ES2201074T3 - Utilizacion topica o sistemica de buspirona o de derivados de esta para el tratamiento de trastornos patologicos asociados con reacciones inmunitarias. - Google Patents
Utilizacion topica o sistemica de buspirona o de derivados de esta para el tratamiento de trastornos patologicos asociados con reacciones inmunitarias.Info
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Abstract
UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE UN HUMANO U OTRO MAMIFERO NECESITADO DE INMUNOSUPRESION EN EL QUE EL MAMIFERO ES TRATADO, TOPICA O SISTEMATICAMENTE, CON UNA CATIDAD EFECTIVA DE BUSPIRONA O DERIVADO DE LA MISMA, EN UN DILUYENTE O PORTADOR FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE PARA SU ADMINISTRACION TOPICA O SISTEMICA.
Description
Utilización tópica o sistémica de buspirona o de
derivados de ésta para el tratamiento de trastornos patológicos
asociados con reacciones inmunitarias.
Esta aplicación pertenece al área de la
administración tópica y sistémica de buspirona o sus derivados para
el tratamiento de condiciones patológicas asociadas con la
respuesta inmune.
El sistema inmune reconoce específicamente y
elimina selectivamente los invasores extraños u otros agentes
antigénicos por un proceso conocido como la respuesta inmune. La
respuesta inmune tiene tres características principales: responde
de forma adaptada a los invasores extraños, muestra una fuerte
especificidad y despliega una memoria a largo plazo de los
contactos anteriores con patógenos o antígenos extraños específicos.
La respuesta inmune implica la producción de anticuerpos y/o la
destrucción de células antigénicas por los linfocitos T; tanto los
anticuerpos como los linfocitos T son altamente específicos para el
antígeno o hapteno.
Cuando se dirigen contra un organismo infeccioso,
la respuesta inmune puede proporcionar un gran beneficio para el
huésped. Por ejemplo, un componente importante de las prácticas
actuales en la sanidad pública es el uso de vacunas que provocan la
respuesta inmune frente a los organismos infecciosos que provocan
enfermedades graves y la muerte. Sin embargo, cuando se dirigen
contra agentes que son relativamente inocuos, como polen, epitelios
de animales y algunas resinas de plantas, las células, anticuerpos
y mediadores que representan los componentes efectores de la
respuesta inmune pueden provocar daños en los tejidos del huésped
que son desproporcionados para cualquier amenaza para la salud que
supone el agente antigénico que desencadenó la respuesta en un
primer momento. Los trastornos tópicos que implican al sistema
inmune pueden dar como resultado uno o varios de los siguientes
síntomas y signos: prurito, tumefacción, enrojecimiento, ampollas,
costras, ulceraciones, dolor, escaras, grietas, pérdida del pelo,
cicatrices o exudaciones de líquido que afectan a la piel, los ojos
o las mucosas.
Las respuestas cutáneas de hipersensibilidad de
contacto son expresiones complejas de la inmunidad celular que se
caracterizan por cambios en el tráfico de linfocitos, en el
reclutamiento de los leucocitos circulantes hacia el lugar de la
provocación antigénica (infiltrado leucocitario) y transtornos en la
permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo que dan lugar a
tumefacción tisular (edema), cambios todos ellos dependientes del
antígeno. Mientras que las células T son necesarias para la
expresión y especificidad inmunológica de la respuesta, muchos otros
tipos de células también tienen una función en la reacción, que
incluye las células de Langerhans, los queratinocitos y las células
endoteliales vasculares. Se cree que la presentación del antígeno
se efectúa primariamente por las células de Langerhans, mientras que
se cree que gran parte de la expresión local de la respuesta se
regula por las citoquinas derivadas de las células T y de las
células accesorias. Los estudios farmacológicos han indicado que
hay varios mediadores, además de las citoquinas, que pueden
contribuir a la expresión de la hipersensibilidad de contacto y
otras formas de inmunidad mediada por células. Ha habido un interés
en particular por la función de la serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) en estas
reacciones. Por ejemplo, se ha demostrado que la serotonina tiene
un amplio abanico de acciones en las células T y otras células
efectoras in vitro o in vivo, y los agentes
farmacológicos que anulan o antagonizan la serotonina pueden
disminuir la expresión de la inmunidad mediada por células. Los
primeros estudios planteaban la posibilidad de que este tipo de
agentes pudiera reducir la inmunidad mediada por células al
antagonizar o anular la serotonina asociada a los mastocitos. Sin
embargo, los hallazgos más recientes indican que al menos uno de
estos fármacos, reserpina, puede inhibir la hipersensibilidad de
contacto independientemente de los mastocitos, probablemente por
sus efectos directos en las células T.
En los seres humanos y los animales de compañía
pueden producirse respuestas cutáneas de hipersensibilidad de
contacto tras la exposición a algunas resinas de plantas como la
hiedra venenosa y otros agentes que se encuentran habitualmente en
el medio ambiente. Tras la exposición de los sujetos sensibilizados
a tales agentes tan habituales puede producirse una reacción de
contacto grave con una morbilidad significativa asociada. Las
reacciones de hipersensibilidad de contacto graves o repetidas
pueden provocar cambios crónicos significativos como cicatrices de
los tejidos afectados, prurito, tumefacción, escaras y exudaciones
de líquido tisular a través de la superficie cutánea. Esta
patología puede predisponer al paciente a una superinfección
bacteriana. En el ojo, la respuesta inmune crónica puede disminuir
la visión e incluso producir ceguera. En el pulmón, las respuestas
inmunes crónicas, como sucede en el asma alérgica crónica, pueden
dar como resultado una enfermedad pulmonar crónica grave.
Ejemplos de respuestas inmunes patológicas o
indeseables, además de la hipersensibilidad de contacto cutánea, que
incluye los siguientes transtornos sistémicas, incluyen pero no se
limitan al rechazo del huésped del órgano extraño o trasplantes de
tejido; la enfermedad injerto contra huésped, en la que las células
inmunológicas del donante presentes en el injerto atacan a los
tejidos del huésped receptor del injerto; enfermedades con
componentes autoinmunes posibles o demostrados, como la artritis
reumatoide y la artritis reumatoide juvenil, úlceras aftosas, liquen
plano, artritis psoriásica, psoriasis, eccema, conjuntivitis,
síndrome de Sjögren, incluida la queratoconjuntivitis sicca
secundaria al síndrome de Sjögren, iritis, alopecia areata, lupus
eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis, erupciones
cutáneas, reacciones inversas de lepra, eritema nodoso leproso,
uveítis autoinmune, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica,
lupus eritematoso sistémico, encefalopatía hemorrágica necrotizante
aguda, pérdida de la audición neurosensorial idiopática bilateral
progresiva, anemia aplásica, anemia pura de hematíes,
trombocitopenia idiopática, policondritis, esclerodermia,
granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, miastenia
gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe
idiopático, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, oftalmopatía de
Graves, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil
primaria, uveítis posterior y fibrosis pulmonar intersticial; asma;
asma alérgica, respuestas alérgicas debidas a las reacciones por
picaduras de artrópodos y respuestas alérgicas inapropiadas a otros
estímulos ambientales como la dermatitis atópica y la
hipersensibilidad al polen, picaduras de insectos y algunos
alimentos.
Se han utilizado varios tratamientos terapéuticos
como inmunosupresores, incluidas hormonas esteroides,
antiproliferativos como metotrexato y azatioprina, ciclosporina,
fármacos alquilantes como ciclofosfamida y busulfán, psoralenos más
rayos ultravioleta A (PUVA) y antibióticos. Los corticosteroides,
cuando se administran por vía sistémica, pueden ser eficaces pero se
asocian con efectos secundarios significativos y potencialmente
peligrosos. Los corticosteroides aplicados por vía tópica tienen
cierta eficacia en el tratamiento de estas condiciones, pero son
sólo parcialmente eficaces en muchos casos y tienen sus propios
efectos secundarios significativos, incluida la atrofia de tejidos,
formación de telangiectasias, blanqueado de tejidos y miles de
efectos sistémicos si se absorbe significativamente. Como resultado,
todavía persiste una necesidad importante de proporcionar nuevos
agentes inmunosupresores que puedan minimizar o prevenir las
respuestas inmunes patológicas.
Al contrario de lo que sucede en la respuesta
inmune, una respuesta inflamatoria es una situación patológica que
puede ocurrir en respuesta a una lesión inmunológicamente
inespecífica, ya sea por agentes físicos (como un traumatismo),
químicos o biológicos. Una respuesta inflamatoria se caracteriza por
el aumento del flujo sanguíneo y el enrojecimiento de la zona
inflamada, aumento de la permeabilidad capilar y edema, y
reclutamiento de los glóbulos blancos inmunológicamente
inespecíficos, en especial de los neutrófilos, que eliminan el
material perjudicial y promueven la reparación. A diferencia de la
respuesta inmune, las respuestas inflamatorias no responden
adaptativamente al estímulo provocador, no muestran especificidad y
no tienen memoria a largo plazo. Los productos celulares de los
linfocitos pueden contribuir a o inducir la respuesta inflamatoria.
Sin embargo, debido a las diferencias en sus mecanismos, un
compuesto puede actuar como un agente antiinflamatorio sin que tenga
propiedades inmunosupresoras. Fenilbutazona, indometacina, aspirina,
ibuprofeno y acetaminofeno son ejemplos de compuestos
antiinflamatorios que no tienen una actividad inmunosupresora
significativa, como se demuestra por su ausencia de efecto
significativo en las respuestas mediadas por mecanismos
inmunológicos como es la hipersensibilidad de contacto.
En la publicación internacional PCT Nº WO
91/02527 se describe un método y una composición para tratar la
hipersensibilidad cutánea, mucosa u ocular que incluye la
administración de una cantidad efectiva de reserpina, espiperona u
otro antagonista de la serotonina.
