JPH0249733A

JPH0249733A - シクロスポリン製剤

Info

Publication number: JPH0249733A
Application number: JP63183127A
Authority: JP
Inventors: Kozo Kurihara; 栗原　弘三; Masaru Murano; 村野　まさる
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-01-29
Filing date: 1988-07-22
Publication date: 1990-02-20
Anticipated expiration: 2012-07-16
Also published as: JP2632010B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はシクロスポリン製剤に関する。

シクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　）は現在ま
でＡ乃至１などが知られている。これらはいずれも分子
量が約１２００の、１１個のアミノ酸からなる環状ペプ
チドであり、医療上有用な免疫抑制、抗真菌、抗炎症作
用等を有する（メルクインデックス。

２７４８　、１０版；　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃ
ｔａ　６０　＃　１５６８〜１５７８　（１９７７）　
；　Ｊ（ａｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　６５　、１６５
５〜１６７７（１９８２）等）。

以下、本発明でいう「シクロスポリン」には、これらの
各ペプチドおよびこれらの各ペプチドの混合物を含む。

（従来の技術）シクロスポリン製剤として中級脂肪酸トリグリセリドや
高級脂肪酸グリセリドを用いることが知られている（特
開昭５４−１３２２２３号、特開昭５５−６２０２１号
）。

そして、現在、市販のシクロスポリン製剤（シクロスポ
リンＡを主成分とする）は、免疫抑制剤として経口投与
剤および注射剤の形態で使用されている（商品名「サン
ディミエン」　；サンド薬品■、三共■製）。シクロス
ポリンの水に対する溶解度は２０〜３０μｉ７ｍｔと極
めて低いため、上記両製剤は共にエタノールおよび植物
油を含む油性溶液製剤として調製されている。しかしな
がら、経口製剤のパイオアベイラビリテ４　（ｂｉｏａ
ｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は約３０壬以下と低い（高田
寛治ら、ＤｒｕｇＤａｌｌｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ、上、
ＡＩ、１〜７（１９８６））が、これは水との接触によ
りシクロスポリンが直ちに固体として析出してしまうた
めと考えられる。また、注射剤は生理食塩液等で希釈し
て静注されるが、その結果生じる水との接触によるシク
ロスポリンの析出は好ましくない。それ故、注射剤中に
は可溶化剤として乳化力の強い界面活性剤、即ちポリオ
キシエチレンヒマシ油が配合されており、シクロスポリ
ンの析出を防止している。しかし、ポリオキシエチレン
ヒマシ油等の界面活性剤の配合は、注射剤の場合、安全
上盛らずしも好ましいものではない。

更に、シクロスポリンはベーチェット病の眼症状に対し
ても有効であり、現在、上記経口製剤の内服によって治
療されているが、全身循環を通しての治療の為、多毛、
腎毒性等の副作用が発現する。また、シクロスポリンは
その薬理作用機作より角膜移植、角膜ヘルペス、春季カ
タル等への適用が考えられているが、ベーチェット病の
眼症状の場合と同様、眼局所へ適用可能の製剤を作製し
得るならば、副作用が防止でき極めて有用である。

しかしながら、オリーブ油、ビーナツツ油、ヒマシ油等
の高級脂肪酸グリセリドを用いた油性製剤は眼に適用し
た場合、刺激や油特有のねとつきのため、その使用感が
悪い。

（発明が解決しようとする課題）以上から明らかの如く、シクロスポリン製剤として、従
来の経口製剤および注射剤が有する問題点が解決され、
更に眼局所へも適用可能な製剤が現在望まれている。

このような製剤は即ち、水にシクロスポリンを治療上有
効な濃度にまで可溶化した系であって、界面活性剤など
安全性が危惧される添加物を含まず、且つ水との接触の
みならず、希釈によってもシクロスポリンが直ちには析
出しないような製剤の作製によって解決される。

しかしながら従来、このような製剤の作製は前述のよう
な水に対する極度に低い溶解度と分子量が１０００を超
える環状構造というシクロスポリンの特性から極めて困
難であった。また、一連の溶媒に対するシクロスポリン
の溶解性を表−１に示したが、その溶解挙動は極めて特
異であシ、このような溶解特性をも考慮すると、シクロ
スポリンを溶解し得る組成の合理的設計は単に困難とい
うにとどまらず不可能に近いことである。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、シクロスポリン製剤についテ糧種検討し
た結果、炭素数６乃至１０個を有する中級脂肪酸モノお
よび／またはジグリセリドを用いると溶解性および乳化
性の両面から最も優れていることを見出して本発明を完
成した。

即ち、高級脂肪酸グリセリド製剤は上記のような欠点を
有する。また、低級脂肪酸グリセリドは味、匂いが悪く
またそれ自体水に可溶性であるため、水と低級脂肪酸グ
リセリドからなる溶剤にはシクロスポリンはほとんど溶
解しない。また、中級脂肪酸グリセリドのうち、トリグ
リセリドはモノオよびジグリセリドに比べてシクロスポ
リンの溶解性が低く、乳化性も弱い。

一方、炭素数６乃至１０個を有する中級脂肪酸モノおよ
び／またはジグリセリドとシクロスポリンとからなる油
性溶液は、高級脂肪酸グリセリド、低級脂肪酸グリセリ
ドおよび中級脂肪酸トリグリセリドに比べてシクロスポ
リンを高濃度で含有し、界面活性剤の不存在下または安
全性の高い、即ち乳化力の弱い界面活性剤の存在下で水
と容易に乳化し、かつ経時安定性が高いという利点を有
する。

（発明の構成）本発明に使用される中級脂肪酸モノおよびジグリセリド
としては、炭素数６乃至１０個の中級脂肪酸のモノおよ
びジグリセリドである。このような中級脂肪酸としては
、例えばカシロン酸、４−メチルペンタン酸、エナント
酸、５−メチルヘキサン酸、カプリル酸、６−メチルへ
ブタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、８−メチルノナ
ン酸などをあげることができる。

特に好適には炭素数８個のモノおよびジグリセリドであ
υ、最適には炭素数８個のジグリセリドである。

モノおよびジグリセリドには脂肪酸基の位置によりβ−
モノグリセリドおよびα、α′−ゾグリセリドのような
対称形、α−モノグリセリドおよびα、β−ジグリセリ
ドのような非対称形が存在するが、本発明のグリセリド
にはこれらも含まれる。

また、ジグリセリドには脂肪酸基が同一種類である単一
グリセリド、あるいは２種の異なる脂肪酸基を含む混成
グリセリドが存在するが、本発明のグリセリドにはこれ
らも含まれる。

本発明においては、１種または２種以上の中級脂肪酸モ
ノおよび／またはジグリセリドが特に限定なく使用され
る。

本発明の炭素数６乃至１０個を有する中級脂肪更に好ま
しくは１：０．２５〜１：０．５である。

本発明に使用される中級脂肪酸モノおよび／またはジグ
リセリドの使用形態は特に限定はなく、使用される中級
脂肪酸グリセリドの種類および使用剤型の種類等に応じ
て変わる。モノおよびジグリセリドは乳化性が強いため
、シクロスポリンとモノおよび／またはジグリセリドと
のみからなる能である。

しかしながら、通常は水の存在下で乳化液で使チ以下で
も使用しうる。

使用剤型が乳化液の場合、乳化液の経時安定性の向上お
よび油滴サイズの減少による生体への吸収性の向上を図
るため、必要に応じて安全性の高い、即ち乳化力の弱い
界面活性剤を使用してもよい。使用される界面活性剤と
しては、安全性の高いものであれば特に限定はなく、例
えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー
ル；レシチンのようなリン脂質等が好適である。

中級脂肪酸モノおよび／ｌたは・ジグリセリドに他の植
物油等を混合して使用すること、あるいはこれらの基本
系に、−調整剤、浸透圧調整剤、防腐剤、界面活性剤、
香料、矯味剤等を加えて製剤上の改善を計ることは当業
界の技術水準内のことであり、本発明に包含されるもの
である。

製品としてはシクロスポリンと炭素数６乃至１０個を有
する中級脂肪酸モノおよび／またはジグリセリドに適当
な賦形剤等を加えた油性溶液、またはこれらの乳化液を
あげることができる。あるいはこの乳化液をスプレード
ライ、凍結乾燥によシ粉末化した製品もあげることがで
きる。

油性溶液および乳化液はその！：ｉ、内服経口剤、注射
剤、点眼剤として用いることができる。粉末状のものは
、用時溶解して内服経口剤、注射剤、点眼剤として用い
ることができる他、内服固形剤、即ち散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、錠剤および主剤等の原料としても用いること
ができる。

液剤の場合、シクロスポリンの濃度が好ましくは０．１
〜５００〜／ｍ／　、更に好ましくは０．２〜２００７
＃／−である。

以下に試験例、実施例および実験例をあげるが、これら
試験例、実施例および実験例は本発明の説明のためのも
のであって、これによって本発明が限定されるものでは
ない。

なお、実施例、実験例で用いるシクロスポリンはスイス
国５ａｎｄｏｚ　Ｌｔｄ、がら供給されたものであシ、
市販されている「サンディミュン」（商品名）の主剤と
同じである。

表に分散力（ｄｉｓｐ＠ｒｓｉｏｎ　ｆｏｒｃｏ）：極性（
ｐｏｌａｒｉｔｙ）：水素結合（ｈｙｄｒｏｇ＠ｎ　ｂｏｎｄｉｎｇ）（発
明の効果）試験例１．乳化性（カプリル酸・カプリン酸）トリグリセリド（商品名Ｏ
ＤＯ；日清製油■裂）、ヒマシ油、オリーブ油およびビ
ーナツツ油の乳化性を調べた。

乳化液の処方はグリセリドが１０４および２０チ、界面
活性剤が０４．１．２係および２幅（界面活性剤として
はゾルロニックＦ６８（旭電化工業■製）、ジノ臂ルミ
トイルフォスファジルコリン（日本油脂■製）を使用）
、残シは生理食塩水であった。

乳化機（商品名ヒストコロン；日音医理科器械製作所■
製）を用いて、缶液を乳化し、乳化状態を視覚により比
較観察した。その結果、油水分離状態から判断して全て
の処方において４種のグリセリドのうちで、（カプリル
酸・カプリン酸）トリグリセリドが最も良好であった。

ヒマシ油、オリーブ油およびビーナツツ油と比較すると
格段の差が認められた。

即ち、（カプリル酸・カプリン酸）トリグリセリドは本
発明には含まれない中級脂肪酸トリグリセリドであるが
、それでも高級脂肪酸グリセリドと比較すると、中級脂
肪酸トリグリセリドの方が格段に乳化性の優れているこ
とが認められた。

次に、中級脂肪酸グリセリド１祷と水９ゴを試験管に取
シ軽く手で振って中級脂肪酸モノ、ゾおよびトリグリセ
リドの乳化性を調べた。

中級脂肪酸グリセリドとして、カプリル酸のモノグリセ
リド（日清製油■製）、ジグリセリド（商品名サンファ
クトＧＤＣ；太陽化学■製）およびトリグリセリド（日
清製油■製）並びにカプロン酸ジグリセリド（日光ケミ
カルズ■製）の４種について調べた。

カプリル酸モノグリセリドの場合、自己乳化に近い形で
容易に乳化し、油水分離も少なく、乳化状態は極めて安
定であった。

カプリル酸トリグリセリドは激しく手で振盪すると乳化
状態となるが、静置時間の経過と共に油水分離が進行し
た。

カプロン酸ジグリセリドおよびカプリル酸ジグリセリド
はこれらの中間の乳化性を示した。

即ち、乳化性の良い順から示すとカプリル酸モノグリセ
リド、カプロン酸ジグリセリド、カプリル酸ジグリセリ
ドおよびカプリル酸トリグリセリドであった。

試験例２　溶解性各グリセリドに対する室温におけるシクロスポリンの溶
解性は次の通りであった。

試験例３　溶解性各グリセリドに対する４５℃におけるシクロスポリンの
溶解性は次の通りであった。

試験例２および３から、高級脂肪酸グリセリド、中級脂
肪酸トリグリセリドや炭素数１２個を有する中級脂肪酸
モノグリセリドに比べて、炭素数６乃至１０個を有する
中級脂肪酸モノおよびジグリセリドに対するシクロスポ
リンの溶解度は特異的に高い事が判明した。

実施例１シクロスポリン含有乳化液を作製した。

処方は全量１００部中、シクロスポリン１部、カプリル
酸ジグリセリド（商品名サンファツトＧＤＣ；太陽化学
■製）２部、界面活性剤（商品名プルロニックＦ６８；
旭電化工業■製）１部および生理食塩水９６部であった
。シクロスポリンをサンファツトＧＤＣ０に溶解した液
と、プルロニックＦ６８を生理食塩水に溶解した液とを
混合し、超音波で乳化した。乳化液の油滴サイズは１μ
以下であった。また、シクロスポリンの析出は認められ
なかった。

実施例２シクロスポリン含有乳化液を作製した。

処方は全量１００部中、シクロスポリン２部、カプリル
酸ジグリセリド（商品名サンファツトＧＤＣ；太陽化学
■製）５部、大豆レシチン（商品名レジノールＳ−１１
Ｘ　；日光ケミカルズ■ｆｉ）１．２部、生理食塩水９
１．８部であった。シクロスポリンをサンファッ）　Ｇ
ＤＣに溶解した液と、大豆レシチンを生理食塩水に混和
した液とを混合し、超音波で乳化した。乳化液はわずか
に粘稠で、油滴サイズは１μ以下でありた。また、シク
ロスポリンの析出は認められなかった。

実施例３シクロスポリン含有乳化液を作製した。

処方は全量１００部中、シクロスポリン０．１部、カプ
リル酸ジグリセリド（商品名サンファッ）ＧＤＣ；太陽
化学■製）０．２５部、界面活性剤（商品名ゾルロニツ
クＦ６８；旭纜化工業■製）２部および生理食塩水９７
．６５部であった。シクロスポリンをサンファツトＧＤ
Ｃに溶解した液と、プルロニックＦ６８　ｔｌ−生理食
塩水に溶解した液とを混合し、マントン・ゴーリン１５
Ｍ−８ＴＡ　（ＧＡＵＬＩＮ　Ｃｏｒｐ−）で３００ｋ
ｇ／ｃｔｎ”の条件で５回処理した。乳化液の油滴サイ
ズは１μ以下であった。

実施例４シクロスポリン含有乳化液を作製した。

処方は全量１００部中、シクロスポリン５部、カプリル
酸ジグリセリド（商品名サンファッ）ＧＤＣ；太陽化学
■製）１０部、界面活性剤（商品名プルロニックＦ６８
；旭電化工業■製）１部、精製水８４部であった。シク
ロスポリンをサンファツトＧＤＣに溶解した液と、プル
ロニックＦ６ｇを精製水に溶解した液とを混合し超音波
で乳化した。乳化液はわずかに粘稠で、油滴サイズは１
μ以下であった。

実施例５実施例１〜４に準じて、力グロン酸ジグリセリド（日光
ケミカルズ■製〕、カプリル酸モノグリセリド（日清製
油■製）を用いて実施すると同様の乳化液が得られる。

実験例１実施例３で作製した乳化製剤を、雄性の日本白色釉ウサ
ギの右眼に３０分間隔で１回０．０５＋ａＪづつ合計１
０回点眼し、最終点眼の３０分後に組織を採取した。角
膜採取に当っては、表面吸着シクロスポリンを含まない
検体を得る為に、角膜上皮を取シ除いた。３眼の平均の
組織内シクロスポリン濃度は、角膜実質：　３４００　
ｎｇ／ｍｊ、毛様体７００ｎ　ｇ／ｍｌであυ、眼内組
織への移行が認められた。

なお、シクロスポリンの定量はラジオイムノアッセイキ
ット（５ａｎｄｏｚ　Ｄｔｄ・製ンによった〇実験例２絶食したピーグル犬に、本実施例４の乳化液および対照
として市販のサンディミュン内用液（サンド薬品■、三
共■製）をシクロスポリンとしてそれぞれ１０〜／ゆ経
口投与した。次表に示す時間で採血し、ラジオイムノア
ッセイキット（ＳａｎｄｏｚＬｔｄ、製）でシクロスポ
リンの血中濃度を測定した。

（ｎ−２匹の平均）本発明品は対照品と比べて吸収性が良好であることが明
らかであった。

手続補正書（自発）１、事件の表示昭和６３年特許願第１８３１２７号２、発明の名称シクロスポリン製剤３、補正をする各事件との関係　　特許出願人住所　〒１０３　東京都中央区日本橋本町３丁目５番１
号名称　　　　　（１８５）三共株式会社代表者　　取
締役社長　河　村　喜　典４、代理人居所　〒】−４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三
共株式会社内６、補正の対象明ＪｌｌＩｌ書の発明の詳細な説明の欄１、明細書第２
頁第９行乃至１０行の「（特開昭５４−１３２２２３号、特開昭５５−６２０
２１号）。」を「（特開昭５４−１３２２２３号、特開昭５５−６２０
２１号、ベルギー特許第８９５７２４号）。しかしなが
ら、これらはいずれもシクロスポリンを溶解するために
エタノールを使用している。」と訂正する。

２、同第５頁第９行乃至１０行の「用いると」を「用いるとシクロスポリンの溶解剤としてエタノールの
ような一価の低級アルコールを用いなくても」と訂正す
る。

３、同第６頁第１４行の「カプリル酸」を「カプリル酸、２−エチルヘキサン酸」と訂正する。

４、同第２０頁の表中の「実施例３の乳化液」を「実施例４の乳化液」と訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】１、１種または２種以上の炭素数６乃至１０個を有する
中級脂肪酸モノおよび／またはジグリセリドとシクロス
ポリンとからなる製剤。２、中級脂肪酸が炭素数８個である請求項１記載の製剤
。３、製剤が水性乳化液製剤である請求項１または請求項
２記載の製剤。