UA57725C2 - Композиція, що містить циклоспорин, спосіб одержання желатинових капсул, що містять циклоспорин, та спосіб лікування станів чи симптомів з його використанням - Google Patents

Композиція, що містить циклоспорин, спосіб одержання желатинових капсул, що містять циклоспорин, та спосіб лікування станів чи симптомів з його використанням Download PDF

Info

Publication number
UA57725C2
UA57725C2 UA98094707A UA98094707A UA57725C2 UA 57725 C2 UA57725 C2 UA 57725C2 UA 98094707 A UA98094707 A UA 98094707A UA 98094707 A UA98094707 A UA 98094707A UA 57725 C2 UA57725 C2 UA 57725C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cyclosporine
triacetin
propylene glycol
composition
product
Prior art date
Application number
UA98094707A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Сінгх АМАРДЖІТ
Сингх Амарджит
Джайн Раджеш
Original Assignee
Панасеа Біотек Лімітед
Панасеа Биотек Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Панасеа Біотек Лімітед, Панасеа Биотек Лимитед filed Critical Панасеа Біотек Лімітед
Publication of UA57725C2 publication Critical patent/UA57725C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описана гомогенна фармацевтична композиція циклоспорину, до складу якої не входить спирт і яка є вільнотекучою, чистою і прозорою. Необхідну кількість циклоспорину можна легко відміряти в широких межах температур від 15° до 45°C. Композиція містить циклоспорин в середовищі гідрофільного носія, який включає пропіленгліколь, продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії і поліалкіленполіолю, наприклад поліетиленгліколевий 6 ефір олії зерен абрикосу, наприклад Лабрафіл М1944, і поліоксіетиленгідровану касторову олію, наприклад Кремофор RH40, гліцерилтриацетат або триацетин.

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нової гомогенної, вільнотекучої, чистої і прозорої фармацевтичної композиції, до складу якої не входить спирт, та яка містить циклоспорин як активний інгредієнт. Нова композиція відрізняється підвищеною біологічною доступністю, коли медичний препарат випускають у вигляді розчинної системи, крім того така композиція легко піддається технологічній обробці в умовах звичайного промислового виробництва.Циклоспорини відносяться до класу структурно відмінних, циклічних, полі-М-метильованих ендекапептидів, які відрізняються фармакологічною, зокрема імунодепресивною, 70 противозапальною і/або антимікробною активністю. Першим з циклоспоринів, який виділили, був природний грибковий метаболіт - циклоспорин (Сісіозрогіп або Сусіозрогіпе), також відомий як циклоспорин А, декілька різновидів якого випускається промисловістю. Циклоспорин (Сісіозрогіп) являє собою циклоспорин (Сусіозрогіп) формули А: (А)
МеВпи-сАБи--Заг--Меї вип Уа
Меї еи--АІа--(0)АІа--Меї еи--Меї еп-- Меуаї . . - с де МеВті - являє собою М-метил-(4К)-4-бут-2Е-ен-1-іл-4-метил-(Ї) треоніловий залишок формули В:
СВ, (В) Таким чином, першою сферою (о) х
ІФ) 7 с т че
Є СН. -
НО (В) СН ю
К пе скоднсо- - ' | (5) и?
СН; щі -сн-сн сл де -х-у- це -СнН-(транс). -1 клінічних досліджень циклоспорину було дослідження його як імунодепресивного агента, зокрема у реципієнтів органів-трансплантатів, таких як серця, легенів, серця-легенів у комбінації, печінки, нирок, підшлункової - І залози, кісткового мозку, шкіри і корнеальних трансплантатів і, зокрема, алогенних органів-трансплантатів. У юю 50 цій сфері використання циклоспорину досягло значного успіху.В той же час циклосіюрин широко використовували для лікування різноманітних аутоїмунних захворювань та запальних станів, зокрема, запальних сл станів з етіологією, включаючи аутоїмунний компонент, таких як артрит (наприклад, ревматоїдний артрит, ревматоїдний прогресуючий хронічний та деформуючий артрит), ревматизм, причому в медичній літературі є багато матеріалів про результати досліджень іп міго, експериментів на тваринах та клінічних досліджень.
Аутоімунні захворювання, для яких пропонували використовувати, чи використовували циклоспорин, включають о аутоїмунний гематологічний розлад (наприклад, гемолітична анемія, гіпопластична анемія, еритроцитна анемія та ідіопатична тромбоцитопенія), системна червона вовчанка, поліхондрит, склеродома, грануламатоз Вегенера, ко дерматоміозит, хронічний активний гепатит, міастенія, псоріаз, синдром Стівена-Джонсона, ідіопатична спру, аутоїмунне запалення травного тракту (включаючи, наприклад, неспецифічний виразковий коліт та хворобу 60 Крона), ендокринна офтальмопатія, хвороба Грейвса, саркоїдоз, розсіяний склероз біліарний цироз печінки в початковій стадії, ювенільний діабет (цукровий діабет типу І), увеїт (передній та задній), керакон'юктивіт звісса та весняний керакон'юктивіт, інтерстиціальний пневмофіброз, псоріатичний артрит і гломерулонефрит (з чи без нефротичного синдрому, наприклад, включаючи ідіопатичний нефтотичний синдром чи мінімальні зміни при нефропатії). Інші сфери досліджень відносяться до потенційного використання циклоспорину як антимікробного 65 засобу, наприклад, як антипротозойного засобу з можливістю використання для лікування малярії, кокцидіомікозу та шистосомозу, а останні дослідження були направлені на використання його як агента для збереження чи нейтралізації дії противопухлинного агента в пухлинах і т. п. Опубліковані фундаментальні роботи про різновиди природних і напівсинтетичних циклоспоринів, їх класифікація, номенклатура і т. п.
Птарег еї аїЇ. 1, Неїм. Спіт. Асіа 60, 1247-1255 (1977); Тгарег еї аїЇ. 2, Нем. Спіт. Асіа. (65 Мо. 162, 1655-1667 (1982); Кореї! еї аїЇ., Ецгор. У. Арріїій Місгоріоюду апа Віобсесппоіоду 14, 273-240 (1982); моп
УУапбриго еї аї., Ргодгевзз іп АМПегду, 38, 28-45 (1986); пат. США Мо4108985, 4210581 та 4220641; патенти ЄПВ
Мо0034567 та 0056782; опублікована міжнародна заявка Мо УУО 86/02080; МУепдег 1, Тгапер. Ргос. 15, Зиррі. 1 2230 (1983); МУепдег 2, Апдем. Спет. пі Е4а., 24, 77 (1985); МУепдег 3, Ргодгез5в іп Спетівігу ої Огдапіс
Маїшига! Ргодисів 50, 123 (1986))Ї. Серед всіх циклоспоринів, циклоспорин А (відомий також як Сусіозрогіпе чи 70. Сісіозрогіп) знайшов використання при трансплантації органів та лікуванні аутоїмунних захворювань. Хоча циклоспорин використовують більш широко в порівнянні з іншими імунодепресантами, недоліком його є невисокий рівень біологічної доступності.Дозовані форми для орального прийому, які з'явились останнім часом на ринку (наприклад ті, в яких використовують етанол, оливкову олію як носії в комбінації з поверхнево-активним агентом Лабрафіл (І абгаїйї) (пат. США Мо4388307), випускають у вигляді галенових форм з /5 Неприємним смаком. Рівень біологічної доступності цих дозованих форм низький і він змінюється в широкому діапазоні, що обумовлено зовнішніми і внутрішніми факторами. Такі дозовані форми в середньому забезпечують середній рівень абсолютної біологічної доступності приблизно 3095. Коливання рівня біологічної доступності між об'єктами, про що вже є повідомлення, відбуваються в межах від кількох процентів для деяких пацієнтів до 9095 чи більше для інших. Також часто спостерігається зміна рівня біологічної доступності для окремих пацієнтів в 2о залежності від часу. Для досягнення потрібного терапевтичного ефекту вміст циклоспорину в крові повинен знаходититись на належному рівні. Цей рівень змінюється в залежності від клінічного стану пацієнта. Внаслідок слабкої та змінної біологічної доступності, дози добового прийому циклоспорину, які необхідні для досягнення потрібного рівня вмісту циклоспорину в крові, треба змінювати в широких межах в залежності від наявних дозованих форм циклоспорину при постійному моніторінгу рівня циклоспорину в крові. Це призводить до сч ов додаткових витрат.Для того, щоб поліпшити біологічну доступність циклоспорину, були запропоновані удосконалені композиції, до складу яких входить циклоспорин.В патенті США Мо4388307 запропоновано спосіб і) одержання розчину для пиття, який містить циклоспорин в основі, до складу якої входять Лабрафіл, Мігліол, етанол, кукурудзяна та оливкова олія. Однак, недоліком такої композиції є те, що її випускають тільки у вигляді рідини, яку треба розводити в питній воді чи іншій рідині перед використанням, бо без цього дуже ю зо важко встановити потрібний рівень. Рівень біологічної доступності, який досягають при використанні такої системи, дуже низький, і, крім того, він змінюється в широких межах між хворими, в залежності від типу с хворого, і навіть для окремого хворого в залежності від часу прийому на протязі курсу терапії.В патенті на М ім'я Хан Гуа (Патент КНР Мо94191895.5) описано активну сполуку циклоспорину, цукрового ефіру жирної кислоти та розбавлювача, яка відрізняється хорошою біологічною доступністю. Однак, недоліком цієї сполуки є те, що в. розбавлювач деградує внаслідок гігроскопічності цукрового ефіру, і стабільність цієї сполуки не відповідає ю потрібним стандартам ( див. також РНагтасеціїсаІ! Кезеагсп, Моїште б, Мо. 11, 1989, Р.958, "Боїїй Зипасіапі
ЗоЇшіоп ої асіїме Іпдгедіепіз іп Зидаг Евіег", Іпіегпайопа! Ооцгпа! оїРІагтасеціісв, Мої. 92, 1993, Р. 197", Арріїсайоп ої зисгозе Іацгаїе а пем/ рНпагтасеціїса! ехсіріепі, іп Регогаї Рогтшайоп ої Сусіозрогіп
А"). В патенті КНР. Мо9419189.5, аналогом якого є патент ЄПВ Мо0702562, описана дозована форма у вигляді « порошку, яка має відносно високий рівень стабільності і до деякої міри - біологічної доступності, якщо з с порівняти її з раніше відомими композиціями. Там описано адсорбцію циклоспорину А з прийнятними розчинниками на адсорбенті разом з неіоногенним поверхнево-активним агентом. Кінцевий продукт не містить ;» розчинника, бо він випаровується в процесі одержання. Таким чином, цей продукт не страждає від недоліків, пов'язаних з випаровуванням розчинника в процесі зберігання композиції та проблем, що мають відношення до стабільності. Різноманітні фармацевтичні поверхнево-активні агенти, багатоатомні спирти і розчинники добре с відомі з рівня техніки. Як адсорбент використовували колоїдний діоксид кремнію. Вміст активного інгредієнту в крові, який є результатом такого продукту, порівнювали з стандартними композиціями по патенту США ш- Мо4388307, причому було досягнуто значного підвищення рівня біологічної доступності. Однак, в порівнянні з -І композиціями у вигляді емульсій, недоліком таких сполук є те, що активну речовину адсорбують на твердій поверхні, і їй потрібен додатковий час для розчинення перед тим, як вона стане біологічно доступною. Також ю описано вплив лаурату цукрози на абсорбцію циклоспорину в шлунково-кишковому тракті (Гегк-РС; ЗискКег-Н, сп Іпіегпайопа! Удоцгпа! ої РІПагтасеціїсв; 1993; 92; (Мау 3); 197-202). Було виявлено, що дозовані форми з лауратом цукрози підвищують абсорбцію циклоспорину іп міго при використанні звичайної епітеліальної тканини та пейєрових бляшок морських свинок. В порівнянні із звичайним розчином для пиття, абсорбція підвищилась в дв 10 разів. Надлишок поверхнево-активного агенту знижував абсорбцію активної речовини. Незважаючи на великий надлишок лаурату цукрози, абсорбція циклоспорину була вищою, ніж розчину для пиття. Було
Ф) виявляно, що холеїнова кислота також підвищує абсорбцію в 5-6 разів. Порівняння рівнів абсорбції звичайною ка епітеліальною тканиною і пейєровими бляшками показало, що абсорбція ендоцитозом не вносить значного вкладу в загальний рівень абсорбції циклоспорину. На основі попередніх експериментів було зроблено висновок, бо що тверді дозовані форми для орального прийому можна одержати з використанням лаурату цукрози як наповнювача. Повідомлено також про одержання і дослідження іп міго, а також на собаках, кількох композицій циклоспорину (АбБааПан-НУ; Мауегзопп-М. Рпагтасеціїса| Кезеагсі; 1991; 8 (Арг.); 518-522. Композицію у формі таблетки вибрали для порівняльного дослідження з відомим олійним розчином в м'якій желатиновій капсулі, яке проводили у формі випадкового і перехресного дослідження. В порівнянні з внутрішньовенним уведенням 65 препарату, абсолютна біологічна доступність для капсул і таблеток складала відповідно 46--11,1 та 459,995.
Максимальна концентрація, час, необхідний для досягнення максимальної концентрації і середня тривалість процесу абсорбції для двох композицій не дуже відрізнялись. Було зроблено висновок, що композиція циклоспорину у формі таблетки при дослідженнях на собаках еквівалентна відомій дозованій формі в м'яких желатинових капсулах.В патенті США Мо5051402 показано, що циклоспорин можна перетворити на більш
Возчинний шляхом уведення його разом з а-циклодекстрином, причому його можна уводити один за одним або одночасно, а ще краще - в суміші.В патенті США Мо4990337 описана композиція, яка містить циклоспорин в суміші з принаймні одним моно- чи дигліцеридом Св-С1о жирною кислотою в кількості достатній для розчинення циклоспорину. Одержаний розчин можна потім додавати у воду, або водну рідину для одержання емульсії. Висушена шляхом заморожування ліпосомна суміш, що містить циклоспорин, описана в патенті США 7/0 М94963362. Цей винахід пропонує висушену шляхом заморожування перспективну ліпосомну суміш, яка включає амфіпатичний ліпід та циклоспорин або його похідну для того, щоб використати ліпосому як можливий засіб доставки циклоспорину в клітини. Також описано спосіб одержання висушеної заморожуванням суміші. У процесі відновлення з виходом ліпосом у водне середовище, весь циклоспорин, який є у висушеній заморожуванням суміші, інкапсулюється в ліпосомах. Інші відомі з рівня техніки удосконалення галенових форм, які були зроблені в композиціях циклоспорину у вигляді емульсій, відносяться до використання похідних токоферолу (пат. ЄПВ Мо0724452), токоферил поліетиленгліколь ефіру карбонової кислоти (пат. СПВ Мо0712631), диметилізосорбіду (пат. ЄПВ Мо0711550, пат. ЄПВ Мо0650721), простого чи складного алкіленполіефіру (МО 9423733), композицій у формі емульсій (пат. ЄПВ Мо0694308), безводного манніт олеілефіру, лактогліцериду, цитрогліцеридів (пат. ЄПВ Моб562212), фосфатідил етаноламіну (пат. ЄПВ Мо0651995) як поверхнево-активних 2о агентів та стабілізаторів і т. п.В трьох заявках на видачу патентів, зокрема, в заявках на видачу патентів
ЄПВ Мо94110184.2, Мо95117171.9 та міжнародній заявці РСТ/ЕРОБ/04187 описано використання диметилізосорбіду як поверхнево-активного агента спільної дії, чи гідрофільної фази разом з іншими інгредієнтами для підвищення рівня абсорбції циклоспорину.Одна із найбільш значних спроб підвищити біологічну доступність циклоспорину при виділенні його з дозованої форми описана в патенті Мо5342625. В с
Цьому патенті описано використання мікроемульсії концентрату для наступного розведення, яка складається з трьох фазових систем: (1) гідрофільного фазового компоненту; (2) ліпофільного фазового компоненту; (3) і) поверхнево-активного агента. Така композиція як основний інгредієнт містить спирт, і при розведенні її водою перетворюється на мікроемульсію типу масло у воді з середнім розміром частинок менше 1000А". Підвищена таким чином питома поверхня забезпечує підвищення рівня біологічної доступності циклоспорину в порівнянні із ю зо звичайними дозованими формами. Порівняння рівня біологічної доступності циклоспорину, який входить до складу дозованої форми у вигляді мікроемульсії (композиція | по патенту США Мо5342625), із звичайною с дозованою формою на основі етанолу та олії (композиція по патенту США Мо5342625), про яку раніше було ч- повідомлено в патенті США Мо4388307, проводили на здорових добровольцях, а про результати цього дослідження було повідомлено в патенті США Мо5342625. Рівень біологічної доступності для композиції І - становив149,095 (148) в порівнянні з композицією Х (для якої рівень біологічної доступності було взято за ю 10095). Середні рівні ППК (площі під кривою) для композиції І були вище на 4095 в порівнянні з композицією Х, але все ще мали високу варіантність, яка становила 2095.Спирт є невід'ємною складовою частиною композиції, причому з продуктів, які є на ринку (Запаїтип (пат. США Мо4388307| та Меога! (пат. США Мо5342625)), видно, що кожна з вищевказаних композицій включає спирт. Недоліком таких композицій є нестабільність, яка має місце « 70 внаслідок випаровування розчинника з низькою температурою кипіння, такого як спирт. Це вірно тому, що в с продукти використовують в кімнатних умовах, і тому точно контролювати температуру неможливо. Хоча дуже дорогий та незручний спосіб (наприклад, з використанням упаковок типу алюміній/алюмінієва капсула для ;» збереження холоду) дозволяє захищати ці продукти, однак проблема нестабільності повністю ще не вирішена.
Про проблеми стабільності говорять інструкції про умови зберігання та використання, які викладені на етикетках чи вкладках до розчинів для пиття та капсул Запаїтип і МеогаїЇ, які випускаються промисловістю. с Приклади цих інструкцій наведено нижче:1. Продукт необхідно зберігати при температурі нижче З0"С, в той же час використовувати холодильник не дозволяється. Це означає те, що хворий, який живе в тропічній країні, ш- повинен мати повітряний кондиціонер у себе вдома. Це являє собою не тільки фактор, який стримує -І використання цього продукту, але є ще і недоліком з економічної точки зору, так як неможливо, щоб кожна 5р людина, яка використовує цей продукт, мала б у себе вдома кондиціонер. Іноді такі фактори, як відсутність ю електроенергії, механічні та електричні пошкодження в робочій системі повітряного кондиціонера, можуть стати с причиною виникнення проблеми нестабільності для цих продуктів, що робить їх непридатними для використання. 2. У вкладці до упаковок розчинів для пиття бЗапаіїтип та Меога! є таке застереження "розчин
Запаійтип Меога! необхідно використати протягом 2 місяців після відкриття флакона, вміст флакону потрібно зберігати при температурі 15-30"С, переважно при температурі не нижче 207"С протягом тривалого періоду у зв'язку з тим, що препарат містить олійні компоненти природного походження, які мають тенденцію до
Ф) загуснення при низьких температурах. Процес загуснення може відбуватись при температурі нижче 20"С, однак ка він є оборотним при температурах до 307"С. Можна спостерігати незначне помутніння, або випадіння в осад. Ці явища не впливають на ефективність та безпечність продукту, при цьому слід бути обережними при дозуванні бо препарату з використанням піпетки. Це вказує на виникнення проблем, що відносяться до нестабільності.В патенті США Мо5639724 описані фармацевтичні композиції, що містять циклоспорин, продукт транс-етерифікації природної рослинної олії гліцеролом, приклад якого наведено в описі під назвою Маїзин (МАЇЗІМ) (продукт транс-етерифікації кукурудзяної олії та гліцеролу), який являє собою суттєву ознаку композиції. Необхідною умовою одержання композиції є змішування продукту транс-етерифікації природної рослинної олії з гліцеролом. 65 Така композиція непридатна для пиття внаслідок загуснення, бо продукт транс-етерифікації при кімнатній температурі являє собою субстанцію гелевидної консистенції. В такій композиції слід також переважно використовувати спирт. Біологічну доступність цієї композиції порівнюють з біологічною доступністю застарілих композицій нижчої якості по патенту США Мо4388307 і не порівнюють з біологічною доступністю більш сучасних композицій (МЕОКАЇ), що наведені в патенті США Мо5342625.Технологія одержання емульсії, а також мікроемульсії має притаманні їй проблеми, що пов'язані з термодинамічною нестабільністю. Такі проблеми можна частково розв'язати шляхом випуску препарату у вигляді заздалегідь приготовленого концентрату мікроемульсії, де процес формування мікроемульсії відбувається тільки іп мімо. Однак, для таких композицій характерні проблеми зміни їх властивостей в залежності від індивідуальних особливостей шлунково-кишкового тракту пацієнтів.Будь-який спеціаліст в данній галузі техніки, якщо він не буде використовувати спирт та не 7/0 буде проводити інтенсивні експерименти та вивчати речовини, які він додає до циклоспорину, одержить надто в'язкі композиції, які будуть утворювати згустки при звичайній кімнатній температурі. Недоліком таких композицій є не тільки їх фізична нестабільність, але і те, що їх неможливо випускати у формі рідини, яку можна відміряти у звичайних умовах. Важливою проблемою є точне відмірювання дози циклоспорину, що є дуже важливим внаслідок вузьких меж терапевтичної дії препарату, тобто нижче нижньої межі відбувається 7/5 Відторгнення органу-трансплантату, а вище - надто висока доза препарату призводить до виникнення токсичних реакцій.Жоден з вищевказаних винаходів не описує процес розчинення циклоспорину А (який являє собою гідрофобний препарат, який не розчиняється у воді) у гідрофільному середовищі. Це виглядає неможливим і жоден спеціаліст в даній галузі техніки не ставив перед собою задачу, яка б виходила за межі одержання емульсії і/або мікроемульсії.Всі зроблені раніше спроби, направлені на підвищення біологічної доступності циклоспорину, передбачали одержання препарату у вигляді емульсії (патент США Мо4388307), аба збільшення питомої поверхні шляхом перетворення препарату у мікроемульсію (патент США Мо5342625).МАЗИН (МАЗІМЕ) являє собою жирну речовину, яка проявляє тенденцію до загуснення не тільки в комбінації з циклоспорином, а навіть в комбінації з сполукою Лабрафіл (І абгай) разом з циклоспорином.В описі патенту США Мо5639724
Лабрафіл описано як найкращий інгредієнт для уведення до складу композиції з циклоспорином, а МАЗИН - для сч ов розчину для пиття. Однак цей патент не пояснює проблему утворення згустків внаслідок присутності МАЗИНУ, хоча до композиції додавали Лабрафіл.Наша спроба має відношення до підвищення розчинності циклоспорину в і) гідрофільному середовищі шляхом використання міцелярної концепції поверхнево-активної речовини та поверхнево-активної речовини, що використовують в комбінації таким чином, що такі композиції зовсім не містять жирних речовин і, таким чином, їм не властиві недоліки, пов'язані з жирними речовинами. Наша ю зо Композиція при розбавленні водою чи при уведенні у водне середовище зберігає ліпофільний циклоспорин у розчинній формі. Це, таким чином, робить медичний препарат біологічно доступним в терапевтичних с концентраціях та здатним до відтворення. Найбільш вдалим є одержання композицій циклоспорину таким чином, щоб препарат перетворювався би в розчинну систему при його розчиненні іп мімо. Композиція згідно даного винаходу при уведенні орально у формі розчину для пиття чи м'яких желатинових капсул розчиняється в рідині - з5 Шлунково-кишкового тракту з утворенням міцелярного розчину таким чином, що гідрофільний кінець ю поверхнево-активної речовини та поверхнево-активної речовини, яку використовують у комбінації, орієнтуються в напрямку гідрофільного середовища рідини шлунково-кишкового тракту, а молекули активного інгредієнту утримуються в гідрофобних ділянках міцел поверхнево-активної речовини. Такі міцелярні розчинні системи при вступі в контакт зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту вивільняють активний інгредієнт, що « призводить до абсорбції і, таким чином, забезпечує підвищену і менш варіантну біологічну доступність.Такі пт») с системи є більш однорідними і біологічно доступними в порівнянні з мікроемульсіями, в яких активний інгредієнт повинен відділятись від ліпофільної фази для наступної абсорбції. Крім того, винахідники провели ;» ретельне дослідження типу продуктів, які одержують шляхом використання способів, що базуються на технології мікроемульсій.Продукти, які присутні на ринку, можна розділити на два типи в залежності від форми їх орального дозування.Перший тип - це концентрований розчин для орального прийому, який перед прийомом с треба розріджувати. Такі форми забезпечують більшу гнучкість при встановленні дози прийому для досягнення оптимальних терапевтичних концентрацій за бажанням лікаря. Другий тип дозованих форм - це разові дозовані
Ш- форми, наприклад, капсули, які головним чином випускають у формі м'яких желатинових капсул. Такі типи -І дозованих форм використовують при тривалому курсі терапії, коли дози прийому встановляють заздалегідь. 5ор Винахідники шляхом ретельно проведених експериментів та напруженої розумової праці змогли розробити ю композицію, в якій гідрофобний активний інгредієнт, такий як циклоспорин, може розчинятись в гідрофільному сп середовищі шляхом ретельного підбору гідрофільного середовища, поверхнево-активних речовин, а також способу їх сполучення, що забезпечує розчинення гідрофобного активного інгредієнта в оточенні молекул поверхнево-активної речовини, які були підібрані таким чином, щоб їх гідрофільні ділянки були орієнтовані ов Назовні, тобто в напрямку до гідрофільного середовища, що дає змогу одержати прозорі і стабільні розчини.
Такі продукти при уведенні в контакт з біологічною рідиною забезпечують повне розчинення циклоспорину на
Ф) молекулярному рівні, що підвищує питому поверхню циклоспорину, і забезпечують високу біологічну доступність ка таких розчинних систем циклоспорину. Такі композиції при розчиненні не утворюють емульсій. В іншому варіанті реалізації даного винаходу пропонується удосконалений спосіб одержання м'яких желатинових капсул, що бо Містять циклоспорин як активний інгредієнт в "середовищі носія",, який включає пропіленгліколь, продукт транс етерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії і поліалкіленполіолю, такого як поліетиленгліколь б ефіри олії кісточок абрикосу, такий як Лабрафіл М 1944 (І абгай! М 1944), поліоксіетилен гідрована касторова олія, така як Кремофор КН 40 (Стеторпог КН 40) і гліцеролтриацетат або триацетин, при слідуючому вмісті компонентів, мас.бою: б5 циклоспорин 1-25 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікації тригліцериду і 5-30 поліалкіленполіолю натуральної рослинної олії поліоксиетилен гідрована касторова олія 30-60 тріацетин 0,1-30
Такі дозовані форми в м'яких желатинових капсулах мають технологічні проблеми, коли розчини, які уводять у капсули, є завчасно підготовленими концентратами мікроемульсій. Спостерігається тенденція до втрати ваги ;/о за рахунок міграції речовин з вільними гідроксильними групами в оболонку капсули, що призводить до осадження активного інгредієнту внаслідок втрати розчинника.В даному винаході ця проблема була вирішена шляхом додаткового уведення надлишку 10-25906 "середовища носія", що компенсує втрату ваги внаслідок міграції. В той же час вміст пластифікаторів в оболонці капсули знижено на величину, еквівалентну надлишку середовища носія, що додають в капсулу. Термін "основа" чи "середовище носія" означає будь-яку речовину, яку /5 додають в композиції за винятком активного інгредієнту.Композицію уводять в капсулу звичайними методами, які описані в літературі ("Те (Шеогу апа ргасіїсе ої Іпдивігіаї Рпаптасу" Бу Геоп Іасптап еї аї. Тріга еайоп,
ГЕА АМО РЕВІСЕК, О5А). М'які желатинові капсули мають очевидну перевагу, що стосується їх транспортування та уведення в порівнянні з розчинами для орального прийому. Ці дозовані форми займають значний сегмент ринку медичних препаратів.Даний винахід має відношення до способу одержання композицій циклоспорину, де активний інгредієнт присутній в розчинних системах міцел поверхнево-активної речовини, стабілізованих в придатній гідрофільній фазі.Згідно даного винаходу пропонується прозора композиція циклоспорину, до складу якої не входить спирт, яка є чистою, стабільною, вільнотекучою і яку можна легко відмірювати в широкому температурному діапазоні від 157 до 45", що включає циклоспорин в середовищі гідрофільного носія, який включає пропіленгліколь, продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії і сч поліалкіленполіолю, поліоксиетилен гідровану касторову олію та гліцеролтриацетат або триацетин при слідуючому вмісті компонентів, мас.Уо: о циклоспорин 1-25 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікації тригліцериду і поліалкіленполіолю натуральної рослинної олії 5-30 о поліоксиетилен гідрована касторова олія 30-60 се тріацетин 0,1-30 їм-
Краще, щоб співвідношення інгредієнтів, що входять до складу композиції, були такими, мас. 90: че
Зо циклоспорин 5-15 що) пропіленгліколь 15-45 продукт трансетерифікації тригліцериду і поліалкіленполіолю натуральної рослинної олії 7-20 поліоксиетилен гідрована касторова олія 35-55 « й тріацетин 1-10 -о с Ще краще, щоб композиції згідно даного винаходу включали інгредієнти при слідуючому співвідношенні, з» масою: циклоспорин 8-12 пропіленгліколь 20-40 1 продукт трансетерифікації тригліцериду і поліалкіленполіолю натуральної рослинної олії 10-15 -І поліоксиетилен гідрована касторова олія 40-50 тріацетин 2-5 -І
Композиції згідно даного винаходу є однофазовими системами на відміну від емульсій/мікроемульсій, де по головним чином ліпофільна фаза є емульгованою чи мікроемульгованою гідрофільною фазою завдяки сл присутності поверхнево-активної речовини. Термін "однофазова" стосується фази, де активний інгредієнт розчиняють в гідрофільній фазі з використанням придатної поверхнево-активної речовини(н) / поверхнево-активної речовини(н) в комбінації.Композиції згідно даного винаходу не містять етанолу. Це дуже вигідно для країн з жарким тропічним кліматом, де відсутність С 4.15 алканолів, таких як етанол, дозволяє вирішити проблеми, пов'язані з випаровуванням.Композиції згідно даного винаходу, які являють собою розчині о системи і до складу яких не входить С)4.45 алканоли, мають перевагу над композиціями, які описані в патенті іме) США Мо5342625, що стосується їх виробництва та розповсюдження в тропічних країнах. Згідно даного винаходу пропонується гомогенна, прозора композиція циклоспорину, до складу якої не входить спирт, яка є чистою, 60 стабільною, вільнотекучою і яку можна легко відміряти в широкому температурному діапазоні від 157 до 45", що містить циклоспорин в гідрофільному середовищі носія, який включає пропіленгліколь, продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії і поліалкіленполіолю, поліоксиетилен гідровану касторову олію та гліцеролтриацетат або триацетин при слідуючому вмісті компонентів, мас.9о: 65 циклоспорин 1-25 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікації тригліцериду і поліалкіленполіолю натуральної рослинної олії 5-30 поліоксиетилен гідрована касторова олія 30-60 тріацетин 0,1-30
Краще, щоб такі композиції додатково включали олеїнову кислоту. Олеїнова кислота може бути присутньою в кількості 0-1095 мас.Краще, щоб продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії і поліалкіленполіолю являв би собою поліетиленгліколь б ефіри олії зерен абрикосу. Ще краще, щоб поліетиленгліколь 6 ефір олії зерен абрикосу являв би собою Лабрафіл М 1944. Краще, щоб поліоксиетилен 70 гідрована касторова олія являла б собою поліоксиетилен 40 гідровану касторову олію, відому під товарним знаком Кремофор КН 40 (Стетопрог КН 40).Краще, щоб інгредієнти в композиціях, що заявляються, були присутні в таких межах, мас.9о: циклоспорин 5-15 пропіленгліколь 15-45 продукт трансетерифікації тригліцериду і поліалкіленполіолю натуральної рослинної олії 7-20 поліоксиетилен гідрована касторова олія 35-55 тріацетин 1-10
Ще краще, щоб композиції згідно даного винаходу включали інгредієнти при слідуючому співвідношенні, масор: циклоспорин 8-12 пропіленгліколь 20-40 продукт трансетерифікації тригліцериду і поліалкіленполіолю натуральної рослинної олії 10-15 с поліоксиетилен гідрована касторова олія 40-50 Ге) тріацетин 2-5
Як один з інгредієнтів, композиція може включати в дуже незначній кількості антиоксиданти (0,005-0,01).Вміст інгредієнтів у вищевказаній композиції завжди дорівнює 10095. Композиція може бути іт) одержана для розбавлення як розчин для пиття чи уведена в м'які желатинові капсули. Термін "яку можна легко с відміряти" використано для позначення характерних рис циклоспорину. Циклоспорин потребує точного виміру дози внаслідок дуже вузького терапевтичного індексу. Більшість упаковок забезпечені піпеткою чи шприцом для о точного відмірювання дози. Це потребує того, щоб препарат являв собою рідкий розчин, який би дозволяв легко чн проводити необхідне відмірювання дози, а не був би напівгустою масою, крім того, розчин не повинен включати ніяких частинок, желеподібних утворень чи будь-якого осаду, який міг би викликати неоднорідність дозованого ів) розчину. Композиція згідно даного винаходу має всі необхідні властивості і, таким чином, її можна легко відміряти, що є необхідною умовою встановлення дози.Декілька композицій згідно даного винаходу з різним вмістом інгредієнтів були піддані випробуванням на можливість промислового виробництва та на стабільність « при зберіганні, і винахідникам пощастило в тому, що вони розробили таку композицію, яку можна легко виробляти і яка є стабільною при зберіганні протягом тривалого часу, що підтверджується прискореними т с випробуваннями на стабільність.Крім того, випробування на добровольцях показали, що композиція(ї) згідно "» даного винаходу відрізняються доброю біологічною доступністю циклоспорину і є біологічно еквівалентними з " промисловими продуктами. Результати порівняльного дослідження приведені в Таблицях І та ІІ.Далі винахід буде описано з посиланням на Приклади, які ніяким чином не обмежують суть винаходу.Приклад 1 (з рівня техніки) 1 -1 Компонент Кількість а) циклоспорин 1бОмг (- приблизно 10,595) - і б) маіїзин БбОмг (- приблизно 57895) з 50 в) Лабрафіл М 2125 ЗООмг (- приблизно 33,5965) всього: 9БОМГ сл
Одержана суміш при кімнатній температурі являла собою напівтверду масу, яку можна було використати тільки для приготування м'яких желатинових капсул. Приклад 2 (з рівня техніки)
Компонент Кількість
Ф) а) циклоспорин 1бОмг (- приблизно 10,595) ке б) маізин 490Омг (- приблизно 5295) в) Лабрафіл М 2125 ЗООмг (- приблизно 31,595) 6о г)Кремофор КН400 боОмг(- приблизно 6,395) всього: 9БОМГ
Одержана суміш при кімнатній температурі являла собою напівтверду масу, яку можна було використати тільки для приготування м'яких желатинових капсул. Приклад З (з рівня техніки) б5 НЯ
Компонент Кількість а) циклоспорин 10Омг (- приблизно 10,595) б) маізин 85Омг (- приблизно 5295) всього: 9БОМГ й й ня й й
Одержана суміш при кімнатній температурі являла собою напівтверду масу, яку можна було використати тільки для приготування м'яких желатинових капсул. Приклад 4 (з рівня техніки)
Компонент Кількість а) циклоспорин 100мг то б) пропіленгліколь 200мг в)Кремофор КН40 /ЗБОмг г)Лабрафіл М 1944 200мг д) маізин 15Омг 75 всього: 1000мг
Одержана композиція при температурі 257"-30"С являла собою прозору гомогенну рідину, однак при температурах нижче 20"С спостерігались відділення желеподібних утворень. Приклад 5
Компонент Кількість а) циклоспорин 200мг б) пропіленгліколь 240мг в)Кремофор КН40 /43Омг г) Лабрафіл М 1944 110мг д) тріацетин 20мг с 29 всього: 1000Ммг Ге)
Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 157-457"С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались. Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул. Пропіленгліколь юю змішували з Кремофор КВН 40 і нагрівали до 55-60", В одержаній суміші розчиняли циклоспорин. В одержаний с об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували. Потім додавали тріацетин і перемішували. Одержану суміш фільтрували. Приклад 6 ї- що ї-
Компонент Кількість а) циклоспорин 200мг ів) б) пропіленгліколь 2175мМг в)Кремофор КН40 /-425мМг г) Лабрафіл М 1944 100мг « д) тріацетин 18мг всього: 1000мг З с ч Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним -» при температурах 157-457"С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались. Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул. Пропіленгліколь змішували з Кремофор КН 40 і нагрівали до 55-60". В одержаній суміші розчиняли циклоспорин. В одержаний 1 об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували. Потім додавали тріацетин і перемішували. Одержану суміш -1 фільтрували. Приклад 7 -І Компонент Кількість а) циклоспорин 150мг о б) пропіленгліколь 260мг сл в)Кремофор ВН40 / 460мг г) Лабрафіл М 1944 110мг д) тріацетин 20мг всього: 1000мг і) Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним ко при температурах 157-457"С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались. Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул. Пропіленгліколь бо змішували з Кремофор КН 40 і нагрівали до 55-60". В одержаній суміші розчиняли циклоспорин. В одержаний об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували. Потім додавали тріацетин і перемішували. Одержану суміш фільтрували. Приклад 8
Компонент Кількість 65 а) циклоспорин Бомг б) пропіленгліколь ЗБОмМг в) Кремофор КН 40 420мг г) Лабрафіл М 1944 110мг д) тріацетин 20мг е) олеїнова кислота Бомг всього: 1000мг
Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 157-457"С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались. Таким чином, композицію /о Можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул. Пропіленгліколь змішували з Кремофор КН 40 і нагрівали до 55-60". В одержаній суміші розчиняли циклоспорин. В одержаний об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували. Потім додавали тріацетин і перемішували. Одержану суміш фільтрували. Приклад 9
Компонент Кількість а) циклоспорин 1омг б) пропіленгліколь 40Омг в)Кремофор КН40 /420мг г) Лабрафіл М 1944 150мг д) тріацетин 20мг всього: 1000мг
Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 157-457"С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались. Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул. Пропіленгліколь сч 29 змішували з Кремофор КН 40 і нагрівали до 55-602. В одержаній суміші розчиняли циклоспорин. В одержаний (9 об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували. Потім додавали тріацетин і перемішували. Одержану суміш фільтрували. Приклад 10
Компонент Кількість юю а) циклоспорин 100мг Ге! б) пропіленгліколь 240мг в) Кремофор КН 40 480мг в г) Лабрафіл М 1 944 160мг у д) тріацетин 20мг всього: 1000мг о
Пропіленгліколь змішували з Кремофор КН 40 і нагрівали до 55-60". В одержаній суміші розчиняли циклоспорин. В одержаний об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували. Потім додавали тріацетин і « перемішували. Одержану суміш фільтрували. Приклад 11. Спосіб одержання м'яких желатинових капсул циклоспорину. Недоліком відомих з рівня техніки композицій є міграція середовища носія, що містить розчинники но) с з вільними -ОН групами, зокрема етанол, до матеріалу оболонки, що призводить до осаджування активного з» інгредієнту в капсулах. Якщо спирт видалити, це також призводить до осадження активного інгредієнту. Для вирішення цієї проблеми ми несподівано виявили в композиції згідно даного винаходу, що підвищення вмісту середовища носія в композиції приблизно на 2095 під час уведення композиції в желатинову капсулу і зниження вмісту пластифікаторів (сорбітол і гліцерин) в складі оболонки капсули на 2095 дає змогу одержати м'які іні желатинові капсули, які при зберіганні досягають рівноваги та залишаються стабільними протягом всього часу -І зберігання, як це показано в Прикладах, що наведені нижче: Кількість капсул в партії: 100000 Склад композиції: -і а) циклоспорин Бкг з 50 б) середовище носія" ББкг сл "Додатково включає 2095 середовища носія Склад середовища носія і) пропіленгліколь /- 10,8кг ії) Кремофор КН 40 24,9кг її) Лабрафіл М 1944 18,1кг
Ф, їм) тріацетин 1,2кг іме)
Склад оболонки капсули 60 ї) желатин Бокг її) сорбітол кг ії) гліцерин кг їм) метилпарабен 240г 65 м) пропілпарабен 140г мі) вода АБкг мії) барвник 40ог ин тн тертю 01312131 3515111 8 | 8 5| | 12 Звсетдн| св
Мо ПО ПНЯ НОСИ НОНОСЧНННЯ НОАСУЧННЯ НООЕЧНН НАНОСЧННЯ ВОНО НАЗК НОНСЧННЯ ПАНА ЧННЯ НААН НАННЯ НАННЯ ів 7500 вало пово зтвзі тор вно маво 5ло зов вт тво вед? 16502 | 8535. 7800 рювлю палїоввдї моло во звови вів веде т312 ва? ил ява виз ов (аа тав ав пої 320 000 осо (1392 обо осо 000 000 во 1153. нини с щі о
С. В'- стандартне відхилення ю зо сч м ву люд 0212; 3, 5151 5| | 8 | з | 0 | 12 (всередн| св 17791792 009 000 бо 000 обо 000 000 000 000 000 опо ооо 005 тво) виде водо 222 22вло ов3лв ввіої вБовТ 1139 97524 8296 ввел5 Заєе 0 о - с 77750000 ббзотоввіле тввиз вввоо (взя евлх 18002 затв овт32бвояв| 002762 40355 21451. ї» 77750100 омез зало зорі зівве |віоз т0оді 15Бле БО Т3б5 (20961953 2357 17601 тб се 0и73ве озелв їзвло звтв6 4503 304 21396 61454826 ІЗБЗА 1497 988 197 ВАЗІ 4001732 вало лввав явив леді ті вало 00001220 лов | Баото вав
Фо тв ввит ооо оо (оо вита | вам по 000 000 000 | 000 вв | оюв. - нини - щи (0-24) сл
С. В'- стандартне відхилення

Claims (1)

  1. Формула винаходу Ф) ко (21) 98094707 (57) во 1. Гомогенна, вільна від спирту композиція циклоспорину, яка є чистою, прозорою, стабільною, вільнотекучою в межах температур від 15" до 45"С, яку можна легко відмірювати, та яка містить циклоспорин в середовищі гідрофільного носія, до складу якого входять пропіленгліколь, продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполіолю, поліоксіетиленгідрована касторова олія і гліцерилтриацетат або триацетин при такому вмісті інгредієнтів, мас. 90: бо циклоспорин 1-25 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполіолю 5-30 поліоксіетиленгідрована касторова олія 30-60 триацетин 0,1-30.
    2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить вказані інгредієнти при такому їх співвідношенні,
    мас. 9о: циклоспорин 5-15 то пропіленгліколь 15-45 продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполіолю 7-20 поліоксіетиленгідрована касторова олія 35-55 триацетин 1-10. 12 З. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить вказані інгредієнти при такому їх співвідношенні,
    мас. 9о: циклоспорин 8-12 пропіленгліколь 20-40 продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполіолю 10-15 поліоксіетиленгідрована касторова олія 40-50 триацетин 2-5.
    4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що при розбавленні її у водному середовищі вона дає розчин СМ циклоспорину, який сприяє його абсорбції. о
    5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою розчин для пиття.
    6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить олеїнову кислоту.
    7. Композиція за п. б, яка відрізняється тим, що містить олеїнову кислоту в межах 0-10 мас. 9о.
    8. Спосіб одержання м'яких желатинових капсул, які включають циклоспорин як активний інгредієнт в іт) середовищі носія, до складу якого входять пропіленгліколь, продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної с рослинної олії та поліалкіленполіолю, поліоксіетиленгідрована касторова олія і гліцерилтриацетат або триацетин при такому вмісті інгредієнтів, мас. 90: в. циклоспорин 1-25 - пропіленгліколь 10-50 ІС в) продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполіолю 5-30 поліоксіетиленгідрована касторова олія 30-60 триацетин 0,1-30, « в якому до вказаної композиції додають 10-25 9омас. надлишку носія, що компенсує таким чином втрату ваги /-- с внаслідок міграції вільних гідроксильних груп в оболонку капсули і перешкоджає осадженню активного а інгредієнта внаслідок втрати розчинника, та зменшують на 10-25 Уомас. вміст поліолів в оболонці капсули, таких ,» як сорбітол і гліцерин, які використовують як пластифікатори.
    9. Спосіб лікування станів чи симптомів з використанням циклоспорину з меншими побічними ефектами та при менших дозах циклоспорину, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість гомогенної композиції 1 циклоспорину, до складу якої не входить спирт і яка є чистою, прозорою, стабільною, вільнотекучою в межах -1 температур від 15" до 45"С, та яку можна легко відмірювати, причому вона включає циклоспорин в середовищі гідрофільного носія, до складу якого входять пропіленгліколь, продукт трансетерифікації тригліцериду - І натуральної рослинної олії та поліалкіленполіолю , поліоксіетиленгідрована касторова олія і гліцерилтриацетат юю 50 або триацетин при такому вмісті інгредієнтів, мас. 9о: с циклоспорин 1-25 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікації тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполіолю 5-30 поліоксіетиленгідрована касторова олія 30-60 о триацетин 0,1-30. іме) Начальник відділу О.В. Кучеренко во Виконавець Н.М. Чернецька Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA98094707A 1997-09-08 1998-09-04 Композиція, що містить циклоспорин, спосіб одержання желатинових капсул, що містять циклоспорин, та спосіб лікування станів чи симптомів з його використанням UA57725C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2532DE1997 IN188719B (uk) 1997-09-08 1997-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57725C2 true UA57725C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=11092786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98094707A UA57725C2 (uk) 1997-09-08 1998-09-04 Композиція, що містить циклоспорин, спосіб одержання желатинових капсул, що містять циклоспорин, та спосіб лікування станів чи симптомів з його використанням

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5945398A (uk)
JP (1) JP2942556B2 (uk)
KR (1) KR100308779B1 (uk)
AU (1) AU716855B2 (uk)
CA (1) CA2242476A1 (uk)
IN (1) IN188719B (uk)
MY (1) MY121006A (uk)
NZ (1) NZ331534A (uk)
UA (1) UA57725C2 (uk)
YU (1) YU49404B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6187747B1 (en) * 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) * 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6117904A (en) * 1999-09-03 2000-09-12 Murphy; Donald M. Treatment of pruritus
US6541517B1 (en) 1999-09-03 2003-04-01 Donald M. Murphy Treatment of skin disorders
JP2005506990A (ja) * 2001-10-19 2005-03-10 アイソテクニカ インコーポレーテッド 新規のシクロスポリン類似体のマイクロエマルションプレコンセントレート
BR0215187A (pt) * 2001-12-20 2004-11-16 Bernard Charles Sherman Composições farmacêuticas que compreendem uma ciclosporina, um tensoativo hidrofìlico e um tensoativo lipofìlico
DE502004005275D1 (de) * 2004-08-12 2007-11-29 Bauer Maschinen Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Bodenbearbeitung
JP2012188602A (ja) * 2011-03-12 2012-10-04 Yokohama Yushi Kogyo Kk 油脂組成物及び油脂組成物の製造方法
WO2014152269A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Warner Chilcott Company, Llc Pharmaceutical soft gelatin capsule dosage form with modified guar gum

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
CH614931A5 (uk) * 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4210581A (en) * 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
AU558155B2 (en) * 1982-02-01 1987-01-22 Sandoz Ltd. Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d
DE3406497A1 (de) * 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US4835002A (en) * 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
ES2033086T3 (es) * 1988-01-29 1993-03-01 Sankyo Company Limited Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica.
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
CN1077800C (zh) * 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
IL115742A (en) * 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant

Also Published As

Publication number Publication date
YU49404B (sh) 2005-11-28
US5945398A (en) 1999-08-31
KR19990029589A (ko) 1999-04-26
KR100308779B1 (ko) 2001-11-15
IN188719B (uk) 2002-11-02
CA2242476A1 (en) 1999-03-08
AU716855B2 (en) 2000-03-09
JPH11147835A (ja) 1999-06-02
AU7406898A (en) 1999-03-18
JP2942556B2 (ja) 1999-08-30
NZ331534A (en) 1999-10-28
MY121006A (en) 2005-12-30
YU38898A (en) 1999-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2257917C2 (ru) Самоэмульгирующиеся композиции для плохорастворимых в воде лекарственных препаратов
JP2662183B2 (ja) サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物
JP5491724B2 (ja) 生物学的利用能を向上した医薬組成物
JP2818298B2 (ja) サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物
US20010005726A1 (en) Oral micro-emulsion composition of silybin
US6187747B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
AU777740B2 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
RU2178293C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая циклоспорин, способ получения мягких желатиновых капсул
US6008191A (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
UA57725C2 (uk) Композиція, що містить циклоспорин, спосіб одержання желатинових капсул, що містять циклоспорин, та спосіб лікування станів чи симптомів з його використанням
EP1151755B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient
US6346511B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
AP1040A (en) A novel composition containing cyclosporin.
JP2002533401A (ja) シクロスポリン溶液
RU2207870C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента
KR0173349B1 (ko) 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물
KR20240150179A (ko) 사이클로스포린 a 담지 지질복합체 조성물 및 이의 제조방법
AU2003254754B2 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
CZ20012999A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy
KR19990047897A (ko) 사이클로스포린 함유 약학적 조성물
AU2006201547A1 (en) Pharmaceutical compostions for oral and topical administration
ZA200301928B (en) Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities.