衣、フィルムコーティング、又は多重圧縮錠剤であることができる。錠剤は通常、成分Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｋ）滑沢剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択された成分を含む担体である成分Ｂと、から構成される。具体的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、セルロースを含む。具体的な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ショ糖を含む。具体的な崩壊剤は、アルギン酸、クロスカルメロースなどが挙げられる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクを含む。着色料は、ＦＤ＆Ｃ色素を含み、外観のために添加することができる。チュアブル錠は、ｇ）アスパルテーム、サッカリンのような甘味料、ｆ）メントール、ペパーミント、フルーツフレーバーのような香味料、又はそれらの組み合わせを含むことが好ましい。

カプセル（インプラント、徐放性製剤、持続性製剤を含む）は、通常、ゼラチンからなるカプセル中に、成分Ａと上述の１つ以上のａ）希釈剤を含む担体とを含む。顆粒は、通常、成分Ａを含み、好ましくは、流動特性を改善するための二酸化ケイ素などのｋ）滑沢剤を更に含み、インプラントは、生分解性である又は非生分解性であることができる。インプラントは、既知の生体適合性製剤を用いて調製することができる。

経口組成物のための担体における材料の選択は、これに限るものではないが、味、コスト及び保存安定性を含む二次的な考慮事項に依存する。

また、固体組成物は、一般的にｐＨ依存性又は時間依存性のコーティングを用いて、従来の方法でコーティングされてもよく、成分Ａが、所望の適用の近傍で、又は、所望の作用を延長するために様々な位置及び場所で、消化管内に放出されるようにする。コーティングは、通常、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、EUDRAGITコーティング（ドイツ、ダルムシュタットのRohm & Haas G.M.B.H.から入手可能）、ワックス及びシェラックからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。

経口投与用の組成物は、液体の形態をとることもできる。例えば、適切な液体形態としては、水溶液、乳液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが挙げられる。経口投与用液体組成物は、一般的に、成分Ａ及び成分Ｂ、つまり、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｊ）保存剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、及びｏ）界面活性剤からなる群から選択される成分を含む担体を含む。経口液体組成物は、好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、及びｇ）甘味料からなる群から選択される１つ以上の成分を含む。

対象となる化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物は、インプラント、舌下、頬、鼻腔の投与形態を含む。このような組成物は、通常、ａ）希釈剤（スクロース、ソルビトール及びマンニトールを含む、及びｃ）結合剤（例えば、アカシア、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）のような１つ以上の可溶性又は生分解性の充填物質を含む。このような組成物は、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤、及びｋ）滑沢剤を更に含んでいてもよい。インプラント製剤は、ｑ）生分解性ポリマー、及び任意にｒ）可塑剤を含む。

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、局所的に投与される。眼に局所的に適用することができる局所用組成物は、当技術分野で知られている任意の形態であることができ、その非限定的な例は、固体、ゲル化可能な滴、スプレー、軟膏、若しくは、眼の結膜円蓋、眼内腔、房水、硝子体液、又は別の適切な場所に配置された持続性又は非持続性放出ユニットを含む。

皮膚に局所的に適用することができる局所用組成物は、固体、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン及びリンスアウトのヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、スキンパッチ等を含む、任意の形態であることができる。局所用組成物は、上述した化合物である成分Ａと、担体である成分Ｂとを含む。局所用組成物の担体は、好ましくは、化合物の眼球への浸透を助ける。成分Ｂは、１つ以上の任意の成分を更に含んでいてもよい。

全身投与のための化合物の投与量の範囲は、１日あたり、体重あたり約０．０００１～約１０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは体重あたり約０．１～約１００ｐｇ／ｋｇであり、最も好ましくは約１～約５０ｐｇ／ｋｇの形態である。これらの投与量は１日当たりの投与量に基づくが、毎週又は毎月の累積投与量を使用して臨床上の必要量を算出することもできる。

投与量は、所望の効果を得るために、治療を受ける患者、治療を受ける状態、治療を受ける状態の重症度、投与経路等に応じて変えることができる。

本明細書で提供される化合物は、眼圧を低下させる点において有用である。従って、これらの化合物は、緑内障の治療において有用である。緑内障を治療するための好ましい投与経路は、局所的なものである。

局所用組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因に依存する。局所用組成物に添加される成分Ａの量は、通常ナノモル（ｎＭ）単位で表される成分ＡのＩＣ_５０に依存する。例えば、医薬品のＩＣ_５０が１ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．０００１～約０．３％である。医薬品のＩＣ_５０が１０ｎＭである場合、成分Ａ）の量は約０．００１～約１％である。医薬品のＩＣ_５０が１００ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．０１～約１０％である。医薬品のＩＣ_５０が１０００ｎＭである場合、成分Ａの量は１～１００％、好ましくは５％～５０％である。成分Ａの量が上記で規定された範囲を外れる場合（すなわち低くなる場合）、治療の有効性が低下する可能性がある。１００％に達するまでの組成物の残りの部分は、成分Ｂである。

成分Ａと組み合わせて採用される担体の量は、医薬品の単位用量あたりの投与用組成物の実用的な量を提供するために十分である。本明細書で提供される方法において有用な剤形を作るための技術および組成物は、以下の文献、Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)、Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)、及びAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2^nd Ed., (1976)に記載されている。

成分Ｂは、単一の成分を含む、又は２つ以上の成分の組み合わせを含んでもよく、局所用組成物では、成分Ｂは、局所用担体を含む。適切な局所用担体は、部分フッ素化炭化水素、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱物油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせ等からなる群から選択される１つ以上の成分を含む。より具体的には、皮膚適用のための担体は、部分フッ素化炭化水素、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水を含み、更に具体的には、部分フッ素化炭化水素、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール及び対称性アルコールを含む。

局所用組成物の担体は、ｑ）エモリエント剤、ｒ）噴霧剤、ｓ）溶媒、ｔ）湿潤剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉体、ｗ）香料、ｘ）顔料、及びｙ）防腐剤からなる群から選択される１つ以上の成分を更に含んでもよい。

成分ｑ）は、エモリエント剤である。皮膚ベースの局所用組成物中の成分ｑ）の量は、通常、約５～約９５％である。適切なエモリエント剤は、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノラート、グリセリルモノステアラート、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル，ステアリン酸イソセチル，オレイルアルコール，ラウリン酸イソプロピル，イオウリン酸ヘキシル，オレイン酸デシル，オクタデカン－２－オール，イソセチルアルコール，パルミチン酸セチル，セバシン酸ジ－ｎ－ブチル，ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、アラキ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコールなど。石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、及びこれらの組み合わせを含む。皮膚用の具体的なエモリエント剤は、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンを含む。

成分ｒ）は、噴霧剤である。局所用組成物中の成分ｒ）の量は、通常、約０～約９５％である。適切な噴霧剤は、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、及びそれらの組み合わせを含む。

成分ｓ）は、溶媒である。局所用組成物中の成分ｓ）の量は、通常、約０～約９５％である。適切な溶媒は、部分フッ素化炭化水素、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びこれらの組み合わせを含む。具体的な溶媒は、エチルアルコール及びホモトピックアルコール（homotopic alcohols）を含む。

成分ｔ）は、湿潤剤である。局所用組成物中の成分ｔ）の量は、通常、０～９５％である。適切な湿潤剤は、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、及びこれらの組み合わせを含む。具体的な湿潤剤は、グリセリンを含む。

成分ｕ）は、増粘剤である。局所用組成物中の成分ｕ）の量は、通常、約０～薬９５％である。

成分ｖ）は、粉末である。局所用組成物中の成分ｖ）の量は、通常０～９５％である。適切な粉末は、ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラーズアース、カオリン、スターチ、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、及びこれらの組み合わせを含む。眼適用のための特定の粉末は、ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びポリアクリル酸ナトリウムを含む。ゲル投与眼用製剤のためには、ポリアクリル酸ナトリウムを使用してもよい。

成分ｗ）は、香料である。局所用組成物における成分ｘ）の量は、一般に約０～約０．５％であり、特に約０．００１～約０．１％である。眼科用では、香料は一般に使用しない。

成分ｘ）は顔料である。皮膚用途に適した顔料は、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料及びそれらの混合物を含む。本明細書で提供される有用な無機顔料は、カラーインデックスにおいて参照番号CI 77,891でコードされているルチル型又はアナターゼ型二酸化チタン、参照番号CI 77,499、77,492、及び77,491でコードされている黒、黄、赤及び褐色の酸化鉄、マンガンバイオレット（CI 77,742）、ウルトラマリンブルー（CI 77,007）、酸化クロム（CI 77,288）、クロム水和物（CI 77,289）、及びフェリックブルー（CI 77,510）からなる群から選択されたものを含む。

本明細書で提供される有用な有機顔料及びレーキは、D&C Red No. 19 (CI 45,170)、D&C Red No. 9 (CI 15,585)、D&C Red No. 21 (CI 45,380)、D&C Orange No. 4 (CI 15,510)、D&C Orange No. 5 (CI 45,370)、D&C Red No. 27 (CI 45,410)、D&C Red No. 13 (CI 15,630)、D&C Red No. 7 (CI 15,850)、D&C Red No. 6 (CI 15,850)、D&C Yellow No. 5 (CI 19,140)、D&C Red No. 36 (CI 12,085)、D&C Orange No. 10 (CI 45,425)、D&C Yellow No. 6 (CI 15,985)、D&C Red No. 30 (CI 73,360)、D&C Red No. 3 (CI 45,430)、Cochineal Carmine (CI 75,570)をベースにした染料又はレーキ、又はそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。

本明細書で提供される有用な真珠光沢顔料は、酸化チタン、オキシ塩化ビスマスでコーティングされた雲母等の白色真珠光沢顔料、酸化鉄を添加したチタンマイカ、フェリックブルー、酸化クロムを添加したチタンマイカ等の着色真珠光沢顔料、上述した種類の有機顔料を添加したチタンマイカ、同様にオキシ塩化ビスマスをベースにしたもの、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。局所用組成物中の顔料の量は、一般に約０～約１０％である。眼の用途では、顔料は一般に使用しない。

別の実施形態において、一般的に成分Ａと、成分Ｂ（担体）とを含み、該成分Ｂは例えば、精製水と、ｙ）デキストラン、特にマンニトール及びデキストラン７０のような糖類又は糖アルコール、ｚ）セルロース又はそれらの誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴＡナトリウム（エデト酸二ナトリウム）及びｃｃ）ｐＨ調整剤からなる群から選択される１つ以上の成分とである、のような眼投与のための局所医薬組成物が調製される。

眼投与用の局所医薬組成物に使用するのに適したｚ）セルロース誘導体の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースを含み、特に、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースを含む。

眼投与用の局所医薬組成物に使用するのに適したａａ）塩の例は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせを含む。

ｃｃ）ｐＨ調整剤の例は、眼投与のための局所医薬組成物のｐＨを４．５～７．５に調節するために十分な量のＨＣｌ又はＮａＨＯを含む。

成分Ａは、成分Ａ、上述の全身用又は局所用組成物又はその両方と、キットを使用することで哺乳類（特にヒト）の美容的及び医学的状態の治療が得られるという情報、説明書又はその両方と、を含むキット内に含まれてもよい。情報及び説明書は、言葉、絵又はその両方等の形態であることができ、それに加えて又は代わりに、キットは、薬、組成物、又はその両方と、好ましくは、哺乳類（例えば、ヒト）の美容及び医学的状態を治療又は予防する利点を有する薬又は組成物の適用方法に関する情報、説明書又はその両方と、を含んでもよい。

以下の説明的な実施例は、非限定的であると解釈されるべきである。

８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルエステル及びアミドを調製するための特定の手順は、以下の実施例で説明する。

全ての温度は摂氏である。試薬及び出発物質は、市販のものを購入した、又は公開されている文献の手順に従って調製した。

他が示されているのでない限り、ＨＰＬＣによる精製は、適切な場合、化合物を少量のＤＳＭＯに再溶解させ、０．４５ミクロン（ナイロンディスク）のシリンジフィルタでろ過することで行った。続いて、この溶液を、例えば、50mm Varian Dynamax HPLC 21.4mm Microsorb Guard-8 C₈カラムを用いて精製し、対象化合物に適切であるとして４０－８０％ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏの一般的な初期溶出混合物を選択した。この初期グラジエントを０．５分間維持した後、５分かけて１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ_２Ｏに増加させた。１００％ＭｅＯＨを更に２分間維持した後、再平衡化して最初のグラジエントに戻した。一般的な総実行時間は８分であった。得られた画分を分析し、必要に応じて結合し、蒸発させて精製物を得た。

プロトン磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは、Varian INOVA 800 MHz（¹H）NMRスペクトロメーター、Varian INOVA 500 MHz（¹H）NMRスペクトロメーター、Varian Mercury 300 MHz（¹H）NMRスペクトロメーター、又はVarian Mercury 200 MHz（¹H）NMRスペクトロメーターのいずれかで記録した。全てのスペクトルは、記載された溶媒中で測定されている。化学シフトは、テトラメチルシランのダウンフィールド（ｐｐｍ）で報告されているが、^１ＨＮＭＲではそれぞれの溶媒のピークの残留プロトンピークを基準としている。プロトン間結合定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。

分析用ＬＣＭＳスペクトルは、Alliance 2695 HPLCと2487二波長ＵＶ検出器を備えたWaters ZQ MS ESI装置を用いて得られた。スペクトルは２５４ｎｍと２３０ｎｍとで分析した。サンプルはWaters Symmetry C184.6x75mm 3.5pmカラムに通し、ガードカラム（3.9x20mm 5pm）を使用するかしないかを選択した。グラジエントは、移動相Ａ：０．１％ギ酸（Ｈ_２Ｏ中）、移動相Ｂ：ＡＣＮを用い、流速０．８ｍＬ／分で行った。２つのグラジエントを表１に示す。

ＭＳプローブの設定は、コーン電圧を３８ｍＶ、脱溶媒温度を２５０℃とした。これらの方法における変形は、以下に記載する。

以下の調製は、中間体の調製手順と、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルのアルキル、エステル及びアミド誘導体の調製方法と、を示す。

（実施例）
（実施例１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニルプロパノアートの調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニルプロパン酸に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ及び３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニルプロパン酸を加え、溶液を一晩撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させて、粗２を得た。カラムクロマトグラフィＥｔＯＡｃ－ヘキサンにより、純粋な（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニルプロパノアートを得た。

（実施例２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－アミノ－２－フェニルプロパノアート二塩酸塩の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニルプロパノアートに、４ＮＨＣｌ－ジオキサンを加え、溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥させて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－アミノ－２－フェニルプロパノアート二塩酸塩（Ｅ３）を得た。

上述した手順に従い、適切な出発物質に代えて、表２のものを含む本明細書で提供される特定の化合物を製造することができた。
表２

当業界で既知の技術を使用し、以下の化合物

及び

を製造することができる。

（実施例３：マウスにおける形態覚遮断近視（form deprivation myopia）の誘導）
マウスの眼は、ヒトの眼と非常によく似た構造と生化学を持ち、これまでの研究で近視モデルマウスの有用性が確認されているため、マウスは、近視の薬理学的治療法を評価するよい前臨床モデルである。また、マウスの眼には、ヒトの眼と同様の薬理学的標的がある。結果は、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログを、近視を誘発する処置を眼が経験する前に局所的に投与すると、近視の変化の一部又は全部を回避できることを示す。眼球を覆う丈夫な外側の結合組織である強膜の線維芽細胞に存在する全てのムスカリン受容体タイプの関連性は、マウスの眼とヒトの眼で類似していることが明らかになっている。

一般に、マウスにおける形態覚遮断近視（「ＦＤＮＴ」）は、マウスの眼の上に－ＩＯＤレンズを６週間にわたって装着することで確実に作り出すことができる。これは、マウスの眼において軸長が増加し、屈折異常が生ずる。この手順では、－ＩＯＤレンズを眼に装着する前に、１日１回、１～１４日間、眼に、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログを投与する。初期の実験群（ｎ＝８／群）は、ａ）レンズを装着せず、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログによる治療を２１日目から開始し、４週間継続する、ｂ）８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログによる治療を２週間行った後の３５日目に、－ＩＯＤレンズを装着して４週間レンズ処置を継続する、ｃ）８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログによる治療を１週間行った後の３５日目に、－ＩＯＤレンズを３５日目に装着して４週間レンズ処置を継続する、ｄ）８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログによる事前の治療を行わず、３５日目にレンズを装着し、４週間継続する、ｅ）レンズも８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログも用いない対照群、を含む。

実験的治療を開始した後、マウスを１週間おきに軸長と屈折異常の変化を既に公開されている手順でモニタリングする。屈折率及び生体計測を１週間おきに行う。軸長は，in vivo 低コヒーレンス光干渉（OLCTAcMaster）を用いて測定する。屈折は自動偏心フォトリフラクタで測定する。方法の詳細は従前に記載されている（Barathi VA & Beuerman RW, 2011; Barathi et al 2013）。

（実施例４：マウスモデルにおける形態覚遮断近視を誘発する前の８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログの目薬の効果）
（方法）
動物：飼育ペアのＢ６Ｊ（Mus musculus）マウスはJackson Labから入手し、子孫を残した。投薬を受けていない対照動物は６匹のグループで飼育し、実験動物は生後２１日目に標準的なマウスケージに個別に入れ、２５℃で１２：１２時間の点灯・消灯スケジュールで飼育し、マウスペレットと水を自由に摂取させた。

マウス近視モデル：－ＩＯＤコンタクトレンズ（淡いグレーのＰＭＭＡコンタクトレンズ、直径８．５ｍｍ、ベースカーブ８ｍｍ、屈折率１．４３（軸方向）、厚み０．５ｍｍ）を、２１日目に、ベルクロの環状部分に接着し、続いて眼の周囲の皮膚に事前に縫合されていたベルクロの一致する部分に貼り付けることによって右目に装着した。眼鏡レンズを薄暗い場所で毎日洗浄し、左目は覆わないようにして対照とした。全ての光学機器を生後６３日目に取り外した。

（治療プロトコル）
遅延型ＦＤＭを、マウスの４つの群（群１～４）で誘発した。第１群（ｎ＝６，３バッチ）は、３５日目に８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログの１％局所投与を毎日１０μＬずつ４週間行った、第２群（ｎ＝６，３バッチ）は、２１日目に８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログの１％局所投与を毎日１０μＬずつ２週間行った後、－ＩＯＤレンズを装着し、４週間、近視を誘発させた（ｐＡＴＧ＋ＬＩＭ）、第３群（ｎ＝６，３バッチ）は、－ＩＯＤレンズだけで処置され、近視を誘発させた（２１日目にレンズを装着し、６週間継続した）、第４群（ｎ＝３［両目が非投与対照］，３バッチ）を非投与対照として使用した。全ての群において、右目を実験に使用し、左目を対側対照として機能させた。なお、マウスで実験的に誘発された近視は、誘発の場合も薬剤介入の場合も、対側に影響を及ぼすことが一貫して発見された。

眼のバイオメトリクス評価：屈折とバイオメトリクスの測定値は、試験終了まで毎週記録された。軸長はin vivo低コヒーレンス光干渉（OLCI-AcMaster）で測定した。屈折は自動偏心フォトリフラクタで測定した。方法の詳細は従前に記載されている（Barathi VA et al, 2013; Barathi VA & Beuerman RW, 2011）。

統計解析：統計解析はＳＰＳＳソフトウェア（Version 11.0, Chicago, 145 USA）を用いて行った。すべての結果は，平均値±標準誤差（ＳＥＭ）で表した。レンズを誘発した眼の全ての値は、同一群内の仲間の眼の値と、ペアサンプルｔ検定を用いて統計的に比較した。実験群と正常群との間では、平均眼球間差を用いて独立標本ｔ検定を行った。群間の統計分析は一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）で行い、ｐ＜０．０５で統計的有意ありとした。

（結果）
８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログによる治療は、近視の誘発を遅らせた。治療は、そうでない場合に予想される軸長及び屈折への影響を低減するのに効果的である。近視を誘発する（－１０Ｄレンズを４週間）前に８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルのアナログが投与された眼は、遠視を維持した。

近視治療のための局所医薬組成物は、常法により調製され、表３に示すように配合される。

本明細書で提供される化合物は、８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルエステルの誘導体として使用される。化合物が、１日１回、眼に局所投与される場合、上記の組成物は、近視の進行速度を減少させる。

（実施例５）

本明細書で提供される８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－ヒドロキシ－２－フェニルプロパンアミドメタンスルホナート（Ｅ２３）を使用して実施例１を繰り返す。１日２回、１滴として投与された場合、上記組成物は、６歳のヒト対象における近視の進行速度を実質的に減少させる。

（実施例６）
本明細書で提供される８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル及びピリジン－４－イルメタニルアミドを用いて実施例１を繰り返す。１日２回、一滴として投与された場合、上記組成物は、近視前の患者における近視の発症を予防する。

（実施例７）
本明細書で提供される８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル２－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロパノアートトルエンスルホナートを使用して実施例１を繰り返す。１日３回、一滴として投与された場合、上記の組成物は、実質的にアレルギー症状を低減し、ドライアイ症候群を緩和する。

（実施例８）

本明細書で提供される８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３イル３－ヒドロキシ－２－メチル－２－フェニルプロパノアート塩酸塩のＲ異性体（Ｅ２２Ｒ）を実質的に使用して実施例１を繰り返す。必要に応じて、一滴として投与された場合、上記の組成物は、充血、赤み、眼刺激を実質的に低減する。

（実施例９）
本明細書で提供される８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３イル３－ヒドロキシプロパノアート塩酸塩（Ｅ４４Ｓ）を実質的に使用して、実施例１を繰り返す。１日４回、一滴として投与された場合、上記の組成物は、近視の進行速度を実質的に遅らせる。

（実施例１０）

本明細書で提供される８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３イル２－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－フェニルプロパノアート塩酸塩のＳ異性体（Ｅ２１）を使用して、実施例１を繰り返す。１日２回、一滴として投与された場合、上記の組成物は、眼圧を実質的に低下させる。

（実施例１１）

本明細書で提供される（Ｓ）－３－アミノ－２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３－エンド，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロパンアミドジトシラート（Ｅ２０Ｓ）を実質的に使用して、実施例１を繰り返す。１日２回、一滴として投与された場合、上記の組成物は、眼圧、アレルギー症状を実質的に低下させ、ドライアイ症候群を緩和する。

近視を予防する及び治療するための局所医薬組成物は、常法によって調製され、表４に示すように調合される。

近視を予防する及び治療するための局所医薬組成物は、常法によって調製され、表５に示すように調合される。

近視を予防する及び治療するための局所医薬組成物は、常法によって調製され、表６に示すように調合される。

近視を予防する及び治療するための局所医薬組成物は、常法によって調製され、表７に示すように調合される。

近視を予防する及び治療するための局所医薬組成物は、常法により調製され、表８に示すように調合される。

図１、図２及び図３は、本明細書で提供される化合物について、水系製剤と比較した、上記のＳＦＡ製剤（表８）の優れた安定性を示す。

近視の予防及び治療のための局所軟膏医薬組成物は、常法により調製され、表９に示すように調合される。

（実施例１２：塩形態の調製）
メタンスルホン酸（２．５eq.又は１．２eq.）をＤＣＭ（ジクロロメタン）（１０vol）中の本明細書で提供される化合物（５．０ｇ１eq.）の撹拌溶液に滴下して加える。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、反応の完了をＨＰＬＣで確認する。その後、ジクロロメタンから２－ＢｕＯＨへと溶媒の段階的な切り替えを行う。ＤＣＭ溶媒の溶液を真空下の蒸留によって除去する。次に、２－ＢｕＯＨを残渣に２回加え、続いて真空蒸留を行う。残渣に２－ＢｕＯＨ（１０vol）を加え、反応混合物を室温で１５時間にわたって撹拌する。

ジメシラート（dimesylate）塩又はモノメシラート（monomesylate）塩を窒素下でろ過し、固体として分離する。２－ＢｕＯＨ（２×１vol）及びヘプタン（２×１vol）を用いて洗浄し、５０℃の真空オーブン内で１５時間にわたって固体を乾燥させる。本明細書で提供される化合物の様々な塩形態を、この手順に従って調製することができる。

（実施例１３）
エンド８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－アミノ－２－フェニルプロパノアート二塩酸塩（３）の合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニルプロパン酸に、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ及びトロピン（Tropine）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をろ過し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）及びＮａＣｌ（飽和）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ０－５％ＭｅＯＨ－ＣＨ_２Ｃｌ_２により、純粋なエンド８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－（tert－ブトキシカルボニル）アミノ－２－フェニルプロパノアート（２）を得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中のエンド８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－アミノ－２－フェニルプロパノアート（２、３０％）へ、ＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン中）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、エンド８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル３－（tert－ブトキシカルボニル）アミノ－２－フェニルプロパノアート二塩酸塩（３、＞９０％）を得た。

（実施例１４）
エンド８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル４，４，４－トリフルオロ－２－フェニルブタノアート（５）の合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４，４，４－トリフルオロ－２－フェニルブタン酸（４）へ、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ及びトロピンを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をろ過し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）及びＮａＣｌ（飽和）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ０－１０％ＭｅＯＨ－ＣＨ_２Ｃｌ_２により、純粋なエンド８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル４，４，４－トリフルオロ－２－フェニルブタノアート（５，３６％）を得た。

（実施例１５）
エキソ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－フェニルプロパンアミド（７）の合成

ＭｅＯＨ中のトロパ酸（６）へ、エキソ－８－メチル－３－アミノ－アザビシクロ［３．２．１］オクタン及びＤＭＴＭＭを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡＣ及びＮａＨＣＯ_３（飽和）に取り込んだ。水溶液のｐＨを、Ｋ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ１０に調節し、更に２－メチルＴＨＦで抽出した。溶媒を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ０％～９０％（ＥｔＯＨ／２ＮＮＨ_３－ＭｅＯＨ（８５／１５）－ＣＨ_２Ｃｌ_２で、純エキソ－３－ヒドロキシ－Ｎ－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－フェニルプロパンアミド（７、３０％）を得た。

（実施例１６）
３－ヒドロキシ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２－フェニルプロパンアミド（８）の合成

ＭｅＯＨ中のトロパ酸へ（６）、（６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン及びＤＭＴＭＭを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ０－８％ＭｅＯＨ－ＣＨ_２Ｃｌ_２により、３－ヒドロキシ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２－フェニルプロパンアミド（８、５１％）を得た。

実施例１３～１６で示した手順の大部分を用い、適切な出発物質に代えて表１０の化合物を製造した。

（実施例１７：化合物及び組成物の保存性及び安定性）
本明細書で提供される化合物を調製し、周辺温度又は上昇温度で保存のための容器内に置く。ポリ塩化ビニルプラスチック容器と比較して、化合物をポリオレフィンプラスチック容器に保存した場合は、液体組成物（例えば、水性又は有機液体溶液）に溶解又は懸濁していても、固体としても、化合物の変色が減少する。理論に縛られることなく、容器は、可視光（例えば、約３８０～７８０ｎｍの波長を有する）又は紫外線（ＵＶ）（例えば、約１９０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ光）又は約３２０ｎｍ～３８０ｎｍ（ＵＶ－Ａ光）の波長を有する）のいずれであっても、化合物の電磁放射線への曝露を低減する。また、いくつかの容器は、容器の内容物が赤外線へ曝露されることを低減する能力、又はそのような容量を備える第２の成分も含む。使用される容器は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、ポリブテン、又はそれらの組み合わせのようなポリオレフィンから作られたものを含み、特にポリエチレン、ポリプロピレン、又はそれらの組み合わせから作られたものを含む。容器は、第２の容器の中に、例えば紙、ボール紙、又はホイルの容器の中に更に配置することができ、容器の内容物がＵＶ、可視光線、又は赤外線に曝されることを更に低減することができる。保存中の変色、分解、又はその両方の低減から恩恵を受ける化合物及び組成物は、本明細書で提供される化合物又はその組成物を含む目薬の溶液を含む。目薬の溶液は、３ヶ月まで、又はそれ以上まで続く保存を必要とする場合がある。本明細書に記載の容器は、目薬容器であってもよい。容器は、内容物を収容するのに適した任意の形態であることができ、例えば、バッグ又はボトルであることができる。

他の好適な容器及び包装は、例えば国際公開公報である、国際公開第２０１８／１５９７００号、国際公開第２０１８／１５９７０１号、及び国際公開第２０１８／１５９７０２号、並びに日本国特許第６２３６１６７号明細書に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

記載された容器内に配置される組成物は、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシル４０ステアラート、ポリエチレングリコール４００、エチレンジアミン四酢酸、又はそれらの組み合わせ、並びに水又は他の適切な溶媒ビヒクルを含むことができる。

［付記］
［付記１］
化合物であって、前記化合物は、式（I）

の化合物、若しくは、そのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン又は多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩であり、
Ｘ^１が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^２がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^３がＨ又は低級アルキルであり、
Ｊ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^１）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^１はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^２）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^２はＨ又は低級アルキルであり、
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である場合、Ｊ^１は－Ｏ－であり、Ｘ^２は低級アルキルであり、又はＸ^３は低級アルキルである、
ことを特徴とする化合物。

［付記２］
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。

［付記３］
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エキソ配座である、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。

［付記４］
Ｊ^１が－ＣＨ^２－、又は－Ｎ（Ｒ^１）－である、
ことを特徴とする付記１乃至３のいずれか１つに記載の化合物。

［付記５］
Ｊ^１が－Ｏ－である場合、Ｘ^２が低級アルキルである、又はＸ^３が低級アルキルである、
ことを特徴とする付記１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。

［付記６］
Ｚ^１がＣＨ_２、又はＮ（Ｒ^２）である、
ことを特徴とする付記１乃至５のいずれか１つに記載の化合物。

［付記７］
Ｘ^２が低級アルキルである、又はＸ^３が低級アルキルである、
ことを特徴とする付記１乃至６のいずれか１つに記載の化合物。

［付記８］
Ｘ^１が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする付記１乃至７のいずれか１つに記載の化合物。

［付記９］
Ｘ^１が、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする付記１乃至７のいずれか１つに記載の化合物。

［付記１０］
Ｘ^１が、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする付記１乃至７のいずれか１つに記載の化合物。

［付記１１］
Ｚ^１が－ＣＨ_２－又は－Ｎ（Ｒ^２）－であり、
Ｘ^１が、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする付記１に記載の化合物。

［付記１２］
化合物が、

又はそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、
ことを特徴とする化合物。

［付記１３］
化合物が式（II）

の化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩であり、
Ｘ^４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^５がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^６がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^７が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^８がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチエノピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｘ^１０が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
Ｘ^１１が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
又は、Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－（Ｘ^１２）_ｐを形成し、Ｘ^１２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はフェニルであり、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｊ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^３はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^４）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^４はＨ又は低級アルキルであり、
ｎは０又は１である、
ことを特徴とする化合物。

［付記１４］
式（II）は、
式（IIa）

式（IIb）

式（IIc）

式（IId）

式（IIe）

式（IIf）

又は、式（IIg）

である、
ことを特徴とする付記１３に記載の化合物。

［付記１５］
式（II）は式（IIb-1）

である、
ことを特徴とする付記１３に記載の化合物。

［付記１６］
Ｘ^８がフェニル又はピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、フラニル、又はチオフェニルである、
ことを特徴とする付記１３に記載の化合物。

［付記１７］
Ｘ^４が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はＣ_１－４アルコキシである、
ことを特徴とする付記１３乃至１６のいずれか１つに記載の化合物。

［付記１８］
Ｘ^７が水素、ハロゲン、又はＣ_１－４アルキルである、
ことを特徴とする付記１３乃至１７のいずれか１つに記載の化合物。

［付記１９］
－Ｚ^２－Ｘ^６が－ＯＨ又は－ＮＨ_２である、
ことを特徴とする付記１３乃至１８のいずれか１つに記載の化合物。

［付記２０］
Ｘ^１０が水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、Ｘ^１１が水素、又はＣ_１－４アルキルである、又は、
Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－フェニルを形成する、
ことを特徴とする付記１３乃至１９のいずれか１つに記載の化合物。

［付記２１］
化合物が、

若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体である、若しくはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。

［付記２２］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。

［付記２３］
半フッ素化アルカン、及び、
式（I）

の化合物であって、ここで、
Ｘ^１が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^２がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^３がＨ又は低級アルキルであり、
Ｊ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^１）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^１はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^２）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^２はＨ又は低級アルキルであり、
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である場合、Ｊ^１は－Ｏ－であり、Ｘ^２は低級アルキルであり、又はＸ^３は低級アルキルである、
化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は、
式（II）

の化合物であって、ここで、
Ｘ^４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^５がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^６がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^７が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^８がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチエノピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｘ^１０が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
Ｘ^１１が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
又は、Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－（Ｘ^１２）_ｐを形成し、Ｘ^１２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はフェニルであり、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｊ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^３はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^４）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^４はＨ又は低級アルキルであり、
ｎは０又は１である、
化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
を含む、
ことを特徴とする組成物。

［付記２４］
半フッ素化アルカンと、化合物とを含み、
前記化合物が、

、ＥＡ－３１６７の（３Ｒ，２’Ｒ）－エナンチオマー、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と、を含む、
ことを特徴とする組成物。

［付記２５］
前記半フッ素化アルカンがペルフルオロヘキシルオクタン又はペルフルオロヘキシルノナンである、
ことを特徴とする付記２３又は２４に記載の組成物。

［付記２６］
前記組成物は、非水系組成物である、
ことを特徴とする付記２２乃至２５のいずれか１つに記載の組成物。

［付記２７］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物又は付記２２乃至２６のいずれか１つに記載の組成物と、薬学的に許容可能な添加剤と、を含む、医薬組成物。

［付記２８］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、付記２２乃至２６のいずれか１つに記載の組成物又は付記２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、近視の治療を必要とする対象における近視を治療する方法。

［付記２９］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、付記２２乃至２６のいずれか１つに記載の組成物又は付記２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、近視の進行抑制を必要とする対象における近視の進行を抑制する方法。

［付記３０］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、付記２２乃至２６のいずれか１つに記載の組成物又は付記２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、近視の発生遅延を必要とする対象における近視の発生を遅らせる方法。

［付記３１］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、付記２２乃至２６のいずれか１つに記載の組成物又は付記２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における視力を脅かす疾患又は障害を治療する方法。

［付記３２］
前記視力を脅かす疾患又は障害が、末梢格子変性、裂傷、剥離、近視性脈絡膜の血管新生、近視性黄斑分離症、近視性黄斑円孔、後部ブドウ腫、近視性黄斑変性症、早発性白内障、開放隅角緑内障、乳頭周囲萎縮、視神経乳頭の傾き、視神経乳頭のピット、又はこれらの組み合わせを含む、
ことを特徴とする付記３１に記載の方法。

［付記３３］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、付記２２乃至２６のいずれか１つに記載の組成物、又は付記２７に記載の医薬組成物と、それらの取扱説明書と、を含む、キット。

［付記３４］
付記１乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、付記２２乃至２６のいずれか１つに記載の組成物、又は付記２７に記載の医薬組成物を含む、製品。

Claims

化合物であって、前記化合物は、式（I）

の化合物、若しくは、そのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン又は多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩であり、
Ｘ^１が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^２がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^３がＨ又は低級アルキルであり、
Ｊ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^１）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^１はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^２）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^２はＨ又は低級アルキルであり、
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である場合、Ｊ^１は－Ｏ－であり、Ｘ^２は低級アルキルであり、又はＸ^３は低級アルキルである、
ことを特徴とする化合物。
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エキソ配座である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
Ｊ^１が－ＣＨ^２－、又は－Ｎ（Ｒ^１）－である、
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｊ^１が－Ｏ－である場合、Ｘ^２が低級アルキルである、又はＸ^３が低級アルキルである、
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^１がＣＨ_２、又はＮ（Ｒ^２）である、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ^２が低級アルキルである、又はＸ^３が低級アルキルである、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ^１が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ^１が、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ^１が、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^１が－ＣＨ_２－又は－Ｎ（Ｒ^２）－であり、
Ｘ^１が、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
化合物が、

又はそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、
ことを特徴とする化合物。
化合物が式（II）

の化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体である、又はそれらの薬学的に許容可能な塩であり、
Ｘ^４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^５がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^６がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^７が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^８がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチエノピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｘ^１０が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
Ｘ^１１が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
又は、Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－（Ｘ^１２）_ｐを形成し、Ｘ^１２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はフェニルであり、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｊ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^３はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^４）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^４はＨ又は低級アルキルであり、
ｎは０又は１である、
ことを特徴とする化合物。
式（II）は、
式（IIa）

式（IIb）

式（IIc）

式（IId）

式（IIe）

式（IIf）

又は、式（IIg）

である、
ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
式（II）は式（IIb-1）

である、
ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
Ｘ^８がフェニル又はピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、フラニル、又はチオフェニルである、
ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
Ｘ^４が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はＣ_１－４アルコキシである、
ことを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ^７が水素、ハロゲン、又はＣ_１－４アルキルである、
ことを特徴とする請求項１３乃至１７のいずれか１項に記載の化合物。
－Ｚ^２－Ｘ^６が－ＯＨ又は－ＮＨ_２である、
ことを特徴とする請求項１３乃至１８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ^１０が水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、Ｘ^１１が水素、又はＣ_１－４アルキルである、又は、
Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－フェニルを形成する、
ことを特徴とする請求項１３乃至１９のいずれか１項に記載の化合物。
化合物が、

若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体である、若しくはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
半フッ素化アルカン、及び、
式（I）

の化合物であって、ここで、
Ｘ^１が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^２がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^３がＨ又は低級アルキルであり、
Ｊ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^１）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^１はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^１が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^２）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^２はＨ又は低級アルキルであり、
前記８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル部分が、エンド配座である場合、Ｊ^１は－Ｏ－であり、Ｘ^２は低級アルキルであり、又はＸ^３は低級アルキルである、
化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は、
式（II）

の化合物であって、ここで、
Ｘ^４が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^５がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^６がＨ又は低級アルキルであり、
Ｘ^７が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－４カルボニル、Ｃ_１－４カルボニルアミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４スルホニル、Ｃ_１－４スルホニルアミノ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４カルボキシルであり、
Ｘ^８がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチエノピリジニルであり、
Ｘ^９がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｘ^１０が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
Ｘ^１１が水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４チオアルキル、又はＣ_１－４アルキル－フェニルであり、
又は、Ｘ^１０及びＸ^１１は、それらが結合している原子と共にＣ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルキル－（Ｘ^１２）_ｐを形成し、Ｘ^１２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、又はフェニルであり、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｊ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^３はＨ又は低級アルキルであり、
Ｚ^２が－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^４）－、又は－Ｏ－であり、ここでＲ^４はＨ又は低級アルキルであり、
ｎは０又は１である、
化合物、若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
を含む、
ことを特徴とする組成物。
半フッ素化アルカンと、化合物とを含み、
前記化合物が、

ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、
（αＲ）－ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、
（αＳ）－ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、
エンド－ベンゼン酢酸、
α－（ヒドロキシメチル）－８－（メチル－ｄ３）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルエステル、

、ＥＡ－３１６７の（３Ｒ，２’Ｒ）－エナンチオマー、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである、

若しくはそのアナログ、誘導体、溶媒和物、双性イオン、又は多形体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と、を含む、
ことを特徴とする組成物。
前記半フッ素化アルカンがペルフルオロヘキシルオクタン又はペルフルオロヘキシルノナンである、
ことを特徴とする請求項２３又は２４に記載の組成物。
前記組成物は、非水系組成物である、
ことを特徴とする請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の組成物。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の組成物と、薬学的に許容可能な添加剤と、を含む、医薬組成物。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物、請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、近視の治療を必要とする対象における近視を治療する方法。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物、請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、近視の進行抑制を必要とする対象における近視の進行を抑制する方法。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物、請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、近視の発生遅延を必要とする対象における近視の発生を遅らせる方法。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物、請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の組成物又は請求項２７に記載の医薬組成物を、治療上有効な量で、対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における視力を脅かす疾患又は障害を治療する方法。
前記視力を脅かす疾患又は障害が、末梢格子変性、裂傷、剥離、近視性脈絡膜の血管新生、近視性黄斑分離症、近視性黄斑円孔、後部ブドウ腫、近視性黄斑変性症、早発性白内障、開放隅角緑内障、乳頭周囲萎縮、視神経乳頭の傾き、視神経乳頭のピット、又はこれらの組み合わせを含む、
ことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物、請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の組成物、又は請求項２７に記載の医薬組成物と、それらの取扱説明書と、を含む、キット。
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物、請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の組成物、又は請求項２７に記載の医薬組成物を含む、製品。