CZ20011971A3 - Karboxylové kyseliny a isostery karboxylových kyselin N-heterocyklických sloučenin - Google Patents

Karboxylové kyseliny a isostery karboxylových kyselin N-heterocyklických sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ20011971A3
CZ20011971A3 CZ20011971A CZ20011971A CZ20011971A3 CZ 20011971 A3 CZ20011971 A3 CZ 20011971A3 CZ 20011971 A CZ20011971 A CZ 20011971A CZ 20011971 A CZ20011971 A CZ 20011971A CZ 20011971 A3 CZ20011971 A3 CZ 20011971A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
straight
alkenyl
branched
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20011971A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory S. Hamilton
Mark H. Norman
Yong-Qian Wu
Original Assignee
Gpi Nil Holdings, Inc.
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gpi Nil Holdings, Inc., Amgen Inc. filed Critical Gpi Nil Holdings, Inc.
Publication of CZ20011971A3 publication Critical patent/CZ20011971A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tato přihláška je pokračováním části US patentové přihlášky 09/204237 podané 3. prosince 1998, která je pokračováním části US patentové přihlášky pořadové číslo 60/087788 podané 3. června 1998.
Tento vynález se týká nových karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin N-heterocyklických sloučenin, jejich přípravy, jejich zahrnutí do farmaceutických prostředků a přípravy těchto prostředků a použití pro prevenci a/nebo léčbu neurologických poruch; pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů; pro léčbu poruch zraku a/nebo zlepšení vidění; pro léčbu poruch paměti a/nebo posílení výkonnosti paměti; a pro prevenci a/nebo léčbu nedoslýchavosti u živočichů.
Dosavadní stav techniky
Neurologický popis
Zjistilo se že, pikomolární koncentrace imunosupresivních látek jako FK506 a rapamycin stimulují růst neuritů v buňkách PC12 a sensorických nervech, jmenovitě dorsálních kořenových ganglionových buňkách (DRGs). Lyons a kol., Proč, of Nati. Acad. Sci, sv. 91, str. 3191 až 3195, 1994. Při všech pokusech na živočiších, se ukázalo, že FK506 stimuluje regeneraci nervů, která následuje po poranění obličejových nervů a jejímž výsledkem je funkční uzdravení u živočichů s poškozením sedacího nervu.
Podařilo se identifikovat několik neurotropnich faktorů ovlivňujících specifické populace neuronů v centrálním nervovém systému. Například, se vyslovila hypotéza, že Alzheimerova nemoc vyplývá ze snížení nebo vymizení růstového faktoru nervů (NGF). Proto se navrhlo léčit alzheimerické pacienty exogenním nervovým růstovým faktorem nebo jinými neurotropními proteiny, jako jsou mozkový odvozený nervový faktor (BDNF), gliálni odvozený nervový faktor, ciliární neurotropní factor a neurotropin-3, aby se zvýšila doba přežití degenerující populace neuronů.
Klinické aplikaci těchto proteinů, při různých stavech neurologických nemocí, překáží potíže s dodávkou a biodosažitelností cílových míst nervového systému pro velké proteiny. V protikladu, imunosupresivní látky s aktivitou jsou biodosažitelnost a
Z poměrně malé specificitu. imunosupresivní účinků včetně filtrace a
J. Am. Soc.
podávají, vykazují závažných vedlejších porucha glomerulární fibróza (Kopp a kol., neurologické nedostatečnosti, nespecifická mozková angína hlavy (De Groen a kol., vaskulární hypertenze (Kahan a kol., N.
Engl.
N.
J.
a vykazují Avšak, když látky mnoho nefrotoxicity, nevratná neurotropní výbornou se trvale potenciálně jako jsou intersticiálni
Nephrol., 1, 162 (1991));
jako jsou autonomní nádory nebo , jako jsou nelokalizované bolesti Engl. J. Med., komplikacemi z
Med., 321,
J.
1725
317, 861 (1987)); a toho vyplývajícími (1989)).
sloučeniny pro neurotropní potřeba
Proto, jsou jsou užitečné neurodegenerativních poruch.
s malou molekulou, které účinky a pro léčbu
Popis ztráty vlasů
Ztráta vlasů se vyskytuje v nejrůznějšich stavech. Tyto stavy zahrnuji mužský typ alopecie, stařeckou alopecii, lokální alopecii, nemoci doprovázené poruchami kožního základu nebo nádory, a systémovými poruchami, jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece. Mechanismy způsobující ztrátu vlasů jsou velmi složité, ale v některých případech k nim může přispívat stárnutí, genetická dispozice, aktivace mužských hormonů, ztráta přívodu krve do vlasových váčků a poruchy vlasové pokožky hlavy.
Imunosupresivní látky FK506, rapamycin a cyklospořin jsou dobře známé jako silné specifické imunosupresanty T-buněk, a jsou účinné proti odmítnutí transplantátu po transplantaci orgánu. Bylo zveřejněno, že místní, ale ne orální aplikace FK506 (Yamamoto a kol., J. Invest. Dermatol., 102, 160 až 164 (1994); Jiang a kol., J. Invest. Dermatol., 104, 523 až 525 (1995)) a cyklosporinu (Iwabuchi a kol., J. Dermatol. Sci., 9_, 64 až 69 (1995)) stimuluje růst vlasů v závislosti na způsobu dávkování. Jedna z forem ztráty vlasů lokální alopecie, je známá tím, že je spojena s autoimunními aktivitami; tudíž se očekává, že lokálně podávané sloučeniny modulující imunitu prokáží svou účinnost pro léčbu tohoto typu padání vlasů. Účinky FK506 stimulující růst vlasů jsou předmětem mezinárodní patentové přihlášky kryjící FK506 a sloučeniny vztahující se k stimulaci růstu vlasů (Honbo a kol., EP 0 423 714 Ά2). Honbo a kol. popisuje použití relativně velkých tricyklických sloučenin, známých pro jejich imunosupresivní účinky, jako činidel pro revitalizaci vlasů.
Účinky FK506 a příbuzných činidel na růst vlasů a jejich revitalizaci jsou popsány v mnoha US patentech (Goulet a kol., US patent č. 5 258 389; Luly a kol., US patent č. 5 457 111; Goulet a kol., US patent č. 5 532 248; Goulet a kol., US • · · ·
patent č. 5 189 042 a Ok a kol., US patent č. 5 208 241; Rupprecht a kol., US patent č. 5 284 840; Organ a kol., US patent č. 5 284 877) . Tyto patenty pokrývají FK506 a příbuzné sloučeniny. Ačkoliv nekryjí metody revitalizace vlasů, popisují známé použití FK506 pro ovlivnění růstu vlasů. Podobně jako FK506 ( a varianty kryté patenty v Honbo a kol.), jsou sloučeniny kryté těmito patenty relativně velké. Dále se citované patenty zabývají sloučeninami modulujícími imunitu a použitím těchto sloučenin při nemocích spojených s autoimunitou, na níž je účinnost sloučenin FK506 velmi dobře známá.
Jiné US patenty popisují použití cyklosporinu a příbuzných sloučenin pro revitalizaci vlasů (Hauer a kol., US patent č. 5 342 625; Eberle, US patent č. 5 284 826; Hewitt a kol., US patent č. 4 996 193). Tyto patenty se také zabývají sloučeninami užitečnými pro léčbu onemocnění autoimunity a citují známé použití cyklosporinu a příbuzných imunosupresivních sloučenin pro růst vlasů.
Avšak, imunosupresivní sloučeniny, podle definice, potlačují imunitní systém a také vykazují jiné toxické vedlejší účinky. Tudíž, existuje potřeba sloučenin s malou molekulou, které jsou užitečné jako sloučeniny pro revitalizaci vlasů.
Popis poruchy zraku
Zrakový systém se skládá z očí, připojených orgánů oka a zrakových cest. Porucha funkce zrakového systému může vést k tvalé nebo dočasné poruše zraku, tj . odchylky od normálu v oblasti jedné nebo více funkcí oka. Porucha zraku se projevuje různými způsoby a zahrnuje široký rozsah disfunkcí a • · systému. Aniž by na ně byly omezeny, zahrnují poruchy částečnou nebo úplnou ztrátu zraku, ostrosti vidění blízkých a vzdálených pohyblivosti oka bez nebo nerovnoměrnost poruch zrakového tyto disfunkce a potřebu předmětů, diplopie vnímáni korekce sníženou zorného pole, poruchu (dvojitého viděni), poruchu barev, omezenou přizpůsobivost přizpůsobivost, metamorfopsickou ztrátu na světlo a tmu, distorzi, poruchu binokulárního vidění, parézu přizpůsobivosti, iridoplegii, entropium, ektropium, slzení, lagoftalmus a zjizvení. Viz Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edition, 6, 47 (1998) . Zrakový systém může být nepříznivě ovlivněn různými oftalmologickými poruchami, nemocemi, poškozeními a komplikacemi, které zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, genetické poruchy; poruchy spojené se stárnutím nebo degenerativními nemocemi; poruchy vztahující se k fyzickému poranění oka, hlavy nebo jiných částí těla způsobeného vnější silou; poruchy způsobené faktory životního prostředí; poruchy způsobené širokým spektrem nemocí; a jakékoliv kombinace z výše uvedených.
Zrakový systém je složitý systém tvořený řadou složek. Porucha zraku může zahrnovat celý zrakový systém, jakoukoliv jeho složku nebo jakoukoliv kombinaci složek, v závislosti na přesné povaze okolností. Oko se skládá z čočky, která je zavěšena na Zinnových závěsech a je zaostřována řasnatým tělískem. Řasnaté tělísko také vylučuje komorovou vodu, která vyplňuje zadní komoru, prochází skrz zornici do přední komory, potom odtéká v prvé řadě Schlemmovým kanálem. Množství světla, které vstupuje do oka řídí duhovka upravováním velikosti svého středového otvoru, zřítelnice. Oční obraz je soustředěn na sítnici, střední jamka by měla být oblastí největší zrakové ostrosti sítnice. Spojivka je mukózní membrána, která spoj uj e oční víčka a oční bulvu a končí náhle v limbálním spoji, okraji spojivky překrývajícím rohovku. Rohovka je čirá, průhledná přední část vláknitého povlaku oka; je důležitá při lomu světla a je pokryta epiteliem, které se v mnoha ohledech liší od epitelia spojivky.
Sítnice je nejvnitřnější na světlo citlivá část oka, která obsahuje dva typy fotoreceptorů, čípky, které jsou odpovědné za barevné vidění v jasnějším světle, a tyčinky, které jsou nezbytné pro vidění v tlumeném světle, ale nevnímají barvy. Poté co světlo projde rohovkou, systémem čočky a mokem sklivce vstoupí zevnitř na sítnici; což znamená, že před tím než konečně dosáhne vrstvu fotoreceptorů umístěnou poblíž vnější strany sítnice, právě uvnitř nej krajnější vrstvy pigmentovaného epitelia, projde přes buňky ganglia a nervová vlákna, vnitřní a vnější vrstvy nervového svazku, vnitřní a vnější vrstvy buněčných jader a vnitřní a vnější vymezující membrány. Buňky vrstvy pigmentovaného epitelia působí jako anatomická bariéra proti kapalinám a látkám z vnějšího prostředí oka, tvoří bariéru „krev-sítnice a poskytují výživu, kyslík a jsou zdrojem látek užitečných pro funkci, jako vitaminu A, a pohlcují produkty rozpadu fotoreceptorových buněk. Neexistuje anatomické spojení mezi pigmentovaným epiteliem a světločivou vrstvou, které by v některých patologických situácích umožňovalo oddělení vrstev.
Když jsou tyčinky nebo čípky podrážděny světlem, jsou signály přenášeny přes řadu neuronů ve vlastní sítnici do optických nervových vláken a nakonec do mozkové kůry. Jak tyčinky tak čípky obsahují molekuly, které se působením světla rozkládají a při tomto procesu dráždí nervová vlákna vedoucí z oka. Uvedený typ molekul v tyčinkách je rodopsin. Molekuly citlivé na tři barvy světla, které jsou v čípcích hromadně nazývány jodopsin, mají skladbu pouze mírně odlišnou od ···· ·· ·· ·· « ♦ · · · · ···· • · · · · · · · · · « * •·· ·· · « · · · • · ♦ · · ·· · ···· ·· ·· ·· · · · složeni rodopsinu a jsou maximálně drážděny červeným, modrým nebo zeleným světlem.
Ani tyčinky ani čípky nevytvářejí akční potenciály. Spíše, hyperpolarizace membrány vyvolaná světlem vytvářená ve vnějším, světločivém segmentu buněk tyčinek nebo čípků je přenášena z vnějšího segmentu přes vnitřní segment do synaptického tělesa přímým vedením elektrického napětí a tento proces se nazývá elektrotonická vodivost. V synaptickém tělese, řídí potenciál membrány uvolnění neznámé molekuly transmitéru. Při nízké intenzitě osvětlení jsou buněčné membrány tyčinek a čípků depolarizovány a rychlost uvolňování transmitéru je největší. Světlem vyvolaná hyperpolarizace způsobuje výrazné snížení uvolňování molekul transmitéru.
Transmitéry uvolněné buňkami tyčinek a čípků vyvolávají signály v bipolárních neuronech a horizontálních buňkách. Signály jsou v těchto buňkách obojího druhu také přenášeny elektrotonickou vodivostí a nikoliv akčním potenciálem.
Bipolární neurony tyčinek se spojují až s 50 buňkami tyčinek, zatímco zakrnělé a difuzní bipolární buňky se spojují s jednou nebo několika buňkami čípku. Depolarizace bipolárních buněk je stimulována, když s ní spojené tyčinky nebo čípky jsou vystaveny světlu. Uvolnění molekul transmitéru inhibuje depolarizaci bipolárních buněk. Proto ve tmě, když tyčnky a čípky vylučují veká množství molekul transmitéru, je inhibována depolarizace bipolárních buněk. Na světle, snížení uvolňování molekul transmitéru z tyčinek a čípků snižuje inhibici bipolárních buněk a dovoluje jim se stát excitovanými. Tímto způsobem mohou být jak pozitivní tak negativní signály přenášeny prostřednictvím různých bipolárnich buněk z tyčinek a čípků do amakrinnich a gangliových buněk.
Jak naznačuje jejich jméno, vybíhají horizontální buňky horizontálně do sítnice, kde se mohou spojovat s tyčinkami, čípky, jinými horizontálními buňkami nebo kombinací typů buněk.
Funkce horizontálních buněk není obj asněna, ačkoliv se předpokládají určité mechanismy při konvergenci signalizace fotoreceptorů.
Všechny typy bipolárnich buněk se spojují s gangliovými buňkami, které jsou dvou základních typů. A-typ gangliových buněk se spojuje převážně s bipolárními buňkami tyčinek, zatímco B-typ gangliových buněk se převážně spojuje se zakrnělými a difuzními bipolárními buňkami. Zdá se, že gangliové buňky typu A jsou citlivé na kontrast, intenzitu světla a vnímání pohybu, zatímco se zdá, že gangliové buňky typu B se více týkají barevného vidění a ostrosti vidění.
Jako horizontální buňky, amakrinní buňky se horizontálně spojují s několika až mnoha jinými buňkami, v tomto případě bipolárními buňkami, gangliovými buňkami a jinými amakrinními buňkami. Funkce amakrinnich buněk rovněž není objasněna.
Axony gangliových buněk přenášejí signály do vrstvy nervových vláken oka, kde se axony sbíhají do vláken, které se dále sbíhají v očním disku, kde vstupují do oka jako oční nerv. Gangliové buňky přenášejí své signály přes vlákna očních nervů do mozku ve formě akčních potenciálů. Tyto buňky, dokonce i když nejsou stimulované, přenášejí kontinuální nervové impulzy v průměrné, základní rychlosti asi 5 za sekundu. Zrakový signál je navrstvený na tuto základní hladinu stimulací gangliových buněk. Může to být buď excitační signál se zvyšujícím se počtem impulzů nad základní rychlost nebo inhibiční signál s počtem nervových impulzů snižujícím se pod základní rychlost.
Jako součást centrálního nervového systému je oko v určitých směrech prodloužením mozku; jako takové, má omezenou schopnost regenerace. Tato omezená schopnost regenerace dále komplikuje náročný úkol zlepšení zraku, odstranění disfunkce zrakového systému a/nebo léčby nebo prevence oftalmologických poruch. Mnoho poruch oka, jako je fotoické poškození sítnice, poškození oka retinálni ischemii, makulárni degenerace spojená se stářím, onemocnění oka vyvolaná volnými radikály, stejně jako řada jiných poruch jsou považovány za zcela neléčitelné. Jiné oftalmologické poruchy např. poruchy působící trvalé poškození oka se napravují pouze použitím oftalmických přístrojů a/nebo chirurgicky s různým stupněm úspěšnosti.
dobře
Imunosupresivní látky FK506, rapamycin a cyklosporin jsou jako silné specifické imunosupresanty T-buněk a známé j sou účinné k potlačení autoimunity, odmítnutí transplantátu nebo štěpu, zánětu, alergické reakce, jiných autoimunitních nebo imunitou zprostředkovaných onemocnění a infekčních nemocí. Zjistilo se, že aplikace Cyklosporinu, FK-506, Rapamycinu, Buspironu, Spiperonu a/nebo jejich derivátů jsou účinné při léčbě některých oftalmologických poruch těchto typů. O několika oftalmologických poruchách nebo problémech zraku je známo, že jsou spojeny s autoimunitou a imunologicky zprostředkovanými aktivitami; tudíž se očekává, že sloučeniny modulující autoimunitu prokáží svou účinnost pro léčbu těchto typů oftalmologických poruch nebo problémů zraku.
Účinky FK506, Rapamycinu a příbuzných látek při léčbě oftalmologických nemocí jsou popsány v několika US patentech (Goulet a kol., US patent č. 5 532 248; Mochizuki a kol., US patent č. 5 514 686; Luly a kol., US patent č. 5 457 111; Russo a kol., US patent č. 5 441 937; Kulkami, US patent č. 5 387 589; Asakura a kol., US patent č. 5 368 865; Goulet a kol., US patent č. 5 258 389; Armistead a kol., US patent č. 5 192 773; Goulet a kol., US patent č. 5 189 042; a Fehr, US patent č. 5 011 844). Tyto patenty kryjí FK506 nebo sloučeniny příbuzné Rapamycinu a popisují známé použití FK506 nebo sloučenin příbuzných Rapamycinu při léčbě oftalmologických poruch ve spojení se známým imunosupresivním účinkem FK506 nebo Rapamycinu. Sloučeniny popsané v těchto patentech jsou relativně veliké. Dále se citované patenty týkají sloučenin modulujících imunitu omezených na léčbu autoimunitních nebo s autoimunitou spojených nemocí nebo imunologicky zprostředkovaných nemocí, pro jejichž léčbu je účinnost FK506 a rapamycinu dobře známa.
Jiné US patenty popisují použití Cyklosporinu, Spiperonu, Buspironu, jejich derivátů a ostatních imunosupresivních sloučenin při léčbě oftalmologických nemocí (Sharpe a kol., US patent č. 5 703 088; Sharpe a kol., US patent č. 5 693 645; Sullivan, US patent č. 5 688 765; Sullivan, US patent č. 5 620 921; Sharpe a kol., US patent č. 5 574 041; Eberle a kol., US patent č. 5 284 826; Sharpe a kol., US patent č. 5 244 902; Chiou a kol., US patenty čís. 5 198 454 a 5 194 434; a Kaswan, US patent č. 4 839 342). Tyto patenty se také týkají sloučenin užitečných pro léčbu autoimunitních nemocí a citují známé známé použití Cyklosporinu, Spiperonu, Buspironu, jejich derivátů a ostatních imunosupresivních sloučenin při léčbě očního zánětu a jiných imunologicky zprostředkovaných oftalmologických nemocí.
Imunosupresivní sloučeniny popsané v dosavadním stavu techniky potlačují, podle definice, imunitní systém a také vykazují další vedlejší toxické účinky. Tudíž, existuje potřeba neimunosupresivních sloučenin s malou molekulou a prostředků a způsobů pro použití takových sloučenin, které jsou užitečné při zlepšení zraku; prevenci, léčbě a/nebo nápravě poruch zraku nebo disfunkce zrakového systému; a prevenci, léčbě a/nebo odstranění oftalmologických poruch.
Existuje také řada patentů na neimunosupresivni sloučeniny popisující způsoby použití pro umožnění nebo podporu zhojení poranění (buď ze zranění nebo chirurgického zákroku); potlačení nitroočního tlaku ( často pocházejícího z glaukomu); potlačení neurodegenerativních poruch oka, včetně poškození nebo poranění gangliových buněk sítnice a makulární degenerace; stimulaci rozrůstání neuronů; prevenci nebo snížení oxidačního poškození způsobeného volnými radikály; a léčbu poruchy odvodu odpadních produktů, pocházející z nízkého průtoku krve. Tyto neimunosupresivni látky spadají do jedné ze dvou obecných kategorií: přírodně se vyskytujících molekul, jako jsou proteiny, glykoproteiny, peptidy, hormony a růstové faktory; a synteticky připravených molekul.
V rámci skupiny přírodně se vyskytujících neimunosupresivních molekul bylo několik hormonů, růstových faktorů a signálních molekul patentováno pro použiti jako doplňky k přírodně se vyskytujícímu množství takových molekul, stejně jako pro zasažení specifických buněk, kde se jednotlivé molekuly u dospělého jednice přirozeně nevyskytují. Tyto patenty obecně kryjí způsoby použití pro snížení nebo prevenci příznaků očních onemocnění nebo zastavení nebo reverzi ztráty zraku.
• φ φφφ· φ φ φφφφ
Zvláště, Louis a kol., US patent čís. 5 736 516 a 5 641 749, popisuje použití neurotropního faktoru linie gliálních buněk (GDNF) k zastavení degenerace neuronů sítnice (tj . buněk sítnice způsobené glaukomem nebo traumatickými onemocněními
US patenty čís.
glykoproteinu, neuritů a zvýšení myelinace. K nebo reverzi degenerace neuronů sítnice, LaVail a
667 968, popisuje proteinů, včetně faktoru, ciliárního nebo neurotropinu-4, faktoru fibroblastů,
0' Brien a kol. , popisuje použití k stimulaci růstu patent č. 5 neurotropních neurotropního neurotropinu-3 růstového odvozeného od nebo reverzi a gangliových fotoreceptorů) nebo jinými degenerativními nebo poškozeními
714 459 a 5 sítnice .
Saposinu a jeho použiti řady mozkového
700 909, derivátů zastaveni kol., US různých odvozeného neurotropního faktoru, acidického nebo bazického interleukinu, nádorového nekrózního faktoru-α, insulinu podobného růstového faktoru-2 a jiných růstových faktorů. Wong a kol., US patent č. 5 632 984, popisuje použití interferonů, zvláště interferonu a-2a, pro léčbu příznaků makulární degenerace snížením krvácení a omezením neovaskularizace. Nakonec, Wallace a kol., US patent č. 5 441 937 popisuje použití plicního odvozeného neurotropního faktoru (NTF) k zachováni funkčnosti neuronových buněk ciliárního ganglia a parasympatetiku.
Základním rysem faktorů odvozených od specifické linie buněk je jejich zaměření na specifické buněčné linie nebo tkáně; systémová léčba pomocí těchto molekul by představovala značné riziko nechtěných a potenciálně nebezpečných účinků na buněčné linie, ve kterých nejsou geny kódující tyto molekuly aktivní. Podobně, hormony a růstové faktory často aktivují velké množství genů v mnoha buněčných liniích; opět, nelokalizovaná aplikace těchto molekul by představovala značné
ΦΦ ···· φ φ φ φφφ riziko vyprovokování nežádoucí a potenciálně nebezpečné reakce.
V rámci kategorie syntetických molekul, je většina patentovaných sloučenin imunosupresivní a nachází použití při léčbě zánětlivých, autoimunitních a alergických reakci, jak je uvedeno výše. Několik jiných je neimunosupresivních a činí si nárok být schopno léčit buněčnou degeneraci a v některých případech podoporovat regeneraci buněk, nej častěji v souvislosti se svými antioxadačními vlastnostmi.
Podrobně, Tso a kol., US patent č. 5 527 533 popisuje použití astaxanthinu a karotenoidového antioxidantu k prevenci nebo snížení poškození fotoreceptorů pocházejícího z přítomnosti volných radikálů. Podobně, Babcock a kol., US patent č. 5 252 319, popisuje použití antioxidačních aminosteroidů k léčbě nemocí a poškozeni oka, pomocí zvýšení resitence vůči oxidačnímu poškozeni. Freeman, US patent č. 5 468 752, popisuje použití protivirových fosfonylmethoxyalkylových cytosinů k snížení abnormálně zvýšeného nitroočního tlaku.
Přirozeně se vyskytující hormony, růstové faktory, cytokiny a signální molekuly jsou obecně multifunkční a aktivují mnoho genů v různých buněčných liniích. Předkládané sloučeniny při systémovém používání tak nevylučují neočekávané a potenciálně nebezpečné vedlejší účinky. Podobně předkládané sloučeniny také nevylučují poteciálně neočekávané vedlejší účinky při vnesení specifických molekul buněčné linie do jiných buněčných linií, kde se přirozeně nevyskytují.
Popis ztráty sluchu ·· ·«·· • · • · ··
Epiteliálni vlasové buňky v Cortiho orgánu vnitřního ucha, převádějí zvuk na aktivitu neuronů, která je přenášena kochleárním oddílem osmého kranálního nervu. Tento nerv se skládá z vláken tvořených třemi typy neuronů (Spoendllin H.