Es un objeto de la presente invención presentar
un uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento tópico de las patologías cutáneas, mucosas y oculares
asociadas con las respuestas inmunes.
Es otro objeto de la presente invención presentar
un uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento sistémico de condiciones asociadas a las respuestas
inmunes.
La invención proporciona el uso de un compuesto
según se define en la Reivindicación 1 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la patología cutánea, ocular o
mucosa asociada a la respuesta inmune, en el que el medicamento es
para aplicación tópica.
Los compuestos son útiles como agentes tópicos en
el tratamiento de la dermatitis de contacto, dermatitis atópica,
dermatitis eccematosa, psoriasis, síndrome de Sjögren, incluida la
queratoconjuntivitis sicca secundaria al síndrome de Sjögren, la
alopecia areata, las respuestas alérgicas debidas a las reacciones
por picaduras de artrópodos, la enfermedad de Crohn, las úlceras
aftosas, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, colitis
ulcerosa, asma, asma alérgica, lupus eritematoso cutáneo,
esclerodermia, vaginitis, proctitis y alergias medicamentosas. Los
compuestos también pueden ser útiles para reducir el infiltrado
cutáneo por leucocitos malignos en enfermedades como la micosis
fungoide. Estos compuestos también son eficaces cuando se usan en un
medicamento para tratar un ojo seco deficiente de agua (como en la
queratoconjuntivitis de mecanismo inmune) en un paciente que lo
sufra, administrando el compuesto en el ojo por vía tópica.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto según se define en la Reivindicación 1 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que precise
inmunosupresión, en el que el medicamento es para administración por
vía sistémica.
El fármaco original buspirona puede tener un
efecto neuroléptico cuando se administra por vía sistémica (pero no
habitualmente cuando es administrado por vía tópica), sin embargo,
es un modelo de inmunosupresor activo. Se considera que los
derivados de buspirona son inmunosupresores si suprimen la
tumefacción de la oreja asociada a una respuesta de
hipersensibilidad de contacto experimental al menos en un 40% a las
24 horas después de la provocación con el antígeno específico.
\newpage
Figura 1 - Efectos de buspirona HCl administrada
por vía tópica en la tumefacción tisular asociada a reacciones de
hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona. Se aplicó
oxazolona (10 \mul de una solución al 0,5% (p/p)) en ambas orejas
de todos los ratones y a continuación se midió el cambio del grosor
de la oreja a un intervalo especificado. Se aplicó buspirona HCl
(100 mg/ml) (Grupo B) o el vehículo solo (Grupo A) en la oreja
derecha de ratones Balb/c 2 horas después de la provocación. El
cambio del grosor de la oreja (valor tras la provocación menos valor
basal antes de la provocación) se midió 24 horas después de la
provocación con oxazolona. Los datos se presentan como la media
\pm EEM (error estándar de la media). La reducción en la
tumefacción de la oreja que se observa con 100 mg/ml buspirona HCl
fue significativa cuando se comparó con las reacciones observadas en
los animales tratados vehículos (Grupo A) (**= p<0,01).
Figura 2 - Efectos del tratamiento tópico con 100
mg/ml de buspirona HCl en el infiltrado leucocitario asociado a las
reacciones de hipersensibilidad de contacto en 24 horas. Estos datos
(media \pm EEM) derivan de los mismos ratones cuyos valores de
grosor de la oreja se muestra en la Figura 1. La reducción del
infiltrado leucocitario observado en animales tratados con 100 mg/kg
de buspirona HCl fue significativa cuando se comparó con las
reacciones observadas en los animales tratados con el vehículo solo
(* = p<0,05).
Figura 3 - Efectos comparativos de la
administración subcutánea de 50 mg/kg de mianserina HCl (Grupo A),
trazadona HCl (Grupo B), haloperidol (Grupo C), buspirona HCl (Grupo
D) y el vehículo (Grupo E) en la tumefacción tisular asociada a
reacciones cutáneas de hipersensibilidad de contacto inducidas por
oxazolona. Buspirona HCl, los demás agentes o el vehículo solo se
administraron a ratones BALB/c 1 hora después de que se provocara la
hipersensibilidad de contacto en las orejas derechas solamente. El
cambio del grosor de la oreja (valor después de la provocación menos
valor basal antes de la provocación) se midió 24 horas después de la
provocación con oxazolona. Los datos se presentan como la media
\pm EEM. La reducción en la tumefacción de la oreja observada con
buspirona HCl fue significativa cuando se comparó con las reacciones
observadas en las orejas derechas provocadas de los animales
tratados control, vehículo (Grupo E, aceite de oliva) (**=
p<0,01), donde haloperidol, trazadona y mianserina no suprimieron
significativamente la tumefacción tisular asociada a la
hipersensibilidad de contacto.
Figura 4 - Efectos comparativos de la
administración subcutánea de 50 mg/kg de mianserina HCl (Grupo A),
trazadona HCl (Grupo B), haloperidol (Grupo C), buspirona HCl (Grupo
D) y vehículo sistémico (Grupo E) en el infiltrado leucocitario
asociado a las reacciones de hipersensibilidad de contacto en 24
horas. Estos datos (media \pm EEM) derivan de los mismos ratones
cuyo grosor de la oreja se muestra en la Figura 3. La reducción del
infiltrado leucocitario observado en las orejas derechas (provocadas
con oxazolona) de los animales tratados con buspirona HCl fue
significativa cuando se comparó con las reacciones observadas en los
animales tratados con el vehículo solo (*= p<0,05), mientras que
haloperidol, trazadona y mianserina no suprimieron
significativamente el infiltrado leucocitario asociado a la
hipersensibilidad de contacto.
Figuras 5a y 5b - Efectos de buspirona HCl
administrada por vía tópica en la tumefacción tisular asociada a
reacciones de hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona.
Se aplicó oxazolona en ambas orejas de todos los ratones en
diferentes tiempos antes o después del tratamiento con buspirona HCl
y a continuación se midió el cambio del grosor de la oreja en un
intervalo de tiempo especificado. a. Dos horas antes de la
provocación con oxazolona se aplicaron 100 mg/ml de buspirona HCl en
el vehículo-N en ambas superficies de las orejas
derechas de los ratones del Grupo A, mientras que el vehículo solo
(0% buspirona HCl) se aplicó en ambas superficies de las orejas
derechas de los animales control, vehículo solamente (Grupo B,
vehículo-N). Las orejas se midieron 24 horas después
de la provocación con oxazolona. El tratamiento local previo a la
provocación de la oreja derecha con buspirona HCl suprimió
significativamente la tumefacción tisular en la oreja tratada
(**p<0,01 frente a las orejas contralaterales tratadas con
oxazolona o frente a las orejas derechas del grupo tratado con el
vehículo). El tratamiento de la oreja derecha con 100 mg/ml
buspirona HCl no tuvo un efecto significativo en la magnitud de la
tumefacción en la oreja contralateral tratada con oxazolona. b. En
otro experimento independiente, 24 horas después de la provocación
con oxazolona se aplicaron 100 mg/ml de buspirona HCl en el
vehículo-N en ambas superficies de las orejas
derechas de los ratones del Grupo B, mientras que el vehículo solo
(0% buspirona HCl) se aplicó en ambas superficies de las orejas de
los ratones control vehículo solamente (Grupo A,
vehículo-N). El cambio del grosor de la oreja se
determinó 24 horas después del tratamiento con buspirona HCl, es
decir, 48 horas después de la provocación con oxazolona. El
tratamiento con buspirona HCl disminuyó significativamente las
reacciones de hipersensibilidad de contacto en las orejas derechas
de los animales tratados (**= p<0,01 cuando se compararon con las
orejas derechas de los ratones control (Grupo A) y p<0,05 cuando
se compararon con las orejas contralaterales de los mismos ratones).
Las reacciones en las orejas izquierdas de los ratones tratados en
las orejas derechas con buspirona HCl (Grupo B) no se habían
reducido cuando se compararon con las reacciones en las orejas
izquierdas de los ratones tratados con el excipiente (Grupo A).
Figuras 6a y 6b - Efectos del tratamiento tópico
con buspirona HCl sobre el infiltrado leucocitario asociado a
reacciones de hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona.
Estos datos (media \pm EEM) proceden de los mismos ratones cuyas
mediciones del grosor de la oreja se presentan en la Figura 5 a,b.
Las biopsias se obtuvieron 24 horas (a) o 48 horas (b) después de la
aplicación de oxazolona. El tratamiento tópico con buspirona HCl
previo a la provocación disminuyó significativamente las reacciones
cuando se comparó con los resultados obtenidos con los ratones
tratados con el vehículo (6a), al igual que hizo el tratamiento
tópico con buspirona HCl después de la provocación (6b) (**=
p<0,01 tanto en 6a como en 6b).
Figura 7 - Efectos de buspirona sistémica HCl
(Grupo A, 500 mg/kg; Grupo B, 50 mg/kg) administrada por vía
subcutánea en la tumefacción tisular asociada a reacciones cutáneas
de hipersensibilidad inducidas por oxazolona de la oreja derecha. Se
administró buspirona HCl (Grupos A y B) o el vehículo solo (Grupo C)
a ratones Balb/c 1 hora después de la provocación. Se midió el
cambio del grosor de la oreja (valor después de la provocación menos
valor basal antes de la provocación) 24 horas después de la
provocación con oxazolona. Los datos se presentan como \pm EEM. El
tratamiento sistémico con buspirona HCl (en dosis de 500 ó 50 mg/kg)
redujo significativamente la tumefacción tisular asociada a
hipersensibilidad de contacto cuando se comparó con las respuestas
observadas en las orejas derechas de los ratones tratados con el
vehículo solo (Grupo C) (**= p<0,01).
Figura 8 - Efectos de buspirona sistémica HCl
(500 ó 50 mg/kg de buspirona, administrada por vía subcutánea) en el
infiltrado leucocitario asociado a las reacciones cutáneas de
hipersensibilidad inducidas por oxazolona en la oreja derecha. Estos
datos proceden de los mismos ratones cuyo grosor de la oreja se
muestra en la Figura 7. El tratamiento sistémico con buspirona HCl
(en dosis de 500 ó 50 mg/kg) redujo significativamente el infiltrado
leucocitario cuando se comparó con la reacción observada en los
animales tratados con el vehículo solo (**= p<0,01 para el Grupo
A y para el Grupo B).
Figura 9 - El efecto del tratamiento tópico con
buspirona HCl en la supresión de la fase de sensibilización de la
provocación con oxazolona. Se aplicó buspirona HCl en dosis de 100
mg/ml (Grupo A) o el vehículo-N (Grupo B) sobre el
abdomen de los ratones Balb/c 3 días antes de sensibilizarlos con
oxazolona al 4%. Este tratamiento se repitió 3 días después de la
sensibilización. A continuación se provocaron todas las orejas
derechas de todos los ratones con oxazolona al 0,5%. El cambio del
grosor de la oreja se midió 24 horas después de la provocación con
oxazolona. Los datos se presentan como la media \pm EEM. La
reducción de la tumefacción de la oreja que se observa con el
tratamiento con buspirona HCl (Grupo A) fue significativa cuando se
comparó con la observada en los animales tratados con el vehículo
solamente (Grupo B). (**= p<0,01).
Figura 10 - Efecto del tratamiento tópico con
buspirona HCl (100 mg/ml) en el infiltrado leucocitario asociado a
la supresión de la fase de sensibilización de la provocación con
oxazolona. Estos datos proceden de los mismos ratones cuyas
mediciones del grosor de la oreja se presentan en la Fig. 9. Las
biopsias se llevaron a cabo 24 horas después de la provocación con
oxazolona. La administración tópica de buspirona HCl antes y después
de la sensibilización (Grupo A) disminuyó significativamente las
reacciones cuando se compararon con los ratones tratados con el
vehículo solamente ratones (Grupo B). (**= p<0,01).
Figura 11 - Efecto del tratamiento sistémico con
buspirona HCl (50 mg/kg, administrada por vía subcutánea),
indometacina o pellets de placebo (0,05 mg/pellet, implantados por
vía subcutánea) en la hipersensibilidad de contacto inducida por
oxazolona. Cuatro grupos de ratones se sensibilizaron a la oxazolona
mediante el tratamiento con oxazolona al 4%. Tres días después, en
dos grupos se implantaron 0,05 mg de indometacina (Grupo A) y
pellets de placebo (Grupo B). Tres días más tarde, se procedió a la
provocación con oxazolona al 0,5% en las orejas derechas de los
ratones de los cuatro grupos. Una hora después de la provocación,
los dos grupos restantes se trataron con buspirona HCl en dosis de
50 mg/kg (Grupo C) o el vehículo (Grupo D). La tumefacción de la
oreja se midió 24 horas después de la provocación con oxazolona. El
tratamiento antes de la provocación con indometacina o placebo
(Grupos A y B, respectivamente) no tuvo un efecto significativo en
la respuesta de hipersensibilidad cuando se compararon con el
control (Grupo D) en los que se había administrado el vehículo solo
después de la provocación. Sin embargo, el tratamiento con buspirona
HCl (Grupo C), aplicado después de la provocación, redujo
significativamente la tumefacción de la oreja cuando se comparó con
el grupo control (Grupo D, el vehículo solamente). (**=
p<0,01).
Figura 12 - Efecto del tratamiento sistémico con
buspirona HCl (Grupo C), indometacina o placebo (Grupos A y B,
respectivamente) en el infiltrado leucocitario asociado a la
reacción cutánea de hipersensibilidad inducida por oxazolona. Estos
datos proceden de los mismos ratones cuyas mediciones del grosor de
la oreja se presentan en la Fig. 11. Las biopsias se llevaron a cabo
24 horas después de la provocación con oxazolona. El tratamiento
con buspirona HCl (Grupo C) redujo significativamente el infiltrado
leucocitario cuando se comparó con el grupo control (Grupo D, el
vehículo solamente) (**= p<0,01); mientras que el tratamiento con
indometacina y placebo no tuvo un efecto significativo cuando se
comparó con los grupos control.
El término alquilo, como se usa en la presente
invención, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un
hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico de C_{1} a
C_{20}, que incluye metil, etil, propil, isopropil, butil,
isobutil, t-butil, pentil, ciclopentil, isopentil,
neopentil, hexil, isohexil, ciclohexil,
3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil y
2,3-dimetilbutil.
El término arilo, como se usa en la presente
invención y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un
fenil o fenil sustituido en el que el sustituyente es
independientemente halo, alquilo u oxi(alquilo) (por ejemplo,
metioxi, etoxi, etc.) y en el que el arilo puede tener hasta tres
sustituyentes.
El término heterocíclico se refiere a un
componente cíclico que tiene O, S o N en el anillo aromático,
incluido entre otros pirril, furil, piridil, tiofeno, pirimidil,
tienil, isotiazolil, imidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil,
quinolil, isoquinolil, benzotienil, isobenzofuril, pirazolil,
indolil, purinil, carbozolil e isoxazolil y similares, opcionalmente
sustituidos con halo (Cl, Br, I o F), alquilo, oxialquilo, arilo u
oxiarilo.
El término aralquilo se refiere a un grupo arilo
con un alquilo sustituyente.
El término alcarilo se refiere a un grupo alquilo
que tiene un arilo sustituyente.
El térmico alqueno, como se usa en la presente
invención y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un
grupo alqueno de C_{2} a C_{10} y específicamente incluye
vinilo y alilo.
El componente buspirona original es
8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1
-piperacini]butil]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-diona,
que tienen la estructura ilustrada a continuación.
El término "derivado de buspirona" como se
usa en la presente invención se refiere a un compuesto que muestra
un efecto inmunosupresor, por ejemplo, como se mide usando el
método descrito en el Ejemplo 1, es decir, suprime la tumefacción
de la oreja asociada a una respuesta de hipersensibilidad de
contacto experimental al menos en un 40% a las 24 horas después de
la provocación específica con el antígeno o como se evalúa en
vivo en los seres humanos por la capacidad de los agentes de
inhibir las respuestas de hipersensibilidad de contacto a los
alergenos en la prueba del parche en pacientes hipersensibles a un
alergeno dado, usando los procedimientos aceptados en general por
los expertos en el tema y en el que el derivado tiene la
fórmula:
en el
que:
R_{1} = H; halo (cloro, bromo, flúor o yodo);
alquilo, que incluye específicamente CH_{3}-, ciclohexil,
(CH_{3})_{2}CH-, CH_{3}(CH_{2})_{3}-,
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})-,
(CH_{3})_{3}C- y -CH_{3}(CH_{2})_{p};
Y-CH_{2}(CH_{2})_{n}-; oxialquilo; o
arilo, que incluye específicamente C_{6}H_{5}-, (2, 3 ó
4)-(OCH_{3})C_{6}H_{4}- y (2, 3 ó
4)-(CH_{3})C_{6}H_{4}-;
2-X-C_{6}H_{4}-,
3-X-C_{6}H_{4}- ó
4-X-C_{6}H_{4}-; oxiarilo; o
alcarilo;
R_{2} = H,
C_{6}H_{5}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,
C_{6}H_{5}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-,
C_{6}H_{5}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-, C_{6}H_{5}CH
(CH_{3})(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó
4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-,
(2, 3 ó
4)-(alquilooxi)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3},
(2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}
alquilo, que incluye
específicamente
(2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,
(2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})-,
4-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-,
y
4-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3};
C_{6}H_{5}CH(OCH_{3})(CH_{2})_{2}-,
C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{3},
C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{4}, (2, 3 ó
4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{3}-,
(2, 3 ó
4)-(alquilo-oxi)-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{3}-,
(2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{n}-,
2-tienil-CO-(CH_{2})_{3}-,
-alquilo-piperazinil-aril;
-alquilo-C_{3-8} cicloalquilo
arilo;
-alquilo-piperazinil-heterocíclico;
-alquilo-C_{3-8} cicloalquilo
heterocíclico; -alquilo-C_{3-8}
cicloalquilo-Ar_{1};
-alquilo-piperazinil-Ar_{1};
-alquenil-piperazinil-aril;
-alquenil-C_{3-8} cicloalquilo
arilo; -alquilo-aril-heterocíclico;
-alquilo-heterocíclico-aril; -
alquenil-C_{3-8}
cicloalquilo-Ar_{1};
-alquenil-piperazinil-heterocíclico;
-alquenil-C_{3-8} cicloalquilo
heterocíclico;
-alquenil-piperazinil-Ar_{1};
(2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CH(CH_{2})_{2}-,
donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CHCH_{2}-,
donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3
ó 4) -X-C_{6}H_{4}OOOH= CHCH_{2}-,
Y-CH_{2}(CH_{2})_{n}-,
Ar_{1}-(CH_{2})_{n}-, C_{1} a C_{20} alquilo,
X-(CH_{2})_{n} CO- ó
X-(CH_{2})_{n}-;
R_{3} = =O, =NH, =S, cloro, bromo, yodo, flúor,
alquilo o arilo;
n = 1 a 6;
p = 1 a 20;
X = es independientemente F, Cl, Br, I,
OCH_{3}, SO_{3}, NH_{2}, H, -OH, -COOH, -COOR, -SO_{3}H,
-CN, -NHSO_{3}H, -NO_{2} ó -SO_{2}NH_{2};
Y = H, F, Cl, Br, 1, -SO_{3}, -PO_{4}=, -OH,
-SH, -SCH_{3}, -CH_{3}SO_{2}, -NH_{2} ó -CO_{2}^{-};
y
Ar_{1} = independientemente, arilo, (2, 3 ó
4-X-C_{6}H_{4}), (2, 3 ó
4)-(CH_{2}X)C_{6}H_{4}-, (2, 3 ó
4)-(CX_{3})C_{6}H_{4}, (2, 3 ó
4)-(CHX_{2})C_{6}H_{4}-, 2-tienil ó
(2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH_{2}-;
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
incluida cualquier sal cuaternaria conocida de los expertos en la
técnica y que incluye específicamente la sal de amonio cuaternaria
de la fórmula -NR^{+}Z^{-}, en el que R es alquilo (y en
particular metil o etil) o bencilo y Z es un contraanión, que
incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo,
toluenesulfonato, metilsulfonato, sulfonato, sulfato, fosfato o
carboxilato (como benzoato, succinato, acetato, glicolato,
propionato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato,
benzoato, cinnamoato, mandeloato, benciloato y
difenilacetato).
Los métodos de síntesis de buspirona o sus
derivados se describen se pueden adaptar fácilmente mediante
síntesis orgánica a partir de los procedimientos revelados en Wu, y
cols., J. Med. Chem. 15, 477 (1972), Patente alemana Nº
2.057.845 y la patente de los EE.UU. Nº 3.717.634. Véase también
J. Clin. Psychiat. 43, 1-116 (1982).
Como se demuestra en el Ejemplo 1, la buspirona
original tiene una actividad inmunosupresora significativa. La
utilidad potencial de cualquiera de los derivados de buspirona
descritos anteriormente para actuar como inmunosupresor puede
determinarse convenientemente mediante la síntesis de un compuesto y
su estudio en el método biológico que se describe en el Ejemplo
1.
Los compuestos activos que se describen en este
documento muestran un efecto inmunosupresor cuando se proporcionan
por vía tópica o sistémica. El derivado se considera un
inmunosupresor si suprime la tumefacción de la oreja asociada a una
respuesta de hipersensibilidad de contacto experimental al menos en
un 40% a las 24 horas después de la provocación con el antígeno
específico. Como alternativa, el fármaco puede evaluarse in
vivo en los seres humanos analizando la capacidad del agente
para inhibir las respuestas de hipersensibilidad de contacto a los
alergenos en la prueba del parche en pacientes hipersensibles a un
alergeno dado, usando los procedimientos aceptados en general por
los expertos en la materia o evaluando sus efectos en un modelo
animal, por ejemplo, de rechazo de aloinjerto, encefalomielitis
alérgica experimental, lupus eritematoso, artritis por adyuvante de
Freund y/o enfermedad de injerto contra huésped.
Para la administración sistémica, los derivados
de buspirona que son particularmente útiles son aquellos que tienen
un efecto inmunosupresor pero que no muestran un efecto neuroléptico
significativo. Los derivados de buspirona que no presentan un efecto
neuroléptico significativo se pueden identificar por su capacidad de
unión a los receptores de serotonina o dopamina o determinando que
carecen de la capacidad de actuar como tranquilizantes o
neurolépticos en mamíferos, por ejemplo, demostrando que no son
diferentes del placebo, por ejemplo, en la prueba de la placa
caliente de Eddy y cols., J. Pharmacol. 107:385 (1953) y
110:135 (1954).
Los antagonistas del receptor de serotonina
químicamente no relacionados, trazadona y mianserina, y el
antagonista del receptor de dopamina, haloperidol, no son eficaces
en la supresión de la hipersensibilidad de contacto. Sobre esta
base, parece que el mecanismo de acción de buspirona y de los
derivados de buspirona en la supresión de la respuesta inmune es
independiente de sus propiedades bloqueantes del receptor de
serotonina o dopamina. Por lo tanto, el método de selección que se
describe en el presente documento de forma general puede
proporcionar derivados de buspirona con efectos inmunosupresores
pero sin efectos neurolépticos.
\newpage
Como se ha comentado anteriormente, los
compuestos inmunosupresores con un núcleo de buspirona que tienen
un efecto neuroléptico pueden formar complejos o modificarse para
eliminar dicho efecto, por uno o más de los procesos
siguientes.
Los compuestos con un núcleo de buspirona que
presenta un efecto inmunosupresor pero que a la vez también tienen
un efecto neuroléptico pueden modificarse para minimizar el efecto
neuroléptico disminuyendo la lipofilia (lo que es equivalente al
aumento de la hidrofilia) de la molécula. Este efecto se puede
conseguir añadiendo una o más cadenas laterales con carga en la
molécula o alterando la cadena lateral existente para que sea más
polar. La hidrofilia de los derivados de buspirona aumentará, en
general, cuando se añadan sustituyentes con carga.
Otra técnica que permite reducir los efectos
sobre el sistema nervioso central (SNC) de los compuestos que
contienen un núcleo de buspirona consiste en incrementar el tamaño
de la molécula mediante la unión covalente a una gran estructura
(como albúmina o polietilenglicol), usando las técnicas estándar de
la síntesis orgánica o eligiendo un derivado de buspirona con
sustituyentes grandes.
Un tercer método para reducir los efectos sobre
el sistema nervioso central (SNC) de un compuesto que contiene un
núcleo de buspirona incluye la formación de un complejo no
covalente del compuesto con una molécula cíclica como a cicloamilosa
(como una ciclodextrina como \beta-ciclodextrina),
que tiene una disposición espacial de los grupos hidroxilo en la
cual la superficie externa del anillo formado por la cicloamilosa es
hidrofílica y la superficie interna es lipofílica.
Cuando se utiliza en solución acuosa, esta
estructura permite que las moléculas (o a sus partes), denominadas
"moléculas huésped", que son menos polares que el agua y que
tienen las dimensiones adecuadas, se incorporen a una cavidad
lipofílica interna, como la que presenta el complejo
cicloamilosa/molécula huésped, ante la barrera hematoencefálica
como un compuesto relativamente grande polar que es incapaz de
atravesarla. Tales complejos se pueden preparar por cualquiera de
los métodos conocidos en la técnica, incluidos los que se describen
en la patente de los EE.UU. Nº 4.555.504, que revela la formación
de un complejo de \beta-ciclodextrina con
digoxina.
Los efectos secundarios sobre el sistema nervioso
central de un derivado de buspirona se pueden estimar usando un
modelo molecular y/o un análisis farmacofórico. Los receptores de
dopamina y serotonina están bien caracterizados y las estrategias
que permiten estimar la unión de los fármacos a estos receptores son
bien conocidas. Por ejemplo, Schmidt y cols., Molecular
Pharmacology 15 38:511-516 (1990), describen
un algoritmo para estimar la afinidad de unión de los fármacos al
receptor de 5-HT. Además, se describe un análisis
farmacofórico complejo y una estrategia de selección de una base de
datos química en el trabajo de Sleight y cols.,
Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.
343:109-116 (1991) y Schmidt, A.W. y Peroutka, S.J.,
Mol. Pharmacol. 36(4): 505-511
(1989).
Buspirona o sus derivados definidos anteriormente
se pueden administrar en forma de una sal cuaternaria
farmacéuticamente aceptable. Las sales cuaternarias son
habitualmente menos lipofílicas que sus compuestos correspondientes
no cuaternarios y, por tanto, tienen un menor efecto en el sistema
nervioso central. Como ejemplo no limitador de las sales
cuaternarias que se pueden usar se incluyen las sales preparadas a
partir de cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo,
sulfato de metilo, benzenesulfonato de metilo,
p-toluenesulfonato de metilo, cloruro de etilo,
bromuro de etilo, yoduro de etilo, cloruro de
n-propilo, bromuro de n-propilo,
bromuro de n-butilo, bromuro de isobutilo, bromuro
de sec-butilo, bromuro de n-amilo,
cloruro de n-hexilo, cloruro de bencilo, bromuro de
bencilo y sulfato de etilo. Otros ejemplos no limitadores de las
sales cuaternarias incluyen específicamente la sal de amonio
cuaternario de la fórmula -NR_{3}+Z^{-}, en el que R es alquilo
o bencilo y Z es un contraanión, que incluye cloruro, bromuro,
yoduro, -O-alquilo, toluenesulfonato,
metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como benzoato,
succinato, acetato, glicolato, succinato, maleato, malato, citrato,
tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benciloato y
difenilacetato).
Se ha encontrado que la sal tosilato metilamónica
de buspirona es tóxica para los ratones en niveles posológicos
altos (por encima de 10 mg/kg). Por lo tanto, esta sal cuaternaria
de buspirona o sus derivados deben administrarse como la dosis más
baja que consiga el efecto deseado.
Buspirona o sus derivados pueden incluirse en un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad
suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéutica
del compuesto in vivo en ausencia de efectos secundarios
tóxicos graves en cualquiera de los trastornos que se describen
anteriormente.
La concentración del compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción,
inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores
bien conocidos por los expertos en la técnica. Obsérvese que los
valores posológicos también variarán con la intensidad de la
afección que se va a tratar. Además, se debe entender que para un
sujeto en particular, las pautas posológicas específicas deben
ajustarse en el tiempo de acuerdo a las necesidades individuales y
al criterio profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de los preparados, y que los rangos posológicos que
se establecen en este documento solamente sirven de ejemplo y no
tienen como objetivo limitar el ámbito o la práctica de aplicación
de la composición que se reivindica. El ingrediente activo puede
administrarse de una vez o puede dividirse en varias dosis más
pequeñas que se irán administrando en intervalos variables de
tiempo.
Buspirona o sus derivados se pueden mezclar con
otros materiales activos que no alteran su acción deseada o con
materiales que complementen su acción deseada como antibióticos,
antimicóticos, antiinflamatorios, antivíricos u otros agentes
inmunosupresores.
Buspirona o sus derivados se pueden proporcionar
en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la
presente invención, el término "sales o complejos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales o complejos
que conservan la actividad biológica deseada del compuesto original
y que muestran efectos tóxicos indeseables mínimos o ninguno.
Ejemplos de tales sales son (a) sales ácidas formadas con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares) y las
sales formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido
ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido
algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalenosulfónicos, ácidos
naftalenodisulfónicos y ácido poligalacturónico; (b) sales por
adición de bases formadas con cationes metálicos polivalentes como
cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto,
níquel, cadmio, y similares o con un catión orgánico formado a
partir de N,N-dibenciletilendiamina o
etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b); por ejemplo, la sal
tannato de cinc y similares.
Buspirona o sus derivados se pueden modificar
para potenciar su utilidad como composiciones farmacéuticas. Por
ejemplo, es bien sabido en la técnica que las distintas
modificaciones que puede sufrir la molécula activa, como la
alteración de la carga, pueden afectar a su solubilidad en agua y
lípidos y, con ello, alterar el potencial de absorción percutánea.
El vehículo o el portador, también se puede modificar para
potenciar la absorción cutánea, potenciar el efecto de reservorio y
minimizar la potencial irritación o efectos neurofarmacológicos de
la composición. Véase, en general, Arndt, K.A., P.V. Mendenhall,
"The Pharmacology of Topical Therapy", Dermatology in
General Medicine, 1987; T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K. Wolff,
I.M. Freedberg and K.F. Austen, eds., 3d ed., McGraw Hill, Inc.,
New York, pp. 2532-2540.
Los compuestos que son útiles son habitualmente
aquellos que tienen un índice terapéutico de al menos 2, y
preferiblemente 5 ó 10 o mayor, definiéndose dicho índice
terapéutico como CE_{50}/Cl_{50}.
Los mamíferos, y específicamente los humanos, que
sufren de respuestas inmunes patológicas en piel, ojos o mucosas
que se pueden tratar con la administración al paciente por vía
tópica de una cantidad eficaz de buspirona sus derivados o sus
sales, opcionalmente en combinación con un portador o diluyente
aceptable.
El compuesto activo se administra por vía tópica
en un rango de dosis eficaz para provocar inmunosupresión de la
respuesta inmune patológica diana. El compuesto activo se incluye
en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable por vía
tópica en una cantidad suficiente para administrar localmente a un
paciente una cantidad terapéutica del derivado de buspirona en
ausencia de efectos secundarios grave. En general, la
inmunosupresión local se puede conseguir con la administración por
vía tópica de dosis más bajas de derivados de buspirona de las que
serían necesarias si los fármacos se administrasen por vía
sistémica. Las posologías habituales para la aplicación por vía
tópica para todas las condiciones identificadas anteriormente son
las que oscilan entre el 0,001 y el 100% en peso del compuesto
activo.
Las soluciones o suspensiones para aplicación
tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente
estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijados,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o
metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito
sódico; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético;
tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste
de la tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede
ajustar con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido
sódico.
Los vehículos o portadores adecuados para la
aplicación tópica pueden prepararse con técnicas convencionales en
forma de lociones, suspensiones, pomadas, cremas, geles, tinturas,
esprays, polvos, pastas, parches transdérmicos de liberación lenta,
supositorios para la aplicación rectal, vaginal, nasal o en
enjuagues para la mucosa oral o soluciones para enjugar y/o escupir.
Además de los materiales enumerados anteriormente para la
administración sistémica, se pueden usar agentes espesantes,
emolientes y estabilizantes para preparar las composiciones tópicas.
Ejemplo de agentes espesantes incluyen vaselina, cera de abejas,
goma de xantano o polietileno, humectantes como sorbitol, emolientes
como aceite mineral, lanolina y sus derivados o escualeno. Existen
varias soluciones y pomadas disponibles comercialmente,
especialmente para aplicaciones oftálmicas.
Los agentes espesantes, emolientes y
estabilizantes se pueden usar para preparar composiciones tópicas.
Ejemplos de agentes espesantes incluyen vaselina, cera de abejas,
goma de xantano o polietilenglicol, humectantes como sorbitol,
emolientes como aceite mineral, lanolina y sus derivados o
escualeno. Existen varias soluciones y pomadas disponibles
comercialmente, especialmente para aplicaciones oftalmológicas y
dermatológicas.
Se pueden añadir saborizantes o edulcorantes
naturales o artificiales para mejorar el sabor de los preparados
tópicos aplicados para obtener un efecto local en las superficies
mucosas. También se pueden añadir colorantes o tintes inertes, en
particular en el caso de preparados diseñados para su aplicación en
superficies mucosas.
Buspirona o su derivado se pueden aplicar en una
formulación de liberación retardada mediante parches transdérmicos o
por polímeros de liberación lenta. Los compuestos activos se pueden
preparar con portadores que protegerán al compuesto de una
liberación rápida, como una formulación de liberación controlada,
incluidos los implantes y los sistemas de liberación
microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables
biocompatibles, como etilenacetato de vinilo, polianhídridos, ácido
poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los
métodos de preparación de este tipo de preparaciones están
patentados o, en general, son conocidos por los expertos en la
técnica.
Los mamíferos, y específicamente los seres
humanos, que sufren de respuestas inmunes patológicas también se
pueden tratar con la administración por vía sistémica al paciente
de una cantidad eficaz del derivado de buspirona o su sal,
opcionalmente en combinación con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable para su administración sistémica.
El derivado de buspirona se puede administrar,
por ejemplo, por vía subcutánea, intravenosa, intraperitoneal,
intramuscular, parenteral, oral, submucosa, por inhalación o por
vía transdérmica mediante un parche de liberación lenta en un rango
posológico eficaz para cause la inmunosupresión sistémica. Las
posologías sistémicas típicas en todas las afecciones identificadas
anteriormente son aquellas que oscilan entre 20 mg/kg y 0,0001
mg/kg por día como una dosis diaria única o en una dosis diaria
dividida. Se cree que la posología eficaz del compuesto original,
buspirona, para la inmunosupresión sistémica es mayor que la
posología eficaz de buspirona para inducir un efecto
neuroléptico.
El derivado de buspirona se administra por vía
sistémica durante un periodo de tiempo suficiente para aliviar los
síntomas y signos clínicos no deseados que se asocian con la
condición que se va a tratar.
Una forma preferida de administración sistémica
del compuesto activo es la vía oral. Los compuestos orales incluirán
habitualmente un portador diluyente inerte comestible. Se pueden
incluir en cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Para
la administración terapéutica por vía oral, el compuesto activo se
puede incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos,
troches o cápsulas. Se pueden incluir agentes de unión
farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte
de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, troches y
similares pueden contener alguno de los siguientes ingredientes o
compuestos de una naturaleza similar: un ligante como celulosa
microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como
almidón o lactosa, un agente disgregante como ácido algínico,
Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio
o Sterotes; un deslizante como dióxido de sílice coloidal; un
edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante como
menta, salicilato de metilo o saborizante a naranja.
Cuando la forma posológica unitaria es una
cápsula, puede contener además del material del tipo mencionado
anteriormente, un portador líquido como un aceite graso. Además, las
formas posológicas unitarias pueden contener varios materiales que
modifiquen la forma física de la unidad posológica, por ejemplo,
recubrimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos.
El derivado de buspirona o sus sales se puede
administrar como componente de un elixir, suspensión, jarabe,
pastilla, chicle o similares. Un jarabe puede contener además de
los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y algunos
conservantes, colorantes, tintes y saborizantes.
Las soluciones o suspensiones que se usan para la
administración parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir
los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para
inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles,
glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos como alcohol bencílico o metilparabenos;
antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes
quelantes como el ácido etilenediaminetetraacético; tampones como
acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la
tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con
ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. El
preparado parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas
desechables o viales de administración múltiple elaborados de vidrio
o plástico.
Si se administra por vía intravenosa, los
portadores preferidos son agua bacteriostática, solución salina
fisiológica, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina
tamponada con fosfato (PBS).
En una realización, los compuestos activos se
preparan con portadores que protegerán al compuesto frente a la
rápida eliminación del cuerpo en administración sistémica, con una
formulación de liberación controlada, que incluye implantes y
sistemas de liberación microencapsulados. Se pueden usar polímeros
biodegradables y biocompatibles, como etilenacetato de vinilo,
polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y
ácido poliláctico. Los métodos de preparación de tales
formulaciones son evidentes para los expertos en la técnica.
También se pueden usar suspensiones liposomales
(que incluyen liposomas dirigidos a las células infectadas con
anticuerpos monoclonales frente a antígenos específicos) como
portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de
acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica,
por ejemplo, como el que se describe en la patente de los EE.UU. Nº
4.522.811. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden
preparar disolviendo los lípidos apropiados (como
estearoilfosfatidil etanolamina, estearoilfosfatidil colina,
araquidoilfosfatidil colina y colesterol) en un disolvente orgánico
que después se evapora, dejando detrás una película fina de lípidos
secados en la superficie del contenedor. Una solución acuosa del
derivado de buspirona se introduce entonces en el contenedor. El
contenedor se agita después a mano para liberar el material lipídico
de los lados del contenedor y dispersar los agregados lipídicos,
formando de esta manera la suspensión liposomal.
Buspirona y los derivados de buspirona son
capaces de actuar por vía sistémica o tópica para suprimir la
respuesta inmune en los seres humanos y otros mamíferos. En ese
caso, los compuestos o las composiciones terapéuticas que los
contienen, son útiles para el tratamiento de miles de trastornos
inmunológicos u otras afecciones patológicas en una respuesta
inmune. Ejemplos de tales trastornos son la hipersensibilidad de
contacto cutánea, el rechazo del huésped de un órgano o tejido
extraño trasplantado; la enfermedad injerto contra huésped en la que
las células inmunológicas del donante presentes en el injerto atacan
los tejidos del huésped del receptor del injerto; enfermedades con
componentes autoinmunes demostrados o posibles, como artritis
reumatoide y artritis reumatoide juvenil, úlceras aftosas, liquen
plano, artritis psoriásica, psoriasis, eccema, conjuntivitis,
síndrome de Sjögren, que incluye la queratoconjuntivitis sicca
secundaria al síndrome de Sjögren, iritis, alopecia areata, lupus
eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis,
erupciones cutáneas, reacciones inversas de lepra, eritema nodoso
leproso, uveítis autoinmune, esclerosis múltiple, encefalomielitis
alérgica, lupus eritematoso sistémico, encefalopatía hemorrágica
necrotizante aguda, pérdida de la audición neurosensorial idiopática
bilateral progresiva, anemia aplásica, anemia pura de hematíes,
trombocitopenia idiopática, policondritis, esclerodermia,
granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, miastenia
gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe
idiopático, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, oftalmopatía de
Graves, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil
primaria, uveítis posterior y fibrosis pulmonar intersticial; asma
alérgica; respuestas alérgicas debidas a reacciones por picadura de
artrópodos, asma, asma alérgica y respuestas alérgicas inapropiadas
a otros estímulos medioambientales como dermatitis atópica e
hipersensibilidad al polen, picaduras de insectos y algunos
alimentos. Estos compuestos también pueden ser útiles para reducir
la infiltración de la piel por leucocitos malignos en enfermedades
como la micosis fungoide.
Buspirona y sus derivados también se pueden usar
para aumentar la producción de lágrimas en un paciente que padece de
lagrimeo insuficiente en el ojo debido a una disfunción autoinmune
de las glándulas lacrimales, como en la queratoconjuntivitis de
mecanismo inmune (KCS, u ojo seco). La KCS canina es una enfermedad
frecuente, crónica y progresiva, y que puede provocar ceguera.
Después del ojo seco se evidencia el carácter continuo de las
lesiones corneales y conjuntivales. Buspirona o sus derivados
activos se pueden proporcionar como gotas oftálmicas o pomada
oftálmica en los seres humanos u otros mamíferos, incluidos perros y
gatos, en una cantidad eficaz en el vehículo adecuado. Este
tratamiento oftálmico por vía tópica también puede servir para
corregir los trastornos corneales y conjuntivales exacerbados por
el déficit de lágrimas y el KCS, como cicatrices corneales,
ulceraciones corneales, keratitis filamentos, secreción
mucopurulenta y vascularización de la córnea. Buspirona y sus
derivados también se pueden usar para disminuir las respuestas
inmunes que contribuyen a la granulación y neovascularización de la
córnea.
La capacidad de la buspirona para influir en la
tumefacción tisular asociada a las reacciones de hipersensibilidad
de contacto en los ratones se evaluó como se describe con detalle en
el Ejemplo 1. Buspirona HCl se usó para el procedimiento del
Ejemplo 1 como modelo de un inmunosupresor activo. Los derivados de
buspirona se pueden medir frente a este modelo y se consideran
activos si suprimen la respuesta de tumefacción al menos en un 40%
24 horas después de la provocación con un antígeno específico.
Cuando se aplican por vía tópica, los preparados
de buspirona suprimieron significativamente la tumefacción tisular
asociada a la fase de estimulación de la hipersensibilidad de
contacto por oxazolona. Sin embargo, los ratones tratados por vía
tópica con buspirona HCl, a diferencia de los tratados por vía
sistémica, no mostraron somnolencia ni otros signos de efectos en
el sistema nervioso central.
Buspirona expresó una actividad antagonista de
los receptores de serotonina y de dopamina. Sin embargo, a
diferencia de buspirona, se descubrió que los antagonistas de
serotonina químicamente no relacionados, trazadona y mianserina y el
antagonista del receptor de dopamina haloperidol no fueron eficaces
en la supresión de la hipersensibilidad de contacto. Según estos
resultados, parece que el mecanismo de acción de buspirona en la
respuesta inmune es independiente de sus propiedades de bloqueo del
receptor de serotonina o de dopamina y, por tanto, se pueden
proporcionar los derivados de buspirona con efecto inmunosupresor
pero sin efecto neuroléptico con el método de selección que se
revela en términos generales en este documento.
Los ratones hembra C57BL/6J o BALB/c de
6-8 semanas de edad se obtuvieron en Jackson
Laboratory, Bar Harbor, Maine o en Charles River Laboratories,
Kingston Facility, Stoneridge, NY, respectivamente.
Buspirona HCl, mianserina, trazadona, haloperidol
y oxazolona se adquirieron en Sigma Chemical Co. (St. Louis,
NO).
La sensibilización y provocación para la
hipersensibilidad de contacto se realizaron de la siguiente forma.
Los abdómenes de los ratones se afeitaron con maquinilla eléctrica y
se aplicaron 50 \mul de una solución al 4% (p/p) de oxazolona en
una proporción 4:1 (v:v) de acetona:aceite de oliva en la zona
afeitada del abdomen y se aplicaron 5 \mul de la misma solución en
cada almohadilla de la pata trasera. Entre 5 y 8 días más tarde, se
sometió a los ratones a una provocación de hipersensibilidad de
contacto aplicando 10 \mul de una solución de oxazolona al 0,5%
(p/p) en acetona:aceite de oliva 4:1 (v:v) tanto en la superficie
interna como externa de la oreja derecha de cada ratón (en el caso
de los ratones tratados por vía sistémica con buspirona HCl) o en
ambas orejas (en el caso de los ratones tratados por vía tópica con
buspirona HCl), excepto en el caso de que se estudiase la fase de
supresión de la sensibilización, como se ve en las Figuras 9 y
10.
Una hora después de la aplicación de oxazolona
para estimular la hipersensibilidad de contacto, los ratones se
trataron por vía subcutánea con buspirona HCl en dosis de 500 ó 50
mg/kg de peso corporal en 0,1 ml de portador (Cremophor EL, BASF,
Parsippany, NJ) o con 0,1 ml de portador solo. En un experimento
independiente, los ratones se trataron de forma similar con 50 mg/kg
de peso corporal de trazadona, mianserina, haloperidol o buspirona
HCl en 1 ml de aceite de oliva o con aceite de oliva solo.
Para estos experimentos, se usaron ambas
orejas de cada ratón para estimular la hipersensibilidad de
contacto con la aplicación de oxazolona (según procediera) a ambas
superficies de ambas orejas. Dos horas antes o 24 horas después de
la aplicación de hapteno, las orejas derechas de algunos ratones se
trataron con buspirona HCl en el vehículo, aplicada por vía
epicutánea en ambas superficies. Las orejas derechas de los ratones
de control recibieron un tratamiento similar, pero con el vehículo
solo. En el caso de los experimentos diseñados para evaluar los
efectos tópicos en la fase de sensibilización, solamente la oreja
derecha es la provocada. (véanse las Figuras 9 y 10)
Inmediatamente antes y 24 ó 48 horas después de
la aplicación de oxazolona se determinó el grosor de la orejas con
un micrómetro de ingeniería. El incremento (delta) en el grosor de
la oreja (la tumefacción de la oreja) se calculó como el valor
obtenido a las 24 ó 48 horas menos el valor basal (antes de la
provocación) y se expresó en unidades de 10^{-4} pulgadas. Los
ratones se sacrificaron por dislocación cervical después de obtener
la medición del grosor de la oreja a las 24 horas y las orejas se
procesaron para su análisis histológico.
Ambas orejas de cada ratón se fijaron en formol
tamponado al 4,0% y después se procesaron de la forma habitual y se
embebieron en parafina para la preparación de cortes de
6-7 \mum de grosor con hematoxilina y eosina.
Todos los cortes se codificaron y examinaron con una rejilla ocular
a 400x con un microscopio óptico por un observador que desconocía la
identidad de cada uno de los portaobjetos. El número de
leucocitos/mm^{2} de dermis se calculó contando todos los
leucocitos en un área de al menos 0,14 mm^{2} de dermis.
Las diferencias entre grupos se evaluaron con la
prueba de la t de Student a 2 colas (comparaciones pareadas de las
orejas izquierda y derecha en los mismos ratones, no pareadas para
las comparaciones entre los grupos diferentes de ratones).
Las Figuras 1 y 2 ilustran el efecto de la
aplicación tópica de 100 mg/ml de buspirona HCl (Grupo B) o el
portador solo (Grupo A) en la expresión de hipersensibilidad de
contacto. Como se indica, la administración tópica de buspirona HCl
en dosis de 100 mg/ml disminuyó significativamente la tumefacción de
la oreja (Figura 1) y la agregación de leucocitos (Figura 2). Es
importante que, mientras que la aplicación tópica de buspirona HCl
fue extremadamente eficaz para disminuir tanto la tumefacción
tisular como el infiltrado leucocitario asociado a las reacciones
de hipersensibilidad de contacto, estos efectos se observaron en
ausencia de alteraciones detectables en la conducta de los ratones.
Los ratones tratados por vía tópica con buspirona HCl parecieron
activos y mantuvieron un interés aparentemente normal por la comida
y el agua.
En estos experimentos, se comparó buspirona
sistémica con los antagonistas del receptor de serotonina, trazadona
o mianserina y con el antagonista del receptor de dopamina,
haloperidol, en cuanto a su capacidad para inhibir la
hipersensibilidad de contacto. Con una dosis de 50 mg/kg, solamente
buspirona HCl redujo significativamente la hipersensibilidad de
contacto cutánea (Figuras 3 y 4).
Se aplicó oxazolona en ambas orejas de todos los
ratones en diferentes tiempos tanto antes como después del
tratamiento conbuspirona y se midió el cambio del grosor de la oreja
en un intervalo de tiempo especificado después. a. Dos horas antes
de la provocación con oxazolona, se aplicaron 100 mg/ml buspirona
HCl en el vehículo-N en ambas superficies de las
orejas derechas de algunos ratones, mientras que el vehículo solo
se aplicó en ambas superficies de las orejas de los animales
control (0% de buspirona). Las orejas se midieron 24 horas después
de la provocación con oxazolona (Figura 5a). El tratamiento local
antes de la provocación de la oreja derecha con buspirona HCl
suprimió significativamente la tumefacción tisular en la oreja
tratada (**p<0,01 frente a las orejas contralaterales tratadas
con oxazolona o frente a las orejas derechas del grupo tratado con
el vehículo). El tratamiento de la oreja derecha con 100 mg/ml de
buspirona HCl no tuvo un efecto significativo en la magnitud de la
tumefacción en la oreja contralateral tratada con oxazolona. b. En
un experimento independiente, 24 horas después de la provocación
con oxazolona, se aplicaron 100 mg/ml de buspirona HCl en el
vehículo-N en ambas superficies de las orejas
derechas de algunos ratones, mientras que el vehículo solo se
aplicó en ambas superficies de las orejas de los ratones control (0%
de buspirona). El cambio del grosor de la oreja se determinó 24
horas después del tratamiento con buspirona, es decir, 48 horas
después de la provocación con oxazolona (Figura 5b). El tratamiento
con buspirona HCl disminuyó significativamente las reacciones de
hipersensibilidad de contacto en las orejas derechas de los animales
tratados (*= p<0,01 cuando se compararon con las orejas derechas
en los ratones control y p<0,05 cuando se compararon con las
orejas contralaterales de los mismos ratones). Las reacciones en
las orejas izquierdas de los ratones tratados en las orejas derechas
con buspirona HCl no se habían reducido cuando se compararon con
las reacciones en las orejas izquierdas de los ratones tratados con
el vehículo. Cuando las orejas de los mismos ratones que se muestran
en las Figuras 5a y 5b se examinaron histológicamente (Figuras 6a y
6b), se demostró que el tratamiento con buspirona HCl disminuía
significativamente el infiltrado leucocitario asociado a la
respuesta de hipersensibilidad de contacto (**= p<0,01 cuando se
compararon con las orejas derechas en los ratones tratados con el
vehículo).
La administración subcutánea de buspirona HCl en
dosis de 5,00 ó 50 mg/kg 1 hora después de la provocación disminuyó
de forma importante la tumefacción tisular que se desarrolló
asociada a la respuesta de hipersensibilidad de contacto (Figura
7). El infiltrado leucocitario asociado a la respuesta en los
ratones tratados con 500 ó 50 mg/kg de buspirona HCl también estaba
disminuido comparado con la respuesta de los ratones no tratados con
el fármaco (Figura 8). Sin embargo, en estas posologías, buspirona
HCl también produjo otros importantes efectos sistémicos. Los
ratones se mostraron rápidamente letárgicos después de la
administración del fármaco y, a las 23 horas después de la inyección
de buspirona HCl, los ratones mostraron una profunda depresión del
funcionamiento del sistema nervioso central (estos efectos fueron
más pronunciados en el grupo de dosis altas). Parecieron estar en
un profundo sueño, ni comían ni bebían y respondían débilmente o
nada al tacto. Sin embargo, mostraron una respuesta al pinchazo con
ambas dosis.
Los ratones se sensibilizaron frente a oxazolona
como se describe en el Ejemplo 1. Tres días más tarde se
implantaron pellets de indometacina de liberación lenta (0,05 mg,
liberación en 3 semanas) por vía subcutánea bajo una anestesia
ligera con éter. Se ha demostrado previamente que la dosis de
indometacina administrada por estos pellets demuestra un bloqueo
completo de la síntesis de prostaglandinas en los ratones, según
Jun D.D., y cols., J. Invest. Dermatol. 90:311 (1988).
Tres días más tarde, se provocó en los ratones la
hipersensibilidad de contacto como en el Ejemplo 1. Cuando se
evaluó la respuesta de hipersensibilidad 24 horas más tarde, se
demostró que indometacina no tenía efectos significativos en la
respuesta. Estas Figuras (11 y 12) muestran que no parece que un
agente antiinflamatorio clásico, indometacina, suprima el edema
asociado a la respuesta de hipersensibilidad de contacto
inmunológicamente específica inducida oxazolona y comparados con
buspirona HCl se ve que se suprime sólo débilmente el infiltrado
leucocitario asociado a la respuesta.
Los derivados de buspirona que carecen de
actividad de unión al receptor de serotonina o de actividad de
unión al receptor de dopamina se pueden identificar de la forma
siguiente. Un ligando radiomarcado conocido por unirse a los
receptores de serotonina o de dopamina se puede unir a un sustrato
apropiado que exprese uno o ambos de estos receptores. Por ejemplo,
como ligando se puede usar quipazina radiomarcada, que se puede
adquirir comercialmente. El derivado de buspirona que se va a
estudiar se incuba entonces con la combinación de ligando de
quipazina radiomarcada. El desplazamiento del ligando radiomarcado
es un signo positivo de que el derivado de buspirona que se estudia
puede unirse a los receptores de serotonina y/o de dopamina. La
cantidad de ligando radiomarcado que se desplaza se determina con
una curva del patrón adecuada que también puede aportar información
sobre las afinidades de unión. El ligando radiomarcado de
desplazamiento se puede cuantificar usando un contador de centelleo
estándar.
A continuación, se incluye una descripción
detallada de cómo se realizan los estudios de unión usando
^{3}H-quipazina y un ejemplo:
Los estudios de unión con
^{3}H-quipazina son los que se describen con
detalle por Milburn, C.M. y Peroutka, S.J., J. Neurochem.
52:1787-1792 (1989). Brevemente, las cortezas
cerebrales de rata se homogenizan en 20 volúmenes de tampón Tris
HCl 50 mM, pH 7,7 a 25ºC y se centrifugan a 49.000 x g durante 10
min. El pellet se resuspende en tampón recién preparado y se incuba
a 37ºC durante 10 min. Después de la centrifugación final, el pellet
se resuspende en 80 volúmenes de tampón Krebs-HEPES
(HEPES 25 mM, NaCl 118 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2,5 mM y MgCl_{3}
1,2 mM, pH ajustado a 7,4). El tejido (10 mg del peso húmedo
original) se añade a los tubos de ensayo que contienen 0,8 nM de
[^{3}H]quipazina y el fármaco desplazante o tampón en un
volumen final de 1 ml. La unión inespecífica se define usando 1
micromol de zacopride. Después de una incubación de 30 min a
temperatura ambiente se filtra rápidamente el tejido al vacío a
través de filtros de fibra de vidrio del Nº 32 y se aclara dos
veces con 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,7. La
radiactividad se cuantifica en un contador de líquido de centelleo.
Todos los experimentos se realizaron de tres a seis veces, cada uno
por triplicado. Este mismo enfoque se puede usar con otros ligandos
radiomarcados como zacopride, granisetron, haloperidol, mianserina,
ketanserina, 5-HT, dopamina, droperidol o
ritanserina.
Se considera que los derivados de buspirona que
tienen afinidades de unión por los receptores de dopamina y/o
serotonina de una décima parte que la buspirona nativa son
potencialmente útiles como inmunosupresores sistémicos si tienen una
actividad al menos del 50% de la buspirona nativa en peso en la
supresión de las respuestas inmunológicamente específicas como en la
hipersensibilidad de contacto.
Claims (37)
1. El uso de un compuesto seleccionado entre el
grupo formado por buspirona y un derivado de buspirona de la
fórmula
en el
que:
R_{1} = H; halo (cloro, bromo, flúor o yodo);
alquilo, que incluye específicamente CH_{3}-, ciclohexil,
(CH_{3})_{2}CH-, CH_{3} (CH_{2})_{3}-,
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})-,
(CH_{3})_{3}C- y -CH_{3}(CH_{2})p;
Y-CH_{2}(C_{12})a-; oxialquilo;
C_{6}H_{5}-, arilo, (2, 3 ó 4)-(OCH_{3})C_{6}H_{4}-
y (2, 3 ó 4)-(CH_{3})C_{6}H_{4}-;
2-X-C_{6}H_{4}-,
3-X-C_{6}H_{4}- o
4-X-C_{6}H_{4}-; oxiarilo; o
alcarilo;
R_{2} = H,
C_{6}H_{5}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,
C_{6}H_{5}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-,
C_{6}H_{5}CH_{3}CH(CH_{3}) CH_{2}-;
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{3}CH(CH_{3})-, C_{6}H_{5}
CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó
4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-,
(2, 3 ó
4)-(alquilooxi)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})
(CH_{2})_{3}, (2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}-alquilo,
(2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,(2,
3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})4-X
-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}- y
4-X-C_{6}H_{4}
-CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-;
C_{6}H_{5}CH(OCH_{3})(CH_{2})_{2}-,
C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{3}-,
C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{4}-, (2; 3 ó
4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{3}-,
(2, 3 ó
4)-(alquilo-oxi)-C_{6}H_{4}CO
(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{r}-,2-tienil-CO-(CH_{2})_{3}-,
-alquilo-piperazinil-aril;
-alquilo-C_{3-8}
cicloalquiloarilo;
-alquilo-piperazinil-heterocíclico;
-alquilo-C_{3-8} cicloalquilo
heterocíclico; -alquilo-C_{3-8}
cicloalquilo-Ar_{1};
-alquilo-piperazinil-Ar_{1};
-alquenil-piperazinil-aril;
-alquenil-C_{3-8}
cicloalquilo-arilo;
-alquilo-aril-heterocíclico;
-alquilo-heterocíclico-aril;
-alquenil-C_{3-8}
cicloalquilo-Ar_{1};
-alquenil-piperazinil-heterocíclico;
-alquenil-C_{3-8} cicloalquilo
heterocíclico;
\hbox{-alquenil}-piperazinil-Ar_{1};
(2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CH(CH_{2})_{2}-,
donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3
ó
4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CHCH_{2}-,
donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3 ó
4) -X-C_{6}H_{4}OOOH=
\hbox{CHCH _{2} -,}Y-CH_{2}(CH_{2})_{n}-, Ar_{1}-(CH_{2})_{n}-, C_{1} a C_{20} alquilo, X-(CH_{2})_{n}-CO- ó X-(CH_{2})_{n}-;
R_{3} = =O, -NH, -S, cloro, bromo, yodo,
flúor, alquilo o arilo;
n = 1 a 6;
p = 1 a 20;
X = es independientemente F, Cl, Br, I,
OCH_{3}, SO_{3}-, NH_{2}, H, -OH, -COOH, -COOR, -SO_{3}H,
-CN, -NHSO_{3}H, -NO_{2} o -SO_{2}NH_{2};
Y = H, F, Cl, Br, I, -SO_{3}, -PO_{4}, -OH,
-SH, -SCH_{3}, -CH_{3}SO_{2}, -NH_{2} o -CO_{2}; y
Ar_{1} = independientemente; aril, (2, 3 ó
4-X-C_{6}H_{4}-), (2, 3 ó
4)-(CH_{2}X)C_{6}H_{4}, (2, 3 ó
4)-(CX_{3})C_{6}H_{4}, (2, 3 ó 4)
-(CHX_{2})C_{6}H_{4}-, 2-tienilo o (2,
3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH_{2}-
o sus sales farmacéuticamente aceptables, que
incluye una sal cuaternaria, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una patología cutánea, ocular o mucosa
asociada a la respuesta inmune en los seres humanos u otros
mamíferos en los que el medicamento es para aplicación tópica, en el
cual
\newpage
alquilo se refiere a un hidrocarbono saturado
lineal, ramificado o cíclico de C_{1} a C_{20}, que incluye
metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil,
t-butil, pentil, ciclopentil, isopentil, neopentil,
hexil, isohexil, ciclohexil, 3-metilpentil,
2,2-dimetilbutil y 2,3-dimetilbutil
y en el que
arilo refiere a fenil o fenil sustituido, en el
que el sustituyente es independientemente halo, alquilo u
oxi(alquilo) (por ejemplo, metioxi o etoxi) y en el que el
arilo puede tener hasta tres sustituyentes y en el que aralquilo se
refiere a un grupo arilo con un alquilo sustituyente.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
grupo alquilo se selecciona entre el grupo formado por CH_{3}-,
ciclohexil, (CH_{3})_{2}CH-, CH_{3}(CH_{2})_{3}-,
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})-,
-CH_{3}(CH_{2})_{p} y (CH_{3})_{3}C-.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el
grupo arilo se selecciona entre el grupo formado por
C_{6}H_{5}-, (2, 3 ó 4)-(OCH_{3})C_{6}H_{4}- y (2,
3 ó 4)-(CH_{3})C_{6}H_{4}-;
2-X-C_{6}H_{4},
3-X-C_{6}H_{4}-,
4-X-C_{6}H_{4}-.
4. El uso de la reivindicación 1; en el que (2,
3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}-alquilo-
se selecciona entre el grupo formado por (2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH
(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, (2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})
(CH_{2})-, (2, 3 ó
4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})
(CH_{2})_{2}- y (2, 3 ó 4)
-X-C_{6}H_{4}-CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que la
sal de amonio cuaternaria tiene la fórmula -NR_{3}+Z^{-}, en el
que R es alquilo o bencilo y Z es un contraanión seleccionado entre
el grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro,
-O-alquilo, toluenesulfonato, metilsulfonato,
sulfonato, fosfato, benzoato, succinato, acetato, glicolato,
succinato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato,
cinnamoato, mandeloato, benciloato y difenilacetato.
6. El uso de la reivindicación 1 en el que el
mamífero es un ser humano.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que la
patología asociada a la respuesta inmune se selecciona entre el
grupo formado por dermatitis de contacto, dermatitis atópica,
síndrome de Sjögren, incluida la queratoconjuntivitis sicca
secundaria al síndrome de Sjögren, dermatitis eccematosa, alergias
medicamentosas, liquen plano, psoriasis, alopecia areata, lupus
eritematoso cutáneo, esclerodermia, asma, asma alérgica, colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, reacciones
alérgicas secundarias a reacciones por picaduras de artrópodos,
úlceras aftosas, conjuntivitis, iritis, queratoconjuntivitis,
vaginitis y proctitis.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es un enjuague bucal.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que
medicamento es una solución para enjuagues y escupirla después.
10. El uso de la reivindicación 1 en el que el
compuesto es una combinación con un portador oftálmico y el
medicamento es para la aplicación tópica en el ojo.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para la aplicación cutánea.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para aplicación en las membranas mucosas.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto es para la aplicación en una concentración de 100
mg/ml.
14. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto está presente en el un medicamento en una concentración
entre el 0,001% y el 100%.
15. El uso de la reivindicación 1 en el que el
medicamento comprende una formulación de liberación retardada.
16. El método de la reivindicación 1, en el que
el medicamento consiste en un enema de retención.
17. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para su administración en combinación con un
compuesto seleccionado entre el grupo formado por antivíricos,
antifúngicos, antibióticos, antiinflamatorios y otros
inmunosupresores y broncodilatadores u otros fármacos terapéuticos
para el asma.
18. El uso de un compuesto según se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que no tiene un efecto
neuroléptico significativo en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un mamífero que necesite inmunosupresión, en el
que el medicamento es para administración sistémica.
19. El uso de la reivindicación 18 en el que el
mamífero es un ser humano.
20. El uso de la reivindicación 18, en el que el
mamífero que necesita inmunosupresión tiene un trastorno
seleccionado entre el grupo formado por enfermedades autoinmunes,
enfermedades de etiología conocida o desconocida que tienen un
componente inmunológico y alergias.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que la
enfermedad autoinmune se selecciona entre un grupo formado por
artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis
psoriásica, psoriasis, reacciones inversa de lepra, eritema nodoso
leproso, uveítis autoinmune, esclerosis múltiple, encefalomielitis
alérgica, lupus eritematoso sistémico, encefalopatía hemorrágica
necrotizante aguda, pérdida de la audición neurosensorial idiopática
bilateral progresiva, anemia aplásica, anemia pura de hematíes,
trombocitopenia idiopática, policondritis, esclerodermia,
granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, miastenia
gravis, dermatitis atópica, síndrome de
Stevens-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, oftalmopatía de Graves, sarcoidosis,
cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil primaria, uveítis
posterior y fibrosis pulmonar intersticial.
22. El uso de la reivindicación 18 en el que
buspirona o el derivado de buspirona es para la administración por
inyección intravenosa.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que
buspirona o el derivado de buspirona es para administración
oral.
24. El uso de la reivindicación 18, en el que
buspirona o el derivado de buspirona o sus sales farmacéuticamente
aceptables, distintas de la sal cuaternaria, es para la
administración mediante un parche transdérmico.
25. El uso de la reivindicación 18, en el que la
posología es entre 20 mg/kg y 0,0001 mg/kg de peso corporal al día
como una dosis diaria única o dosis diaria dividida.
26. El uso de la reivindicación 18, en el que
buspirona o el derivado de buspirona que se va a administrar tiene
una formulación de liberación retardada.
27. El uso de la reivindicación 18, en el que
buspirona o sus derivados se van a administrar por vía
subcutánea.
28. El uso de la reivindicación 18, en el que el
paciente ha recibido o recibirá un compuesto o compuestos
seleccionados entre el grupo formado por antivíricos, antifúngicos,
antibióticos, antiinflamatorios y otros inmunosupresores.
29. El uso de la reivindicación 18 en el que el
medicamento comprende además un compuesto o compuestos
seleccionados entre el grupo formado por antivíricos, antifúngicos,
antibióticos, antiinflamatorios y otros inmunosupresores.
30. Una composición farmacéutica para la
administración sistémica que comprende un derivado de buspirona sin
un efecto neuroléptico significativo según se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5.
31. La composición de la reivindicación 30 en un
portador tópico en una cantidad en peso que oscila entre el 0,001%
y el 100% de derivado de buspirona.
32. La composición de la reivindicación 30, en
el que el derivado de buspirona comprende buspirona formando un
complejo con una cicloamilosa.
33. La composición de la reivindicación 30, en
la que el derivado de buspirona está en una formulación de
liberación retardada.
34. La composición de la reivindicación 30, en
la que el derivado de buspirona está en combinación con un
compuesto o compuestos seleccionados entre el grupo formado por
antivíricos, antimicóticos, antibióticos, antiinflamatorios y otros
inmunosupresores.
35. Una composición farmacéutica para
administración tópica que contiene una cantidad eficaz de un
derivado de buspirona según se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
36. La composición de la reivindicación 35 en un
portador tópico en una cantidad en peso que oscila entre el 0,001%
y el 100% de un derivado de buspirona.
37. El uso de la reivindicación 25, en el que la
posología es entre 10 mg/kg y 0,0001 mg/kg de peso corporal al día
como una dosis diaria única o en dosis diaria dividida.
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