TWI654976B

TWI654976B - 選定的抗膽素激導性兩性離子之用途

Info

Publication number: TWI654976B
Application number: TW104129969A
Authority: TW
Inventors: 波德尼可拉斯Ｓ
Original assignee: 美商波德實驗股份有限公司
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2015-09-10
Publication date: 2019-04-01
Also published as: TW201709906A

Abstract

投與選定的抗膽素激導性兩性離子以減緩兒童的近視發展並大體上治療近視。

Description

選定的抗膽素激導性兩性離子之用途

本申請案係關於用於治療及/或用於減緩近視、特定而言兒童近視之發展的方法。該等方法包含投與一組選定的抗膽素激導性兩性離子之成員。

近視(Myopia)，亦稱為近視眼(nearsightedness)，係人類的常見眼部病症。在美國及歐洲，近視影響25%至60%的老年人。東亞的發病率更高，在東亞，近視可影響至多80%的年輕人。近視通常首先發生在兒童時期。

不幸的是，近視與非常嚴重病狀之增加的風險關聯，該等病狀包括青光眼、視網膜脫落及近視性黃斑退化。進一步地，近視發病率似乎在上升。因此，研發一種對近視的有效治療，特定而言為可減緩兒童近視、尤其是重度近視之發展的有效治療，將具有意義。

近期，Jeffrey Cooper、Erica Schulman及Nadine Jamal已發表了關於近視治療現狀的綜述文章。請參閱Cooper等人，「Current Status on the Development and Treatment of Myopia」，Optometry，2012年5月31日，83(5)，第174-99頁，由American Optometric Association線上發表。

根據Cooper等人，近視分為三個群組：病理性(通常在六歲之前)、學齡(在6歲與18歲之間)及成人發病。近視發展在青少年中最多。治療包括眼鏡矯正(雙焦點及多焦點鏡片)、隱形眼鏡(單視隱形眼鏡、矯正角膜法、多焦點軟性隱形鏡片)、阿托品及哌侖西平。大體而言，雙焦點及漸進鏡片在減緩兒童近視發展中並沒有非常有效。儘管矯正角膜法及軟性隱形鏡片近期已獲一定成功，但最有效減緩近視發展係藉由局部阿托品達成，此被稱為抗膽素激導性/散瞳性藥劑。亦請參閱Chua等人，「Atropine for the Treatment of Childhood Myopia」，Ophthalmology 2006，113，2285-2291，American Academy of Ophthalmology，由Elsevier Inc.發表；Chia等人，「Atropine for the Treatment of Childhood Myopia:Safety and Efficacy of 0.5%,0.1% and 0.01% Doses(Atropine for the Treatment of Myopia 2)」，Ophthalmology 2012，119，347-354，American Academy of Ophthalmology，由Elsevier Inc.發表；及Fang等人，「Prescription of atropine eye drops among children diagnosed with myopia in Taiwan from 2000 to 2007： a nationwide study」，Eye(2013)，1-7，Macmillan Publishers。

阿托品早在十九世紀便用於減緩近視發展，但在進入二十世紀後遭受冷遇。然而，在二十世紀六十年代，人們對使用局部阿托品來減緩近視發展產生興趣，並自那時起一直延續。逐漸降低的濃度已經過測試並發現有效。在上文引用的Chia等人詳述的ATOM2研究中，2年平均近視發展如下：對於0.5%阿托品，0.15D/年；對於0.1%阿托品，0.19D/年；及對於0.01%阿托品，0.24D/年。儘管未報告嚴重不良事件，但本技術領域中似乎因阿托品可能的副作用而對阿托品持有偏見。

阿托品的可能副作用可包括口乾、畏光、視力模糊、排尿躊躇及滯留、出汗減少、嗜睡、眩暈、煩躁、易怒、迷向、幻覺、心動過速及心律失常、噁心、便秘及嚴重過敏反應，該等副作用常常限制阿托品的臨床應用，並且甚至局部抗膽素激導藥可引發相同的不良副作用。格隆溴銨係季銨抗膽素激導藥中的一種，由於無法跨越血腦阻障，該藥劑具有減少的CNS(central nervous system；中樞神經系統)相關副作用；然而，由於格隆溴銨主要作為無變化藥物或活性代謝產物在尿中排除，該藥劑之投藥在青年或老年患者且尤其是尿毒症患者中存在問題。

哌侖西平係一種先前用於治療胃潰瘍的M1選擇性拮抗劑，該藥劑不具有散瞳性質，但已發現作為2%眼用凝膠在減緩學齡兒童群組的近視發展中有效，儘管不如局部阿托品成功。此外，哌侖西平並未獲得FDA批准。

鑒於上述情況，很明顯需要一種替代的藥理學方法來治療近視，特定而言用於減緩學齡兒童的近視、尤其是重度近視之發展或用於治療成人的近視，該方法並不使用局部阿托品或哌侖西平。

本文提供一種用於減緩約6歲至約18歲患有近視的兒童之近視發展的方法，該方法包含向該兒童眼部投與有效量的化合物，每週至少一次，持續至少一年之時期，該化合物選自由以下組成之群組：(i)(±)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ii)(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iii)(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iv)(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(v)(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vi)(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vii)(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽； (viii)(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ix)(2R,1’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；及(x)(2R,1’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽。

因此，提供一種選自由上文(i)至(x)組成之群組的化合物，藉由以有效量向6歲至約18歲患有近視的兒童眼部局部投與該化合物，每週至少一次，持續至少一年之時期，用於減緩該兒童之近視發展。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有近視的受試者之近視的方法，該方法包含向該受試者眼部投與有效量的至少一種化合物，每週至少一次，該至少一種化合物選自由以下組成之群組：(i)(±)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ii)(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iii)(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iv)(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(v)(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽； (vi)(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vii)(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(viii)(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ix)(2R,1’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；及(x)(2R,1’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽。

因此，在此第二態樣中提供選自由上文(i)至(x)組成之群組的至少一種化合物，藉由以有效量向患有近視的受試者眼部局部投與該化合物，每週至少一次，用於治療該受試者之近視。

上文化合物(i)至(x)已包括先前描述為軟抗膽素激導性兩性離子的化合物，該等化合物係相應軟抗膽素激導性酯的水解產物。例如，請參閱於2013年6月7日公開之Bodor公開美國申請案第US2012/0141401A1號；Bodor美國專利案第8,071,639號；Bodor美國專利案第8,147,809號及其他美國與外國對應案。亦請參閱Wu等人，「Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluations of the Zwitterionic Metabolite of a New Series of N-Substituted Soft Anticholinergics」，Pharmaceutical Research，第22卷，第12期，第2035頁-第2044頁，2005年12月12日(線上可查閱時間：2005年9月26日)，Kluwer Academic，Plenum Publishers，美國。上文所論及之專利文件描述了化合物之合成與分解且亦含有藥理測試資料。

根據描述軟抗膽素激導性兩性離子的專利及申請案，此類型化合物係活性比相應酯少約一個量級的抗膽素激導藥，然而儘管如此，此類型化合物仍適於用作抗膽素激導藥；在抗膽素激導性使用中，此類型化合物經教示適用於治療膀胱過動症、COPD(Chronic Obstructive Pulmonary Disease；慢性阻塞性肺病)及其他呼吸性病症，且亦用於誘導短效瞳孔散大且因此可用於視力測試中擴張眼睛瞳孔。

先前已針對上文化合物(ii)描述家兔眼睛中的散瞳研究，將化合物(ii)與格隆溴銨、托品醯胺及兩種軟抗膽素激導性酯相比較。化合物(ii)在局部投藥後產生局部散瞳活性，但僅具有短的作用持續時間。外消旋形式的上文化合物(i)甚至展示出更低藥效。

此外，已發現化合物(ii)並未引發任何可觀察到的刺激反應，諸如眼睛閉合、流淚或黏液分泌物；且與習知抗膽素激導藥不同，該化合物並未引發對側未受治療眼睛的瞳孔擴張，此指示該化合物不僅具有低局部及全身性副作用，而且從體循環快速消除。

上文化合物(i)具有以下結構式：其中星號指示化合物在2位置處未分解，亦即，化合物為2R及2S立體異構體之外消旋混合物。化合物亦在1'-及3'-位置處未分解。

上文化合物(ii)可由以下結構式表示：此化合物具有2R組態，但在1'-及3'-位置處未分解。

化合物(iii)至(x)具有以下結構式：其中星號指示化合物在1'及3'位置之一者或兩者處分解。因此，化合物具有以下組態中的一者：(2R,1'R,3'R)、(2R,1'S,3'R)、(2R,1'R,3'S)、(2R,1'S,3'S)、(2R,3'R)、(2R,3'S)、(2R,1'R)及(2R,1'S)。

貫穿本說明書，以下定義、一般陳述及說明可適用：本文所引用之專利、公開申請案及科學文獻構建起熟習此項技術者的知識，且因此在如同各者經特定及個別指示而以引用之方式併入的相同程度上以引用之方式全部併入本文。應在有利於本說明書特定教示的情況下解決本文所引用的任何參考文件與本說明書的特定教示之間的任何衝突。同樣地，應在有利於本說明書特定教示的情況下解決字或用語之技術領域理解定義與本說明書特定教示的字或用語定義之間的任何衝突。

如本文所使用，無論是在過渡性用語中還是在申請專利範圍之主體中，術語「包含(comprise(s))」及「包含(comprising)」將解讀為開放式含義。亦即，術語將解讀為與用語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於製程或方法之上下文中時，術語「包含」意謂該製程或方法至少包括所敍述之步驟，但可包括額外步驟。當用於組合物之上下文中時，術語「包含」意謂該組合物至少包括所敍述之特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。

術語「基本上由……組成(consists essentially of)」或「基本上由……組成(consisting essentially of)」具有部分封閉的含義，亦即，該等術語不容許包括將實質上改變製程或方法或組合物之基本特性的步驟或特徵或組分；例如，將明顯干擾本文所描述之化合物或組合物之所欲特性的步驟或特徵或組分，亦即，該製程或組合物受限於所指定步驟或材料，及未實質上影響基本及新穎特性的步驟或材料。本文之基本及新穎特徵係上文所界定之化合物(i)至(x)之特徵，該等特徵用於減緩兒童近視發展之方法中或用於治療患有彼病狀之受試者的近視之方法中。

術語「由……組成」及「包含」(consists)為封閉術語，且僅允許包括所敍述步驟或特徵或組分。

除非上下文另有清楚指示，否則本文所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」亦特定包含所指示之術語的複數形式。

本文使用術語「約」意謂大致、左右、粗略或大約。當與數值範圍結合使用術語「約」時，則藉由延伸高於及低於所闡述數值之邊界來修飾彼範圍。大體而言，本文使用術語「約」或「大致」修飾高於及低於所陳述值20%之方差的數值。

如本文所使用，對於的數值範圍之敍述意欲傳達可在等於彼範圍內的任何值情況下實施本發明。因此，對於本質離散的，該可等於數值範圍之任何整數值，包括範圍之端點。類似地，對於本質連續的，該可等於數值範圍之任何實值，包括範圍之端點。作為實例，描述為具有0與2之間值的對於本質離散的而言可為0、1或2，對於本質連續的而言可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實值。

在本說明書及申請專利範圍中，除非上下文另有清楚指示，否則單數形式包括複數個指示物。除非另有特定指示，本文所使用之字「或」用於「及/或」之「包括性」意義中且並非「二者擇一」之「排斥性」意義。

除非另有定義，否則本文所使用之技術及科學術語具有本發明所屬技術領域中的熟習技術者常見理解之含義。本文引用熟習此項技術者已知的各種方法及材料。闡述藥理學之一般原理的標準參考書包括Goodman及Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，紐約(2001)。

與未根據本文所描述治療的個體之症狀相比較，本文所使用之「治療」意謂減少或減輕已投與本文所描述之化合物或組合物的個體之症狀。表達「減緩……發展」意謂「阻礙或抑制……發展」。執業醫師應瞭解，本文所描述之化合物、組合物、劑型及方法將與由熟練執業醫師(主治醫師或獸醫)作出的連續臨床評估結合使用以決定後續治療。此評估將在評估中幫助及告知是否增加、減少或繼續特定治療劑量及/或改變投藥頻率。

本文所描述之方法意欲用於任何可受益的受試者/患者。因此，根據此情況，術語「受試者」以及「患者」、「個體」及「溫血動物」包括人類以及非人類受試者，特定而言馴養動物，特定而言犬、貓、馬及乳牛，以及其他農畜、動物園動物及/或瀕危物種。表達「兒童」或「多個兒童」係指約6歲至約18歲的人類。

為了治療近視，適宜以眼用組合物形式向眼地局部投與化合物(i)至(x)，該眼用組合物包含有效量的選定的化合物及無毒眼用可接受載劑。技術中熟知眼用可接受載劑或稀釋劑。化合物在水中可溶解且穩定。因此，載劑(例如，非活性成分)可僅為(無菌)水，其中pH經調節成活性醫藥藥劑極易溶解的程度。較佳的是，pH為7或接近7。或者且較佳地，非活性載劑可為pH適當調節的生理鹽水。滴眼劑及眼凝膠特別適合於眼用投藥。

化合物(i)至(x)對治療近視或減緩兒童近視發展有效的量大體而言為散瞳有效量，亦即足以引發散瞳反應的量，亦即足以誘導受治療眼睛中的散瞳(擴張瞳孔)的量。化合物(i)比其他化合物激起較弱反應，且通常以化合物(ii)至(vi)之一者的量的兩倍使用化合物(i)。對於化合物(ii)至(x)，可適宜地經由眼用組合物投藥，該眼用組合物較佳地含有約0.2%(w/v)，尤其是自約0.25%(w/v)至約1%(w/v)，最尤其是自約0.5%(w/v)至約1%(w/v)之選定的化合物，且眼用可接受載劑。然而，本發明之方法中所採用之化合物為理想「硬」藥，因為當向眼睛投與該等化合物時，該等化合物並未經進一步代謝且展示出無毒性。因此，在未激起有害副作用的情況下，可以甚至比上文建議更高的濃度、特定而言以自約1%(w/v)至約2%(w/v)或更多來投與該等化合物。

在實施本發明之方法中，以每日一次或兩次且每週兩天至七天頻繁地至每週一次不頻繁地投與選定的化合物。在兒童中，治療持續至少一年，更常見為至少兩年，或更多年直至近視已穩定(在青少年晚期或二十多歲)。因此，為了減緩近視發展，可對患有近視的兒童治療長達十年或以上。儘管在停藥後通常有所倒退，但是與在學生時代未使用抗膽素激導性藥劑進行治療的近視兒童相比存在整體改良。成人治療通常為每日一次。可由眼科醫師取決於特定患者反應調節投藥之劑量及頻率。在學齡兒童中，再次取決於兒童反應，治療甚至可限於週末。在特定情況下，化合物(i)至(vi)之一者之投藥可伴有眼鏡或隱形眼鏡的使用。

實驗細節 目標

調查了化合物(ii)(亦稱為(2R)SGA)之散瞳活性以評估該化合物在人眼中的藥理效果及特性以便獲得對兒童的可能近視治療。

方法

在相同的兩個人類受試者(年齡40歲至50歲)中局部投藥後，比較(2R)SGA與托品醯胺之散瞳效果。在每一受試者的每只眼睛投與100μL等分試樣之1%(w/v)化合物溶液。在光線與溫度受控房間內實施實驗。在適宜時間間隔處，記錄每一受試者的每只眼睛之瞳孔直徑。計算每一時間點與零時間點之間瞳孔直徑的差異且將該差異報告為散瞳反應[(受治療-對照)/對照，單位：%]。藉由梯形法則計算散瞳反應與時間曲線(AUC^eff)下的面積，且使用該曲線比較所測試化合物之活性與持續時間。亦使用生理鹽水(100μL)在每一受試者的每只眼睛中執行對照研究，並已證實為「無瞳孔擴張」。

結果與論述

在局部投藥後，將(2R)SGA之藥效及持續時間與托品醯胺之藥效及持續時間相比，托品醯胺為最常使用之散瞳藥劑。在兩個人類受試者之各者的每只眼睛中局部投藥100μL後，定期量測瞳孔大小，且判定並比較最大散瞳效果(Emax，瞳孔大小的變化百分比%)及散瞳反應與時間曲線(AUC^eff _0-168h)下的面積(表1)。兩性離子(2R)SGA產生與托品醯胺相似的良好局部散瞳活性。儘管(2R)SGA的活性起效較慢[(2R)SGA為3小時，托品醯胺為0.5小時]，但作用之持續時間比托品醯胺情況下要長久得多。受試者1及受試者2的(2R)SGA之恢復時間(亦即，受治療眼睛中的瞳孔大小恢復至對照之小於1mm內所需的時間)分別為約120小時及36小時，此與托品醯胺相比較(受試者1及受試者2分別為8小時及3.5小時)。在人眼中，(2R)SGA[化合物(ii)]並未引發任何不舒適感覺。將該等結果添加至(2R)SGA家兔研究之先前報告中(當在一隻眼睛中投與時對側未受治療眼睛無瞳孔擴張；及從體循環快速消除)，已確認代表性化合物(ii)之安全特性。另外，建議較低劑量(例如，0.5% w/v或更少)對於減緩兒童的近視發展特別有利。

表2：人眼中(2R)SGA與托品醯胺(1%)之散瞳研究在兩隻眼睛中投與溶液形式的化合物0.1ml。A)(2R)SGA 0.2%溶液，0.1ml應用，發現在2小時內無瞳孔擴張。B)投與1%、0.1ml，觀察並記錄散瞳活性。C)亦投與1%托品醯胺(Bausch & Lomb)0.1ml以供比較。

進一步論述

當應用於眼睛時，驚奇地發現兩性離子如此高效及延長時間的散瞳活性，因為就以pA2為特徵的本質抗膽素激導性活性而言該兩性離子非常弱(如早前所報告)。另外，當靜脈內投與時，兩性離子被非常迅速地消除，而當滴注到眼睛中時則具有長久活性，此表示「動力學選擇性」，對眼睛中的受體強力且延長的結合，並在無副作用(未受治療的對側眼睛中無活性)下迅速消除。因此，出人意料的是，在眼睛內，「非活性代謝產物」(pA2與相應軟酯相比減小至少10倍)與有效軟或硬類似物(格隆溴銨)相比具有相當或更高的活性。非活性代謝產物實際上為理想「硬藥」，因為該代謝產物並未經進一步代謝。

儘管所使用的大部分抗膽素激導藥為帶正電荷(季鹽或高鹼性三級胺二者擇一，上述者當然經質子化)，但兩性離子為中性，正如托品醯胺一樣，但活性出乎意料地要長久得多。亦呈現出相應軟酯不具有相同特性，儘管該等軟酯經設計得以代謝為活性兩性離子。但呈現出此轉化並未主要發生在眼睛內，而是全身性，或可能眼睛內的部分並未在所需部位處釋放此轉化。無論如何，當應用於眼睛中時，兩性離子之高散瞳活性確實出人意料。

臨床研究設計

提議進行臨床研究來評估一或更多種選定的兩性離子[諸如化合物(ii)或(vii)]之眼用調配物之減緩兒童近視發展的能力的功效。將測試每一選定兩性離子之兩個濃度，1.0%或0.5%。如下文所描述，患者將在每只眼睛中接收兩滴測試調配物，每隔一天執行一次。治療將持續2年，隨後將隨訪患者2年以評估對近視發展的效果。將獲得起始基線，且將在治療期間的4、8、12、16、20及24個月時實行評估。在已終止治療後的隨訪期間，評估將為6個月間隔。

在遵循先前設計的臨床研究來評估近視治療中，將在新加坡登記患者，該等患者已經診斷具有兩隻眼睛至少2.0D之近視屈光度(遵循國際疾病分類第九臨床修改(ICD-9-CM)ICD 367診斷)且具有以下特點：在過去一年中記錄至少0.5D之近視發展；介於6歲與12歲之間；未展現以下眼部病變之一：前或泛葡萄膜炎、調節性內斜視、惡性青光眼或炎性青光眼；未具有任何全身性不健康；未展現對抗膽素激導藥的任何過敏傾向；及先前未對近視進行治療。目標將是匯集至少100名患者，該等患者經分配給針對每一選定的兩性離子的兩個治療群組之各者。

由於已針對受治療及未受治療症狀兩者對照實施眾多先前研究，因此活性或非活性對照之納入並非必需，該等先前研究提供了用於與所提議研究之結果比較的重要資料。

將根據赫爾辛基宣言的原則實施所提議之研究，並將尋求新加坡眼科研究所審查委員會(Singapore Eye Research Institute Review Board)的批准。

以下實例說明適合於投與兩性離子(i)至(vi)以治療近視或減緩學齡兒童近視發展的眼用調配物。該等調配物由熟知程序製得。

在該等實例中，除非另有指示，否則百分比以重量計。

實例1

實例2

實例3

儘管已關於各個較佳或示例性實施例進行了此描述，但熟習此項技術者應瞭解，可在不脫離本發明之精神的情況下實行各種修改、替代、省略及變化。因此，上述範疇意欲僅由本文中最寬泛的產品陳述並由以下申請專利範圍之範疇(包括並等效物)限制。

Claims

一種下述化合物用於製造一藥劑之用途，該藥劑用於減緩約6歲至約18歲患有近視的一兒童之近視發展，其中向該兒童眼部局部投與一有效量的該化合物，每週至少一次，持續至少一年之一時期，且該化合物選自以下組成之群組：(i)(±)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ii)(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iii)(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iv)(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(v)(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vi)(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vii)(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(viii)(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽； (ix)(2R,1’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；及(x)(2R,1’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽。
如請求項1所述之用途，其中以一眼用組合物形式投與該化合物，該眼用組合物組成物包含一有效量的該化合物及一無毒眼用可接受載劑。
如請求項1所述之用途，其中每日投與該化合物一次或兩次，每週一天至七天。
如請求項1所述之用途，實施持續至少兩年之一時期。
如請求項2所述之用途，實施持續至少兩年之一時期。
如請求項3所述之用途，實施持續至少兩年之一時期。
如請求項1所述之用途，其中該至少一種化合物選自由以下組成之群組：(ii)(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iii)(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iv)(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2- 羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(v)(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vi)(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vii)(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(viii)(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ix)(2R,1’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；及(x)(2R,1’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽。
如請求項7所述之用途，其中以一眼用組合物形式投與該化合物，該眼用組合物包含一有效量的該化合物及一無毒眼用可接受載劑。
如請求項8所述之用途，其中該化合物以約0.2% w/v至約1% w/v之一量存在於該組合物中。
如請求項8所述之用途，其中每日投與該化合物一次或兩次，每週一天至七天。
如請求項8所述之用途，實施持續至少兩年之一時期。
如請求項9所述之用途，其中每日投與該化合物一次或兩次，每週一天至七天。
如請求項12所述之用途，實施持續至少兩年之一時期。
一種下述化合物用於製造一藥劑之用途，該藥劑用於治療患有近視的一受試者之近視，其中向該受試者眼部投與一有效量的該化合物，每週至少一次，且該化合物選自由以下組成之群組：(i)(±)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ii)(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iii)(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iv)(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(v)(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vi)(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vii)(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽； (viii)(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ix)(2R,1’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；及(x)(2R,1’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽。
如請求項14所述之用途，其中以一眼用組合物形式投與該化合物，該眼用組合物包含一有效量的該化合物及一無毒眼用可接受載劑。
如請求項14所述之用途，其中每日投與該化合物一次或兩次，每週一天至七天。
如請求項14所述之用途，其中該至少一種化合物選自由以下組成之群組：(ii)(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iii)(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iv)(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(v)(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vi)(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2- 羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vii)(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(viii)(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ix)(2R,1’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；及(x)(2R,1’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽。
如請求項17所述之用途，其中以一眼用組合物形式投與該化合物，該眼用組合物包含一有效量的該化合物及一無毒眼用可接受載劑。
如請求項18所述之用途，其中該化合物以約0.2% w/v至約1% w/v之一量存在於該組合物中。
如請求項16所述之用途，其中該至少一種化合物選自由以下組成之群組：(ii)(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iii)(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(iv)(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽； (v)(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vi)(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(vii)(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(viii)(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；(ix)(2R,1’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽；及(x)(2R,1’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(羧甲基)-1-甲基吡咯烷鎓內鹽。
如請求項20所述之用途，其中以一眼用組合物形式投與該化合物，該眼用組合物包含一有效量的該化合物及一無毒眼用可接受載劑。
如請求項21所述之用途，其中該化合物以約0.2% w/v至約1% w/v之一量存在於該組合物中。