H., ve vydání Friedman I., Ballantyne J., Ultrastructural Atlas of the Inner Ear, London, Butterworth, 2, 133 až 164 (1984)) 1) aferentními neurony, které leží ve spirálním gangliu a spojují kochleu s mozkovým kmenem; 2) eferentními olivokochleárními neurony, které vznikají v horním olivárním komplexu; a 3) autonomními adrenergickými neurony, které vznikají v cervikálním sympatickém kmeni a inervují kochleu. U člověka je přibližně 30 000 aferentních kochleárních neuronů s myelinovanými výběžky, z nichž každý se skládá z asi 50 lamel a má v průměru 4-6 pm. Tato histologická struktura tvoří základ jednotné rychlosti vodivosti, která je důležitým funkčním rysem. Po celé délce sluchového nervu je trofické uspořádání aferentních vláken, se „základními vlákny omotanými kolem ve středu umístěnými „apikálními vlákny způsobem jako ve zkrouceném lanu. Spoendlin (Spoendlin Η. H., ve vydání Naunton R. F., Fernandex C., Evoked Electrical
Activity in the Auditory Nervous Systems, London, Academie Press, 21 až 39 (1978)) identifikoval na základě morfologických odlišností ve spirálním gangliu dva typy aferentních neuronů: buňky typu I (95 %) jsou bipolární a mají myelinované tělo buňky a výběžky, které zasahují do vnitřních vlasových buněk. Buňky typu II (5 %) jsou monopolární s nemyelinovanými výběžky a zasahují do vnějších vlasových buněk Cortiho orgánu. Každá vnitřní vlasová buňka je inervována asi 20 vlákny, z nichž se každé napojuje pouze na jednu buňku. Naproti tomu každá vnější vlasová buňka je inervována přibližně šesti vlákny, a každé vlákno se větví tak, že zásobuje přibližně 10 buněk. V kochleu se vlákna dělí na: 1) vnitřní spirální skupinu, která vzniká v prvé řadě ···· ipsilaterálně a spojuje se s aferentnimi neurony do vnitřních vlasových buněk, a 2) početnější vnější radiální skupinu, která vzniká hlavně kontralaterálně a spojuje se přímo s vnějšími vlasovými buňkami. Pro jednu frekvenci existuje minimální práh, charakteristická nebo nej lepší frekvence, ale práh se ostře zvyšuje pro frekvence ležící nad nebo pod touto frekvencí (Pickles J. O. v Introduction to the Physiology of Hearing, Londýn, Academie Press, 71 až 106 (1982)). Jednotlivá vlákna sluchového nervu se proto jeví tak, že se chovají jako filtry pásem propustnosti. V reakci na různé frekvence vibruje bazilární membrána přednostně v různých vzdálenostech své délky a frekvenční selektivita každého kochleárního nervového vlákna je podobná selektivitě vnitřní vlasové buňky se kterou je vlákno spojeno. Tak, každé kochleární nervové vlákno vykazuje ladící křivku pokrývající odlišný rozsah frekvencí než jeho sousední vlákna (Evans E. F., ve vydání Beagley H. A., Auditorz investigation: The Scientific and Technological basis, New York, Oxford University Press (1979)). Tímto mechanismem jsou složité zvuky rozloženy filtry vnitřního ucha na frekvence složek (rozložení frekvencí).
Porucha kdekoliv po délce sluchové cesty, z vnějšího sluchového kanálu do centrálního nervového systému může vést ke ztrátě sluchu. Sluchový aparát se může rozdělit na vnější a střední ucho, vnitřní ucho a sluchový nerv a ústřední sluchové cesty. Sluchová informace je u lidí ve vnitřním uchu převedena z mechanického signálu na elektrický impulz vedený nervově působením přibližně 15 000 epiteliálních buněk (vlasových buněk) a 30 000 neuronů prvního pořadí (spirální gangliové buňky). Všechna střední vlákna spirálních gangliových neuronů tvoří synapse v kochleárním jádru mozkového kmene týkajícího se Varolova mostu. Počet neuronů zapojených do procesu slyšení φ··· se pozoruhodně zvyšuje od kochlea do sluchové části mozkového kmene a sluchové kůry. Všechny sluchové informace jsou převáděny pouze 15 000 vlasových buněk, z nichž tak zvané vnitřní vlasové buňky, jejichž počet je 3 500, jsou rozhodně důležité, jelikož tvoři synapse s přibližně 90 % z 30 000 primárních sluchových neuronů. Tak, poškození relativně malého počtu buněk sluchové periferie může vést k podstatné ztrátě sluchu. Tudíž, většina příčin úbytku senzorických nervů může být připsána poškození vnitřního ucha (Nadol J. B., New Englands Journal of Medicine, 329, 1092 až 1102 (1993)).
Ztráta sluchu může probíhat v hladině vodivosti,
senzoricky-nervové a centrální. Vodivostní ztráta sluchu je
způsobena poškozením zahrnujícím vnější nebo střední ucho,
mající za následek destrukci normální cesty vzduchem šířeného zvuku zesilovaného membránou bubínku a kůstkami do kapalin vnitřního ucha. Senzoricky-nervová ztráta sluchu je způsobená poškozením centrálních sluchových cest. Ty se skládají z kochleárního a zádového olivárního jaderného komplexu, dolních hrbolků, středních genikulárních tělísek, sluchové kůry v spánkových lalocích a vzájemného spojení aferentních a eferentních vláknitých drah (Adams R. D. a Maurice V., in Principles of Neurology, vyd. McGraw-Hill Information Services Company, 226 až 246 (1989)).
Trauma způsobené akustickou nadměrnou stimulací je další příčina vedoucí ke hluchotě. Existuje individuální citlivost na trauma způsobené hlukem. Klinicky důležitá senzorickonervová ztráta sluchu se může objevit u některých lidí vystavených hluku o vysoké intenzitě, dokonce nižších úrovní než jsou úrovně schválené Agenturou pro bezpečnost práce a ochranu zdraví (Osguthorpe J. D., vyd. Američan Academy of ·· t·*·
Otolaryngology-Head and Neck Surgery Foundation, Washington D. C. (1988) ) .
Demyelinační procesy, jako je rozptýlená skleróza, mohou způsobit senzoricko-nervovou ztrátu sluchu (Noffsinger D. a kol., Acto Otolaryngol. Suppl. (Stockh.), 303, 1 až 63 (1972)). Před kratší dobou byla objevena forma imunitně zprostředkované senzoricko-nervové ztráty sluchu (McCabe B. F., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. , 88, 585 až 589 (1979)). Ztráta sluchu je obvykle oboustranná a je prudce progresivní (měřeno v týdnech a měsících), a může nebo nemůže být spojena s vestibulárními příznaky.
Různé nádory, jak primární tak metastatický mohou způsobit jak vodivostní ztrátu sluchu tak senzoricky-nervovou ztrátu sluchu, zasažením vnitřního ucha nebo sluchového nervu (Houck J. R. a kol., Otolaryngol. Head Neck Surg., 106, 92 až 97 (1992)). Senzoricko-nervovou ztrátu sluchu mohou způsobit různé degenerativní poruchy neznámého původu. Menierův syndrom (Nadol J. B., Meniere's Disease: Pathogenesis, pathophzsiologz, Diagnosis, and Treatment, vyd. Kugler & Ghedini, Amsterodam (1989)), charakterizovaný kolísavou senzoricko-nervovou ztrátou sluchu, episodic certigo a ušními šelesty se zdá být způsobený poruchou homeostázy ve vnitřním uchu, ačkoliv patogeneze zatím není známa. Náhlá idiopatická senzoricko-nervová ztráta sluchu (Wilson W. R. a kol., Arch. Otolaryngol., 106, 772 až 776 (1980)), způsobuje senzorickonervovou hluchotu od mírné do těžké, možná z různých příčin, včetně ischemie vnitřního ucha a virového zánětu středního ucha.
·· •
« ♦ · • · • • ··
• ··· • ··· • • •
* · « • • • e • · • •
• ♦ • • • · • · •
·· ·· <···
Bez ohledu na příčiny existuje potřeba prevence nebo léčby senzoricko-nervové ztráty sluchu. Předkládaný vynález takový způsob poskytuje.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká překvapivého zjištění, že Nheterocyklické sloučeniny obsahující částice karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin mohou být užitečné pro léčbu neurologických a/nebo neurodegenerativních poruch, pro léčbu alopecie a příbuzných poruch spojených se ztrátou vlasů, pro léčbu poruch zraku a/nebo zlepšení zraku, pro léčbu poruch paměti a/nebo zvýšení výkonu paměti a pro léčbu senzoricko-nervové ztráty sluchu. Tudíž, vynález poskytuje novou třídu sloučenin obsahujících částice kyselin nebo jejich isosterů připojených k 2. uhlíku N-heterocyklického kruhu.
Tyto sloučeniny stimulují regeneraci a rozrůstání neuronů a jsou tak užitečné pro léčbu neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí. Tyto sloučeniny rovněž podporují růst vlasů a tak jsou užitečné pro léčbu poruch spojených s padáním vlasů. Tyto sloučeniny jsou také užitečné pro léčbu poruch zraku, zlepšení zraku, léčbu poruch paměti, zesílení výkonu paměti nebo léčení ztráty sluchu. Výhodným rysem sloučenin podle předkládaného vynálezu je, že nejeví žádnou významnou imunosupresivní aktivitu a/nebo jsou neimunosupresivní.
Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu
farmaceutický prostředek obsahuj ící:
účinné množství Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo sloučeniny isosterů karboxylové kyseliny; a farmaceuticky vhodný nebo přijatelný nosič.
Farmaceutické neurotropni nebo více prostředky indikace, pomocným(i) činidlem(y) Podobně lékařské specificky mohou být neurotropnim(i) nebo může(mohou) určené pro j ednim nebo neurotropnim jinak obsažen(y). určené pro lékařské indikace týkající se být podávány v kombinaci s pomocným farmaceutické prostředky specificky indikace týkající se poruch zraku, mohou být v kombinaci s pomocným činidlem(y). Podobně podávány s faktorem(y) být v prostředku farmaceutické prostředky specificky ztráty vlasů činidlem(y).
určené , mohou
Podobně pro také lékařské podávány farmaceutické prostředky specificky určené pro lékařské indikace týkající se poruch paměti, mohou být také podávány v kombinaci s pomocným činidlem(y). Podobně farmaceutické prostředky specificky určené pro lékařské indikace týkající se ztráty sluchu, mohou být také podávány v kombinaci s pomocným činidlem(y).
Dalším výhodným způsobem nebo použitím tohoto vynálezu je způsob podpory regenerace a růstu neuronů u savců, zahrnující podáváni účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny savci.
Dalším výhodným způsobem nebo použitím tohoto vynálezu je způsob léčby neurologických poruch u živočichů, zahrnující podáváni účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny živočichovi, k stimulaci růstu poškozených periferních nervů nebo podpoře regenerace neuronů
Ještě dalším výhodným způsobem nebo použitím tohoto vynálezu je způsob prevence neurodegenerace u živočichů, zahrnující podáváni účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny živočichovi.
Ještě dalším výhodným způsobem nebo použitím tohoto vynálezu je způsob stimulace růstu poškozených periferních nervů, zahrnující podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny poškozeným periferním nervům.
Ještě dalším výhodným způsobem nebo použitím tohoto vynálezu je způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u živočichů, zahrnující podávání účinného množství Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny živočichovi.
Ještě dalším výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob léčby poruch zraku, zlepšení zraku, léčby poruch paměti nebo zvýšení výkonu paměti u živočichů, zahrnující podávání živočichovi účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny.
Ještě dalším výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob léčby senzoricko-nervové ztráty sluchu u živočichů, zahrnující podávání zvířeti účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny.
Předkládaný vynález se dále zabývá způsobem přípravy Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny podle tohoto vynálezu, zahrnujícím acidifikaci sloučeniny meziproduktu.
Předkládaný vynález dále zabývá použitím sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu při léčbě nemocí. Zvláště se předkládaný vynález zabývá použitím sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu při léčbě poruch zde vyjmenovaných.
Tento vynález se dále zabývá použitím sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu při přípravě léků nebo farmaceutických prostředků. Zvláště se tento vynález zabývá použitím sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu při přípravě léku nebo farmaceutického prostředku pro léčbu poruch zde vyjmenovaných.
Tento vynález také poskytuje použití sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu pro léčbu nemocí. Zvláště tento vynález poskytuje použití sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu pro léčbu nemocí vyjmenovaných zde.
Tento vynález také poskytuje použití sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu při výrobě léku nebo farmaceutického prostředku. Zvláště tento vynález poskytuje použití sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu při výrobě léku nebo farmaceutického prostředku pro léčbu poruch vyjmenovaných zde. Takové faramaceutické prostředky zahrnují, podle vhodnosti pro specifickou nemoc, lokální, systémové, orální nebo inijekční formulace. Dále zvažuje, že sloučenina (sloučeniny) podle tohoto vynálezu může(mohou) být pro léčbu vyjmenovaných nemocí podávána(y) s účinným množstvím druhé léčivé látky. Různorodost farmaceutických formulací a různé techniky doručení účinné látky jsou podrobněji popsány níže.
Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina, obecného vzorce (I):
·· ···· · · ·· · · • · · ··· «·· ···· · · · · · · · • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···
ve kterém n j e 1 a ž 3;
X je buď O nebo S;
Ri je vybraná ze skupiny, která se skládá z C1-C9rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 rovného nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
D je vazba nebo C1-C10 rovný nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
R2 je karboxylové kyselina kyseliny;
a ve které je uvedený alkyl, nebo isoster karboxylové alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R3 a Z, kde
R3 a Z jsou nezávisle vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, alkylaryloxylová, thiokarbonyl, aryloxylová, alkoxylová, arylalkyloxylová, alkenoxylová, kyano, nitro, imino, alkylaminová, aminoalkylová, merkapto, thioalkýlová, alkylthiová, sulfonylová skupina; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalky, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, a CO2R7 kde R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát;
za předpokladu, že;
• · když n=l, a D je vazba, a R2 je COOH, potom Ri není C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; C5-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkeny, fenylamin, 2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl, hydroxy a ethoxy skupina, benzyl nebo Ari, kde Ari je 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyridil, 2-pyridíl, 3-pyridil, 4pyridil nebo fenyl, a kde uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo Ari jsou případně subsituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxylu, nitro skupiny, trifluormethylu, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C2-C4 alkenoxylu, fenoxy, benzyloxy, COOH a amino skupiny;
dále za předpokladu, že:
když n=l a D je vazba, a R2 je isoster karboxylové kyseliny -CONZ(R3), a Z je vodík nebo Ci-Ce alkyl a R3 je fenyl nebo C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde uvedený alkyl pozicích Ar2 cykloalkylem rozvětveným alkylesterem se z 2-indolylu 2-thienylu, není nebo je substituovaný v jedné nebo více definován níže, C3-C8 cykloalkylem, methylem nebo C2-C6 přímým nebo nebo alkenylovým řetězcem, C1-C4 , kde Ar3 je vybrán ze skupiny skládající , 3-indolylu, 2-furylu, 3-furylu, 2-thiazolylu, 3-thienylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu jak je spoj eným álkylovým nebo Ar3 nebo fenylu, která má jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupiny, trifluormethylu, Ci-Cě přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C2-C4 alkenoxylu, fenoxy, benzyloxy a amino skupiny;
kde řečený alkylester je popřípadě substituován fenylem; nebo R3 je fragment:
24 • · · · · · ·· ·* ·· • · ♦ · · · · · ···· · · ··· « · • » A ♦ · · · · · · • · ···· ··
. 0 R 5 r4 kde R4 je vybrán ze skupiny skládající se z přímého nebo
rozvětveného Ci-Cs alkylového řetězce popřípadě substituovaného C3-Cs cykloalkylem, benzylem nebo Ar2 jak je definován níže a kde R2 je COOZ nebo CONR6, kde R6 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku, C1-C6 přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu a kde Rs je vybrán ze skupiny skládající se z fenylu, benzylu, C1-C6 přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, kde je uvedený alkyl nebo alkenyl popřípadě substituován fenylem;
pak Ri není C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, substituovaný thiofen nebo C1-C4 alkoxyl, kde je uvedený alkyl nebo alkenyl případně substituován v jedné nebo více pozicích C3-C8 cykloalkylem, C5-C7 cykloalkenylem nebo Ar2 kde Ar2 je definován níže, kde uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupiny mohou být popřípadě substituovány C1-C4 alkylem, C1-C4 alkenylem nebo hydroxy skupinou a kde Ar2 je 1naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridil, 3-pyridil, 4-pyridil nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupiny, trifluormethylu, Ci-Cě přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C2-C4 alkenoxylu, fenoxy, benzyloxy a amino skupiny;
dále za předpokladu, že:
když n=l, a X je O a D je vazba, a R2 je CONH2, pak Ri není methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, 4—
-methylpentyl, indolyl, fenyl nebo hydroxyfenyl;
dále za předpokladu, že:
když n=l, a X je 0 a D je vazba, a R2 je kyano skupina,
pak : Ri není methyl;
dále za předpokladu, že:
když n=2, a X je 0 a D je vazba, a R2 je CONZ (R3) , a Ri je
ethoxy, pak R3 nebo Z není halogenem substituovaný fenyl;
dále za předpokladu, že:
když n=2, a X je 0 a D je vazba, a R2 je CONZ (R3) , a Ri je
substituovaný thiofen nebo tetrahydropyranoxy nebo methoxy skupina, pak R3 nebo Z není C1-C4 alkylesterem substituovaný ethyl;
dále za předpokladu, že:
když n=2, a X je 0, a D je vazba, a R2 je CONZ(R3) a Ri je ethoxy skupina, pak R3 nebo Z není 4-chlorfenyl;
dále za předpokladu, že:
když n=2, a X je O, a D je vazba, a R2 je CONZ(R3) a Ri je cykolhexyl, pak R3 nebo Z není ethyl nebo propyl substituovaný fenylem;
dále za předpokladu, že:
když D je CH2, pak R2 není -Ome, -NHMe nebo substituovaný -NHcyklohexyl;
dále za předpokladu, že:
když D je CH2, a R2 je -OH, pak Ri není fenyl nebo pyrrolidinmethanol;
dále za předpokladu, že:
když n=2, a X je O, a D je vazba, a R2 je COOH, pak Ri není methyl, terc.butyl, 1,l-dimethyl-2-methyl-propyl, 1,1-dimethylpropyl, methoxy skupina, ethoxy skupina, fenyl, tetrahydropyranoxy skupinou substituovaný C4-C6 alkyl, l-methyl--l-methoxyamid, 1-methylcyklohexyl, 3-jodofenyl, 3-methylestercyklopentyl, 1,l-dimethyl-6-fenyl-hex-3,5-dioxy nebo trimethoxyfenyl.
···· · · ·· ·· • · · · · ♦ · · · • · · · · · · · · · · « · · · · · ··· ······ « · · · · · · · ·
Výhodná ztělesněni tohoto vynálezu jsou taková, kde R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou popřípadě substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
Obzvláště výhodná ztělesnění tohoto vynálezu jsou ta, kde R2 je vybrán z níže uvedené skupiny:
HN — N
N, ť 7 -NH s
N— N
COOH
• · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
Další výhodné ztělesnění tohoto vynálezu je to, kde R2 je vybrána ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, OR3, -SR3, - NHCOR3, -N(R3)2, CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a -CONR3CN.
Výhodnými ztělesněními tohoto vynálezu jsou:
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin;
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidintetrazol;
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarbonitril;
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-aminokarbonylpiperidin;
[1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(2-thienylkarbonylamino)-formamid;
3,3-Dimethyl-l-{2-[(4-nitrofenoxy)methyl]pyrrolidinylJpentan-1,2-dion;
2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]ethannitril;
1-[2-(3-Ethyl(1,2,4-oxadiazol-5-yl) )pyrrolidinyl]-3,3-dimethylpentan-1,2-dion;
1-{2-[3-(4-Fluorfenyl)(1,2,4-oxadiazol-5-yl)]pyrrolidinyl}-3,3-dimethylpentan-l, 2-dion;
3,3-Dimethy1-1-[2-(3-methyl(1,2,4-oxadiazol-5-yl))pyrrolidinyl ] pentan-1 , 2-dion;
[1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]-N-[(methylsulfonyl)amino]-formamid;
[1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]-N-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]-amino}formamid;
[1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]-N-{[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-amino]formamid;
1- [Benzylsulfonyl]-2-(pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin;
(2S)-3,3-Dimethyl-l-[2-(5-sulfanyl(4H-l,2,4-triazol-3-yl))pyrrolidinyl]-pentan-1,2-dion;
(2S)-3,3-Dimethyl-l-[2-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidinyl]pentan-1, 2-dion;
(2S)-N-[(Aminothioxomethyl)amino][1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]formamid;
(2S)-1-[2-(Benzotriazol-l-yl-karbonyl)pyrrolidinyl]-3,3-dimethylpentan-1,2-dion;
N-Amino-2-[2-(N-aminokarbamoyl)pyrrolidinyl]-2-oxoethanamid;
2- [1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidyl]octová kyselina;
1- (2-{[4-(2H-Benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-yl-methyl)piperazinyl]karbonyl}pyrrolidinyl)-3,3-dimethylpentan-l,2-dion; a ·· φφφφ ·· · ♦ · φ· φφφ · · · · ««· φφφφ φ φφφφ ·φ φ φ Φ········· φ · φφφφ φφφ φφφφ φφφ φ· φφ φφ φφ»
1—[2—({4—[Bis(4-fluorfenyl)methyl]piperazinyl}karbonyl)pyrroli diny 1 ]-3,3-di-methylpentan-l,2-dion.
Stručný popis obrazů
Obraz 1 je fotografie vzorku C57, 6 černých myší před tím než byly oholeny pro pokus s regenerací chlupů.
Obraz 2 je fotografie myší ošetřovaných vehikulem po 6 týdnech. Obraz 2 ukazuje, že méně než 3 % oholené oblasti jsou pokryta nově vyrostlými chlupy, když bylo aplikováno (kontrolní) vehikulum.
Obraz 3 je sloupkový diagram zobrazující relativní růst chlupů na oholených myších ošetřovaných N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin v množství 1 pmol na mililitr třikrát týdně. Růst chlupů byl vyhodnocen po 14 dnech léčby.
Obr. 4 Ά, B a C ukazují, že GPI 1046 chrání buňky ganglia proti degeneraci, která následuje po ischemii sítnice.
Obr. zrakového sítnice. 5 ukazuje, nervu a že GPI 1046 zabraňuje degeneraci výběžků ischemii
myelinu, která následuje po
Obr. 6 ukazuje, že GPI 1046 poskytuje mírnou ochranu
proti odumření gangliových buněk sítnice po přerušení zrakového nervu.
Obr. 7 ukazuje, že délka léčby GPI 1046 značně ovlivňuje proces degenerace axonů zrakového nervu po jeho přerušení.
9 9 999 ·· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99
999 9 9 999 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 i 9 · jU ♦ 9 9999 99 9
9999 999 99 99 99 999
Obr. 8 ukazuje, že léčba GPI 1046 vyvolává větší účinek na axony zrakového nervu než na tělíska gangliových buněk.
Obr. 9 ukazuje, že léčba GPI 1046 po dobu 28 dní po přerušení zrakového nervu zabraňuje degeneraci myelinu v proximálním pahýlu.
Obr. 10 ukazuje, že FKBP-12 imunohistochemicky označuje oligodendroglie (velké tmavé buňky s vláknitými výběžky), buňky, které produkují myelin, umístěné mezi svazečky vláken zrakového nervu a také některé axony zrakového nervu.
Obr. 11 ukazuje, že léčba pomocí GPI 1046 po dobu 28 dní po přerušení zrakového nervu zabraňuje degeneraci myelinu v distálním pahýlu.
Obr. 12 ukazuje, že 28-denní léčba pomocí GPI 1046 zahájená 8 týdnů po začátku streptozotocinem vyvolané cukrovce snižuje rozsah neovaskularizace ve vnitřní a vnější sítnici a chrání neurony ve vnitřní jáderné vrstvě (INL) a vrstvě gangliových buněk (GCL) proti degeneraci.
Podrobný popis vynálezu
Definice
Alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující určený počet atomů uhlíku. Například 0ι-0β přímý nebo rozvětvený řetězec alkylového uhlovodíku obsahuje 1-6 atomů uhlíku a obsahuje, ale není jimi limitován, substituenty jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že • 9 9 9 9· alkyl se také může vztahovat k uhlovodíkovému řetězci, kde kterékoliv z atomů uhlíku řečeného alkylu jsou popřípadě nahrazeny 0, NH, S nebo SO2. Například atom uhlíku č. 2 n-pentylu může být nahrazen O, aby vytvořil propyloxymethyl.
Alkenyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující stanovený počet atomů uhlíku. Například, C2-C6 rovný nebo rozvětvený alkenylový uhlovodíkový řetězec obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, které mají nejméně jednu dvojnou vazbu, a obsahuje, ale není tím limitován, substituenty jako ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, terč.butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že alkenyl se může také vztahovat k nenasycenému uhlovodíkovému řetězci, kde kterékoliv z atomů uhlíku řečeného alkenylu jsou případně nahrazeny 0, NH, S nebo S02. Například uhlík č. 2 4-pentenu se může nahradit 0, aby vytvořil (2-propen)oxymethyl.
Alkoxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, tak jak je zde definován. Přednostně, R je rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Detailně, se termín karbocykl vztahuje k organické cyklické sloučenině, ve které se cyklická kostra skládá pouze z atomů uhlíku, zatímco termín heterocykl se vztahuje k organické cyklické sloučenině ve které cyklická kostra obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a která může nebo nemusí obsahovat atomy uhlíku.
Tudíž se termín karbocykl vztahuje ke karbocyklické sloučenině obsahující naznačený počet atomů uhlíku. Termín C3Cs cykloalkyl se proto, týká organického cyklického ···· substituentu, ve kterém 3 až 8 atomů uhlíku tvoří 3, 4, 5, 6, nebo 8-člený kruh, včetně, například, cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového, cykloheptylového nebo cyklooktylového kruhu. Pokud je zde použit, může se karbocykl také vztahovat k systému dvou nebo více cyklických kruhů, které jsou spojeny do sloučeniny, například bicyklické, tricyklické nebo jiné podobné vytvořené substituenty s můstky (například adamantyl).
Aryl se týká aromatické karbocyklické skupiny, která má jeden kruh, například fenylový kruh; násobné kruhy, například bifenyl; nebo násobné kondenzované kruhy, ve kterých je nejméně jeden kruh aromatický, například naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, anthryl nebo fenanthryl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více jinými substituenty, jak je definováno výše. Substituenty připojené k fenylovému kruhu z arylové části sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být konfiguračně orientovány orto-, meta- nebo paraPříklady typických arylových částic obsažených v rozsahu předkládaného vynálezu mohou zahrnovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:
Aralkyl se vztahuje k alkylovému nebo alkylenovému (alkenylovému) řetězci, který je substituován arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem nebo alternativně jedním nebo více aryly, heteroaryly, karbocykly nebo, heterocyklem/cykly, který je/jsou substituovány alkylem nebo alkenylem tj . alkyl/alkylenem, který je substituován Ar' nebo 'Ar skupinou, která je substituována alkylem/alkylenem.
Heterocykl se týká nasycené, nenasycené nebo aromatické karbocyklické skupiny, která má jednoduchý kruh, násobné kruhy nebo násobné kondenzované kruhy, a má nejméně jeden heteroatom jako jsou dusík, kyslík nebo síra v nejméně jednom z kruhů. Heteroaryl se vztahuje k heterocyklu ve kterém je nejméně jeden kruh aromatický. Jakákoliv z heterocyklických nebo heteroarylových skupin může být nesubstituovaná nebo případně substituovaná jednou nebo více skupinami definovanými výše. Dále, bi- nebo tricyklické heteroarylové sloučeniny mohou obsahovat nejméně jeden kruh, který je buď úplně nebo částečně nasycený.
Jak ocení osoba znalá oboru, takové heterocyklické sloučeniny mohou existovat v několika isomerních formách, z nichž všechny jsou pokryty předkládaným vynálezem. Například, 1,3,5-triazinová skupina je isomerní k 1,2,4-triazinové skupině. Takové polohové isomery by se měly posuzovat v rámci předkládaného vynálezu. Podobně, heterocyklické nebo heteroarylové skupiny mohou být spojeny s jinými částicemi v sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bod(y) připojení k těmto jiným částicím by se neměly chápat jako limitující pro rozsah vynálezu. Tudíž například, pyridylová částice může být vázána k jiným skupinám přes 2-, 3-, nebo 4- pozici pyridylové skupiny. Všechny takové konfigurace by se měly chápat jako části rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady heterocyklických nebo heteroarylových částic (sloučenin) obsažené v rozsahu předkládaného vynálezu mohou obsahovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:
φφ ···· φ φ φ φ φ φ
„Halogen znamená alespoň jednu fluoro, chloro, bromo, nebo jodo částici.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát se týká solí, esterů nebo solvátů předmětných sloučenin, které mají požadované farmakologické účinky, a které nejsou ani biologicky, ani jinak nežádoucí. Soli, estery nebo solváty mohou být tvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami jakou jsou acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrosulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfát, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleináty, methansulfonáty, naftyláty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, sulfáty, thiokyanáty, p-toluensulfonáty a undekanáty. Zásadité soli, estery nebo solváty zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů jako jsou soli lithia, sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli organických zásad jako jsou dicyklohexylaminové soli, soli N-methyl-D-glukaminu, a soli amino kyselin jako jsou arginin, lysin a tak dále. Také zásadité dusík obsahující skupiny mohou být kvartovány s takovými činidly jako: 1) nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; 2) dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl,dibutyl a diamylsulfáty; 3) alkyly s dlouhým řetězcem jako jsou decyly, lauryly, myristyly a stearyly substituované jedním nebo více halogenidy jako jsou chlorid, bromid a jodid; 4) aryl nebo arylalkyl halogenidy jako benzyl a fenethylbromid a další.
Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou mít nejméně jedno asymetrické centrum a tak mohou být vyráběny jako směsi stereoisomerů nebo jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery. Jednotlivé stereoisomery mohou být získány použitím opticky aktivního počátečního materiálu, znovurozpuštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktů při nějakém vhodném stadiu syntésy nebo znovurozpuštěním sloučeniny obecného vzorce (I). Rozumí se, že jednotlivé stereoisomery stejně jako směsi (racemická nebo neracemická) stereoisomerů jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
S-stereoisomer na atomu 1 sloučeniny obecného vzorce (I) je nejvýhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu.
Stereisomery jsou isomery, které se liší pouze způsobem prostorového uspořádání atomů.
Isomery jsou různé sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec a obsahují cyklické isomery jako jsou (iso)indol a jiné isomerní formy cyklických částic.
Enantiomery jsou párové stereoisomery, které jsou nepřekrývajícím se zrcadlovým obrazem jeden druhého.
Diastereoisomery jsou zrcadlovým obrazem jeden druhého.
stereoisomery, které nejsou • · ··*· • · • · ·♦
Racemická směs znamená směs obsahující stejné jednotlivých enantiomerů. obsahující nestejné díly stereoisomerů.
Neracemická jednotlivých směs je enantiomerů směs nebo
Isostery jsou různé sloučeniny, které mají různé molekulové vzorce, ale vykazují stejné nebo podobné vlastnosti. Například, tetrazol je isoster karboxylové kyseliny, protože napodobuje vlastnosti karboxylové kyseliny, i když oba mají velice rozdílné molekulární složení. Tetrazol je jedna kyselin. předkládaným PO2(R3)2, -CON (R3) Navíc, členné z mnoha možných Jiné isostery vynálezem -CN, -PO3(R3) -CONH (O) R3,
2, isostery karboxylových karbocykly kombinaci náhrad karboxylových kyselin zvažované -SO3H, -SO2HNR3,
-NHCOR3, -N(R3)2,
-COHNSO2R3, a -CONR3CN. mohou obsahovat 5-7 oxidačním
CH2, 0, stupni, j sou isosterických karboxylových zahrnují -COOH,
2, -OR3, -SR3,
-CONHNHSO2R3, kyselin nebo heterocykly obsahující jakoukoliv
S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním atomů kde kterékoliv z řečené kruhové struktury substituovány. příklady preferovaných isosterů zvažovaných tímto popřípadě v jedné Následující struktury karbocyklických vynálezem.
nebo j sou více pozicích nelimituj ícími heterocyklických
·· • · • ··<* ·· ··»· • 9 • ·*·
•i O ve kterých atomy řečené kruhové struktury mohou být případně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R3. Předkládaný vynález uvažuje, že když se přidají chemické substituenty ke karboxylovým isosterům, pak si nově vytvořená sloučenina zachovává vlastnosti karboxylového isosteru. Předkládaný vynález uvažuje, že když je karboxylový isoster popřípadě substituován jednou nebo více skupinou vybranou z R3, pak substituce nemůže eliminovat vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny. Předkládaný vynález uvažuje, že umístění jednoho nebo více R3 substituentu na isoster karbocyklické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny by nemělo být dovoleno u jednoho nebo více atomu(ů), který(é) udržuje(i) nebo je/jsou nezbytné pro vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny takto nově vytvořené sloučeniny, jestliže takový substituent(y) by zničil(y) vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny.
·· 4444 • 4 · 4 4
Ostatní isostery karboxylových kyselin, které nejsou specificky vysvětleny na příkladech nebo popsány v této specifikaci jsou také zvažovány předkládaným vynálezem.
Rozumí se, že tam, kde je uvedena chemická substituce, by potom vybraný chemický substituent měl tvořit dostatečně stabilní sloučeninu.
Termín předcházení neurodegeneraci, pokud je zde používán, zahrnuje schopnost zastavit nebo předcházet neurodegeneraci u pacientů s čerstvou diagnosou, že mají neurodegenerativní nemoc, nebo při nebezpečí vývinu nového degenerativního onemocnění a pro zastavení nebo předcházení další neurodegeneraci u pacientů, kteří již trpí nebo mají příznaky neurodegenerativní nemoci, kdy jsou současně podávány sloučeniny.
Termín léčba pokud je zde používán pokrývá jakoukoliv léčbu nemoci a/nebo jejích podmínek u živočichů , zvláště u lidí a zahrnuje:
(i) předcházení nemoci a/nebo stavu vyskytujícího se u subjektu, které mohou předcházet nemoci a/nebo jejímu stavu, ale ještě nejsou diagnosovány jako nemoc;
(ii) inhibici nemoci a/nebo jejího stavu, tj. zastavení jejich vývoje; nebo (iii) ulehčení nemoci a/nebo jejího stavu, tj. způsobení ústupu nemoci a/nebo jejího stavu.
Systém používaný při pojmenovávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jak je ukázán níže, používá jako příklad sloučeninu obecného vzorce I.
·· ···· • « • ···
Sloučenina podle předkládaného vynálezu, zvláště obecného vzorce I, kde n je 1, X je O, D je vazba, Ri je 1,1dimethylpropyl, a R2 je -CN, je pojmenována (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.
Alopecie se týká nedostatečného růstu vlasů a částečné nebo úplné ztráty vlasů, zahrnující bez omezení androgenní alopecii (mužský typ plešatosti), toxickou alopecii, stařeckou alopecii, alopecii aerata, alopecii pelada a trichotilomanii. Alopecie končí, když je přerušen fázový cyklus. Nejčastějším jevem je zkrácení růstu vlasů nebo anagenní fáze z důvodu zastavení růstu buněk. To má za následek brzký nástup katagenní fáze, a následně je velký počet vlasů v telogenní fázi, během které jsou vlasové váčky odděleny od kožních papil a vlasy vypadávají. Alopecie má množství příčin, včetně genetických faktorů, stárnutí, místních a systémových onemocnění, horečnatých stavů, mentálních stresů, hormonálních problémů a sekundárních účinků léků.
Fázový cyklus se vztahuje k životnímu cyklu vlasových váčků, a zahrnuje 3 fáze:
(1) anagenní fáze, období aktivního růstu vlasů, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 3 až 5 let, (2) katagenní fáze, období kdy se růst zastavuje a vlasové váčky atrofují, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 1 až 2 týdny, a (3) telogenní fáze, poslední období kdy se vlasy postupně oddělují a nakonec vypadávají, které pokud jde o vlasový skalp, trvá asi 3 až 4 měsíce.
Normálně 80 až 90 % vlasových váčků je v anagenní fázi, méně než 1 % je v katagenní fázi , a zbytek je v telogenní fázi. V telogenní fázi mají vlasy jednotný průměr s mírně cibulovitými nepigmentovanými kořeny. Jako protiklad, v anagenní fázi, mají vlasy na svých kořenech velkou barevnou cibulku.
•9 ···· • · • · ·· • · ···· 9 9 9 ··· ··· ♦· ·* ·· ···
Podpora růstu vlasů se vztahuje k zachováni, vyvolání, stimulování, urychlování nebo revitalizování zárodků vlasů.
Léčba alopecie se vztahuje k:
(i) prevenci alopecie u živočichů, která mohou být náchylná k alopecii, a/nebo (ii) zastavení, zpomalení nebo snížení alopecie, a/nebo (iii) podpoře růstu vlasů, a/nebo (iv) prodloužení anagenní fáze vlasového cyklu, a/nebo (v) přeměny vlasového chmýří aby rostlo jako dospělé vlasy. Dospělý vlas je hrubý, pigmentovaný, dlouhý vlas u kterého je cibulka vlasového váčku umístěna hluboko v pokožce. Vlasové chmýří, je na druhé straně jemný, tenký, nepigmentovaný krátký vlas u kterého je vlasová cibulka umístěna v pokožce povrchově. Jak alopecie postupuje, vlasy se mění z dospělých na chmýřový typ.
Termín omezeni „oko se týká anatomické struktury zodpovědné u lidí a jiných živočichů za vidění a zahrnuje bez následující anatomické struktury: zadní komoru, tělísko, přední čočku, komoru, duhovku,
Schlemův kanál,
Zinnovy sklivec, zornici, limbus, ciliární rohovku, spoj ivku, cévnatku, sítnici, střední zonuly, cévu sítnice, zrakový nerv, střední jamku, žlutou skvrnu a bělmo.
Termíny „neopsický faktor nebo „neopsické se týkají sloučenin užitečných při léčení ztráty zraku, prevenci degenerace zraku nebo podpoře regenerace zraku.
Termín „neopsie se týká procesu léčby ztráty zraku, prevence degenerace zraku nebo podpory regenerace zraku.
<· ···· ·· ·· ·· ·
» · · • «V • • • ··
• ··· • • • • •
• · · • • • ♦ • · • •
• * • · ·· • · ·· • ·· • •
Termín „oftalmologický se bez omezení vztahuje k čemukoliv o nebo týkajícího se oka a je bez omezení používán zaměnitelně s termíny „oční, „oftalmický, „oftalmologický a jinými takovými termíny.
Termín „předcházení degeneraci zraku jak je užíván zde zahrnuje schopnost předcházet degeneraci zraku u pacientů s čerstvou diagnózou, že trpí degenerativní nemocí ovlivňující vidění nebo u kterých je nebezpečí vývoje nového degenerativního onemocnění ovlivňujícího zrak, a používá se pro předcházení další degeneraci zraku u pacientů, kteří jí již trpí nebo vykazují příznaky degenerativní nemoci ovlivňující viděni.
Termín „podpora regenerace zraku se týká zachování, zlepšení, stimulování nebo urychlení zotavení nebo revitalizace jedné nebo více složek zrakového systému způsobem, který zlepšuje nebo zvětšuje vidění, buď při anebo bez přítomnosti oftalmologické poruchy, nemoci nebo poškození.
Termín „zrak jak je užíván zde se týká schopnosti lidí a jiných živočichů vnímat obrazy a používá se zaměnitelně s výrazy „pohled, „vidění a jinými takovými termíny bez omezení.
Termín „porucha zraku se týká jakékoliv poruchy, která ovlivňuje nebo postihuje zrak, včetně bez omezení poškození zraku, poruch očnice, poruch slzovodného ústrojí, poruch očních víček, poruch spojivky, poruch rohovky, zákalu, poruch prostřední vrstvy oční bulvy, poruch zrakového nervu nebo zrakových cest, poruch a nemocí oka vyvolaných volnými radikály, imunologicky zprostředkovaných poruch a nemocí oka, • ·
poškozeni oka a příznaků a komplikací nemoci oka, poruchy oka nebo poškození oka.
Termín „porucha zraku se týká jakékoliv disfunkce vidění včetně bez omezení poruch nebo ubývání vidění (např. binokulárního, centrálního, periferního, skotopického viděni), zrakové ostrosti na blízko a zorného pole, pohyblivosti oka, barvocitu, adaptability na světlo a tmu, akomodace, lomivosti a slzení. Viz Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophtalmology, 16-té vydáni, j6, 47 (1988).
Termín „zvýšení výkonu paměti se týká zlepšení nebo zvýšení mentální schopnosti, jejíž pomocí se registrují, uchovávají nebo vyvolávají minulé zkušenosti, znalosti, ideje, vjemy, myšlenky nebo dojmy.
Termín „ porucha paměti se týká zmenšení mentální registrace, uchování nebo vyvolání minulých zkušeností, vědomostí, ideí, vjemů, myšlenek nebo dojmů. Porucha paměti může ovlivnit krátkodobé a dlouhodobé uchovávání informací, snadnost prostorové orientace, paměťové (opakovači) strategie a obnovení slovní zásoby a tvorby slov. Obvyklými příčinami poruchy paměti jsou stáří, těžký úraz hlavy, mozková anoxie nebo ischemie, nemoci z alkoholismu nebo výživy a otrava léky. Příklady poruchy paměti zahrnují bez omezení benigní zapomětlivost, ztrátu paměti ajakoukoliv poruchu při které působí nedostatečnost paměti, jako jsou Korsakovova amnostická psychóza, demence a poruchy učení.
Termín „ střední ucho se týká prostoru mezi membránou bubínku a vnitřním uchem. Toto místo je vnější vzhledem ke všem tkáním vnitřního ucha a k dosažení této oblasti nejsou vyžadovány invasivní postupy, když je podávána formulace schopná proniknout membránou bubínku. Jinak, bude látka vpravena do středního ucha inijekcí skrz membránou bubínku nebo v případě že je potřeba opakovaného podávání, může být udělána v membráně bubínku díra. Otevření membrány bubínku je častým postupem, prováděným na základě návštěvy ordinace, v případech takové infekce středního ucha (obvykle u dětí). Otevření se běžně po několika dnech spotálně zacelí.
Termín neurotropický pokud je zde používán zahrnuje, bez omezení, schopnost stimulovat regeneraci nebo růst neuronů a/nebo schopnost předcházet nebo léčit neurodegeneraci.
Termín neimunosupresivní se týká neschopnosti sloučenin z předkládaného vynálezu spustit imunní reakci, když se srovnávají s kontrolními jako jsou FK506 nebo cyklosporin A. Zkoušky pro určení imunosuprese jsou dobře známé osobám běžně kvalifikovaným v oboru. Specifické nelimitující příklady dobře známých zkoušek zahrnují zkoušky PMA a OKT3, kde se používají mitogeny k stimulaci růstu lymfocytů lidské periferní krve (PBC). Sloučeniny přidané k takovým zkouškovým systémům jsou hodnoceny podle své schopnosti zastavit takový růst.
Termín „malá molekula se týká molekulární hmotnosti sloučenin podle tohoto vynálezu v porovnání k FK506. Tak, pojem „malá molekula zahrnuje molekulrání hmotnost nižší než asi 800 Daltonů (molekulární hmotnost) a nových podrozmezí nebo limitů pod stejnou hodnotou zahrnujících molekulární hmotnost od asi 100 do asi 750, molekulární hmotnost od asi 150 do asi 500, molekulární hmotnost od asi 150 do asi 350, molekulární hmotnost od asi 200 do asi 300, molekulární hmotnost od asi 210 do asi 280, molekulární hmotnost od asi 220 do asi 260, a molekulární hmotnost asi 240. Termín „prostorově malá molekula se týká schopnosti sloučenin zapadnout zcela nebo podstatnou mírou do vazebného prostoru
FKBP-12 v porovnání s FK506.
Užitečnost sloučenin podle tohoto vynálezu
Předkládaný vynález se vztahuje k překvapivému objevu, že sloučeniny karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin jsou neurotropní a jsou schopny léčit alopecii, jsou schopny léčit poruchy zraku a paměti a jsou schopny léčit senzoricko-nervovou ztrátu sluchu. Tudíž, se poskytuje nová třída sloučenin. Výhodným rysem sloučenin podle předkládaného vynálezu je to, že nevyvolávají jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu.
Preferované sloučeniny z předkládaného vynálezu obsahují skupiny karboxylové kyseliny a jiné isosterické náhrady skupin karboxylových kyselin, z kterých je zde specifikováno několik příkladů. Ostatní isosterické náhrady karboxylových skupin, známé osobám znalým oboru lékařské chemie, jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu pokud není specifikováno jinak.
vynálezu mohou být periodicky neurologických kterých je žádoucí stimulovat jako při různých periferních poruchách souvisejících s
Sloučeniny z tohoto podávány pacientovi prodělávajícímu léčbu poruch nebo z jiných důvodů, při regeneraci a růst neuronů, tak neuropatiích a neurodegenerací.
podávány savcům neurologických poruch.
neuronů, neurologických
Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být také jiným než lidem pro léčbu různých savčích
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výtečný stupeň neurotropické aktivity. Tato aktivita je užitečná při stimulaci poškozených neuronů, podpoře regenerace neuronů, prevenci neurodegenerace a při léčbě několika neurologických poruch, o kterých je známo, že jsou spojené s degenerací neuronů a periferními neuropatiemi. Neurologické poruchy, které mohou být léčeny zahrnují, ale nejsou jimi limitovány: neuralgii troj klaného nervu, neuralgii jazykohltanu, Bells Palsiovu nemoc, myasthenii gravis, svalovou dystrofii, amyotrofickou laterální sklerózu, progresivní svalovou atrofii, progresivní dědičnou oční svalovou atrofii, uskřinutí, lom nebo vyhřeznutí meziobratlové ploténky, krční spondolýzu, poruchy plexu, příznaky destrukce hrudního kanálu, periferální neuropatie jako jsou ty způsobované olovem, „dapsonem, klíšťaty, porfyrií nebo Gullain-Barrého syndromem, roztroušenou sklerózou, mrtvicí a ischemií spojenou s mrtvicí, nervovou paropatii, ostatní neurodegenerativní onemocnění, onemocnění motorických neuronů, ischiatický záchvat, periférní neuropatii, zvláště neuropatii spojenou s cukrovkou, poškozením míchy a rozdrcením obličejového nervu, Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu nemoc.
Výše uvedená diskuse týkající se prospěšnosti a podávání sloučenin popsaných předkládaným vynálezem se také věnuje farmaceutickým prostředkům popsaným předkládaným vynálezem.
Termín farmaceuticky akceptovatelný nosič pokud se zde používá, se týká jakéhokoliv nosiče, ředidla, excipiens, suspenzního činidla, lubrikačního činidla, adjuvans, vehikula, doručovacího systému, emulgátoru, desintegrantu, absorpčního činidla, konzervačního prostředku, povrchově aktivní látky, barviva, příchuti nebo sladidla.
Pro tyto účely mohu být sloučeniny popsané předkládaným vynálezem podávány orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, lokálně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo přes implantovaný zásobník ve formě dávek obsahujících běžné
netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, adjuvans a
vehikula. Termín parenterální pokud se zde používá zahrnuje
podkožní, initravenózní, intramuskulární, intraperitonální,
intratekální, intraventrikulární, intrasternální a intrakranální injekční nebo infusní techniky.
Pro orální podávání, mohou být sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu dodávány v jakékoliv vhodné formě dávek známé v oboru. Například mohou být prostředky utvářeny do tablet, prášků, granuli, zrnek, žvýkacích pastilek, kapslí, kapalin, vodných suspenzí nebo roztoků, nebo podobných forem dávek, využívajících běžné zařízení a techniky známé v oboru. Preferovány jsou tabletové formy dávek. Tablety mohou obsahovat nosiče jako je laktóza a obilní škrob, a/nebo lubrikační činidla jako je stearat hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a sušeného obilního škrobu. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační a suspenzní činidla kombinovaná s aktivními složkami.
Když se připravují formy dávek obsahující sloučeniny popsané tímto vynálezem, mohou být sloučeniny také smíseny s běžnými vehikuly jako jsou pojivá, včetně želatiny, předželatinovaného škrobu a podobné; lubrikanty, jako jsou hydrogenovaný rostlinný olej, kyselina stearová, a podobné; ředidly jako jsou laktóza, mannóza a sacharóza; desintegranty jako jsou karboxymethylcelulóza a natrium glykolát škrobu; suspenzními činidly jako jsou povidon, polyvinylalkohol, a podobné; absorpčními činidly jako jsou kysličník křemičitý; konzervačními látkami jako jsou methylparaben, propylparaben a benzoát sodný; povrchově aktivními látkami jako jsou laurylsulfát sodný, polysorbát 80, a podobné; barvivý jako jsou F.D.& C. barviva a laky; příchuti; a sladidla.
·· ···· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
999 · ···· 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999999 99 99 99 9
Prostředky a způsoby podle vynálezu mohou také využívat technologie kontrolovaného uvolňováni. Tak, například, vynalezené sloučeniny mohou být pro kontrolované uvolňování v průběhu dní včleněny do sítě hydrofobního polymeru. Takové filmy kontrolovaného uvolňování jsou v oboru dobře známé. Zvláště upřednostňované systémy podávání jsou přes kůži. Jiné příklady polymerů běžně používané pro tento účel, které mohou být použity v předkládaném vynálezu zahrnují nedegradovatelný ethylenvinylacetátový kopolymer a degradovatelné kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, které mohou být užívány externě nebo interně. Jisté hydrogely, jako jsou póly(hydroxyethylmetakrylát) nebo póly(vinylalkohol) mohou být také užitečné, ale pro kratší cykly uvolnění než u ostatních polymerních uvolňovacích systémů, jako jsou ty zmíněné výše.
Aby byly terapeuticky účinné na cíle v centrálním nervovém systému, sloučeniny z předkládaného vynálezu by měly snadno proniknout bariérou krev-mozek, když jsou periferálně podávány. Sloučeniny, které nemohou proniknout bariérou krevmozek, mohou být účinně podávány intraventrikulární cestou nebo jiným odpovídajícím systémem podávání vhodným pro podávání do mozku.
Sloučeniny z předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě sterilního injektážního přípravku, například ijektážních vodných nebo olejnatých suspenzí. Tyto suspenze mohou být vytvářeny podle technik známých v oboru použitím vhodných zvlhčovačích nebo suspenzních činidel. Sterilními injektážními přípravky mohou být také sterilní injektážní roztoky nebo suspenze v netoxických parentálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být použity jsou voda, Ringersův roztok a izotonický roztok chloridu • · · · * · · •·· 9 9 9 · « « φ
999 9 9 999 999 .· ······· ·· · · ·9 9 99 sodného. Navíc se jako rozpouštědla nebo suspenzní media běžně používají sterilní, stabilní oleje. Pro tyto účely , může být použit jakýkoliv stabilní nedráždivý olej včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. Mastné kyseliny, jako jsou olejová kyselina a její glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinového oleje, zvláště v jejich polyoxyethylované verzi, jsou užitečné při přípravě injektáží. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkoholová ředidla nebo dispergátory s dlouhým řetězcem.
Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podávat rektálně ve formě čípků. Tyto kompozice mohou být připraveny smísením léku s vhodným nedráždivým vehikulem, které je pevné při teplotě místnosti, ale taje v rektu, při čemž se uvolní lék. Takové látky zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenové glykoly.
Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podávat lokálně, zvláště když příznaky určené k léčbě zahrnují orgány snadno lokálně přístupné, včetně neurologických poruch oka, kůže, nebo dolního střevního traktu. Vhodné lokální formulace se pro každou z těchto oblastí snadno připraví.
Pro lokální aplikaci do oka, nebo oční použití, se mohou sloučeniny utvářet do formy mikronizované suspenze v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH nebo přednostně do formy roztoků v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních činidel jako benzylalkoniumchlorid. Alternativně se mohou sloučeniny pro oční použití utvářet do formy masti jako je petrolatum.
Pro lokální aplikaci na kůži, se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné masti obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou sloučeninu, například, v směsi s jednou nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenová a polyoxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda. Alternativně se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné pleťové vody nebo krému obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například v směsi s jednou nebo více z následujících látek: ropný olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Lokální aplikace do dolního zažívacího traktu se může provádět formou rektálních čípků (viz. výše) nebo ve vhodné klystýrové formě.
Úrovně dávek na předpis, od asi 0,1 mg až asi do 10 000 mg aktivní složky sloučeniny, jsou užitečné při léčbě výše uvedených stavů, s upřednostňovanou úrovní od asi 0,1 mg do 1 000 mg. Množství aktivní složky, které se při výrobě jednotlivé dávky může kombinovat s materiálem nosiče se liší v závislosti na léčeném pacientovi a zvláště na způsobu podávání. Obecně, in vitro výsledný účinek dávek poskytuje užitečné vedení ohledně správných dávek podávaných pacientovi. Užitečné jsou také studie na zvířecích modelech Způsoby pro určení správné úrovně dávek jsou v oboru dobře známé.
Rozumí se však, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na množství faktorů včetně aktivity jednotlivých použitých sloučenin, věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci látek a závažnosti jednotlivé léčené nomoci a způsobu podávání.
K efektivní léčbě alopecie nebo podpoře růstu vlasů musí sloučeniny používané při způsobu podle vynálezu a farmaceutické prostředky snadno zasáhnout cílové oblasti. Pro tyto účely se sloučeniny výhodně podávají místně přes kůži.
Pro místní aplikací pokožkou se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodných mastí obsahujících suspendované nebo rozpuštěné sloučeniny, například směs jedné nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenovou a polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Alternativně mohou být sloučeniny zformovány do vhodné pleťové vody nebo krému obsahujícího suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například ve směsi jedné nebo více z následujících látek: ropný olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Sloučeniny se mohou podávat s jinými činidly revitalizujícími vlasy. Specifická výše dávek ostatních vlasových revitalizačních činidel závisí na dříve uvedených faktorech a účinosti lékové kombinace. Tento vynález také zvažuje jiné způsoby podávání známé ve farmacii.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují:
(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny, a
(ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických
prostředků, (i) které obsahují: účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, neurologických poruch a poškození nervů nebo podporu růstu nervů u živočichů, a
(ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji:
(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu vlasů u živočichů, a
(ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji:
(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu poruchy zraku, zlepšení vidění, léčbu poruchy paměti nebo zvýšení výkonu paměti u živočichů, a
(ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález prostředků, které obsahuji:
se také týká farmaceutických ···· (i)
účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu senzoricko-nervové ztráty sluchu u živočichů, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Ve farmaceutických prostředcích zaměřených specificky na neurotropické lékařské nálezy se může v kombinaci s účinnou látkou podávat nebo jinak zabudovat do prostředku, jeden nebo více pomocných faktorů nebo neurotropických činidel.
Sloučeniny se mohou podávat s dalšími neurotropickými činidly jako jsou neurotropický růstový faktor, gliální neurotropický faktor, aktivními, dělením faktorem fibroblastů, destiček nebo neurotropinem 4/5.
látek závisí na růstový odvozený insulinový získanými zásaditým růstovým odvozenými mozkový faktor, faktor kyselým odvozený ciliální a jejich růstovým od krevních neurotropinem-3 neurotropických faktor, růstový růstový deriváty, faktorem fibroblastů, růstovými faktory,
Úroveň dávek dalších dříve konstatovaných činitelích a neurotropické účinnosti kombinace látek.
Podobně farmaceutické prostředky zaměřené specificky na lékařské nálezy týkající se ztráty vlasů mohou být podávány v kombinaci s pomocným činidlem(y).
Způsoby podle předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití kterékoliv ze sloučenin popsané v tabulkách I, II, III, IV a ostatních sloučenin zde ztělesněných, při přípravě léku pro léčbu nemocí jako je periferní neuropatie způsobená fyzickým zraněním nebo onemocněním, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku, Huntingtonovou ·· ··♦· • · • ··· nemoci, Alzheimerovou nemoci, Parkinsonovou nemoci, amyotropická laterální skleróza a Huntingtonova nemoc. Předkládaný vynález se také vztahuje k použiti sloučenin karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin při způsobech léčby výše uvedených neuropatií, neurologických poruch a neurologického poškození.
Předkládaný vynález se také vztahuje k použití nově vytvořených sloučenin a prostředků při přípravě léku pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u živočichů. Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u živočichů, který zahrnuje podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylových kyselin uvedenému živočichovi.
Vynalezený způsob je obzvláště užitečný pro léčbu mužského typu alopecie, stařecké alopecie, alopecie aerata, alopecie vzniklé z důvodu poškození pokožky nebo nádorů, alopecie vzniklé z léčby rakoviny jako je chemoterapie nebo ozařování, a alopecie vzniklé ze systémových poruch jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby poruchy zraku, zlepšení vidění, léčby poruchy paměti nebo zvýšení výkonu paměti u živočicha, který zahrnuje podoávání uvedenému živočichovi účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny. Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin a prostředků podle vynálezu při přípravě léku pro léčbu poruchy zraku, zlepšení vidění, léčbu poruchy paměti nebo zvýšení výkonu paměti.
Způsoby podle tohoto vynálezu jsou zvláště účinné pro léčbu různých poruch oka včetně, ale bez omezení na ně, poruch ·· ···· zraku, nemoci, poškození a komplikací, genetických poruch; poruch spojených se stárnutím nebo degenerativních onemocnění zraku; poruch zraku vztahujících se k fyzickému poranění oka, hlavy nebo jiné části těla vzniklého působením vnějších sil; poruch způsobených faktory životního prostředí; poruch způsobených širokým spektrem nemocí a kombinací kterýchkoliv činitelů z výše uvedených.
Zvláště jsou prostředky a způsoby podle předkládaného vynálezu užitečné pro zlepšení nebo korekci vidění, léčbu nebo předcházení poruše vidění nebo disfunkci zrakového systému, včetně trvalé a dočasné poruchy zraku, bez omezení na výše uvedené. Předkládaný vynález je rovněž užitečný při předcházení a léčbě oftalmologických nemocí a poruch, léčbě poškozených a poraněných očí a předcházení a léčení nemocí, poruch a poškození, která mají za následek oční nedostatečnost, ztrátu zraku nebo snížení schopnosti vidět nebo přijmout obrazy a příznaků komplikací pocházejících ze stejných příčin. Oční nemoci a poruchy, které mohou být léčeny nebo jim může být předcházeno pomocí prostředků a způsobů podle předkládaného vynálezu nejsou omezeny s ohledem na příčinu uvedených nemocí nebo poruch. Tudíž, uvedené prostředky a způsoby jsou aplikovatelné jestliže je nemoc nebo porucha způsobena geneticky nebo faktory životního prostředí, stejně jako jinými vlivy. Prostředky a způsoby podle předkládaného vynálezu jsou zvláště užitečné při očních problémech nebo ztrátě zraku nebo nedostatečnosti, spojených se všemi z následujících činitelů, ale bez omezení na ně: stárnutí, buněčná nebo fyziologická degenerace, porucha centrálního nervového systému nebo neurologická porucha, vaskulární porucha, svalová porucha a působení nepříznivých podmínek životního prostředí nebo látek.
Prostředky a způsoby podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení obzvláště užitečné při korekci, léčení nebo zlepšení' poruchy zraku. Porucha zraku se v různých stupních vyskytuje při odchylce od normálu v jedné nebo více funkcích oka, včetně (1) ostrosti zraku na dálku a blízko; (2) zorného pole; a (3) pohyblivosti oka bez diplopie. Viz. Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophtalmology, 16-té vydání, 6, 47 (1998). Vidění není perfektní bez koordinované fukce všech tří výše uvedených činitelů.
Uvedené prostředky a způsoby použití jsou také užitečné při korekci, léčbě nebo zlepšení ostatních funkcí oka včetně, bez omezení na ně, barvocitu, přizpůsobivosti na světlo a tmu, akomodace, metamorfosie a binokulárního vidění. Prostředky a způsoby použití jsou zvláště užitečné při léčbě, korekci nebo předcházení poruchám oka včetně, bez omezení na ně, parézy přizpůsobivosti, iridoplegie, vchlípení víčka, vychlípení víčka, slzení, zaječího oka, zjizvení, očního zákalu, nereagující zornice, rozptylu světla, poruch rohovky nebo jiného média a trvalé deformity očnice.
Prostředky a způsoby použití podle předkládaného vynálezu jsou také vysoce užitečné při zlepšení vidění a léčbě ztráty zraku. Ztráta zraku, která se pohybuje v rozmezí od lehké ztráty až do úplné ztráty, se může léčit nebo se jí může předcházet použitím uvedených prostředků a způsobů použití. Vidění může být zlepšeno léčbou poruch oka, nemocí a poškození, použitím prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu. Avšak, zlepšení zraku použitím prostředků a způsobů použití není na ně omezeno a může se projevit i v nepřítomnosti takové poruchy, nemoci nebo poškození.
ΦΦ φφφφ • · • φφφ • φ φ φφφ
Prostředky a způsoby podle předkládaného vynálezu jsou také vysoce užitečné při předcházení a/nebo léčbě senzorickonervové ztráty sluchu u pacienta. Podle jednoho z aspektů tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčby poškozených buněk vlasů a neuronů sluchového nervu.
Dále je zvažováno, že podávání sloučenin podle vynálezu ochrání buňky vlasů a neurony spirálniho ganglia od traumatického poškozeni, například poškození způsobeného traumatem z hluku, akutní nebo trvalá léčba pomocí cisplatinu a aminoglykosidových antibiotik od poškození pocházejícího z nedostatku neurotropních faktorů, které je důsledkem přerušení přenosu faktorů z axonů do těla buňky. Očekává se, že taková léčba umožní buňkám vlasů a/nebo neuronům sluchového nervu přestát občasné poškození buď traumatem způsobeným hlukem v životním prostředí nebo působením ototoxinů a že sníží, zabrání nebo zvrátí progresivní degeneraci neuronů sluchového nervu a buněk vlasů, který je zodpovědný za ztrátu sluchu při patologických stavech, jako jsou presbyakuzie (ztráta sluchu spojená se stářím), vrozená senzoricko-nervová degenerace a poidiopatické ztráty sluchu a k zachování funkční integrity vnitřního ucha. Taková léčba také podporuje neurony sluchového nervu tak, že umožňují lepší a delší fungování kochleárních implantátů.
Rozumí se však také, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na různých faktorech včetně aktivity použitých specifických sloučenin, věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravování, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci účinných látek léků a závažnosti jednotlivé nemoci nebo poruchy, která se léčí a způsobu podávání.
·« ···· • · • ···
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu
Specifická ztělesnění vynalezených sloučenin jsou uvedena v tabulkách I, II a III. Předkládaný vynález zvažuje využití sloučenin z tabulek I, II a III, níže uvedených, v prostředcích a způsobech prevence a/nebo léčby neurologických poruchu živočichů, a jejich využití v prostředcích a způsobech léčby alopecie a podpory růstu chlupů u živočichů, a jejich využití v prostředcích a způsobech léčby poruchy zraku, zlepšení vidění, léčby poruchy paměti a zvýšení výkonnosti paměti u živočichů a všech ostatních způsobech použití navržených v tomto popisu.
Tabulka I
D je vazba a R2
č. X n
1 0 1
2 0 2
3 0 1
4 0 3
5 0 1
6 0 2
7 0 3
8 0 1
9 0 2
10 0 3
je COOH
R1
3,4,5-trimethylpentyl
3,4,5-trimethylpentyl terč.butyl terč.butyl cyklopentyl cyklopentyl cyklopentyl cyklohexyl cyklohexyl cyklohexyl • 0 ««·· • 0 • ·Φ·
Ο1
Ο2
Ο3
Ο1
Ο2
Ο3
Ο1
Ο2
Ο3
Ο3
Ο1
Ο2
Ο3 cykloheptyl cykloheptyl cykloheptyl
2-thienyl
2-thienyl
2-thienyl
2-furyl
2-furyl
2-furyl fenyl
1.1- dimethylpentyl
1.1- dimethylhexyl ethyl
Tabulka II
č X n Ri D r2
24 s 1 1,1-dimethylpropyl ch2 COOH
25 s 1 1,1-dimethylpropyl vazba COOH
26 0 1 1,1-dimethylpropyl ch2 OH
27 0 1 1,1-dimethylpropyl vazba so3h
28 0 1 1,1-dimethylpropyl ch2 CN
29 0 1 1,1-dimethylpropyl vazba CN
30 0 1 1,1-dimethylpropyl vazba tetrazolyl
31 s 1 fenyl (CH2)2 COOH
32 s 1 fenyl (CH2)3 COOH
33 s 2 fenyl ch2 COOH
Φ· *··· ·♦ φφ <Φ· «'
• » φ • ♦ φ 0 φ • φ
• ··· • φ ΦΦΦ • φ Λ
9
• · • · φ φ φ φ Φ
·· φφ ·· • ··
34 0 1 1,1-dimethylpropyl vazba conh2
35 0 2 1,1-dimethylpropyl vazba conh2
36 S 2 2-furyl vazba po3h2
37 0 2 propyl (CH2)2 COOH
38 0 1 propyl (CH2)3 COOH
39 0 1 terč.butyl (CH2)4 COOH
40 0 1 methyl (CH2)5 COOH
41 0 2 fenyl (CH2) 6 COOH
42 0 2 3,4,5-trimethoxyfenyl CH2 COOH
43 0 2 3,4,5-trimethoxyfenyl ch2 tetrazolyl
Tabulka III
Č. n X D r2 Ri
44 1 s vazba COOH fenyl
45 1 0 vazba COOH a-methylbenzyl
46 2 0 vazba COOH 4-methylbenzyl
47 1 0 vazba tetrazol benzyl
48 1 0 vazba SO2H Oí-methylbenzyl
49 1 0 ch2 COOH 4-methylbenzyl
50 1 0 vazba SO2HNMe benzyl
51 1 0 vazba CN a-methylbenzyl
52 1 0 vazba PO3H2 4-methylbenzyl
53 2 0 vazba COOH benzyl
54 2 0 vazba COOH a-methylbenzen
Φ Φ · · · · • φ • φφφ pokračování tabulky III
č. η X D r2 Ri
55 2 0 vazba COOH 4-methylbenzyl
56 2 s vazba COOH 3,4,5-trimethoxy- -fenyl
57 2 0 vazba COOH cyklohexyl
58 2 0 vazba PO2HEt isopropyl
59 2 0 vazba POsHpropyl ethyl
60 2 0 vazba PO3(Et)2 methyl
61 2 0 vazba OMe terč.butyl
62 1 0 vazba OEt n-pentyl
63 2 0 vazba Opropyl n-hexyl
64 1 0 vazba Obutyl cyklohexyl
65 1 0 vazba Opentyl cyklohexyl
66 1 0 vazba Ohexyl n-heptyl
67 1 0 vazba SMe n-oktyl
68 1 0 vazba SEt n-nonyl
69 2 0 vazba Spropyl 2-indolyl
70 2 0 vazba ‘Šbutyl 2-furyl
71 2 0 vazba NHCOMe 2-thiazolyl
72 2 0 vazba NHCOEt 2-thienyl
73 1 0 ch2 N(Me)2 2-pyridyl
74 1 0 (ch2)2 N(Me)Et 1,1-dimethylpropyl
75 1 0 (CH2)3 CON(Me)2 1,1-dimethylpropyl
76 1 0 (CH2)4 CONHMe 1,1-dimethylpropyl
77 1 0 (ch2)5 CONHEt 1,1-dimethylpropyl
78 1 0 (CH2) 6 CONHpropyl 1,1-dimethylpropyl
79 1 0 vazba CONH(O)Me benzyl
80 1 0 vazba CONH(0)Et oí-methylf enyl
81 1 0 vazba CONH(0)propyl 4-methylfenyl
82 1 0 (CH2)2 COOH benzyl
83 1 0 vazba COOH a-methylfenyl
84 1 0 vazba COOH 4-methylfenyl
• ·
pokračování tabulky III
Č. n X D r2 Ri
85 1 0 ch2 COOH 1,1-dimethylpropyl
86 1 0 (CH2)2 COOH 1,1-dimethylbutyl
87 1 0 (CH2)3 COOH 1,1-dimethylpentyl
88 1 0 (ch2)4 COOH 1,1-dimethylhexyl
89 1 0 (CH2)5 COOH 1,1-dimethylethyl
90 1 0 (CH2)6 COOH isopropyl
91 1 0 (CH2)7 COOH terč.butyl ,
92 1 0 (CH2)8 COOH 1,1-dimethylpropyl
93 1 0 (CH2)9 COOH benzyl
94 1 0 (CH2)io COOH 1,1-dimethylpropyl
95 1 0 c2h2 COOH cyklohexylmethyl
96 1 0 2-OH, Et COOH 1,1-dimethylpropyl
97 1 0 2-butylen COOH 1,1-dimethylpropyl
98 1 s isopropyl COOH 1,1-dimethylpropyl
99 2 s terč.butyl COOH fenyl
100 2 0 2-nitrohexyl COOH 1,1-dimethylpropyl
101 1 0 (CH2)2 CN 1,1-dimethylpropyl
102 1 0 (CH2)3 CN 1,1-dimethylpropyl
103 3 0 vazba CONHNHSO2Me benzyl
104 3 0 vazba CONHNHSOaEt α-methylf enyl
105 3 0 vazba CONHSO2Me 4-methylfenyl
106 1 0 vazba C0NHNHSO2Et fenyl
107 2 0 vazba CON(Me)CN oí-methylf enyl
108 1 0 vazba CON(EtÚCN 4-methylfenyl
109 1 0 (CH2)2 COOH methyl
110 1 0 (CH2)3 COOH ethyl
111 1 0 (CH2)4 COOH n-propyl
112 1 0 (CH2)5 COOH terč.butyl
113 1 0 (CH2) 6 COOH pentyl
114 1 0 (CH2)7 COOH hexyl
115 1 0 (CH2)8 COOH septyl
pokračováni Č. ηX
116 10
117 10
118 20
119 10
120 10
121 10 tabulky III
D (CH2)9 c2h2 vazba
R2
COOH
COOH < HN-N vazba vazba vazba
Ri oktyl cyklohexyl
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
122 1 0 vazba i /NV0H ι~ί Ύ N-N 1,1-dimethylpropyl
SH = A *— N N
123 1 0 vazba ' \ / • N = N 1,1-dimethylpropyl
« ·
pokračováni tabulky III
Č. n X D r2 0
124 1 0 vazba > —< ' Ν H \ / HN— 0
Ri
1,1-dimethylpropyl
125 1 0 vazba
OH
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
128 1
1,1-dimethylpropyl
129 1
O vazba
1,1-dimethylpropyl pokračováni tabulky III
č. n X D r2
130 1 0 vazba í_ γΝ rEt
o — N
0
131 1 0 vazba > > N \ 0 — NH / 0
Ri
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
132 1 vazba
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
1,1-dimethylpropyl
pokračováni tabulky III
Č. n X D r2 Ri
135 1 0 vazba ? χ,Ν Me ''F' í * S-N 1,1-dimethylpropyl
,N
Z x
136 1 0 vazba < \ , 1 h'n~V 3 1,1-dimethylpropyl
137 1 0 vazba COOH 1,1-dimethylpropyl
138 2 0 vazba COOH 1,1-dimethylpropyl
Specifické ztělesnění podle předkládaného vynálezu může být nalezeno v tabulce IV uvedené níže:
Tabulka IV
Sloučenina č.
Struktura sloučeniny
pokračování Sloučenina <
140 tabulky IV
141
142
143
Struktura sloučeniny • φ • · φ φφφ ·Φ«Φ
Φ φφφ · · ··· · · | φ φ «φφφ φ · φ φφφφ φφφ φφ φφ ·· φφ*
Pokračování tabulky IV Sloučenina č.
144
145
146
147
Pokračování tabulky IV Sloučenina č.
Struktura sloučeniny
148
149
150
151
Pokračováni.
Sloučenina <
152 tabulky IV
Struktura sloučeniny
153
154
155 • ·
Následující příklady jsou ilustrativní pro výhodná ztělesnění podle tohoto vynálezu a nejsou konstruovány tak, aby k tomu omezovaly tento vynález. Všechny molekulové hmotnosti polymerů znamenají průměrné molekulové hmotnosti. Všechna procentická vyjádření jsou pokud není jinak uvedeno založena na procentech hmotnostních konečného doručovacího systému nebo připraveného prostředku a všechna se celkově rovnají 100 % hmotnostních.
Ostatní sloučeniny, kterými jsou v rozsahu předkládaného vynálezu karboxylové kyseliny a isostery N-heterocyklických sloučenin jsou takové sloučeniny, které mohou vykazovat imunosupresivní, neimunosupresivní nebo jiné aktivity stejně jako jsou užitečné při prevenci a/nebo léčbě neurologických poruch, včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerativních nemocí; při léčbě alopecie a podpoře růstu vlasů; při léčbě poruch zraku a/nebo zlepšení vidění; a při léčbějporuch paměti a/nebo zvýšení výkonu paměti.
MPTP model Parkinsonovy nemoci u myší
Jako zvířecí model Parkinsonovy nemoci se použilo poškozeni dopaminergických neuronů u myší MPTP. Čtyři týdny staří samci CD1 bílých myší dostávali dávku 30 mg/kg MPTP intraperitoneálně po dobu 5 dní. Sloučeniny podle tohoto vynálezu (4mg/kg) nebo vehikulum se podávaly podkožně společně s MPTP po dobu 5 dní, stejně jako po dobu dalších 5 dní následujících po zastavení podávání MPTP. Po 18 dnech od podávání MPTP byla zvířata utracena, striata byla odpitvána a homogenizována. Aby se kvantifikovalo přežití a obnova dopaminergických neuronů, provádělo se imunovybarvení sagitálních a koronárních částí mozku anti-tyrosin hydroxylázou Ig. Ve srovnání s nepoškozenými zvířaty, byl u zvířat ošetřovaných MPTP a vehikulem zpozorován podstatný úbytek funkčních dopaminergických zakončení. Při jiném pokusu, se testovací sloučeniny podávaly pouze následně po poškození způsobeném MPTP. Takže, po té co se zvířatům 5 dní podával MPTP, uplynuly další 3 dny než se 8. den zahájilo podávání léku ústy. Zvířata byla ošetřována vynalezenými sloučeninami (0,4 mg/kg), podávanými ústně, jednou za den celkem 5 dní. 18. den se zvířata utratila a analýzovala se jak je uvedeno výše.
Tabulka V představuje procentickou obnovu dopaminergických neuronů v prvním (současně dávkovaném) vzorku živočichů, kterým se podávaly sloučeniny karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny podle předkládaného vynálezu.
Tabulka V, níže uvedená, zobrazuje výrazný neuroregenerativní účinek sloučenin karboxylové kyseliny nebo isosterům karboxylové kyseliny příbuzných sloučenin podle tohoto vynálezu a představuje neurotropickou schopnost isosterů karboxylových kyselin jako skupinový jev, že poškozená zvířata, kterým se podávají sloučeniny karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin vykazují výraznou obnovu vybarvených TH dopaminergických neuronů.
Dodatečně nárokované nebo srovnávací karboxylové kyseliny a isostery N-heterocyklických sloučenin podle předkládaného vynálezu, které také vykazují výrazné neurotropické účinky a účinky na růst vlasů jsou uvedeny níže v tabulce V:
Tabulka V - MPTP neurodegenerativní model
Sloučenina
Sloučenina 26
Sloučenina 28 % obnovy TH po MPTP
23,2
15,7 ·· ♦ ♦-·· • «
Sloučenina 29 34,1
Sloučenina 30 19, 6
Sloučenina 35 46, 5
Sloučenina 137 26, 7
Sloučenina 140 10,4
Sloučenina 141 26, 3
Sloučenina 143 29,2
Sloučenina 144 41,7
Sloučenina 146 40, 6
Sloučenina 147 n/a
Sloučenina 148 21,4
Procento hustoty striatálni inervace se v částech mozku kvantifikovalo pomocí anti-tyrosinové hydroxylázy imunoglobulinu, která je indikativní pro funkční dopaminergické neurony. 23% hustota striatálni inervace u zvířat předem ošetřovaných pouze vehikulem, kterým se podávalo vehikulum během ošetřování ústně, naznačuje normální nepoškozenou striatálni tkáň. Hustota striatálni inervace se snížila na 5 % u živočichů předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo vehikulum během léčby ústy, a naznačuje poškození způsobené MPTP. Překvapivě se hustota striatálni inervace zvýšila 8 až 13 % u živočichů předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo během léčby 0,4 mg/kg sloučenin podle tohoto vynálezu ústy, a naznačuje podstatnou regeneraci neuronů po poškození způsobeném MPTP.
In vivo test růstu chlupů u 6 černých myši vzorku C57
Šest černých myší vzorku C57 se použilo k demonstraci vlasových revitalizačních vlastností N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin. S odvoláním na obrazy 1 a 2, 6 černých myší vzorku C57, přibližně 7 týdnů starých mají vyholenou oblast asi 5 cm x 5 všechny chlupy. Postupovalo se na svých zadních čtvrtinách cm, z které jsou odstraněny opatrně, aby se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly nebo neodřely.
Jak naznačovala narůžovělá barva kůže, byla zvířata v anagení růstové fázi. S odvoláním na obraz 2, ošetřovala se 4 zvířata ze skupiny místním podáváním 20% propylenglykolového vehikula (obr. 2) nebo neuroimunofilinovými ligandy rozpuštěnými ve vehikulu. Zvířata byla každých 48 hodin ( celkem 3 aplikace během 5 dní) ošetřována vehikulem nebo neurofilinovými ligandy a růst chlupů se nechal probíhat po 6 týdnů. Růst chlupů byl kvantifikován procenty vyholené oblasti pokryté nově vyrostlými chlupy během tohoto časového období.
Obr. 2 ukazuje, že zvířata ošetřovaná vehikulem vykazovala pouze malý růst chlupů v skvrnách nebo chomáčích, s méně než 3 % vyholené oblasti pokryté novým růstem.
V protikladu, obr.3 ukazuje, že zvířata ošetřovaná po 2 týdny sloučeninami N-heterocyklických karboxylových kyselin t j . sloučenou A (137), sloučeninou B (138) a sloučeninou G (35) vykazuji dramatický růst chlupů, pokrývající více než 25 % vyholené oblasti u všech živočichů pro dvě ze sloučenin.
Obr.3 ukazuje relativní černých myších ze vzorku C57 ošetřovány N-heterocyklickými isostery karboxylových kyselin.
růst chlupů na 6 oholených po 14 dnech potom, když byly karboxylovými kyselinami nebo
Myším byla na zádech vyholena oblast asi 5x5 cm, ze které byly odstraněny všechny chlupy. Postupovalo se opatrně, aby se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly nebo neodřely. Sloučeniny v koncentraci 1 pmol na mililitr se opatrně aplikovaly na vyholenou oblast myší (5 myší ve skupině) třikrát týdně. Růst chlupů se •0 ·♦·· ·· φ φ vyhodnotil po 14 dnech od počátku ošetřování uvedenými látkami. Relativní stupnice pro hodnocení růstu chlupů byla následuj ící:
= žádný růst, = začátek růstu v malých chomáčích, = růst chlupů pokrývající <25 % vyholené oblasti, = růst chlupů pokrývající >25 % vyholené oblasti, ale méně než 50 % vyholené oblasti, = růst chlupů pokrývajících >50 % vyholené oblasti, ale méně než 75 % vyholené oblasti, = kompletní pokrytí vyholené oblasti chlupy
Přežití buněk ganglia sítnice a zastavení odumírání výběžků po přerušení zrakového nervu
Přerušení zrakového nervu u savců má za následek krátkou periodu nepodařené regenerace, ale většina neuronů s výběžky odumírá a výběžky mnoha přežívajících buněk ganglia mimo hlavy zrakového nervu odumírají následně. Předkládaný příklad byl navržen tak, aby prověřil účinky GPI 1046 na ochranu neuronů po přerušení zrakového nervu.
Buňky ganglia sítnice u dospělých samců krys chovu Sprague Dowley byly retrográdně značkovány pomocí inijekce fluorozlata v LGNd a čtyři dny později byl optický nerv přerušen 5 mm za oční bulvou. Skupiny zvířat dostávaly 28 dní buď GPI 1046 10 mg/kg/den podkožně nebo vehikulum. Všechna zvířata účastnící se pokusu a kontrolní zvířata byla utracena 90 dní po přerušení zrakového nervu.
Jak bylo zjištěno pomocí imunohistochemického testu nervových vláken RT97 po 90 dnech přežilo pouze 10 % z populace buněk ganglia označených fluorozlatem, ale méně než polovina z v minulosti sloučeninou peříkariálnich a zachovalo proximálního naznačují, že ligandu FKBP které následují po systému.
těchto neuronů si zachovala výběžky, které byly rozšířením hlavy optického nervu. Ošetření GPI 1046 vyvolalo mírný stupeň ušetřilo 25 % z populace buněk vlastně všech ochráněných přerušeného nervu. Tyto pomocí základní neuronu, výběžky pahýlu ošetření vyvolává poškození ochrany ganglia neuronů výsledky
GPI 1046 neuroimunofilinového změnu drah patologických centrálního procesu, nervového
Tyto neurofilinového neuritů v tkáni, stimulují nový který následuje po částečné hluchotě.
také prokazují,
FKBP GPI 1046 výsledky ligandu zvyšují stupeň regenerace růst v rámci centrálního že malé molekuly rozrůstání zvyšuj i periférních nervů a nervového systému,
In vivo zkoušky buněk ganglia sítnice a výběžků zrakového nervu
Rozsah snížení degenerace nebo prevence u buněk ganglia sítnice a výběžků zrakového nervu se stanoví na modelu ztráty zraku, který k simulaci mechanického poškození zrakového nervu využívá jeho chirurgické přerušení. Účinky několika Nheterocyklických derivátů neurofilinových ligandů FKBP na ochranu buněk ganglia sítnice a hustotu výběžků zrakového nervu se stanovují pokusně, srovnáním výsledků 14-ti denního a 28-mi denního ošetřování N-heterocyklickými deriváty imunofilinových ligandů FKBP. Účinky ošetřování pomocí Nheterocyklických derivátů neuroimunofilinových ligandů FKBP na buňky ganglia sítnice a výběžky zrakového nervu byly korelovány.
ΦΦ φ··· φ φ φφφφ
Chirurgické postupy
Dospělí samci krys chovu Sprague Dawley (3 měsíce staří, 225 až 250 gramů) byly anestetizováni směsí ketaminu (87 mg/kg) a xylazinu (13 mg/kg). Buňky ganglia sítnice byly předem označeny dvoustrannou stereotaxickou inijekcí fluorescenčního retrográdně přenášeného značkovače fluorozlata (FG, 0,5 mikrolitrů 2,5% roztok v solance) se souřadnicemi LGNd (4,5 milimetrů poloha β, 3,5 milimetrů laterálně, 4,6 milimetrů pod tvrdou plenou). Čtyři dny později prodělaly krysy označkované FG druhý chirurgický zákrok mikrochirurgické oboustranné přerušení nitroočnicového zrakového nervu 4 až 5 mm za oční bulvou.
Pokusná zvířata byla rozdělena do šesti pokusných skupin po šesti krysách (12 očí) na skupinu. Jedna skupina 14 dní dostávala N-heterocyklický derivát neuroimunofilinového ligandu FKBP (10 miligramů na kg na den podkožně v PEG vehikulu (20 % propylenglykolu, 20 % ethanolu a 60 % solanky)). Druhá skupina dostávala stejný N-heterocyklický derivát neuroimunofilinového ligandu FKBP po 28 dní. Každá ošetřená skupina měla souhlasné napodobení chirurgického zákroku jako kontrolní skupina s přerušením, která dostávala po 14 nebo 28 dní v odpovídajících dávkách pouze vehikulum.
Všechna zvířata byla utracena 90 dní po přerušení zrakového nervu a promyta perikardiálně formalinem. Byly odstraněny všechny nervy oka a pahýly zrakových nervů. Ze studie byly vyloučeny případy, jestliže byl poškozen cévní systém zrakového nervu nebo jestliže v sítnici chybělo FG značkování.
Počítání buněk ganglia sítnice ·· ♦·♦· • · • · ··
Z očí byly odstraněny sítnice a připraveny pro celkovou analýzu. Pro každou skupinu bylo pro kvantitativní analýzu využívající 10 na 20-tou zvětšujícího objektivu vybráno pět očí s hustým a intenzivním značkováním pomocí fluorozlata. Digitální obrazy byly snímány z pěti polí ve středu sítnice (3 až 4 mm radiálně od hlavy zrakového nervu). Na případ, 5 případů na skupinu, se počítaly FG označkované velké (>18 pm) , střední (12 až 16 pm) a malé (<10 pm) buňky ganglia a mikroglie v pěti polích 400 pm na 400 pm.
Zkouška zrakového nervu
Proximální a distální pahýly zrakového nervu byly identifikovány, měřeny a převedeny do 30% sacharózové solanky. Proximální pahýly pěti nervů byly blokovány a upevněny na podložku a na kryostat byla vyryta siť s 10-ti mikronovými sekcemi; jedna z deseti sekcí byla vyhrazena pro sadu. Sekce zahrnující oblast 1 až 2 mm za očnicí byla vystavena reakci testu RT97 pro zjištění imunohistochemie nervových vláken. Analýza hustoty výběžků zrakového nervu byla prováděna pomocí 10 na 63-tou zvětšující v oleji ponořené čočky, fotografický přístroj Dage 81, a programu „Simple Image Analysis program. Nervové výběžky zrakového nervu pozitivně reagující na RT97 byly spočítány ve třech 200 pm na 200 pm polích na nerv. Plocha nervu byla pro každý případ také stanovena při zvětšení na 10-tou.
14-denní léčebná kúra pomocí N-heterocylických derivátů neurofilinového ligandu FKBP poskytla mírnou ochranu buněk ganglia sítnice pozorovanou 28 dní po přerušení zrakového nervu. Avšak 90 dní po přerušení zůstalo živých pouze 5 % z populace buněk ganglia.
·· ···· • 9
dní po přerušení zrakového nervu počet přežívajících výběžků v proximálním pahýlu zrakového nervu představoval přibližně jednu polovinu počtu přežívajících buněk ganglia u skupin zvířat, která dostávala pouze samotné vehikulum nebo 14-denní léčebnou kúru pomocí N-heterocyklického derivátu neuroimunofilinového ligandu FKBP. Tyto výsledky naznačují, že při přerušení zrakového nervu více než polovina výběžků gangliových buněk mimo hlavu zrakového nervu odumírá a že léčba pomocí N-heterocyklického derivátu neuroimunofilinového ligandu FKBP během prvních 14 dní po přerušení zrakového nervu není dostatečná k zastavení tohoto odumírání.
Delší léčba pomocí N-heterocyklického derivátu neuroimunofilinového ligandu FKBP během 28-mi denní léčebné kúry způsobila mírné zvýšení ochrany neuronů v gangliových buňkách sítnice. Přibližně 12 % ze zranitelné populace buněk ganglia sítnice bylo uchráněno. Byl také pozorován podobný poměr (~50 %) hustoty ušetřených výběžků zrakového nervu. Tyto výsledky dokazují překvapivý výsledek, že zvětšení doby trvání léčby pomocí N-heterocyklického derivátu neuroimunofilního ligandu FKBP na 28 dní po přerušení, úplně zastavuje změny směřující k zániku poškozených výběžků hlavně pro celou přežívající populaci gangliových buněk sítnice.
Obr. 4. GPI 1046 chrání buňky ganglia sítnice proti degeneraci následující po ischemii sítnice.
Gangliové buňky sítnice byly u dospělých krys v jejich laterálních genikulátových jádrech retrográdně označeny oboustranou inijekcí fluorozlata. Označené gangliové buňky se u normálních krys jevily proti tmavému pozadí jako bílé profily (obr. 4A). Úplná ischemie sítnice byla vyvolána infúzí normálního roztoku solanky do dutiny sklivce sítnice každého
·· ···· ·· ·· »4
• · • · • 9 ·
« ··· ♦ w *♦· • ·
• ♦ · • · • · • · ♦
• · • · • · • ·
♦ · fr· « ·
oka dokud nitroočni tlak nepřesáhl tepenný tlak krve. 28 dni po ischemické příhodě byla prokázána extenzivní degenerace gangliových buněk sítnice masovým snížením hustoty fluorozlatem označených buněk (obr. 4B).
Podávání GPI 1046 (10 mg/kg, podkožně) 1 hodinu před ischemickou příhodou a 10 mg/kg/den po následující čtyři dny způsobilo nápadnou ochranu velké části zranitelné populace gangliových buněk (obr. 4C).
Obr. 5. GPI 1046 zabraňuje degeneraci výběžků zrakového nervu a myelinu následující po íschemíí sítnice.
Vyšetření zrakových nervů po stejných případech ischemie prozrazuje, že GPI vyvolává pozoruhodnou ochranu prvků zrakového nervu proti ischemické degeneraci. Modré vybarvení toluidinem, upevněných síťových sekcí zrakového nervu ukazuje detaily myelinových pochev (bílých kruhů) a výběžků zrakového nervu (černé středy) v normálním zrakovém nervu krysy. Zrakové nervy vehikulem ošetřovaných případů vyšetřené 28 dní po 1 hodinu trvající ischemické příhodě jsou charakterizované sníženou hustotou výběžků nervů a myelinu (jasně bílé plné kroužky).
ochránilo před degenerací většinu projevy četných degenerací
Ošetřování pomocí GPI 1046 výběžků zrakového nervu a také pozoruhodně snížilo hodnoty hustoty degenerace myelinu.
Obr. 6. GPI 1046 poskytuje mírnou ochranu proti odumření buňky ganglía sítnice po přerušení zrakového nervu
Úplné přerušení zrakového nervu 5 mm od oční bulvy vyvolává masovou degeneraci gangliových buněk sítnice, představující 90 dní po poranění ztrátu >87 % normální populace buněk ganglía. U případů ošetřovaných vehikulem je ·· ··»· • * • · · · ·« ·· ·· · • · · · · * * • · ··· ·· · • · · · · · φ· • · · · · ·· ·« · · «· ·· · přítomno několik ušetřených předem fluorozlatem označených gangliových buněk (velké bílé tvary) mezi populací malých mikroglií, které tráví zbytky z degenerujících buněk a přijímají značkování fluorozlatem (obr. 6A) . Ošetření pomocí GPI 1046 po 14 dnech má za následek malé, ale ne významné zvýšení hustoty buněk ganglia sítnice, které přežily 90 dní po přerušení, ale ošetření sloučeninou GPI 1046 po prvních 28 dní po přerušení způsobí mírnou, ale významnou ochranu 12,6 % populace ohrožených gangliových buněk (obr. 6B).
Obr. 7. Doba trvání ošetření pomocí GPI 1046 významně ovlivňuje proces degenerace výběžků zrakového nervu po jeho přerušeni.
Zkouška hustoty výběžků zrakového nervu v proximálním pahýlu zrakového nervu ze stejných případů ukazuje pozoruhodnější ochranu umožněnou ošetřováním pomocí GPI 1046. 90 dní po přerušení zůstalo v zrakovém nervu několik výběžků gangliových buněk (obr. 7B), představujících pouze 5,6 % normální populace. Ztráta výběžků odráží jak odumírání buněk ganglia sítnice tak návrat nebo „následné odumírání výběžků 70 % malé populace přežívajících gangliových buněk v samotné sítnici (tabulka 1). Ošetřování pomocí GPI 1046 po prvních 14 dní po přerušení zrakového nervu způsobuje malou, ale významnou ochranu 5,3 % výběžků zrakového nervu (obr. 7D, tabulka 1), ale ošetřování stejnými dávkami GPI 1046 po 28 dní má pro uchráněné buňky ganglia sítnice za následek ochranu velké většiny (81,4 %) výběžků zrakového nervu (obr. 7C, tabulka 1).
Obr. 8. Ošetřování pomoci GPI 1046 vyvolává větší účinek na výběžky zrakového nervu než na tělíska gangliových buněk.
·· ···· Φ· ·· Φ· •
• · · • · • ♦ · • ·
• ··· • ♦ ·♦· • · •
• · · • · * · · • ♦ •
• · • · • · • · •
• Φ ·· • r ♦ · ·
Tento souhrnný obraz ukazuje údaje z obr. 6 ochrana gangliových buněk a mikrofotografie ochrany výběžků zrakového nervu s větším zvětšením (obr. 8A a B, horní obrázky). 28denní ošetřování pomocí GPI 1046 způsobilo významné zvýšení hustoty velkých a zvláště středních a malých velikostí výběžků zrakového nervu (obr. 8C a D, dolní obrázky).
Obr. 9. Ošetřování pomocí GPI 1046 po 28 dní od přerušení zrakového nervu předchází degeneraci myelinu v proximálním pahýlu
V normálním zrakovém nervu označuje myelin základní protein imunohistochemie svazečky myelinovaných výběžků (obr. 9A, (tmavěji označené ostrůvky) vlevo nahoře). 90 dní po přerušení je u případů ošetřovaných vehikulem zřejmá extenzivní degenerace myelinu, charakterizovaná ztrátou organizace svazečků a tím, že se objeví četné velké husté obrazce degenerujícího myelinu (obr. 9B, vpravo nahoře). Ošetřování pomocí GPI 1046 po prvních 14 dní po přerušení zrakového nervu nezmění model degenerace myelinu (obr. 90, obrázek vlevo dole ), a výtěžkem je nevýznamných 1,6 % kvantitativního zotavení hustoty myelinu (tabulka 1) . Rošíření léčebné kúry pomocí GPI 104 6 na prvních 28 dní po přerušení optického nervu způsobí pozoruhodné zachování svazečkového modelu barvení pro základní protein myelin v proximálním pahýlu zrakového nervu a snížení hustoty degenerujících myelinových útvarů (obr. 9D, obrázek vpravo dole), představující 70% zotavení hustoty myelinu (tabulka 1).
Obr. 10. Immunohístochemie FKBP-12 značkuje oligodendrologíe (velké tmavé buňky s fibrózními procesy), buňky které produkují myelin, umístěné mezi svazečky vláken zrakového nervu a také některé výběžky zrakového nervu.
• · ··
Obr. 11. Ošetřování pomoci GPI 1046 po dobu 28 dní od přerušení zrakového nervu zabraňuje degenerací myelínu v distálním pahýlu.
Úplné přerušení zrakového nervu vede k degeneraci distálních segmentů (fragmenty výběžků odpojené od těl gangliových buněk) a degeneraci jejich myelinových pochev. 90 dní po přerušení (obr. 11B) myelin základní protein imunohistochemie vykazuje téměř úplnou ztrátu svazečkové organizace (přítomné v normálním zrakovém nervu, obr. 11A) a přítomnost četných hustě degenerujících útvarů myelínu. Kvantifikace ukazuje, že oblast síťových sekcí přerušeného distálního pahýlu se srazí o 31 % a ztrácí přibližně svého myelinu (tabulka 1). Ošetřování pomocí GPI 1046 po dobu prvních 14 dní od přerušení neochrání proti sražení distálního pahýlu, ale opravdu mírně zvýší hustotu myelinu, ačkoliv hustota degenerujících myelinových útvarů zůstává vysoká (obr. 11C, tabulka 1). Ošetřování pomocí GPI 1046 po dobu prvních 28 dní způsobí pozoruhodnou ochranu svazečkového modelu myelinového označení, snížení hustoty degenerujících myelinových útvarů, předejde sražení síťových sekcí distálního pahýlu přerušeného nervu a zachová hladiny myelinu na ~99 % normálních hladin (obr. 11D, tabulka 1).
Obr. 12. 28-mí denní ošetřování pomocí GPI 1046, ošetřování zahájené 8 týdnů po začátku streptozotocinem vyvolané cukrovky snižuje rozsah neovaskularizace ve vnitřní a vnější sítnicí a chrání neurony ve vnitřní nukleární vrstvě (INL) a vrstvě buněk ganglia (GCL) proti degenerací.
Negativní obrazy tangenciálních sekcí sítnice vybarvených kresylovou violetí zobrazují perikarii ve třech buněčných vrstvách (obr. 12A). Sítnice strptozotocinem ošetřovaných zvířat, kterým bylo podáváno pouze vehikulum (obr. 12B) vykazují ztrátu buněk z ONL a INL, sníženou tloušťku vnější vrstvy plexiformu (tmavá oblast mezi ONL a INL) a pozoruhodné zvýšení velikosti a hustoty krevních cév sítnice (velké černé kruhové obrysy) v INL, OPL, ONL a fotoreceptorové vrstvě (PR, šedá chmýřovitá oblast nad ONL) . Ošetřování pomocí GPI 104 6 snižuje neovaskularizaci (tj . předchází rozšiřování cév) v PR, ONL, OPL a INL. Ačkoliv se nezdá, že GPI 1046 chrání proti úbytku neuronů v ONL, projevilo se, že snižuje úbytek neuronů jak v INL tak GCL ve srovnání s kontrolním vzorkem ošetřovaným streptozotocinem/vehikulem.
Ochrana výběžků buněk ganglia sítnice proti degeneraci následující po přerušeni zrakového nervu
Účinnost representativních sloučenin vybraných z různých řad imunofilinových ligandů při ochraně výběžků buněk ganglia sítnice proti degeneraci následující po přerušení zrakového nervu je dále uvedena v tabulce VI.
Tabulka VI
Účinnost představitelů sloučenin vybraných z různých řad imunofilinových sítnice proti ligandů při degeneraci, ochraně výběžků která následuje buněk ganglia po přerušení zrakového nervu
·· 4 4·4 · 4 4 4 4 85 .····..: 4 »4 44 · 4 4 4 · · · 4444 4 4 ·
Sloučenina Vzorec Komentář Hustota buněčných výběžků RT97 + RG 14 dní po přerušení zrak, nervu (% zachráněných výběžků zrak, nervu)
Β Ογ-.....C HN^O £) Adamantylthioseter močoviny Ki rotamázy=149 nM Clearance=? μΐ/min. 100 % ±5,2 % SEM
A (GPI 1046) ůů.. A? Ί Ester Kirotamázy=7,5 nM Clearance=63,8 μΐ/min. 60,5 % ±3,9 % SEM
C O = S=O t> ď Sulfonamid Ki rotamázy=107 nM Clearance=31,1 μΐ/min. 60,4 % ±3,1 % SEM
D s. 0 N > ' O-S-OO Sulfonamid kys.pipekolinové Kirotamázy=? nM Clearance =? μΐ/min. 58,4 % ±6, 4 % SEM
E % XA A° \ ' ó Ester pipekolinové kys. Kirotamázy=20 nM Clearance=41,8 μΐ/min. 56,6 % ±9,4 % SEM
F °<= 0 A Aoó X Prolinový heterocykl Kirotamázy=272 nM 55,1 % ±5, 9 % SEM
G % vL ,-°h ΐ lí 0 i Dimethylketon Pipekolinové Kyseliny Kirotamázy>10 000 nM Clearance=? μΙ/min. 34,0% ±4,8 % SEM
Η 1 v\r-“’ L. 0 X ^0 Dimethylamid kyseliny pipekolinové Kirotamázy=? nM Clearance=? μΙ/min. 30,3 % ±8,0 % SEM
I L o 0 Esterthiomočoviny Kirotamázy=131 nM Clearance=8,0 μΐ/min. 23,8 % ±5,3 % SEM
J N Ύ Ketonový analog GPI 1046 Kirotamázy=21OnM Clearance=l,5 μΐ/min. 15,8 % ±4,8 % SE
κ OY. o •ji O Thioester kys.pipekolinové Kirotamázy=210 nM Clearance=4,5 μΐ/min. 13,0 % ±4,2 % SEM
L ,.o R ..< .OH N' 0 . . 0 0 Kys.prolylová Kirotamázy>7743 nM Clearance=5,2 μΐ/min. 7,8 % ±3,0 % SEM
• · ··
M O x Thioester Kirotamázy=7 nM Clearance=12,5 μΐ/min. -6,3 % ±3, 9 % SEM
N H>C_ At ° N ^0 Kirotamázy=722 nM Clearance=21,9 μΐ/min. ND
Morrisovo vodní bludiště/stárnutí a testováni paměti
Stárnoucí hlodavci vykazují individuální rozdíly v provedení různých úkolů zkoušek chování, včetně prostorového rozlišování dvou cest v modifikovaném T-bludišti, prostorového rozlišování při úkolu kruhové plošiny, pasivního vyhýbání, úkolech radiálního bludiště a prostorové navigace ve vodním bazénu.
Při všech těchto úkolech, nějaká část starých krys nebo myší si počínala stejně dobře jako velká většina mladých kontrolních zvířat, zatímco jiná zvířata vykazovala ve srovnání s mladými zvířaty těžké poruchy funkce paměti. Například Fischer a kol. ukázali, že podíl krys vykazujících významné poruchy v prostorové navigaci se zvyšuje s věkem (Fischer a kol., 1991b) s 8 % ze všech 12 měsíců starých, 45 % z 18 měsíců starých, 53 % z 24 měsíců starých a 90 % ze všech 30 měsíců starých krys vykazujících poruchy v prostorovém řešení úkolu Morrisova vodního bludiště ve vztahu k mladým kontrolním zvířatům.
• ···
Podrobně, ubýváni schopnosti prostorového učeni a paměti hlodavců v průběhu stárnutí byla přijata mnoha výzkumníky jako složitý korelační zvířecí model lidské senilní demence. Jako složka prostorového učení u krys byla rozsáhle studována cholinergní funkce v hypokampu, a ubývání cholinergní funkce hypokampu bylo zaznamenáno jako paralelní s vývojem poruch učení a paměti. Navíc se ukázalo, že jiné neurotransmitérové systémy, jako jsou systémy dopaminergický a noradrenergický, serotonergický a glutamatergický, přispívají k prostorovému učení a k jeho ubývání s věkem.
Také práce o deficitu hypokampické dlouhodobé potenciace (LPT)-indukce spojené se stárnutím, snížení frekvence théta rytmu, ztrátě zkušenosti závislé na plasticitě jednotek hypokampu a snížení hypokampické proteinové kinázy C jsou v souladu s koncepcí, že nemůže být u krys identifikována jednoduchá základní příčina poruchy chování spojené se stářím. Avšak, různé experimentální terapeutické přístupy, které byly přijaty k zlepšení funkce paměti u starých krys se poněkud přiklánějí k cholinergické hypotéze.
Morrisovo vodní bludiště je široce používáno pro vyhodnocení tvorby a uchování prostorové paměti u pokusných zvířat. Zkouška závisí na schopnosti zvířete využít prostorové zrakové informace k lokalizování ponořené únikové plošiny ve vodní nádrži. Je důležité, aby samotná nádrž byla pokud možno zbavená zvláštních specifických rysů - takže je vždy kruhová, strany jsou v měkých jednotných nevýrazných barvách a voda je učiněna neprůhlednou pomocí netoxického pigmentu vodní barvy nebo sušeným mlékem. To je k zajištění toho, že se zvíře naviguje pouze použitím vzdálenějších vizuálních znamení nebo použitím nitrobludištních znamení specificky rozmístěných experimentátorem.
Nádrž je naplněna do výše, která nutí zvíře aktivně plavat. Běžná myš a krysa reagují s odporem na plavací část testu a vyšplhaly by na a zůstaly na únikové plošině, z které jsou přeneseny do vyhřívané odpočinkové klece.
Jestliže je plošina viditelná (tj . nad povrchem) zvířata umístěná do nádrže se rychle naučí zabydlet se na plošině a vylezou z vody ven na ní. Zkoušky s viditelnou plošinou také potvrdí, že experimentální zvířata nejsou slepá a vykazují dostatečnou motivaci a odolnost k provedení úkolu, který může být důležitý při pokusech zahrnujících staré krysy. Jestliže není plošina vidět (tj. potopená právě pod povrchem), naučí se normální zvířata používat pro orientaci ve zkušební nádrži vzdálená visuální znamení v testovací místnosti a když jsou umístěna do nádrže, budou rychle směřovat k přibližnému místu plošiny a kroužit v této oblasti dokud plošinu nanajdou.
Cesta, rychlost a čas plavání zvířete jsou pro pozdější počítačovou analýzu sledovány stropní kamerou. Po průběhu několika následných pokusů, může být proto prostorové učení definováno jako snížení uplavané vzdálenosti nebo čas uběhlý od umístění do nádrže do úniku na neviditelnou plošinu.
Zkouška může být upravena tak, aby hodnotila několik aspektů prostorové paměti: a) senámení se s naznačeným úkolem, kdy schopnost zvířete spojit jedno visuální znamení přímo s únikovou plošinou závisí na funkci mozku (tj. míček je umístěn nad únikovou plošinu a zvíře se učí sledovat toto znamení, aby nalezlo plošinu); b) pochopení prostorového úkolu, kdy schopnost zvířete rozeznat místo ponořené únikové plošiny založená na kombinaci se vzdáleným visuálním znamením je závislá na funkci hypokampu (tj. zvíře se učí zaměřit svou polohu v nádrži visuálním spojením věžového zásobníku na papíry s dveřmi a stropní lampou); c) uchování úspěšně vyřešeného prostorového úkolu, které přednostně závisí na funkci mozku (tj . zvíře si musí přes několik týdnů pamatovat prostorovou polohu plošiny); d) na hypokampu závislý zpětný úkol, kdy si musí zvířata znovu zapamatovat nové prostorové umístění plošiny (tj. plošina je přemístěna na nové místo mezi dvěma plaveckými pokusy a zvíře musí zapomenout svou předchozí vyhledávací strategii a vytvořit si novou).
Tyto různé modifikace Morrisova vodního bludiště mohou být na stejný soubor experimentálních zvířat aplikovány v posloupnosti, což umožní důkladnou charakterizaci činnosti jejich prostorové paměti a její ztráty normálním stárnutím. Mimoto, taková řada postupných zkoušek paměti vrhá určité světlo na funkční integritu specifických systémů mozku zapojených do získání a uchování prostorové paměti (tj . krysy s cholinergickou poruchou hypokampu si možná pamatují umístění plošiny získané před týdny, ale nezachovají si staré umístění plošiny po jejím přemístění).
Účinky trvalého podávání GPI 1046 na prostorové učeni a pamět u starých krys
Tento příklad ukazuje účinky trvalého ošetřování pomocí systemicky dostupného FKBP ligandu GPI 1046 na prostorové učení a paměť u starých krys.
Proces zahrnuje použití 3-měsíčních (mladých) a 18 až 19 měsíců starých samců myší vzorku C57BL/N-Nia, které si zvykly na dobře známé a běžné Morrisovo vodní bludiště během 4 pokusů/den, 3-4-denní fáze s viditelnou plošinou. Následné testování prostorové orientace bylo prováděno následovně: všem myším byly 5 dní poskytovány 4 pokusy/den (v bloku). Maximální • · doba plavání byla 90 sekund. Staré myši byly umístěny do „staré s poruchami skupiny, jestliže jejich činnost během bloku 4 až 5 pokusů seznamovací fáze byla >1 S. D. (uplavané vzdálenosti), výše uvedené znamená „mladých myší a do „věkem nepoškozené skupiny, jestliže jejich činnost byla <0,5 S.D.(uplavané vzdálenosti), výše uvedené znamená mladých myší. Skupiny starých myší byly potom rozděleny do statisticky podobných skupin ošetřovaných „GPI 1046 a „vehikulem.
Denní dávka 10 mg/kg GPI 104 6 začala být podávána 3 dny po konci seznamovacího tréninku a pokračovala přes zkoušky uchování informací. Zkoušky uchování začaly 3 týdny po dávkování stejným způsobem jako v seznamovací fázi. Uplavané vzdálenosti (cm) byly analyzovány v 7 x 5 ANOVA zahrnujícím skupiny a bloky (1 až 5) jako faktory při analýze, bloky ošetřování jako opakovaná měření.
Výsledky ukázaly, že úroveň kontrastů odhalila na konci seznamovací fáze významné rozdíly mezi „mladými a „starými poškozenými-vehikulem a GPI 1046 ošetřovanými skupinami, Fi,58=26,75, P=0,0001 a Fi,5e=17,70, P=0,42 respektive. Zatímco se nevyskytovaly významné rozdíly mezi dvěma „starými s poruchami skupinami, Fi,58=0,67, P=0,42. Během zkoušek uchovávání si však „stará s poruchami-vehikulem ošetřovaná zvířata počínala významně hůře než „stará s poruchami-GPI 1046 ošetřovaná a „mladá zvířata, Fi,69=8,11, P=0,006 a
Fi,69=25, 45, P=0, 0001 respektive. Během fáze uchovávání informací neexistovaly více jakékoliv statisticky významné rozdíly mezi „mladými a „starými s poruchami-GPI 1046 ošetřovanými skupinami, Fi,69=3,09, P=0,08. V souhrnu, systematické ošetřování pomocí GPI 1046 významně zvyšuje činnost prostorové paměti myší s poruchami prostorové paměti způsobenými stářím.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou při využití zavedených chemických přeměn připravit různými syntézními kroky. Cesta přípravy sloučenin z příkladu 1 až 4 je popsána ve schématu I. N-glyoxylprolinové deriváty se mohou připravit zreagováním L-prolinmethylesteru s methyloxalylchloridem jak je ukázáno ve schématu I. Výsledné oxamáty se mohou nechat zreagovat s řadou uhlíkatých nukleofilů, čímž se získají sloučeniny používané v předkládaném vynálezu.
Schéma I
1)Dimethylform oxalylchlorid
2) Pyridin
Příklad 1
Syntéza(2S)-1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinKarboxylátu (Sloučenina 137).
a. Syntéza (2S)-1-(3,3-dioxo-l,2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu.
·· ··· · • · • ···
Směs L-prolinmethylesterhydrochloridu (3,08 g, 18,60 mmol) a triethylamin (9 ml) v bezvodém methylchloridu se ochladí na 0 °C a působí se na ni triethylaminem (3,92 g, 38,74 mmolu, 2,1 ekvivalentu). Po míchání utvořené suspenze pod dusíkovou atmosférou po 15 minut, se po kapkách přidá roztok methyloxalylchloridu (3,20 g, 26,12 mmolu) v methylenchloridu (45 ml) . Výsledná směs se míchá při 0 °C po 1,5 hodiny. Po zfiltrování, aby se odstranily pevné části, se organická fáze promyje vodou, suší se na MgSO4 a koncentruje se. Surové zbytky se čistí v silikagelové koloně, vymývají se 50 % ethylacetátu v hexanu, načervenalý získaná pro
2,17 (m, 2H) ; 3,62 čímž olej .
trans se získá 3,52
Směs cis-trans rotamer. ΧΗ NMR g (88 %) amidových (CDC13) : δ produktu rotamerů;
jako data (m, 2H) ; 3,71
1,93 (dm, (s, 3H) ; 3,79, 3,84 (s, 3H celkově); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).
b. Syntéza methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu.
Roztok methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu (2,35 g, 10,90 mmolu) v 30 ml tetrahydrofuranu (THF) se ochladí na -78 °C a působí se na něj
14,2 ml 1,0 M roztoku 1,1-dimethylpropylmagnesiumchloridu v THF. Po míchání výsledné homogenní směsi při -78 °C po 3 hodiny, se směs nalije do nasyceného chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, suší se a koncentruje se a surový materiál se čistí v silikagelové koloně, vymývané 25 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 2,10 g (75 %) oxamátu jako bezbarvého oleje, 1H NMR (CDCI3) : δ 0,88 (t, 3H) ; 1,22, 1,26 (s, 3H každý); 1,75 (dm,
2H) ; 1,87 až 2,10 (m, 3H) ; 2,23 (m, 1H) ; 3,54 (m, 2H) ; 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).
c. Syntéza (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (sloučenina 137).
Směs methyl (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu (2,10 g, 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) a methanolu (50 ml) se míchá při teplotě O °C po 30 minut a přes noc při teplotě místnosti. Směs se acidifikuje na pH 1 pomocí 1 N HC1, zředěné vodou a extrahuje se do 100 ml methylenchloridu. Organický extrakt se promyje solankou a koncentruje se, čímž se získá 1,73 g (87 %) sněhově bílé pevné látky, která nevyžaduje další čištění. XH NMR (CDC13) : δ 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H každý); 1,77 (dm, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, .J = 8,6, 4,1) .
Sloučeniny podle vynálezu obsahující kruhy s můstky se mohou syntetizovat, při využití výše uvedeného schéma syntézy, substitucí substrátů obsahujících N-heterocyklickou kruhovou strukturu srovnatelnými substráty obsahujícími kruhové struktury s můstky.
Příklad 2
Syntéza (2S) - 1 - ( 1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) -2
-pyrrolidinkarboxamidu (sloučenina 34).
Tento příklad se připraví následujícm způsobem podle schéma II.
Isobutylchloroformát (20 mmolu, 2,7 ml) se za míchání přidala k roztoku obsahujícímu (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylovou kyselinu (4,89 g, 20 mmolu)(z příkladu 1) v 50 ml methylenchloridu při -10 °C. Po 5 minutách se po kapkách přidal amoniak (20 mmolu, 10 ml 2M ethylalkoholového roztoku). Po 30 minutách míchání při -10 °C se reakční směs zahřála na teplotu místnosti. Směs se zředila vodou a extrahovala do 200 ml methylenchloridu. Organický extrakt se koncentroval a dále čištěn silikagelem, aby poskytl 4,0 g produktu jako bílé pevné látky (81,8% výtěžek) . 1H NMR (CDCI3) : δ 0,91(t, 3H, J = 7,5); 1,28 (s, 6H, každý); 1,63 až 1,84 (m, 2H); 1,95 až 2,22 (m, 3H); 2,46 (m, 1H); 3,55 až 3,67 (m, 2H); 4,67 (t, 1H, J = 7,8); 5,51 až 5,53 (br, 1H, NH) ;
6,80 (br, 1H, NH).
Příklad 3
Syntéza (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) - 2 -pyrrolidinkarbonitrilu( sloučenina 29).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma III.
K roztoku 0, 465 ml DMF (6 mmolu) v 10 ml acetonitrilu se při 0 °C přidalo 0,48 ml (5,5 mmolu) oxalylchloridu. Bílá sraženina, která se okamžitě vytvořila, byla provázena vývojem plynu. Když reakce skončila, přidal se roztok 1,2 g, (5 mmolu) (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxamidu (z příkladu 2) v 2,5 ml acetonitrilu. Když se směs stala homogenní, přidalo se 0,9 ml (11 mmolu) pyridinu. Po 5 minutách se směs zředila vodou a extrahovala 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se koncentrovala a dále čistila silikagelem, aby se získalo 0,8 g produktu jako bílé pevné látky (72% výtěžek). XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H, J = 7,5);
1,22 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,03 až 2,33 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 4,73 (m, 1H).
·· ···· ·
• 9 ΦΦ
Přiklad 4
Syntéza (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) - 2-pyrrolidintetrazolu (sloučenina 30)
Tento příklad se připraví způsobem podle následujícího schéma IV.
Směs (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) - 2
-pyrrolidinkarbonitrilu (222 mg, 1 mmol) (z příkladu 3), NaN3 (81 mg, 1,3 mmolu) a NH4CI (70 mg, 1,3 mmolu) ve 3 ml DMF se míchá při 130 °C po 16 hodin. Směs se koncentruje a čistí se silikagelem, čímž se získá 200 mg produktu jako bílé pevné látky (75,5% výtěžek). 3H NMR (CDCI3) : δ 0,88 (t, 3H, J = 7,5);
1,22 (s, 6H) ; 1,68 (m, 2H) ; 2,05 až 2,36 (m, 3H) ; 2,85 (m,
1H); 3,54 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,40 (m, 1H).
Příklad 5 [1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(2thienyl-karboňylamino) -formamid; molekulový vzorec: C17H23N3O4S;
molekulová hmotnost: 365,4 (sloučenina 140).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma V:
259.73
0.003 M
0.779 g
142.20
0.003 M
0.426 g
• φ φΦ··
Κ roztoku hydrazidu thiofenkarbonylu (0,426 g, 3 mmol) a triethylaminu (0, 460 ml, 3,3 mmol) v dioxanu (40 ml) se za mícháni při teplotě místnosti po kapkách během 5 až 7 minut přidá roztok chloridu kyseliny (0,779 g, 3 mmol) v dioxanu (10 ml) ( pozoruje se okamžité srážení hydrochloridu triethylaminu jakmile se přidají první kapky). Poté co je přidávání dokončeno, celá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená suspenze se nalije na ledovou vodu (100 g) a míchá se 15 minut. Přidá se dichlormethan (50 ml) a reakční produkt se extrahuje (separační nálevkou) do organické vrstvy.
Separuje se, suší se organická rozp< pevná látka chromatografii : 1). Jímá se na se (0,690 g, (silikagel, frakce s
Na2SO4 (bezvodý), filtruje se a vakuově odpaří. Získaná eluční
%) se podrobí činidlo - EtOAc olej ovitá sloupcové poskytuje 0,130 hexany, 2
0,35. Odpaření rozpouštědel g bílých mikrokrystalů s teplotou tání 72 až
Rf asi °C. 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 9,51 (br s, 1H) ; 9,31 (br s,
1H); 7,66 až 7,63 (m, 1H); 7,50 až 7,46 (m, 1H) ; 7,02 až 6,98 (m, 1H) ; 4,68 až 4,63 (m, 1H) ; 3,53 až 3,48 (m, 2H) ; 2,33 až 1,60 (m, 6H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 0,86 (t, J = 7,5, 3H) . Vypočtené pro Ci7H23N3O4S: C 55, 87; H 6,34; N 11,50; S 8,77.
Zjištěné: C 55,79; H 6,57; N 11,20; S 8,52.
Příklad 6
3,3-Dimethyl-l-{2-[(4-nitrofenoxy)methyl]pyrrolidinylJpentan-1,2-dione; molekulový vzorec: Ci8H24N2O5; molekulová hmotnost: 348,40 (sloučenina 141).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma VI:
··♦· ♦ ·
9 99
Na(X
348.40
Výtěžek = 0.340 g (49 %)
245.75 161.29
0.002 Μ 0.0024 Μ
0.492 g 0.387 g
Roztok natrium 4-nitrofenolátu (0,387 g, 2,4 mmol; připraveného z NaOH a 4-nitrofenolu v refluxujícím ethanolu) a chloridu (0,492 g, 2 mmol) v DMA (25 ml) se zahřejí a míchají po 4 hodiny. Směs se nalije na ledovou vodu (100 g) a organické produkty se extrahují dichlormethanem (2x50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se přebytkem vody (6x30 ml), separuje se, suší se na Na2SO4 (bezvodý), filtruje se a organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Získaný hnědý olej (0,340 g, 49 %) se dvakrát podrobí sloupcové chromatografií (silikagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, 1:1). Jímají se frakce s Rf asi 0,45. Odpařením rozpouštědel se získá 0,145 g žlutého oleje. ^NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,19 (d, J = 7,1, 2H) ; 7,03 až 6,92 (m, 2H) ; 4,51 až 4,42 (m, 1H) ; 4,35 až 4,22 (m, 2H) ; 3,50 až 3,42 (m, 2H); 2,18 až 1,64 (m, 6H); 1,20 (s, 3H);
1,19 (s, 3H) ; 0,86 (t. J = 7,5, 3H) . Vypočteně pro C18H24N2O5: C 62,5; H 6,94; N 8,04. Zjištěno: C 61,91; H 7,02; N 7,80.
Příklad 7
2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]ethannitril; molekulový vzorec: C13H20N2O2; molekulová hmotnost:
236,31 (sloučenina 28).
ΦΦ ··♦· φ φ φ φφφ
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma VII:
245.75
0.00089 M
0.220 g
DMA (30 ml)
NaCN _________
115 °C, 2h
236.31
Výtěžek = 0.200 g (95 %)
Směs chloridu (0,220
3,49 mmol) v ochlazení na
49.01
0.00349 M
0.171 g
0,89 mmol) a kyanidu sodného (0,171 g, při zahřívání při 115 °C. Po ke směsi přidá voda (50 ) minut. Přidá se diethylether extrahuje (separační nálevkou) se separuje rozpouštědel který stále obsahuje dichlormethanu (50
DMA (30 místnosti se teplotu se míchá po 30 ml) a organický produkt se organické vrstvy, která (nehydratovaný). Odpařením olej , směsí a celá směs
DMA (NMR).
a vody (50 do a suší na MgSCh se získá lehký žlutý Opakuje se (30 ml).
extrakce organické rozpouštědla a dny) poskytuje chromatografii 2 ) . Jímá j i se získá 0,115 g °c 1
C.
na (bezvodý), na hodnotu vakua (5
Na2SO4
Separace odpaření mm Hg, 2 sloupcové vrstvy, sušení vakuování produktu bílou pevnou látku, která se podrobí (silkagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, 1 : frakce s Rf asi 0,65. Odpařením rozpouštědel se bílé voskové pevné látky s teplotou tání 91 až
HNMR (CDCla, 400 MHz): δ 4,21 (dd, J = 3,6, 11,6 Hz,
1H); 3,77 až 3,63 (m, 2H); 3,58 až 3,41 (m, 2H) ; 2,13 až 2,03 (m, 2H) ; 1,95 až 1,78 (m, 1H) ; 1,74 až 1,66 (m, 1H) ; 1,53 až 1,41 (m, 2H); 1,46 a 1,14 (dvě s, 3+3H); 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Vypočtené pro Ci3H20N2O2: C 66, 07; H 8,53; N 11,85. Zjištěné: C 66,24; H 8,51; N 11,93.
100
Přiklad 8
1-[2-(3-Ethyl(1,2,4-oxadiazol-5-yl))pyrrolidinyl]-3,3-dimethylpentan-1,2-dion; molekulový vzorec: C15H23N3O3; molekulová hmotnost: 293,36 (sloučenina 142).
Tento příklad
88.11
0.00193 M
0.170 g následujícím způsobem podle schéma VIII:
259.73
0.00193 M
0.500 g
293.36
Y = 0.057 g (10%)
K míchané suspenzi pyridinu se přidá dusíkové atmosféře amidoximu (0,170 g, 1,93 mmol) v bezvodém do zpětného varu, chlorid kyseliny (0,500 g, 1,93 při teplotě místnosti. Celá směs se míchání s mmol) v přivede
Nahnědlý roztok se zchladí refluxování pokračuje po 1 na teplotu místnosti, zředí se hodinu.
vodou (30 ml) a se EtOAc (3x30 ml) . Kombinované organické
150 ml), vrstvy vodou (50 ml), HC1 (IN ve vodě, extrahuje se promyjí separují se a suší na MgSO4. Filtrace a rozpouštědel ve vakuu poskytuje nažloutlý olej. Ten sloupcovou chromatografíí (silikagel, eluční činidlo odpaření se čistí hexany, 1 : 1) čímž se získá čirý olej (0,057 g, (CDCI3, 400 MHz): d 5,31 (d, 1H) ; 3,62 až
- EtOAc :
%) . 1HNMR
3,65 (m, (m, 4H); 1,64 až 1,85 (m, 2H); 1,32
0,88 (t, J
7,5 Hz, 3H). Vypočtené pro Zjištěné: C 61,22; H 7,87;
C15H23N3O3: C 61,41; H 7,90; N 14,32.
N 13,76.
101
Přiklad 9
1-{2-[3-(4-Fluorfenyl)(1,2,4-oxadiazol-5-yl)]pyrrolidinyl}-
3,3-dimethylpentan-l,2-dion; molekulový vzorec: C19H22FN3O3;
molekulová hmotnost: 359,40 (sloučenina 143)
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma IX:
259.73 154.14
0.01 M 0.01 M
2.597 g 1.541 g
359.40
Výtěžek = 2.190 g (61 %)
Postup je stejný s postupem použitým v předchozím případě. Surový produkt se izoluje jako žlutý olej (2,190 g, 61 %) a čistí se sloupcovou chromatografíí (silikagel; eluční činidlo - EtOAc : hexany, 1 : 1) . Jímají se frakce s Rf asi 0,65.
Odpařením rozpouštědel se získá 1,150 g světle žlutého oleje. 1HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,08 až 8,04 (m, 2H) ; 7,19 až 7,14
(m, 2H) ; 5,56 až 5,51 a 5,42 až 5,37 (2m - 2 rotamery, 1H) ;
3,91 až 3,84 a 3,75 až 3, 65 (2m - 2 rotamery, 2H); 2,50 až
2,05 (m, 4H) ; 1,85 až 1 ,60 ( m, 2H); 1,27, 1,24, 1,19 a 1,09
(4s - 2 rotamery, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5, 3H). Vypočtené pro
C19H22FN3O3: C 63,50; H 6,17; N 11,69. Zjištěné: C 63,58; H 6,16;
N 11,70.
102
Příklad 10
3,3-Dimethyl-l-[2-(3-methyl(1,2,4-oxadiazol-5-
-yl))pyrrolidinyl]pentan-1,2-dion; molekulový vzorec: C11H21N3O3; molekulová hmotnost: 279,33 (sloučenina 144).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma X:
74.08
0.00193 M
0.142 g
Tento postup je stejný s postupem použitým v předchozím případě. Surový produkt se izoluje jako žlutý olej a čistí se sloupcovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo - EtOAc :
hexany, 1 : 1) . Jímají se frakce s Rf asi 0,75. Odpařením rozpouštědel se získá 0,141 g světle žlutého oleje. 1HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 5,35 (m, 1H) ; 3,64 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,07 až 2,10 (m, 4H); 1,68 až 1,76 (m, 2H); 1,21 (s, 3H); 1,19 (s, . 3H) ; 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Vypočtené pro C11H21N3O3: C
60,20; H 7,58; N 15,04; Zjištěné: C 60,05; H 7,72; N 14,91.
Příklad 11 [1-(3,3-Dimethyl-2-oxopantanoyl)pyrrolidin-2-yl]-N-[ (methylsulfonyl) amino] formamid; molekulový vzorec: C13H23N3O5S; molekulová hmotnost: 333,40 g (sloučenina 145).
103
ΦΦ ·<Φ· φ φ φ ΦΦΦ
Tento přiklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XI:
0.142 g
výtěžek - 0.524 g (50 %)
Sulfonyl hydrazid (0,142 g, 3,81 mmol) a triethylamin (0,65 ml, 4,68 mmol) se za míchání při 0 °C rozpustí v bezvodém THF (30 ml) . Během 10 minut se po kapkách přidá roztok chloridu kyseliny (0,500 g, 3,12 mmol) v bezvodém THF (10 ml) a míchání pokračuje po další 2 hodiny 20 minut při 0 °C. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml), promyje se vodou (2 x 50 ml) a vodným NaHCCb (10% hmotnost/hmotnost, 50 ml). Organická vrstva se separuje, suší se na MgSO4 (bezvodém) a filtruje. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá surový produkt jako růžový olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (silkagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, 3 : 1) . Jímají se frakce s Rf asi 0,50; odpaření rozpouštědel poskytuje 0,524 g lehké bílé pevné látky. XHNMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,90 (br s, 1H) ; 6,80 (br s, 1H) ; 4,50 (m, 1H) ; 3,52 (m, 2H) ; 3,01 (s, 3H) ; 2,07 až
2,10 (m, 4H); 1,68 až 1,76 (m, 2H); 1,21 (s, 3H); 1,19 (s,3H); 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Vypočtené pro C13H23N3O5S: C 46,83; H 6,95; N 12,60; S 9,62. Zjištěné: C 47,16; H 7,26; N 12,29; S 9,39.
·· ···· • · • Φ·Φ
104
Φ· ···· • Φ · * • · ··· «« • · Φ Φ · Φ 0 ·· ·· ΦΦ
Přiklad 12 [1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]-Ν-{ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]-amino}formamid; molekulový vzorec:
C19H27N3O5S; molekulová hmotnost: 409, 51 (sloučenina 146).
Tento příklad schéma XII:
následuj ícím
K míchanému roztoku kyseliny sulfonylhydrazidu (0,372 dichlorethanu se přidá karbonyl-bis-imidazol místnosti. Míchání při
2,4 mmol) a g, 2,0 po částech (0,389 g, místnosti mmol) za dobu
2,4 bezvodém 1,2více než minut teplotě nezastaví uvolňování plynu. Směs rozpouštědlo se chloroformu (50 mmol) při pokračuj e refluxuje 20 hodin a teplotě dokud se se potom
Vytvořený olej se rozpustí ve ml) a vodou (20 ml) .
Na2SC>4 vakuu,
Čistí se odpaří ve vakuu.
ml) a promyje se Na2CC>3 (nasycený, 20 Organická vrstva se separuje, suší na (bezvodém), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve čímž se získá surový produkt ve formě těžkého oleje, sloupcovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo - EtOAc hexany, 1 : 1). Jímají se frakce s Rf asi 0,30; odpaření rozpopuštědel poskytuje 0,150 g bílé pevné látky, která se rozetře se směsí ether : hexany (1 : 5 objem/objem, 15 ml) .
Filtrací suspenze umožní získat 0,100 g bílých mikrokrystalů s teplotou tání 59 až 61 °C. XHNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,08 (br s,
105
·· ···* ·· ·· ·· •
• * · • · • • · ··
• ··♦ • • ··· • • •
• · • · • • · • · • •
• · • • • · • • •
♦ · ·· ···
1H); 7,78 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,29 (d, J = 7,5, 2H) ; 4,44 až
4,39 (m, 1H); 3,39 až 3,35 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,93 až 1,68 (m, 6H); 1,24 áž 1,13 (m, 6H); 0,86 (t, J = 5,3, 3H).
Vypočtené pro C19H27N3O5S: C 55,73; H 6,65; N 10,26; S 7,83.
Zjištěné: C 55,49; H 6,63; N 10,14; S 7,85.
Přiklad 13 [1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidin-2-yl]-N- {[(4 —
-fluorfenyl)sulfonyl]-amino}formamid; molekulový vzorec:
C18H24FN3O5S; molekulová hmotnost: 413,47 (sloučenina 147).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XIII:
Roztok kyseliny (0,724 g,
3,0 mmol) a oxalylchloridu (0,52 ml,
6,0 mmolu) v dichlormethanu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Během této doby se vývoj plynu ustálí,
106 • · · · • · • · ··
potom se směs přivede do zpětného varu a refluxování a míchání pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, výsledný žlutý olej se rozpustí v bezvodém THF (10 ml) a po kapkách se za míchání při teplotě místnosti přidá roztok hydrazidu (0,372 g, 3,2 mmol) a triethylaminu (0,63 ml, 4,5 mmol) v bezvodém THF (50 ml). Vytvořená bílá suspenze se míchá 72 hodin, potom se převede do separační nálevky. Přidá se dichlormethan (30 ml) a HC1 (IN, 30 ml) a celková směs se 5 minut protřepává. Oddělí se organická vrstva, promyje se vodným Na2CO3 (30 % hmotnost/hmotnost, 75 ml) , potom vodou (50 ml) , separuje se, suší se na Na2SO4 (bezvodý) , filtruje se a rozpouštědlo se vakuově odpaří, čímž se získá 0,540 g těžkého oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí (silikagel, eluční činidlo - EtOAC : hexany, 2 : 1). Jímají se frakce s Rf asi 0,65; odpařením rozpouštědel se získá 0,100 g bezbarvého oleje, který se solidifikuje stáním; teplota tání 57 až 60 °C. 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 9,22 (br s, 1H) ; 7,98 až
7,92 (m, 2H); 7,70 (br s, 1H); 7,22 až 7,16 ( m, 2H) ; 4,42 až
4,38 (m, 1H); 3,42 až 3,43 (m, 2H); 2,02 až 1,62 (m, 6H); 1,19 až 1,18 (2s, 6H) ; 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Vypočtené pro
C18H24FN3O5S.0,17 H20: C 51,90; H 5,89; N 10,09; S 7,70.
Zjištěné: C 52,29; H 6,17; N 9,62; S 7,31.
Příklad 14 (2S)-3,3-Dimethyl-l-[2-(5-sulfanyl(4H-l,2,4-triazol-3-yl))pyrrolidinyl] -pentan-1,2-dion; molekulový vzorec: C13H2ON4O2S; molekulová hmotnost: 296,393 (sloučenina 148).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XIV:
• ·
107
Roztok kyseliny (0,598 g, 2,48 mmol) a oxalylchloridu (0,22 ml, 2,48 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti po 1 hodinu. Během této doby se vývoj plynu ustáli, potom se směs přivede do zpětného varu a refluxuje se a míchá přes noc. Rozpouštědlo se vakuově odstraní. Výsledný olej se zpracuje pomocí roztoku thiosemikarbazidu (0,294 g, 3,22 mmol) v DMA (15 ml) za
Získaný roztok dichlormethanem se (3 míchání při teplotě místnosti po 20 nalije na vodu (150 ml) a extrahuje x 30 ml) . Spojené organické extrakty (bezvodý) a rozpozštědlo se odpaří ve vakuu.
h.
se se suší na Na2SO4
Surový meziprodukt se udržuje 6 hodin pod vakuem a potom se rozpustí v NaOH (1N, 10 ml) . Roztok se míchá a zahřívá při 60 °C po 3 h a potom při teplotě místnosti 2 h. Směs se potom acidifikuje HC1 (1N na pH asi 1) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy se promyji vodou (2 x 30 ml), oddělí se, susí se na Na2SOí (bezvodý) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,060 g jantarově žlutého oleje. Ten se uchovává ve vakuu po 60 h, čímž se vytvoří pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, 2 : 1). Jímají se frakce s Rf asi 0,30; odpařením rozpouštědel se získá 0,025 g bílé pěnové tuhé látky. 1HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ
12,2 (br s, 1H) ; 11,6 (br s, 1H) ; 5,19 (dd, J = 3,6, 5,1 Hz,
108
1H); 3,58 až 3,45 (m, 2H); 2,58 až 2,50 (m, 1H); 2,29 až 2,11 (m, 2H); 2,07 až 2,00 ( m, 1H) ; 1,72 (q, J = 1,4, 6,2, 2H) ;
1,22 až 1,17 (m, 6H) ; 0, 87 (t, J = 4,4 Hz, 3H) . XHNMR (CDC13, 125 MHz): d 206,2, 166,6, 166,5, 151,9, 52,3, 47,7, 47,0,
32,3, 27,8, 24,9, 23, 6, 23,4, 8,9. Vypočteno pro C13H20N4O2S: C
52,68; H 6,80; N 18,90; S 10,82. Zjištěno: C 52,70; H 6,81; N 18,66; S 10,94.
Příklad 15 (2S)-3, 3-Dimethyl-l-[2-(pyrrolidinylmethyl)pyrrolidinyl]pentan-1,2-dion; molekulový vzorec: C16H28N2O2; molekulová hmotnost: 280,409 (sloučenina 149).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XV:
H
154.26
0.00266 M
0.410 g
136.53
0.00266 M
0.30 ml
—y—MgCI (0.96 M roztok v ___/ Et2O, 3.00 ml)
THF (30 ml)
Ar
meziprodukt pyrrolidin (0,30 ml,
-78 °C, 2 h
Roztok ethylchloroxoacetátu
2,66 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se během 5 minut po kapkách přidá k
109 míchanému a chlazenému roztoku 2-(pyrrolidinylmethyl)pyrrolidinu (0,410 g, 2,66 mmol) a triethylaminu (0,39 ml, 2,79 mmol) v dichlormethanu (20 ml) . Poté co je přidáváni dokončeno, pokračuje míchání při -5 °C po dalších 50 až 55 minut a při teplotě místnosti po 20 hodin. Přidá se voda (50 ml) a dichlormethan (30 ml) a směs se převede do separační nálevky. Po extrakci se oddělí organická vrstva a suší se nad Na2SO4 (bezvodý). Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 0,400 g těžkého žlutého oleje. Ten se po 20 hodin uchovává ve vakuu, potom se rozpustí v bezvodém THF (30 ml) a za míchání se ochladí na -78 °C. K posledně jmenovanému roztoku se během 15 až 20 minut přidá po kapkách etherový roztok Grignardova činidla (0,96M, 3,00 ml) a celá směs se míchá po další 1 h 45 min. Směs se rychle zchladí přídavkem NH4C1 (nasyc., 20 ml) a vodou (50 ml), míchá se 10 minut a extrahuje se dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a suší se nad Na2SO4 (bezvodý). Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 0,370 g žlutého oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo - CHCI3 : MeOH, 10 : 1). Jímají se frakce s Rf asi 0,10 (v EtOAc : hexany, 2 : 1); odpařením rozpouštědla se získá
0,185 g těžkého žlutého oleje. 1HNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 4,29 až 4,22 a 3,99 až 3,92 (dva rotamery, m, 1H); 3,61 až 3,52 a 3,47 až 3,39 (dva rotamery, m, 2H) ; 2,73 až 2,43 (složený m, 6H); 2,14 až 1,68 (složený m, 10H); 1,23 až 1,20 (dva rotamery, sada singletů, 6H) ; 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Vypočtené pro Ci6H28N202 : C 68,53; H 10,06; N 9,99. Zjištěné: C 68,78; H 9,87; N 9,77.
Příklad 16 (2S)-N-[Aminothioxomethyl)amino][1-(3,3-dimethyl-2-oxopenta110 noyl) pyrrolidin-2-yl] formamid; molekulový vzorec: C13H22N4SO3,molekulová hmotnost: 314,41 (sloučenina 150).
Tento přiklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XVI:
Roztok chloridu kyseliny (0,570 g, 2,19 mmol) v bezvodém pyridinu (10 ml) se přidá k míchané a chlazené suspenzi thiosemikarbazidu (0,240 g, 2,63 mmol) v bezvodém pyridinu (30 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje po 20 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá horká voda (50 ml) a celá směs se při teplotě místnosti míchá 5 minut. Ke směsi se přidá NH4CI (nasyc., 20 ml), následuje extrakce dichlormethanem (2 x 50 ml). Po oddělení se spojené organické vrstvy suší nad Na2SC>4 (bezvodý) . Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 0,360 g olejnaté nažloutlé pevné látky. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, od 3 : 1 do 5 : 1) . Jímají se frakce s Rf asi 0,20; odpařením rozpouštědel se získá 0,077 g bílé lehké pevné látky. THNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,60 (br s, 1H) ; 8,40 (br s, 1H) ; 7,20 až
7,30 (m, 2H); 4,53 až 4,56 (m, 1H); 3,54 až 3,55 (m, 2H); 2,18 až 2,19 (m, 2H) ; 2,00 až 2,10 (m, 2H) ; 1,60 až 1,68 (m, 2H) ;
1,18 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 0,83 (m, 3H). Vypočtené pro
111
C13H22N4SO3: c 49,66; Η 7,05; Ν 17,82; S 10,20. Zjištěné: C
49,73; H 7,15; N 17,65; S 10,22.
Příklad 17 (2S)-1-[2-(Benzotriazol-l-yl-karbonyl)pyrrolidinyl]-3,3-dimethylpentan-1,2-dion; molekulový vzorec: C18H22N4O3;
molekulová hmotnost: 342,39 (sloučenina 151).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XVII:
Postup je stejný s postupem použitým při přípravě sloučeniny 8. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, 1:2). Jímají se frakce s Rf asi 0,50 (v EtOAc : hexany, 1 : 1) . Odpařením rozpouštědel se získá 0,410 g čirého oleje (stáním pomalu solidifikuje) . XHNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,29 až 8,27 (m, 1H) ;
8,15 až 8,13 (m, 1H) ; 7,70 až 7,65 (m, 1H) ; 7,56 až 7,50 (m, 1H); 6,00 až 5,95 (m, 1H); 3,75 až 2,65 (m, 2H) ; 2,67 až 2,60 (m, 1H); 2,23 až 2,09 (m, 3H); 1,85 až 1,70 (m, 2H);
1,30/1,26/1,23/1,16 (s-všechny 4 vrcholy patřící rotamerům, 6 H); 0,89/0,76 (2 t - oba patřící 2 rotamerům, J = 7,5 Hz, 3H).
Vypočtené pro C18H22N4O3: C 63,14; H 6,48; N 16,36. Zjištěné: C
62,91; H 6,44; N 16,22.
Příklad 18
N-Amino-2-[2-(N-aminokarbamoyl)pyrrolidinyl]-2-oxoethanamid;
molekulový (sloučenina vzorec: 152) . C7H13N5O3; molekulová hmotnost: 215,21
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle
schéma XVIII
Bezvodý hydrazin (0,06 ml, 2 mmol) se při teplotě místnosti
přidá k míchanému roztoku diesteru (0,458 g, 2 mmol) v
ethanolu (30 ml). Míchání pokračuj e PO 20 h, vytvořená
sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a suší se
vzduchem. Získá se bílá pevná látka (0, 170 g) s teplotou tání
>200 °C. ^NMR (CDCI3, 400 MHz ) : δ 9 ,77 (br s, 1H); 9,10/9,02
(s, 1H); 4,93 až 4,90/4,28 až 4,23 (m, 1H) ; 4,44/4,37 (br s,
2H); 4,17 (br s, 2H); 3,75 až 3,70 (m, 1H) ; 3,69 až 3,78 (m,
1H); 2,19 až 1,98 (m, 1H); 1,97 až 1 , 66 (m, 3H). Vypočtené pro
C7H13N5O3: C 39,07; H 6,09; N 32,54. Zjištěné: C 38,79; H 6,10;
N 32,36.
113
Příklad 19
2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidyl]octová kyselina; molekulový vzorec: C14H23NO4; molekulová hmotnost:
269,34 (sloučenina 153)
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XIX:
122.51
0.0028 M
0.26 mL
H HCI
193.67
0.00267 M
0.517 g
Et3N (0.00587 M, 0.82 ml)
CH2CI2 (50 ml) °C, 2 h h
Teplota místnosti
243.26
0.00157 M
0.400 g
MgCI
THF (50 ml)
Ar
- 78 °C,4 h
LiOH (2N, 2 ml)
MeOH (4 ml)
283.37
0.00062 M
0.177 g !. 20 h
Teplota místnosti
0.150 g (22% na výchozí aminoester)
Roztok methylchloroxoacetátu (0,26 ml, 2,80 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se během 10 minut po kapkách přidá k míchané a chlazené směsi hydrochloridu aminoesteru (0,517 g,
114
2,67 mmol) a triethylaminu (0,82 ml, 5,87 mmol) v dichlormethanu míchání při 0
Přidá se voda (40 ml) . Po °C po 2 hodiny a (50 ml) a
Po extrakci se oddělí (nasyc., 15 ml) , vodou vrstva se oddělí a dokončení přidávání pokračuje místnosti po 20 h. separační nálevky, promyj e 30 ml) .
při teplotě směs se převede do organická (50 ml) a vrstva,
HC1 (IN, se Na2CO3 suší nad
Organická
Odpařeni rozpouštědla se potom rozpustí v THF (50 ml) a
Po kapkách se během 15 až 20 ve vakuu dává 0,405
Na2SC>4 (bezvodý) .
g světle žlutého oleje. Ten ochladí za míchání na -78 °C.
minut přidá etherový roztok
Grignardova činidla (1M, 4,10 ml) a celá směs se míchá po další 3 h 45 min. Směs se zchladí přidáním NH4CI (nasyc., 25 ml) a ledové vody (100 g asi 50 ml), míchá se 5 minut a extrahuje se diethyletherem (3 x 40 ml) . Spojené organické vrstvy se oddělí a suší se nad MgSC>4 (bezvod.) . Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 0,200 g světlého oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí (silikagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, 1 : 1) . Jímají se frakce s Rf asi
0,55; odpaření rozpouštědel poskytuje 0,177 g bezbarvého oleje. (Analýza: Vypočteno pro Οΐ5Η25ΝΟ4: C 63,58; H 8,89; N 4,94. Zjištěno: C 63,79; H 9,00; N 4,94). Olej z předchozího kroku se rozpustí v MeOH (4 ml) a za míchání při teplotě místnosti se přidá roztok LiOH (2N, 2 ml) . Míchání pokračuje po 20 h. Přidá se dichlormethan (50 ml) a voda (30 ml) a celá směs se 5 minut protřepává v separační nálevce. Oddělí se vodná vrstva, organická vrstva se navíc promyje NaOH (IN, 25 ml) a spojené vodné vrstvy se acidifikují HC1 (1N, dokud není pH asi 2) . Přidá se dichlormethan (50 ml) a celá směs se protřepává 3 min. v separační nálevce. Oddělí se organická vrstva a suší se nad nad Na2SO4 (bezvodý) . Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 0,150 g čirého oleje s Rf asi
0,05 (EtOAc : hexany, 4:1). ^NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 5,16 až
115
5,07 a 4,41 až 4,46 (2m, 1H); 3,93 až 4 ( ,01 a 3,33 až 3,26 ( 2m,
1H) ; 3,17 až 3,08 a 2,94 až 2,87 (2m, 1H) ; 2,73 až 2,60 (m,
2H) ; 1,82 až 1,40 (m, 8H); 1, 24, 1, .21 a 1,18 (3s, 6H) ; 0,92 až
0,84 (m, 3H) . Vypočtené pro C14H23NO4: C 62,43; H 8,61; N 5,20.
Zjištěné: C 62,43; H 8,64; N 5,06.
Přiklad 20
1- (2-{[4-(2H-Benzo[3,4—d]1,3-dioxolen-5-yl-methyl)piperazinyl]karbonylJpyrrolidinyl)-3,3-dimethylpentan-l,2-dion;
molekulový vzorec: C24H33N3O5; molekulová hmotnost: 443,54 (sloučenina 154).
Tento přiklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XX:
(0,325 g,
Roztok chloridu kyseliny
1,25 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě místnosti během 5 min.
přidá k míchanému roztoku derivátu piperazinu (0,276 g,
1,25 mmol) a triethylaminu (0,21 ml, 1,50 mmol) v dichlormethanu. Míchání pokračuje po dalších 20 h. Přidá se voda a celá směs se
116 převede do separační nálevky. Po extrakci se oddělí organická vrstva a postupně se promyje HC1 (IN, 30 ml), NaOH (IN, 30 ml) a vodou (50 ml), znovu se oddělí a suší se nad Na2SO4 (bezvod.). Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 0,450 g žlutého oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo - EtOAc : hexany, 3 : 1, potom 4 :
1). Jímají se frakce s Rf asi 0,15 (v EtOAc: hexany, 3:1); odpařením rozpouštědel se získá 0,240 g čirého žlutého oleje. ^NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6,87 a 6,85 (2s, 1H) ; 6,76 až 6,71 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); [4,99 (dd, J = 4,6 a 8,4) a 4,86 (dd, J
= 3,9 a 8,4) - celkově pro 1H] ; 3,76 až 3,35 (m, 8H) ; 2,72 až
1,52 (m, 10H) ; [1,30, 1,28, 1,22 , 1,12 - 4s, celkově pro 6H] ;
[0,87 (t, J = 7,6) a 0,80 (t, J = 7,6) - celkově pro 3H] .
Vypočtené pro C24H33N3O5.O, 4 H2O: C 63,95; H 7,56; N 9,32.
Zjištěné: C 64, 07; H 7,48; N 9, 02
Příklad 21
1- [2-([4-[Bis(4fluorfenyl)methyl]piperazinyl}karbony1)pyrrolidinyl]-3,3-dimethylpentan-1,2-dion; molekulový vzorec: C29H35F2N3O3;
molekulová hmotnost: 511,61 (sloučenina 156).
Tento příklad se připraví následujícím způsobem podle schéma XXI:
• · · ·
117
Postup je stejný s postupem použitým v předchozím případě, kromě rozpouštědla (THF místo dichlormethanu). Surový produkt se izoluje jako růžově žlutý vosk, který se trituruje se směsí
EtOAc:hexany 3:2 a ponechá se přes noc v mrazáku. Filtrací sraženiny se získají bílé mikrokrystaly (0,320 g, 42 %), které se dále čistí sloupcovou chromatografií (silikagel; eluční činidlo - CHCI3 : MeOH, 25 : 1) . Jímají se frakce s Rf asi 0,40. Odpařením rozpouštědel se získá 0,205 g bílé voskové pevné látky s teplotou tání 58 až 62 °C. 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) : δ
8,00 až 7,80 (m, 4H); 7,15 až 7,11 (m, 4H); 4,81 až 4,40 (m,
4H) ; 4,11 až 4,00 (m, 1H) ; 3,91 až 3,80 (m, 1H) ; 3,74 až 3,34
(m, 4H); 3,28 až 3,14 (m, 1H); 2,83 až 2,69 (m, 1H); 2,21 až
2,10 (m, 2H); 2,00 až 1,88 (m, 2H); 1,85 až 1,60 (m, 4H); 1,26
a 1, 22 (2s, 6H) ; 0,91 (t , J = 7,5 Hz, 3H) . Vypočtené pro
C29H35F2N3O3.1,25 H2O: C 65,21; H 7,08; N 7,87. Zjištěné: C 65,27; H 6,71; N 7,73.
ΦΦ φφφφ φ * φ φ φφ
Příklad 22
Může se připravit pleťová voda obsahující následující kompozici.
(%)
95% ethanol 80,0
N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny 10, 0
acetát α-tokoferolu 0, 01
Ethylenoxidové (40 molů) produkty adice ztuženého ricínového oleje 0,5
Čištěná voda 9,0
Vůně a barvivo Podle potřeby
Do 95% ethanolu se přidá N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny, acetát atokoferolu, ethylenoxidové (40 molů) produkty adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá a rozpustí, a1 k směsi se přidá čištěná voda, abychom získlai průhlednou kapalnou pleťovou vodu.
Denně se může jednou nebo dvakrát aplikovat 5 ml pleťové vody na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecii.
Příklad 23
Může se připravit pleťová voda obsahující uvedenou následující kompozici.
(%)
95% ethanol 80,0
• φ
ΦΦ ···· • φ φ φφφ
119
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny 0,005
Hinokitol 0,01
Ethylenoxidové (40 molů) produkty adice ztuženého ricínového oleje 0,5
Čištěná voda 19,0
Vůně a barvivo Podle potřeby
Do 95% ethanolu se přidá N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny, acetát atokoferolu, ethylenoxidové (40 molů) produkty adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá a rozpustí, a k směsi se přidá čištěná voda, abychom získali průhlednou kapalnou pleťovou vodu.
Pleťová voda se může aplikovat sprejem jednou až 4-krát denně na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecii.
Příklad 24
Může se připravit emulze z fáze A a fáze B, které má následující složení.
Fáze A ( % )
Velrybí vosk 0,5
Cetanol 2,0
Vazelína 5,0
Skvalan 10,0
Monostearat polyoxyethylenu (10 molů) 2,0
Monooleát sorbitanu 1,0
·♦ ···· ♦ ♦ • · ··
120
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny 0,01
Fáze B O.
Glycerin 10,0
Čištěná voda 69,0
Vůně, barvivo a konzervační činidlo Podle pořeby
Fáze A a fáze B se jedna po druhé zahřívají, roztaví a udržují se při 80 °C. Obě fáze se potom smísí a ochladí se za míchání na normální teplotu, aby se získala emulze.
Emulze může být na místa s výraznou plešatostí nebo alopecií aplikována sprejem jednou až čtyřikrát za den.
Příklad 25
Z fáze A a fáze B, které mají následující složení se může připravit krém.
Fáze A (%)
Kapalný parafin 5,0
Cetostearol 5,5
Vazelína 5,5
Monostearat glycerinu 33,0
2-okyldodecylether polyoxyethylenu (20 molů) 3,0
Propylparaben 0,3
Fáze B (%)
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny 0,8
Glycerin 7,0
·· ····
121
Dipropylenglykol 20,0
Polyethylenglykol 4000 5,0
Hexametafosforečnan sodný 0,005
Čištěná voda 44,895
Fáze A se zahřeje a roztaví a udržuje se při 70 °C. Fáze B se přidá do fáze A a směs se míchá, aby se získala emulze. Emulze se potom ochladí, aby se získal krém.
Krém se na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecií může aplikovat jednou až 4-krát denně.
Příklad 26
Může se připravit kapalina obsahující následující kompozici.
(%)
Polyoxyethylenbutylether 20,0
Ethanol 50,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny 0,001
Propylenglykol 5,0
Polyoxyethylenový derivát ztuženého ricínového oleje (80 molů ethylenoxidového produktu adice) 0,4
Vůně Podle potřeby
Čištěná voda Podle potřeby
Do ethanolu se přidá polyoxyethylenbutylether, propylenglykol, polyoxyethylenový derivát ztuženého ricinového oleje a N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster
122 karboxylové kyseliny a vůně. Výsledná směs se míchá a do směsi se přidá čištěná voda, aby se získala kapalina.
Kapalina se může na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecií aplikovat jednou až 4-krát denně.
Příklad 27
Může se připravit šampon obsahující následující kompozici.
(%)
Natrium laurylsulfát 5,0
Laurylsulfát triethanolaminu 5,0
Betainlauryldimethylaminoacetát 6, 0
Ethylenglykoldistearat 2,0
Polyethylenglykol 5,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny 5,0
Ethanol 2,0
Vůně 0,3
Čištěná voda 69,7
Do 69,7 g čištěné vody se přidá 5,0 g natrium laurylsufátu, 5,0 g laurylsulfáttriethanolaminu, 6,0 g betainlauryldimethylaminoacetátu. Potom se směs, která se získá po přidání 5,0 g N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny, 5,0 g polyethylenglykolu a 2,0 g distearatu ethylenglykolu v 2,0 g ethanolu, dále míchá, a následně se přidá 0,3 g vůně. Výsledná směs se zahřeje a následně se ochladí, aby se získal šampon.
·· »··· • · « »··
123
Šampon se může používat na vlasovou pokožku hlavy jednou nebo dvakrát denně.
Příklad 28
Pacient trpí stařeckou alopecií. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.
Příklad 29
Pacient trpí mužským typem alopecie. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.
Příklad 30
Pacient trpí lokální alopecií. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.
Příklad 31
Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou poškozeními kůže. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje,. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.
Φ· ···· • · • · φ φ
124
Přiklad 32
Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou nádory. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.
Příklad 33
Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou systémovými poruchami, jako jsou poruchy výživy nebo poruchy vnitřní sekrece. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů
Příklad 34
Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou chemoterapií. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.
Příklad 35
Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou ozařováním. Pacientovi se mohou podávat N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.
125
·· ··«* ·· • A 4*
• · · • · • * ® ·
• «·· • • ··· • ·
• ♦ • • 9 * · ·
• · • ♦ • · • ·
·· ·· • r ·
Přiklad 36
Pacient trpí neurodegenerativní nemoci. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny S N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 37
Pacient trpí neurologickou poruchou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny S N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 38
Pacient trpí mrtvicí. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isošter karboxylové kyseliny S N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 39
Pacient trpí Parkinsonovou nemocí. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 40
126
Pacient trpí Alzheimerovou chorobou. Podává se mu karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny S
Nheterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 41
Pacient trpí Huntingtonovou chorobou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny S N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 42
Pacient trpí periferní neuropatií. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny S N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 43
Pacient trpí amyotropickou laterální sklerózou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny S N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 44 • 9 · · • ♦ • · • ·
127
Pacient utrpěl poraněni páteře. Podává se mu karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny S N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.
Příklad 45
Pacient je ohrožen neurodegerativním onemocněním nebo neurologickou poruchou. Podává se mu profilakticky karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje. Očekává se, že pacient bude ochráněn před některými nebo všemi účinky nemoci nebo poruchy nebo se podstatně zlepší jeho stav nebo se pacient proti pacientům, kteří nebyli předem ošetřeni vyléčí.
Příklad 46
Pacient trpí makulárni degenerací. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 47
Pacient trpí glaukomem, který má za následek exkavaci terče kruhového svazku a poškození nervových vláken. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i)
128 faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 48
Pacient trpí zákalem vyžadujícím chirurgický zákrok. Po chirurgickém zákroku se pacientovi mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 49
Pacient trpí poruchou nebo blokádou přívodu krve do sítnice spojenou s diabetickou retinopatií, ischemickou oční neuropatií nebo blokádou arterie nebo žíly sítnice. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 50
Pacient trpí vychlípením sítnice. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo • · ♦ ·
129
farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 51
Pacient trpí poškozením tkáně způsobeným zánětem spojeným se zánětem uveálního traktu a katarem spojivek. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 52
Pacient trpí poškozením fotoreceptorů způsobeným trvalým nebo okamžitým působením ultrafialového světla. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 53
Pacient trpí poškozením zánětem zrakového nervu. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující.
• · ·♦· · • · • ···
130
Očekává se, že se po léčeni projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 54
Pacient trpí poškozením tkáně spojeným s poruchou nazývanou „suché oko. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
Příklad 55
Pacient trpí senzoricko-nervovou ztrátou sluchu. Pacientovi se mohou podávat karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny s N-heterocyklickým kruhem popsané výše, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více nepsickým(i) faktorem(y) nebo farmaceutický prostředek je obsahující. Očekává se, že se po léčení projeví snížení ztráty zraku, prevence degenerace zraku a/nebo podpora regenerace zraku.
U vynálezu, který je takto popsán, je zřejmé, že může být variován mnoha způsoby. Tyto variace by se neměly považovat za odchylky od myšlenky a rozsahu vynálezu a všechny takové modifikace jsou určeny k tomu, aby byly k zahrnuty do následujících nároků.

Claims (78)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    ve které
    n je 1 až 3; X je buď 0 nebo S; Ri je vybrán ze skupiny skládající se z C1-C9
    přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo karboxylové kde uvedený karbocykl, je popřípadě
    C2-C10 alkinyl;
    kyselina nebo alkyl, alkenyl, heterocykl nebo substituován jedním nebo isoster alkinyl, isoster kde halogen, alkylaryloxy, alkylamínová, alkylthiová, alkylový řetězec,
    R2 je karboxylové kyseliny; aryl, heteroaryl, karboxylové kyseliny více substituenty vybranými z R3 a Z,
    R3 a Z jsou nezávisle halogenalkyl, thiokarbonyl;
    aryloxy, arylalkyloxy, kyano, aminoalkylová, merkaptová, sulfonylová skupina; C1-C6 přímý C2-C6 přímý nebo rozvětvený vodík, hydroxy skupina, skupiny alkoxy, alkenoxy, nitro, imino;
    thioalkýlová, nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO2R7, kde R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;
    • · ··· ·
    132 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
    za předpokladu, že:
    když η = 1 a D je vazba a R2 je COOH, pak Ri není Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, C5-C7 cykloalkyl, C5C7 cykloalkenyl, fenylamin, 2-(3,4-dichlorofenyl)ethyl, hydroxy, ethoxy nebo benzyl nebo Ari, kde Ari je 1-naftyl, 2naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl nebo fenyl, a kde uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo Ari jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxylové a nitro skupiny, trifluormethylu, Ci-Cg přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C2-C4 alkenoxylu, fenoxylu, benzyloxylu, COOH a aminoskupiny;
    dále za předpokladu, že:
    když η = 1 a D je vazba, a R2 je isoster karboxylové kyseliny -CONZ(R3), a Z je vodík nebo C1-C6 alkyl, a R3 je fenyl nebo C2C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde uvedený alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo více pozicích skupinou Ar2 jak je definovaná níže, C3-Cg cykloalkyl, cykloalkyl připojený methylem nebo C2-C6 přímým nebo rozvětveným alkylovým nebo alkenylovým řetězcem, C1-C4 alkylester nebo Ar3, kde Ar3 je vybraná ze skupiny skládající se z 2-indolylu, 3-indolylu, 2-furylu, 3-furylu, 2-thiazolylu, 2thienylu, 3-thienylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu nebo fenylu, které mají 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupiny, trifluormethylu, Ci-C6 přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C2-C4 alkenoxylu, fenoxylu, benzyloxylu a amino skupiny; kde
    133 ·· ··♦· • · • ··· uvedený alkylester je popřípadě substituován fenylem; nebo R3 je fragment: kde R4 je vybrána ze skupiny skládající se z přímého nebo rozvětveného Ci-Ce alkylového řetězce popřípadě substituovaného C3-C8 cykloalkylem, benzylem nebo Ar2 jak je definována níže, a kde R2 je COOZ nebo CONR6, kde R6 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku, C1-C6přímého nebo rozvětveného alkylu a C2—Cé přímého nebo rozvětveného alkenylu a kde Rs je vybrán ze skupiny skládající se z fenylu, benzylu, C1-C6 přímého nebo rozvětveného alkylu a C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, kde uvedený alkyl nebo alkenyl je popřípadě substituován fenylem;
    pak Ri není C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, substituovaný thiofen nebo Ci-C4 alkoxyl, kde uvedený alkyl nebo alkenyl je popřípadě substituován v jedné nebo více pozicích C3-C8 cykloalkylem, C5-C7 cykloalkenylem nebo Ar2, kde Ar2 je definována níže, kde uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupiny mohou být popřípadě substituovány Ci-C4 alkylem, C2-C4 alkenylem nebo hydroxy skupinou, a kde Ar2 je 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3pyridyl, 4-pyridyl nebo fenyl, které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupiny, trifluormethylu, Οι-Οε přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, Ci-C4 alkoxylu, C2~C4 alkenoxylu, fenoxylu, benzyloxylu a amino skupiny;
    dále za předpokladu, že:
    134 ·· ···· • · • ··· když η = 1, aXjeO, aDje vazba, a R2 je -CONH2, pak Ri není, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, 4-methylpentyl, indolyl, fenyl nebo hydroxyfenyl;
    dále za předpokladu, že:
    když n = 1, a X je 0, aDje vazba, a R2 je kyano skupina, pak Ri není methyl;
    dále za předpokladu, že:
    když n = 2, a X je 0, a D je vazba, a R2 je CONZ (R3) , a Ri je ethoxy, pak R3 nebo Z není halogenem substituovaný fenyl;
    dále za předpokladu, že:
    když n = 2, a X je 0, a D je vazba, a R2 je CONZ (R3) , a Ri je substituovaný thiofen nebo terahydropyranoxy nebo methoxy skupina, pak R3 nebo Z není C1-C4 alkylesterem substituovaný ethyl;
    dále za předpokladu, že:
    když n = 2, a X je O, a D je vazba, a R2 C0NZ(R3) a Ri je ethoxy, pak R3 nebo Z není 4-chlorfenyl;
    dále za předpokladu, že:
    když n =2, a X je 0, a D je vazba, a R2 je CONZ(R3) a Ri je cyklohexyl, pak R3 nebo Z není fenylem substituovaný ethyl nebo propyl;
    dále za předpokladu, že:
    když D je CH2, pak R2 není -OMe, -NHMe nebo substituovaný -NHcyklohexyl;
    dále za předpokladu, že:
    když D je CH2, a R2 je -OH, pak Ri není fenyl nebo pyrrolidinmethanol;
    dále za předpokladu, že:
    když n=2, aXjeO, aDje vazba, a R2 je COOH, pak Ri není methyl, terc.butyl, 1,l-dimethyl-2-methyl-propyl, 1,1-dimethyl-propyl, methoxy a ethoxy skupiny, fenyl, tetrahydropyranoxy skupinou substituovaný C4-C6 alkyl, 1-methyl— -1 - methoxyamid, 1 - methylcyklohexyl, 3 - jodofenyl, 3 135
    -methylestercyklopentyl, 1,l-dimethyl-6-fenyl-hex-3,5-dioxy nebo trimethoxyfenyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že R2 je vybrán ze skupiny skládající se z:
    OH • · · ·
    136 kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupina R2 je vybrána ze skupiny skládající se z : -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3,
    -NHCOR3, -N(R3)2, -CONZ (R3) 2,-CONH (O) R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a -CONR3CN.
  5. 5. Sloučeniny, (2S)-1-(1,2-ioxo-3,3-dimethylpentyl)—2-
    -hydroxymethylpyrrolidin, (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidintetrazol, (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, a (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-aminokarbonylpiperidin, a sloučeniny 1 až 25, 27, 28, 31 až 33, a 35 až 136 z tabulek I, II a III.
  6. 6. Sloučenina l-{2-[3-(4-fluorfenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)]pyrrolidinyl}-3,3-di-methylpentan-l,2-dion.
  7. 7. Sloučenina 3,3-Dimethyl-l-[2-(3-methyl(1,2,4-oxadiazol-5-yl))pyrrolidinyl]pentan-1,2-dion.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny, a
    b) farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):
    ve kterém n j e 1 a ž 3;
    X je buď O nebo S;
    Ri je vybrán ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
    r2 je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R3, kde R3 je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, iminoskupina, alkylaminová skupina, aminoalkylová skupina, merkapto skupina, thioalkylová skupina, alkylthiová skupina, sulfonylová skupina; Ci~C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, a CO2R7, kde R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;
    nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznaču-
    138 jící se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznaču- jící se m, že skupina R2 je vybrána z následující skupiny:
    • ·· ·
    139 • · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyzna- čující se tím, že R2 je vybrána ze skupiny skládající se z: -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3,
    -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a CONR3CN.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny, která se skládá ze sloučenin 1 až 139.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I).
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny vzorce (I) je vybrán z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a aktivních od nich odvozených derivátů, acidického růstového faktoru fibroblastů, basického růstového faktoru fibroblastů, od krevních destiček odvozeného růstového faktoru, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
  16. 16. Způsob léčby neurologické poruchy u živočichů, vyzna- čující se tím, že zahrnuje:
    podávání, živočichovi, účinného množství N-heterocyklické
    140 karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny k stimulaci růstu poškozených periferních nervů nebo k podpoře regenerace neuronů.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající se z periferních neuropatií, způsobených fyzickým poraněním nebo onemocněním, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku a neurologických poruch týkajících se neurodegenerací.
  18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající se z Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy nemoci, amyotropické laterální sklerózy a Huntingtonovy nemoci.
  19. 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba.
  20. 20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že neurologickou poruchou je Parkinsonova nemoc.
    21. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í s e tím, že neurologickou poruchou je amyotropická laterální skleróza. 22. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í s e
    tím, že neurologickou poruchou je Huntingtonova nemoc.
  21. 23. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že N-heterocyklická kaboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
    141
  22. 24. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I): ve kterém n
    X
    Ri přímého nebo je 1 až 3;
    je buď 0 nebo S;
    je vybrán ze skupiny skládající se z C1-C9 rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
    R2 je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;
    a kde řečený alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R3, kde
    R3 je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, alkylaminová, aminoalkylová, merkapto, iminoskupina, thioalkylová, alkylthiová, sulfonylová skupina;
    C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, a CO2R7, kde
    R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený
    142 alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;
    nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
  23. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
    236 Způsob podle nároku 24, vyznačující tím, že skupina R2 je vybrána z následující skupiny:
    143
    OH kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  24. 27. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H,-SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, “OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a -CONR3CN.
  25. 28. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo sloučenina isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny obsahující sloučeniny 1-139.
  26. 29. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
  27. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový odvozený růstový faktor, gliální odvozený růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a od nich odvozené aktivní deriváty, acidický fibroblastový růstový faktor, basický fibroblastový růstový faktor, od krevních destiček odvozené růstové faktory, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.
    • 9
    9 999
    144
  28. 31. Způsob stimulace růstu poškozených periferních nervů, v yznačující se tím, že zahrnuje:
    podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny poškozeným periferním nervům, aby se stimuloval nebo podpořil jejich růst.
  29. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivni.
  30. 33. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):
    ve kterém
    n je 1 až 3; X je buď 0 nebo S; Ri je vybrán ze skupiny skládající se z C1-C9
    přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
    r2 je karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;
    145 a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R3, kde
    R3 je vodík, hydroxy skupina, halogen, alkenoxy, nitro, merkapto, Ci-Cď přímý rozvětvený halogenalkyl, thiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, alkylaminová, aminoalkylová, alkylthiová, sulfonylová skupina; alkylový řetězec, C2-C6 přímý nebo alkylaryloxy, iminoskupína, thioalkylová, nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocykl nebo CO2R7, kde
    R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený karbocykl, rozvětvený alkenylový řetězec;
    nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
  31. 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
  32. 35. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že R2 je vybrána z následující skupiny:
    S /V0 //
    N— N φ ·
    146
    Ο ο
    OH kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  33. 36. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že R2 je vybrána ze skupiny skládající se z: -COOH, -SO3H,-SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, “OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSOzR3 a -CONR3CN.
  34. 37. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že sloučenina N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1 až 139.
    147
  35. 38. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podáváni neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
  36. 39. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru, od krevních destiček odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
  37. 40. Způsob podpory regenerace a růstu neuronů u živočichů, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny živočichovi k podpoře regenerace neuronů.
  38. 41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
  39. 42. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):
    I
    X
    148 ·· ···· φ · • · · ·
    ve kterém n je 1 až 3; X je buď 0 nebo S; Ri je vybrán ze skupiny zahrnující C1-C9 přímý
    nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;
    D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
    R2 je karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;
    a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R3, kde
    R3 je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, alkylaminová, aminoalkylová, merkapto, iminoskupina, thioalkýlová, alkylthiová, sulfonylová skupina; Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, hteroaryl, karbocykl, heterocykl a CO2R7, kde
    R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
  40. 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
    ·· ····
    149
  41. 44. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že R2 je vybrána z následující skupiny:
    kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  42. 45. Způsob podle nároku 42, vyznaču tím, že R2 je vybrán ze skupiny skládající se z jící se
    -COOH, -SO3H,
    150
    -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a -conr3cn.
  43. 46. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že sloučenina N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.
  44. 47. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
  45. 48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálniho neurottopického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru, od krevních destiček odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
  46. 49. Způsob prevence neurodegenerace u živočichů, čující se tím, že zahrnuje:
    množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny vyznápodávání účinného kyseliny nebo isosteru zabránění neurodegeneraci.
    karboxylové zvířeti k
  47. 50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že neurodegenerace je Alzheimerova choroba.
    ·♦ • · • · · ·
    151
  48. 51. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že neurodegeneraci je Parkinsonova nemoc.
  49. 52. Způsob podle nároku 49, vyznačujícíse tím, že neurodegenerace je amyotropická laterální skleróza.
  50. 53. Způsob podle nároku 49, vyznačujícíse tím, že neurodegenerace je Huntingtonova nemoc.
  51. 54. Způsob podle nároku 49, vyznačujícíse tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
  52. 55. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):
    ve kterém
    n je 1 až 3; X j e buď 0 nebo S; Ri je vybrán ze skupiny skládající se z Ci-C9
    přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    D je vazba, nebo Ci-Cio přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
    r2 je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;
    152
    ΦΦ Φ··· • · φφφφ a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R3, kde
    R3 je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, alkylaminová, aminoalkylová, merkapto, iminoskupina, thioalkylová, alkylthiová, sulfonylová skupina;
    C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO2R7 kde
    R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
  53. 56. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
  54. 57. Způsob podle nároku 55, vyznačující tím, že R2 je vybrána z následující skupiny:
    OH
    0« 00 00
    0 0 0 0 0 0 • 0 000 · 0
    0 ' 0 00 « 0 · t· 00 00 ·
    153 • 0 0··0 • 0 • 0 00 kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  55. 58. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že Rž je vybrán ze skupiny skládající se z: -COOH, -SO3H,-SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -0R3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a -CONR3CN.
  56. 59. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že sloučenina N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.
  57. 60. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
    154
    61. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládáj ící se z
    neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálniho odvozeného růstového faktoru, ciliálniho neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru, od trombocytů odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
  58. 62. Způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, uvedenému živočichovi, účinného množství Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny.
  59. 63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
  60. 64. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):
    ve kterém
    I
    X je 1 až 3;
    je buď 0 nebo S;
    • · • · · ·
    155
    Ri je vybrán ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
    R2 je karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;
    a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R3, kde
    R3 je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, alkylaminová, aminoalkylová, merkapto, iminoskupina, thioalkylová, alkylthiová, sulfonylová skupina;
    Ci-Cě přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec,
    C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl a CO2R7, kde
    R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
  61. 65. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
  62. 66. Způsob podle nároku 64, vyznačující tím, že R2 je vybrána z následující skupiny:
    156 kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  63. 67. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a CONR3CN.
    157
  64. 68. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je vybrán ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.
  65. 69. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířete, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
  66. 70. Farmaceutický prostředek kyselina nebo imunosupresivní.
    isoster podle nároku 69, vyznáže N-heterocyklická karboxylová karboxylové kyseliny není
  67. 71. Prostředek podle nároku 69, vyznačuj ící tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):
    ve kterém
    n je 1 až 3; X je buď 0 nebo S; Ri je vybrán ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového
    řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    158 je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-Ci0 alkenyl nebo C2-C10 alkinyl; Rz je karboxylové kyseliny;
    a kde uvedený alkyl, karbocykl, heterocykl popřípadě substituován z R3, kde
    R3 karboxylové kyselina nebo isoster alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, nebo isoster karboxylové kyseliny je jedním nebo více substituenty vybranými vodík, hydroxy alkoxy, alkenoxy, arylalkyloxy, kyano, aminoalkylová, sulfonylová skupina;
    je thiokarbonyl, halogenalkyl, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, alkylaminové, aminoalkylová, merkapto, alkylthiová, sulfonylová skupina; C1-C6 přímý alkylový řetězec, C2-C6 přímý nebo rozvětvený skupina, halogen, alkylaryloxy, iminoskupina, thioalkylová, nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl a CO2R7, kde
    R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C2~C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo solvát.
  68. 72. Prostředek podle nároku 71, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
  69. 73. Prostředek podle nároku 71, vyznačující se tím, že R2 je vybrán z následující skupiny:
    kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  70. 74. Prostředek podle nároku 71, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -0R3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2,
    -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a CONR3CN.
    • ·
    160
  71. 75. Prostředek podle nároku 69, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.
  72. 76. Způsob léčby poruchy zraku, zlepšení zraku, léčby poruchy paměti nebo zvýšení výkonu paměti u živočichů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému živočichovi účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny.
  73. 77. Způsob podle nároku 7 6, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
  74. 78. Způsob podle nároku 7 6, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):
    ve kterém n
    X
    Ri je 1 až 3;
    je buď O nebo S;
    je vybrán ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;
    D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-Cio alkenyl nebo C2-C10 alkinyl;
    161
    Rz je karboxylové kyseliny; a kde uvedený alkyl, karbocykl, heterocykl popřípadě substituován z R3, kde
    R3 karboxylová kyselina nebo isoster alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, nebo isoster karboxylové kyseliny je jedním nebo více substituenty vybranými vodík, halogenalkyl, aryloxy, alkylaminová, alkylthiová, alkylový řetězec, je thiokarbonyl, alkoxy, arylalkyloxy, kyano, aminoalkýlová, sulfonylová skupina;
    C2-C6 přímý nebo hydroxy alkenoxy, nitro, merkapto,
    Ci-Ce přímý rozvětvený skupina, halogen, alkylaryloxy, iminoskupina, thioalkýlová, nebo rozvětvený alkenylový nebo alkinylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl a CO2R7, kde
    R7 je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
  75. 79. Způsob podle nároku 78, vyznačující tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R3.
  76. 80. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že R2 je vybrán z následující skupiny:
    COOH i
    N —N • ·
    162 kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R3.
  77. 81. Způsob podle nároku 78, vyznačující se t i m, že R2 je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -0R3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 a conr3cn.
  78. 82. Způsob podle nároku 7 6, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.
CZ20011971A 1998-12-03 1999-12-03 Karboxylové kyseliny a isostery karboxylových kyselin N-heterocyklických sloučenin CZ20011971A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20423798A 1998-12-03 1998-12-03
US09/453,571 US6331537B1 (en) 1998-06-03 1999-12-02 Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
PCT/US1999/028663 WO2000032588A2 (en) 1998-12-03 1999-12-03 Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011971A3 true CZ20011971A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=26899306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011971A CZ20011971A3 (cs) 1998-12-03 1999-12-03 Karboxylové kyseliny a isostery karboxylových kyselin N-heterocyklických sloučenin

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6331537B1 (cs)
EP (1) EP1135370B1 (cs)
KR (1) KR20010086080A (cs)
CN (1) CN1213026C (cs)
AT (1) ATE252078T1 (cs)
AU (1) AU767468B2 (cs)
BG (1) BG105643A (cs)
BR (1) BR9916461A (cs)
CA (1) CA2353460C (cs)
CZ (1) CZ20011971A3 (cs)
DE (1) DE69912151T2 (cs)
EA (1) EA003926B1 (cs)
HU (1) HUP0105027A3 (cs)
IL (1) IL143392A0 (cs)
MX (1) MXPA01005549A (cs)
NO (1) NO318909B1 (cs)
NZ (1) NZ511673A (cs)
PL (1) PL348715A1 (cs)
SK (1) SK7442001A3 (cs)
WO (1) WO2000032588A2 (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
JP2001516767A (ja) * 1997-09-24 2001-10-02 アムジエン・インコーポレーテツド 感覚神経向性化合物を使用する難聴の予防及び治療法
BR0012327A (pt) 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6809093B2 (en) 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
ES2314100T3 (es) 2001-05-03 2009-03-16 Monsanto Technology Llc Derivados de piruvato.
US20030203890A1 (en) * 2001-05-29 2003-10-30 Steiner Joseph P. Method for treating nerve injury caused as a result of surgery
AUPR879201A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Cochlear Limited Subthreshold stimulation of a cochlea
US20050171579A1 (en) * 2001-11-09 2005-08-04 Claudia Tasche Stimulating device
US20100030130A1 (en) * 2001-11-09 2010-02-04 Cochlear Limited Pharmaceutical intervention for modulation of neural plasticity
US20100030301A1 (en) * 2001-11-09 2010-02-04 Cochlear Limited Electrical stimulation for modulation of neural plasticity
US7521584B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
WO2004011423A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Hawaii Biotech, Inc. Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease
US20050143475A1 (en) * 2002-07-29 2005-06-30 Lockwood Samuel F. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury
US7723327B2 (en) 2002-07-29 2010-05-25 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050148517A1 (en) * 2002-07-29 2005-07-07 Lockwood Samuel F. Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050059635A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7345091B2 (en) 2002-07-29 2008-03-18 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7320997B2 (en) 2002-07-29 2008-01-22 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7375133B2 (en) * 2002-07-29 2008-05-20 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7763649B2 (en) 2002-07-29 2010-07-27 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
AU2003259846A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-03 The General Hospital Corporation Non-invasive functional imaging of peripheral nervous system activation in humans and animals
KR20050047132A (ko) * 2002-10-03 2005-05-19 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경계 질환 치료용 피페라진 및 피페리딘 유도체
EP1750723A1 (en) * 2004-04-14 2007-02-14 Hawaii Biotech, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
US20060058269A1 (en) * 2004-04-14 2006-03-16 Lockwood Samuel F Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
US8965520B2 (en) 2004-06-15 2015-02-24 Cochlear Limited Automatic determination of the threshold of an evoked neural response
US20060116423A1 (en) * 2004-10-18 2006-06-01 Dash Pramod K Methods and compositions for treatment of central nervous system injury with isothiocyanates
EP1833787A2 (en) * 2004-11-30 2007-09-19 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2006138187A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Yong-Qian Wu Enhanced tissue penetration prodrugs
CA2621474A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
DE102005050377A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
CN105541769A (zh) 2007-06-29 2016-05-04 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和紊乱的炔基苯基衍生化合物
CA2701116C (en) 2007-10-05 2013-02-05 Acucela Inc. Alkoxy compounds for disease treatment
US8076516B2 (en) 2007-11-01 2011-12-13 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
CA2721944C (en) 2008-04-24 2016-06-07 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
WO2010013240A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Dekel Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
NZ592993A (en) 2008-10-22 2013-02-22 Acucela Inc Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
WO2011003103A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
US9981018B2 (en) * 2010-06-08 2018-05-29 The Cleveland Clinic Foundation Compositions and methods for modulating toll-like receptor 2 activation
US9447078B2 (en) 2012-01-20 2016-09-20 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
MX2015007433A (es) 2012-12-20 2015-12-07 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
WO2015035059A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US20150202186A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-23 Sova Pharmaceuticals, Inc. CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN
CA2982660C (en) 2014-11-21 2023-01-24 F2G Limited 2-(1,5-dimethyl-3-phenyl-1h-pyrrol-2-yl)-n-(4-(4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazine-1-yl)phenyl)-2-oxoacetamide and derivatives thereof for use as antifungal agents
MX2018001843A (es) * 2015-08-13 2018-05-16 River Town Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar alopecia.
US10285977B2 (en) * 2015-08-13 2019-05-14 David Weinstein Consulting, Inc. Compositions and methods for treating alopecia
US20170266157A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-21 David Weinstein Methods for wound healing and scar prevention
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US10709686B2 (en) * 2018-03-20 2020-07-14 David Weinstein Consulting, Inc. Methods for treating pulmonary fibrosis
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1148775B (it) 1980-02-29 1986-12-03 Attilio Pronzati Bastoncini da sci dotati di rotelle intercambiabili
US4734420A (en) 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4950649A (en) 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
EP0050800B2 (en) 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US5348944A (en) 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
US4431644A (en) 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
EP0088350B1 (en) 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0177581A4 (en) 1984-04-06 1987-08-10 Gail S Bazzano COMPOSITIONS FOR HAIR GROWTH.
US4595766A (en) 1984-10-26 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of an indoline carboxylic acid
DE3508251A1 (de) 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US5472687A (en) 1985-07-18 1995-12-05 Proctor; Peter H. Topical pyridine N-oxides
US5714510A (en) 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical proxyl composition and method
WO1988000040A1 (en) 1986-07-02 1988-01-14 American Health Products Corporation Topical hair growing composition and kit
US5214034A (en) 1986-09-26 1993-05-25 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same
DE3636278A1 (de) 1986-10-24 1988-05-05 Hoechst Ag Herbizide mittel auf der basis von cyclischen (alpha)-iminocarbon-saeureaniliden sowie neue (alpha)-iminocarbonsaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung
IT1206078B (it) 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
WO1989006234A1 (en) 1987-12-28 1989-07-13 Bazzano Gail S N,n-substituted amines and use thereof in hair growth promotion
US5187156A (en) 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232923A (en) 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US5274097A (en) 1988-04-19 1993-12-28 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-disubstituted pyrrolidines
IL90872A0 (en) 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
US5002962A (en) 1988-07-20 1991-03-26 Health Research, Inc. Photosensitizing agents
US5166317A (en) 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
EP0378318A1 (en) 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5128483A (en) 1989-07-19 1992-07-07 American Cyanamid Company Dibromovinyl and acetylene-1-pyrrolidinecarboxylic acid intermediates
US5215969A (en) 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
US5703088A (en) 1989-08-21 1997-12-30 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of spiperone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses
GB8922026D0 (en) 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
US5115098A (en) 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5504197A (en) 1990-06-20 1996-04-02 The Salk Institute For Biological Studies DNA encoding neurotrophic growth factors
US5192773A (en) 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
DE69030923T2 (de) 1990-08-14 1998-01-29 Kenneth M Hallam Haarwuchsmittel
GB2247456A (en) 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04124198A (ja) 1990-09-12 1992-04-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 神経栄養ペプチド誘導体
EP0488258B1 (en) 1990-11-27 1996-04-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Propenamide derivatives, polymers, copolymers and use thereof
FR2671082B1 (fr) 1990-12-28 1993-04-16 Oreal Agent a plusieurs composants ou kit de preparation de la forme sulfo-conjuguee de composes pyrimidino- ou triazino-n-oxyde et procede de mise en óoeuvre.
US5321009A (en) 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5147877A (en) 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
FR2677884B1 (fr) 1991-06-20 1993-07-09 Oreal Composition pour freiner la chute des cheveux a base de pyrimidines n-oxyde trisubstitues ou leurs derives sulfoconjugues, nouveaux composes pyrimidines n-oxyde ou leurs derives sulfoconjugues.
JPH05194235A (ja) 1991-07-25 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中枢性カルシウム拮抗剤
JPH05178824A (ja) 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
US5604294A (en) 1991-09-05 1997-02-18 Luly; Jay R. Macrocyclic immunomodulators
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5480989A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
WO1994012474A1 (en) 1992-11-20 1994-06-09 Japan Tobacco Inc. Compound with prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical use thereof
US5646167A (en) 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
ATE172985T1 (de) 1993-02-09 1998-11-15 Bayer Ag Sulfonamidaminomethylenderivate als immunsuppressiva
WO1994021253A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
JP3599287B2 (ja) 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
US5527907A (en) 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5612350A (en) 1993-11-30 1997-03-18 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators with novel cyclohexyl ring replacements
US5744485A (en) 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5898029A (en) 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5463048A (en) 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
DE4425950A1 (de) 1994-07-21 1996-01-25 Bayer Ag Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen und Benzimidazolen
DE69534300T2 (de) * 1994-08-18 2006-05-18 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge Neues multimerisierendes reagenz
US5543423A (en) 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
ATE465149T1 (de) * 1996-02-28 2010-05-15 Ariad Pharma Inc Synthetische rapamycinderivate als multimerisierende wirkstoffe für chimere proteine mit von immunophilin abgeleiteten domänen
US5717092A (en) 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5629325A (en) 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
KR19980018486A (ko) 1996-08-09 1998-06-05 다께다 구니오 디메틸프로판디올 화합물
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5874449A (en) 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
JP2001516767A (ja) * 1997-09-24 2001-10-02 アムジエン・インコーポレーテツド 感覚神経向性化合物を使用する難聴の予防及び治療法
DE69837564T2 (de) * 1998-06-03 2007-12-27 Gliamed, Inc. Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten
US6284779B1 (en) * 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1330634A (zh) 2002-01-09
NO20012765D0 (no) 2001-06-05
AU1841300A (en) 2000-06-19
BG105643A (en) 2002-02-28
US7153883B2 (en) 2006-12-26
CN1213026C (zh) 2005-08-03
EP1135370B1 (en) 2003-10-15
EP1135370A2 (en) 2001-09-26
US6331537B1 (en) 2001-12-18
CA2353460C (en) 2009-11-10
EA003926B1 (ru) 2003-10-30
NO318909B1 (no) 2005-05-23
CA2353460A1 (en) 2000-06-08
DE69912151D1 (de) 2003-11-20
ATE252078T1 (de) 2003-11-15
WO2000032588A2 (en) 2000-06-08
AU767468B2 (en) 2003-11-13
NO20012765L (no) 2001-07-20
PL348715A1 (en) 2002-06-03
BR9916461A (pt) 2001-09-04
EA200100570A1 (ru) 2001-12-24
SK7442001A3 (en) 2001-12-03
HUP0105027A3 (en) 2002-10-28
WO2000032588A3 (en) 2001-02-22
DE69912151T2 (de) 2004-07-08
HUP0105027A2 (hu) 2002-05-29
KR20010086080A (ko) 2001-09-07
MXPA01005549A (es) 2003-07-14
US20030186961A1 (en) 2003-10-02
IL143392A0 (en) 2002-04-21
NZ511673A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011971A3 (cs) Karboxylové kyseliny a isostery karboxylových kyselin N-heterocyklických sloučenin
US7410995B1 (en) N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
MXPA00013031A (es) Ureas y carbamatos de acidos carboxilicos n-heterociclicos e isoesteres, para las enfermedades de la vision y la memoria.
JP4708567B2 (ja) Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
JP2002522484A (ja) 視覚および記憶障害のための組成物および使用法
MXPA01000595A (es) Sulfonamidas de molecula pequena para transtornos de la memoria y de la vision.
MXPA01001672A (es) Acidos carboxilicos e isosteros de compuestos de anillo heteroatomos para desordenes de memoria y vista.
MXPA00013032A (en) N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders