JPH05186365A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH05186365A JPH05186365A JP4168946A JP16894692A JPH05186365A JP H05186365 A JPH05186365 A JP H05186365A JP 4168946 A JP4168946 A JP 4168946A JP 16894692 A JP16894692 A JP 16894692A JP H05186365 A JPH05186365 A JP H05186365A
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Abstract
を提供すること。 【構成】 1)1,2−プロピレングリコール、2)混合
モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、および3)界面活性
剤を含む担体媒質中に有効成分としてシクロスポリンを
含む医薬組成物。
Description
分がシクロスポリン類(cyclosporins)の環状ポリ−N−
メチル化ウンデカペプチドから選択される1種またはそ
れ以上の構成員を含む新規製剤に関するものである。例
えばイギリス国特許公開第2222770A号および同
第2228198A号並びに世界各国に対する均等内容
出願参照。
る通り、シクロスポリン類は、特に薬剤生物学的利用能
および患者の用量応答における変化性の問題を含め、特
に投与全般および製剤に関する非常に特異的な問題点を
呈する。これらおよび関連した問題点を解決するため、
イギリス国特許公開第2222770A号では、有効成
分としてシクロスポリンを含み、特にマイクロエマルジ
ョンまたはマイクロエマルジョン前濃縮物の形態をとる
製剤が開示されている。それらの組成物は、典型的には
1)親水相、2)親油相および3)界面活性剤を含む。具
体的には、上記親水相成分は、トランスクトールおよび
グリコフロールという商標名で市販されている公知生成
物並びに1,2−プロピレングリコールである。好まし
い親油相成分は、例えばミグリオール、キャプテック
ス、ミリトール、キャンプル、キャプテックス、ネオビ
ーおよびマゾールという商標名で市販されている公知中
鎖脂肪酸トリグリセリドであり、ミグリオール812が
最も好ましい。適当な界面活性成分には、特に天然また
は硬化植物油およびエチレングリコールの反応生成物、
例えばクレモフォーおよびニッコールという商標名で市
販されている公知生成物があり、クレモフォーRH40
およびニッコールHCO−40製品が特に好ましいもの
として示されている。イギリス国特許公開第22281
98A号は、シクロスポリン投与に関する問題点を解決
するための代替的手段を提案している。具体的には、そ
れは、油状成分が、トリグリセリドおよび(i)グリセリ
ン部分エステルまたは(ii)1,2−プロピレングリコー
ル完全または部分エステルまたは(iii)ソルビトール完
全または部分エステルの組み合わせを含む油基剤の製剤
を開示している。マイシンという商標名で市販されてい
る公知製品は、適当なトリ−および部分グリセリド成分
として提案されている。開示されている組成物は、さら
に界面活性成分、例えばクレモフォーRH40を含む
が、親水性成分、例えばエタノールを全く含まないのが
好ましい。記載および例証されている組成物は、それら
の成分を含まない。
興味深い生物学的利用能特性を有し、対象間および対象
内における生物学的利用能パラメーターの変化性が低
い、特に安定したシクロスポリン製剤が得られることが
見出された。それらの組成物は新規であり、本発明は、
その最も広い態様において、 1)1,2−プロピレングリコール、 2)混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、および 3)親水性界面活性剤 を含む担体媒質中に有効成分としてシクロスポリンを含
む医薬組成物を提供する。
ている「医薬組成物」という語は、個々の構成要素または
成分が、それら自体医薬的に許容し得るものである、例
えば経口投与が予測される場合、経口適用に好適または
許容し得るものである組成物を定義するものとして理解
される。本発明で適用されるシクロスポリン類は、技術
文献に記載され、知られている通り、例えば免疫抑制
剤、抗寄生虫剤および多重薬剤耐性除去用薬剤としての
医薬用途を有するシクロスポリン(cyclosporin)類のい
ずれかであり、特にシクロスポリンA(「シクロスポリ
ン」(Ciclosporin)としても知られており、以後Ciclosp
orinすなわちcyclosporin Aをこの名称で示す)、シクロ
スポリンG、[O−(2−ヒドロキシエチル)−(D)Ser]
8−「シクロスポリン」(Ciclosporin)および[3'−デス
ヒドロキシ−3'−ケト−MeBmt]1−[Val]2−「シクロ
スポリン」(Ciclosporin)がある。
しくはC12-20脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセ
リド、特にC16-18脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グ
リセリドから成る混合物を含む。前記モノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリド混合物の脂肪酸成分は、飽和および
不飽和の両脂肪酸残基を含み得る。しかしながら、好ま
しくは、それらは、不飽和脂肪酸残基、特にC18不飽和
脂肪酸残基、例えばリノレン酸、リノール酸およびオレ
イン酸残基により優勢的に構成され得る。好適には、成
分(2)は、重量にして少なくとも60%、好ましくは少
なくとも75%、さらに好ましくは85%またはそれ以
上の率でC18不飽和脂肪酸、例えばリノレン酸、リノー
ル酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセ
リド類を含む。好適には、それらは、重量にして20%
未満、例えば約15%または10%またはそれ未満の率
で飽和脂肪酸、例えばパルミチン酸およびステアリン酸
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類を含む。本発明
組成物中における成分(2)は、好ましくは優勢的にモノ
−、ジ−グリセリドにより構成され、例えば成分(2)の
総重量に対し、重量にして少なくとも50%、さらに好
ましくは少なくとも70%、例えば75%、80%、8
5%またはそれ以上の率でモノ−およびジ−グリセリド
を含む。本発明組成物中における成分(2)は、成分(2)
の総重量に対し、好適には約25〜約50%、好ましく
は約30〜約40%、例えば35〜40%の率でモノグ
リセリドを含む。本発明組成物中における成分(2)は、
成分(2)の総重量に対し、好適には約30〜約60%、
好ましくは約40〜約55%、例えば約48〜50%の
率でジグリセリドを含む。
にして好適には少なくとも5%、例えば約7.5〜約1
5%、例えば9〜12%の率でトリグリセリドを含む。
本発明組成物中における成分(2)は、個々のモノ−、ジ
−またはトリ−グリセリドを適当な相対比率で混合する
ことにより製造され得る。しかしながら、好都合には、
それらは、植物油、例えばへん桃油、グラウンドナッツ
油、オリーブ油、桃油、パーム油または好ましくはとう
もろこし油、ヒマワリ油またはベニバナ油、最も好まし
くはとうもろこし油とグリセリンとのエステル交換生成
物を含む。それらのエステル交換生成物は、一般に例え
ばステンレス鋼反応容器中、連続的に振り混ぜながら不
活性雰囲気中適当な触媒の存在下、高温で選ばれた植物
油をグリセリンと加熱して、エステル交換またはグリセ
リン分解させることにより得られる。モノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリド成分に加えて、それらのエステル交
換生成物はまた、一般に少量の遊離グリセリンを含む。
本発明組成物で使用される成分(2)に存在する遊離グリ
セリンの量は、遊離グリセリン+モノ−、ジ−およびト
リ−グリセリドの合計重量に対し、重量にして好ましく
は10%未満、さらに好ましくは5%未満、最も好まし
くは約1または2%である。ゼラチン軟カプセルを製造
する場合、好ましくはグリセリンは、ある程度まで例え
ば蒸留(実質的にグリセリン不含有のバッチを得る)によ
って最初に除去される。すなわち、本発明組成物で使用
される特に好適な成分(2)は、成分(2)の総重量に基づ
いた重量により示された量で下記成分: モノグリセリド:25または30〜50%、特に30〜
40%、 ジグリセリド:30または40〜60%、特に40〜5
5%、例45〜55%、 モノ−+ジ−グリセリド:>75%、特に>80%、
例、約85%、 トリ−グリセリド:少なくとも5%、 遊離グリセリン:<5%、好ましくは<2%または<1
% を含む。
(2)は、例えばメジン(Maisine)という商標名で市販さ
れている、とうもろこし油およびグリセリンのエステル
交換生成物である。それらの生成物は、少量のパルミチ
ン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリ
セリドと一緒にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ
−およびトリ−グリセリドにより優勢的に構成されてい
る(とうもろこし油自体は、約56重量%のリノール
酸、30重量%のオレイン酸、約10重量%のパルミチ
ン酸および約3重量%のステアリン酸成分により構成さ
れる)。マイシン[(フランス国)セデックス、69804
サンプリースト、ピー・オー・ボックス603、ヒェマ
ン・ド・ジュナ36のエタブリッスマン・ガテュフォッ
セ社から市販されている]に関する物理特性は、大体の
組成:遊離グリセリン−最大10%(典型的には3.9−
4.9%または「実質的にグリセリン不含有」のバッチ
で、約0.2%)、モノ−グリセリド−約35%(典型的
には30−40%または「実質的にグリセリン不含有」の
バッチで、例えば32−36%、例えば約36%)、ジ
−グリセリド−約50%(または「実質的にグリセリン不
含有」のバッチで、約46−48%)、トリ−グリセリド
−約10%(または「実質的にグリセリン不含有」のバッ
チで、約12−15%)、遊離オレイン酸含有率−約1
%である。メジンに関するさらに別の物理特性は、酸価
=最大約2、ヨウ素価=約85−105、鹸化価=約1
50−175である(フィードラー「レキシコン・デル・
ヒルフストッフェ」(Lexikon der Hilfsstoffe)、第3
改訂および拡充版(1989)、第2巻、768頁)。メ
ジンの脂肪酸含有率は、典型的にはパルミチン酸−約1
1%、ステアリン酸−約2.5%、オレイン酸−約29
%、リノール酸−約56%、その他−約1.5%であ
る。
いし8℃で24時間冷蔵庫中で保管した後、成分(2)、
例えばグリセリンエステル交換とうもろこし油は透明で
あり、試料を冷蔵庫から出した1時間後試料は室温で透
明である。好ましくは成分(2)は、低い飽和脂肪酸含有
率を有する。これらの必要条件を満たす成分(2)は例え
ば市販製品から得られ、例えば当業界で公知の分離技
術、例えば分離技術、例えば遠心分離と連結させた凍結
処理を施すことによって飽和脂肪酸成分を除去/不飽和
脂肪酸成分含有率を向上させる方法によりそこから得ら
れる。典型的には、合計飽和脂肪酸成分含有率は、成分
(2)の総重量に基づいた重量にして<15%、例えば<
10%または<5%である。成分(2)のモノ−グリセリ
ド・フラクションにおける飽和脂肪酸成分含有率の減少
は、分離技術後に観察され得る。すなわち、成分(2)
は、好ましくは出発物質の場合よりも少量の飽和脂肪酸
(例、パルミチン酸およびステアリン酸)および比較的大
量の不飽和脂肪酸(例、オレイン酸およびリノール酸)を
含有する。この発明の好ましい実施態様によると、典型
的な好ましい成分(2)は、成分(2)の総重量に基づく重
量にして32−36%のモノ-グリセリド、45−55
%のジ-グリセリドおよび12−20%のトリ-グリセリ
ドを含み得る。
る。クロマトグラフィーによりメチルエステルとして測
定された脂肪酸含有率 メチルリノレエート 53−63% メチルオレエート 24−34% メチルリノレナート 0−3% メチルアラケート 0−3% メチルパルミテート 6−12% メチルステアレート 1−3% 相対密度 0.94−0.96 水酸基値 140−210 ヨウ素値 110−120 ペルオキシド値 <4.0 遊離グリセリン <1.0 酸値 最大約2 鹸化数 約150−185 上記で概説された特徴に従う成分(2)を、以後「精製グ
リセリン-エステル交換とうもろこし油」と称す。好まし
い実施態様に従い新たに調製された成分(2)は、透明な
外観を呈し、20日を越える期間20℃−25℃の貯蔵
温度で透明なままである。「精製グリセリン-エステル交
換とうもろこし油」は、特にこの発明の組成物の製造に
対して提案されたものである。またそれらは、他の有効
成分の可溶化用途を有し、長期間安定した状態、例えば
透明な状態を維持するという利点を有し得る。それらは
本発明のさらに別の態様を構成する。従って、本発明
は、別の態様において、リノール酸およびオレイン酸モ
ノ-、ジ-およびトリ-グリセリド含有率が全部で組成物
全体の85%またはそれ以上となるようにモノ-、ジ-お
よびトリ-グリセリドの不飽和脂肪酸成分含有率を高め
るべく処理されたリノール酸およびオレイン酸モノ-、
ジ-およびトリ-グリセリドを優勢的に含む、とうもろこ
し油およびグリセリンのエステル交換生成物を提供す
る。
少なくとも10のHLBを有する。本発明組成物中の適
当な成分(3)の例は、下記のものである。 3.1 天然または硬化ひまし油およびエチレンオキシ
ドの反応生成物。それらの生成物は、公知方法で、例え
ばドイツ国公告公報1182388および151881
9で開示された方法に従い、例えば天然または硬化ひま
し油とエチレンオキシドを例えば約1:35〜約1:60
のモル比で反応させると共に、所望により生成物からポ
リエチレングリコール成分を除去することにより得られ
る。特に適当なのは、クレモフォーという商標名で市販
されている様々な界面活性剤である。特に適当なのは、
約50−60の鹸化価、酸価<1、ヨウ素価<1、含水
率(フィッシャー)<2%、約1453−1457のn
(D)60および約14−16のHLBを有するクレモフォ
ーRH40、約40−50の鹸化価、酸価<1、ヨウ素
価<1、含水率(フィッシャー)4.5−5.5%、および
約1453−1457のn(D)25および約15−17の
HLBを有するクレモフォーRH60、および約163
0の分子量(蒸気浸透圧測定法による)、約65−70の
鹸化価、約2の酸価、約28−32のヨウ素価および約
1471のn(D)25を有するクレモフォーELといった
製品である(フィードラー、「レキシコン・デル・ヒルフ
ストッフェ」(Lexikon der Hilfstoffe)、第3改訂
および拡充版(1989)、第1巻、326頁参照)。ま
た、このカテゴリーでの使用に適当なのは、ニッコール
(例、ニッコールHCO−40およびHCO−60)、エ
ムルジン(例、エムルジンRO40)、マペグ(例、マペ
グCO−40h)およびインクロカス(例、インクロカス
40)という商標名で市販されている様々な界面活性剤
である(フィードラー参照)。前記製品ニッコールHCO
−60は、次の特性を呈する硬化ひまし油およびエチレ
ンオキシドの反応生成物である:酸価約0.3、約47.
4の鹸化価、約42.5の水酸基価。約4.6のpH(5
%)、カラーAPHA=約40、mp=約36.0℃、凍結
点=約32.4℃、H2O含有率(%、KF)=0.03。
−脂肪酸エステル類、例、モノ−およびトリ−ラウリ
ル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、
例えばトウィーンという商標名で市販されている公知タ
イプのもの(フィードラー、前出、1300−1304
頁参照)。例えば下記のトウィーン製品がある。20[ポ
リオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、
21[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレー
ト]、40[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパ
ルミテート]、60[ポリオキシエチレン(20)ソルビタ
ンモノステアレート]、65[ポリオキシエチレン(20)
ソルビタントリステアレート]、80[ポリオキシエチレ
ン(20)ソルビタンモノオレエート]、81[ポリオキシ
エチレン(5)ソルビタンモノオレエート]、85[ポリオ
キシエチレン(20)ソルビタントリオレエート]。本発
明組成物で使用されるこの種類に属する特に好ましい製
品は、上記製品トウィーン40およびトウィーン80で
ある。
ル類、例えばミルジという商標名で市販されている公知
タイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル類
(フィードラー、前出、2、834−835頁参照)。本
発明組成物で使用されるこの種類の特に好ましい製品
は、D25=約1.1、mp=約40−44℃、HLB値=
約16.9、酸価=約0−1および鹸化価=約25−3
5を有するミルジ52製品である。 3.4 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコ
ポリマーおよびブロックコポリマー類、例えばプルロニ
ック、エンカリックスおよびポロキサマーという商標名
で市販されている公知タイプのもの(フィードラー、前
出、2、959頁参照)。本発明組成物で使用されるこ
の種類の特に好ましい製品は、mp=約52℃および約6
800−8975の分子量を有するプルロニックF68
製品である。本発明組成物で使用されるこの種類のさら
に別の好ましい製品は、ポロキサマー188製品であ
る。 3.5 ジオクチルスルホスクシネートまたはジ−[2−
エチルヘキシル]−スクシネート(フィードラー、前出、
1、107−108頁参照)。 3.6 燐脂質、特にレシチン類(フィードラー、前出、
2、943−944頁参照)。本発明組成物での使用に
適したレシチンには、特に大豆レシチンがある。 3.7 プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸
エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート
(ミグリオール840という商標名でも知られ、市販さ
れている)、プロピレングリコールジラウレート、プロ
ピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレン
グリコールイソステアレート、プロピレングリコールラ
ウレート、プロピレングリコールリシノレエート、プロ
ピレングリコールステアレートなど(フィードラー、前
出、2、808−809頁参照)。 3.8 ラウリル硫酸ナトリウム。 本発明に関する用途の場合、上記(3.1)項に記載され
た成分が最も好ましい。
組成物が「マイクロ−エマルジョン前濃縮物」である、す
なわちイギリス国特許公開第2222770A号11〜
12頁に記載されたマイクロ−エマルジョン前濃縮系の
特性を有するような相対比率で本発明組成物中に存在す
る(前記系を定義するため、前記特許の内容を引用して
説明の一部とする)。すなわち、本発明組成物は、好ま
しくは特にo/w(水中油)マイクロエマルジョンを与える
タイプに属する「マイクロエマルジョン前濃縮物」であ
る。また本発明は、(4)水と一緒に成分(1)、(2)およ
び(3)を含み、マイクロエマルジョンである組成物を包
含するものとして理解される。イギリス国特許公開第2
222770A号で指摘されている通り、マイクロエマ
ルジョン前濃縮系の親水相、すなわち本発明組成物にお
ける成分(1)は、親水相成分として1種またはそれ以上
の追加成分、例えば低級(例、C1-5)アルカノール類、
特にエタノールを含み得る。それらの成分は、一般に成
分(1)を部分的に置き換えた形で存在する。本発明組成
物におけるエタノールの使用が必須ではない場合、例え
ば貯蔵特性を改善する手段として、特にカプセル封入後
のシクロスポリン沈澱の危険性を低減化するために、組
成物をゼラチン軟カプセル封入形態で製造すると特に有
利であることが見出された。すなわち、貯蔵寿命安定性
は、親水相の追加成分として低級アルカノールを使用す
ることにより延長され得る。好適には、親水相成分、す
なわち成分(1)、1,2−プロピレングリコール、また
は成分(1)+親水相共成分(複数もあり得る)、例えばエ
タノールは、本発明組成物中、親水相成分(複数もあり
得る)+成分(2)および(3)の総重量に基づいた重量に
して1.0または2.5〜50%、好ましくは5〜40
%、さらに好ましくは10〜35%、例えば15%より
大、例えば約20〜約30%の量で存在する。
えばエタノールは、組成物の総重量に基づいた重量にし
て好適には約20%以下、好ましくは約10または15
%以下、例えば約5〜10または15%の量で存在す
る。すなわち、前記共成分は、親水相成分(例、1,2−
プロピレングリコール+エタノール)の総重量に基づい
た重量にして好適には約25〜75%の量で存在し、さ
らに好ましくは、それは50%未満、例えば25〜50
%、例えば約30、40または50%の量で存在する。
好適には、成分(2)は、本発明組成物中、親水相成分
(複数もあり得る)+成分(2)および(3)の総重量に基づ
いて5〜65%、好ましくは15〜45%、さらに好ま
しくは20〜40%、例えば約25〜約35%の量で存
在する。好適には、成分(3)は、本発明組成物中、親水
相成分(複数もあり得る)+成分(2)および(3)の総重量
に基づいて25〜75%、好ましくは30〜60%、例
えば約55または60%の量で存在する。好適には、本
発明組成物は、組成物の総重量に基づいた重量にして約
1または2〜30%、好ましくは5〜20または25
%、さらに好ましくは7.5〜15%、例えば約10%
の比率でシクロスポリンを含有する。
スポリン(例、「シクロスポリン(Ciclosporin)」)を含む
本発明組成物中における、親水相成分、すなわち1,2
−プロピレングリコール、成分(2)、例えば「精製グリ
セリン−エステル交換とうもろこし油」、および成分
(3)、例えばクレモフォーRH40の相対濃度に関する
3方向プロットを表す。担体成分の相対濃度は、0から
100%まで矢印で示された方向で増加する。本発明組
成物の場合、親水相成分(複数もあり得る)、成分(2)お
よび成分(3)の相対比率は、好適にはシェード(縦線)領
域X内に存在する。そのように規定された組成物は、安
定性が高く、水を加えると1500オングストロームよ
り小さい平均粒子サイズを有するマイクロエマルジョン
を提供し得、24時間より長い期間にわたって安定した
状態のマイクロエマルジョン前濃縮物である。反対に、
領域A、BおよびCにおける組成物は、各々(A)変色、
(B)相分離および(C)混濁し易い水性系を与える。従っ
て、図1の線Xにより画定された相対比率で親水相成分
(複数もあり得る)および成分(2)および(3)を含む本発
明組成物は特に好ましい。前述した通り1,2−プロピ
レングリコール成分がエタノールにより部分的に置き換
えられている場合、図1の領域Xはプロット内上方、す
なわち高い成分(3)濃度の方向に僅かにシフトする。し
かしながら、このシフトは、数パーセントのみの上方転
移を表しているのであり、得られたプロットを実質的に
改変しているのではない。
より示されている通り、優れた安定特性を示し、例えば
3年以下およびさらに長い貯蔵寿命安定性を有する。ま
た、本発明による組成物は、さらに別の添加剤または成
分、例えば[例、酸化防止剤アスコルビルパルミテー
ト、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒド
ロキシトルエン(BHT)およびトコフェロール類、例、
α−トコフェロール(ビタミンE)]および/または保存
剤を、例えば組成物の全重量に対して約0.05〜1重
量%の量で、または甘味剤もしくは風味改良剤を例えば
組成物の全重量に対して約2.5または5重量%以下の
量で含み得る。
えば後記実施例に記載されている、シクロスポリンのレ
ベルを測定するための特異的モノクローナル・キットを
用いた例えば健康な患者における例えば標準生物学的利
用能試験で示されている通り、達成されるコンシステン
シーおよび高レベルの生物学的利用能の両方に関して特
に有利な特性を呈することが見出された。特に、本発明
組成物は、「シクロスポリン」の市販経口形態と特に高脂
肪食品について観察された顕著な食物相互作用の存在が
見られないため、シクロスポリン類(例、「シクロスポリ
ン(Ciclosporin)」)の改善された経口投与形態を提供す
る。さらに、本発明組成物における薬物動力学的パラメ
ーターの対象間および対象内変動性は、「シクロスポリ
ン」の市販経口形態の場合よりも著しく低いものとなり
得る。具体的には、食物摂取を伴う場合および食物摂取
を伴わない場合の薬物動力学的パラメーター間、または
同じく昼間吸収および夜間吸収間の差異は、本発明組成
物を投与することにより排除され得る。すなわち、本発
明による新規組成物の場合、薬物動力学的パラメータ
ー、例えば吸収および血液レベルは、驚くべきことによ
り予測可能となったため、この新規剤型は「シクロスポ
リン」の不安定な吸収性に伴う投与の問題を排除し得
る。さらに、本発明組成物は、吸収不良患者、例えば肝
臓移植患者または小児科患者における生物学的利用能の
改善を呈し得る。特に、それらの組成物は、消化管に存
在する界面活性物質、例えば胆汁塩類と混合しても化学
反応を起こさないことが見出された。すなわち、それら
は、前記の天然界面活性剤を含む水性系に充分に分散可
能であるため、安定性があり、シクロスポリンの沈澱ま
たは微細粒子構造の他の崩壊を呈しないマイクロエマル
ジョン系をその場で提供し得る。経口投与に対する上記
系の機能は、特定の時間または所定の個体における胆汁
塩類の相対的存在または非存在とは無関係であり、およ
び/またはそれによって損なわれることはない。
床試験で示されている通り耐容性良好である。本発明組
成物は、好ましくは例えば経口投与可能なカプセル、例
えばゼラチン軟または硬カプセル中へ充填することによ
り、単位用量形態で製剤化され得るが、所望ならば飲用
液形態で製剤化され得る。組成物が単位用量形態である
場合、各単位用量は好適には10ないし200mgのシク
ロスポリン、さらに好適には10ないし150mg、例え
ば15、20、25、50または100mgのシクロスポ
リンょ含有する。それらの単位用量形態は、1日1回、
2回または3回ないし5回(特定の治療目的、治療の段
階等により異なる)の投与に適している。別法として、
経口投与に適した本発明組成物に(4)水または他の水性
系を含ませることにより、飲用に適したマイクロエマル
ジョン系が提供され得る。前述したことに加えて、本発
明はまた、前記医薬組成物の製造方法であって、前述の
成分(1)、成分(2)および成分(3)を緊密混合し、必要
ならば得られた組成物を単位用量形態に製剤化、例えば
前記組成物をゼラチン、例えば軟または硬ゼラチンカプ
セル中へ充填することを含む方法を提供する。
「マイクロエマルジョン前濃縮物」またはマイクロエマル
ジョン形態である前記医薬組成物の製造方法であって、
マイクロエマルジョン前濃縮物が得られる成分(1)、
(2)および(3)の相対比率で、成分(1)、成分(2)およ
び成分(3)を、所望によりさらに別の成分または添加
物、特に親水相共成分、例えばエタノールと緊密混合
し、必要ならば得られた組成物を単位用量形態に製剤化
するか、またはマイクロエマルジョンを得るのに充分な
水または水性溶媒と得られた組成物を合わせることを含
む方法を提供する。以下、実施例により、1〜5単位用
量/日の投与で、例えば移植拒絶の抑止または自己免疫
疾患の処置での使用に適した単位用量形態である、本発
明組成物の説明を行う。実施例は、特定の「シクロスポ
リン」に関して記載されている。しかしながら、他のシ
クロスポリン、特に[O−(2−ヒドロキシエチル)−
(D)−Ser]8−「シクロスポリン」(以後、化合物Zと称
す)を用いても均等な組成物が得られる。
造。実質的にグリセリン不含有のグリセリン−エステル
交換とうもろこし油(必要ならば、透明混合物を得るた
めに加熱後)をゆっくりと+20℃の温度に冷却し、こ
の温度を一夜保つ。連続フロー遠心分離における120
00Gの加速および103kg/時の流速での第一段階遠
心分離において、液体相(62kg/時)および沈降物含有
相(41kg/時)が得られる。液体相をゆっくりと+8℃
に冷却し、この温度で一夜保つ。12000Gの加速お
よび流速112kg/時による第二段階遠心分離におい
て、液体相(76.2kg/時)および沈降物含有相(35.
8kg/日)が得られる。液体相は、「精製グリセリン−エ
ステル交換とうもろこし油」である。別法として、例え
ば+20℃、+10℃および+5℃での3段階で遠心分
離を行うことにより、改善された生成物が得られる。こ
の方法は、出発物質と比較した場合の精製グリセリン−
エステル交換とうもろこし油におけるモノグリセリド成
分の僅かなパーセンテージ減少(例、38.3%と比べて
35.6%)を特徴とする。
比較は次の通りである。 化合物 沈降物(%) 透明溶液(%) 1.モノパルミテート 19.1 3.4 2.モノリノレエート+モノオレエート 23.4 27.0 3.モノステアレート 5.7 <2 4.ジリノレエート+ジオレエート 35.4 44.7 5.他のジグリセリド類 7.7 10.4 6.トリグリセリド類 8.7 12.5 これらの製品から得られた精製生成物における成分の典
型的含有率を下表に列挙する。 成分の組成(w/w%) 成分 精製グリセリン−エステル交換とうもろこし油 グリセリド:モノ 33.3 ジ 52.1 トリ 14.6 脂肪酸: パルミチン酸(C16) 7.8 ステアリン酸(C18) 1.7 オレイン酸(C18:1) 31.6 リノール酸(C18:2) 57.7 グリセリン含有率 <1%
再び撹はんしながら(2)および(3)を得られた溶液に加
える。得られた混合物をサイズ1のゼラチン硬カプセル
に充填し、例えばクアリ-シール技術を用いて密封す
る。50および100mgの「シクロスポリン」を含む組成
物も、同様に示された量で下記に示された成分を用いる
ことにより製造される。この実施例では、精製油=実施
例1記載の「精製グリセリン−エステル交換とうもろこ
し油」またはメジン、例えば実質的にグリセリン不含有
のメジンである。100mgシクロスポリン、例えば「シ
クロスポリン」を含む組成物。
化合物Zを含む均等な組成物が製造され得る。すなわ
ち、「シクロスポリン」の代わりに50mgの化合物Zを含
む組成物Dが製造され得る。
セルの場合と比較した。12匹の雄ビーグル犬に経口投
与した後、クロスオーバー・デザインで剤型を比較し
た。「シクロスポリン」の薬物動力学的プロフィールを2
4時間にわたって全血で測定した。血液濃度対時間曲線
の曲線下面積(AUC)、CmaxおよびTmaxを測定した。 形態: 100mg「シクロスポリン」用量/イヌ。 本発明による組成物I(ゼラチン軟カプセル):「 シクロスポリン」 100mg 1)1,2−プロピレングリコール 75mg 1a)エタノール 150mg 2)精製グリセリン−エステル交換とうもろこし油 345mg 3)クレモフォーRH40 405mg 合計 1075mg/用量
を首尾よく完了した。薬剤投与の20時間前、食物を撤
去したが、動物には実験開始時まで自由に水への接近を
許した。午前中早くに(ほぼ午前8時頃)胃管栄養法によ
り動物へ用量形態を投与し、次いで20mlのNaCl0.
9%溶液を与えた。投与の3時間後、再び動物を水およ
び食物へ自由に接近させた。同じ動物への2回投与間に
は1週間の洗浄期間が必要であった。 血液試料採取 薬剤経口投与の15分前、30分、1、1.5、2、
3、4、6、8、12および24時間後に、滅菌針(直
径約1.2mm)を用いて頭部大静脈(前腕)から2mlの血液
試料(またはブランク試料については5ml)を採取し、E
DTAを含む5mlのプラスチック管に集めた。薬剤検定
まで血液試料を約−18℃で貯蔵した。血液試料を「シ
クロスポリン」−特異的ラジオイムノアッセイ(RIA)
により分析した。イヌにおける「シクロスポリン」のメジ
アン血液濃度を添付図面2にプロットする。台形規則を
用いて血中薬剤濃度対時間曲線下面積(AUC)を計算し
た。分散分析(CV)を行い、ツキー(Tukey)試験により
平均AUC、CmaxおよびTmaxを統計的に比較した。得
られた結果を下表に示す。
検出され得なかった。 結論: 本発明組成物(組成物I)は、「シクロスポリン」
の市販ゼラチン軟カプセルの場合よりも著しく高い生物
学的利用能(係数1.5)を有する。図2は、組成物Xお
よび組成物Iを各々100mg用量で1回経口投与した後
に特異的モノクローナルRIAにより測定された平均全
血「シクロスポリン」濃度を示す。血液濃度(ng/mlで)を
縦方向に記録し、時間を横方向に記録する。
組成物の投与後に測定可能であるため、「シクロスポリ
ン」の生物学的利用能を比較する。 投与形態:1カプセル当たり100mg「シクロスポリ
ン」。 組成物番号8(「精製グリセリン−エステル交換とうもろ
こし油」を含む実施例2によるもの)、ゼラチン軟カプセ
ル中。 方法:48名の健康な男性対象により試験を遂行した。
参加者の各々は、8回投与のうちの4回を受けた(2用
量の組成物8および同2用量の組成物X)。参加者を、
並行デザインに従い各々24名の対象から成る2つのサ
ブグループに無作為に割り当てた。グループIの対象に
は200mgおよび600mgの「シクロスポリン」を投与
し、グループIIの対象には400mgおよび800mgを
投与した。2グループの各々の中で、各処置間に2週間
の洗浄期間をおき、平衡4方向クロスオーバー・デザイ
ンに基づいて試験を行った。薬物摂取の1分前、次いで
薬物摂取の15分、30分、45分、1時間、1.5時
間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、
4.5時間、5時間、6時間、8時間、20時間、12
時間、16時間、20時間、24時間、28時間、32
時間、36時間、40時間および48時間後に全血中
「シクロスポリン」測定用血液試料を採取した。全血中に
おける個々の「シクロスポリン」濃度を、特異的RIA方
法により各血液試料について測定した。定量限界は1
2.5ng/mlであった。
るAUC(0-48h)値は、組成物Xの投与後よりも組成物
8の投与後の方が全用量濃度で著しく高かった。200
mg、400mgおよび600mg用量レベルのピーク濃度
(Cmax)は、組成物8の投与後に幾分早く現れた(下表参
照)。 表: ヒトにおける「シクロスポリン」の生物学的利用
能。様々な用量の組成物Xおよび組成物8の単一経口投
与後におけるAUC(0-48h)、CmaxおよびTmaxの平均
(±SD)値。
物Xの相対的生物学的利用能は、投与用量により異なる
が、170%ないし233%間で評価された(下表参
照)。 表: 組成物8対組成物Xの相対的生物学的利用能
X)の場合と比べて、少なくとも係数1.7といったヒト
における著しく高い生物学的利用能を有する。添付の図
3は、各1回経口投与後の組成物Xの平均AUC(0-
48h)値(白い三角形)対組成物8の平均AUC(0-48h)値
(黒丸)のグラフを示す図である。実施例4で得られた通
り、「シクロスポリン」のAUC値(ng.時/ml)は縦方向
であり、用量は横方向である。組成物8の吸収程度(A
UC(0-48h)値に関して)は用量とは無関係であると思わ
れるが、組成物Xの吸収程度は用量の増加に伴い下降し
ていた(図3参照)。
ールおよびクロモフォーRH40からなる3成分系の性
質を表わすグラフである。
すグラフである。
すグラフである。
Claims (38)
- 【請求項1】 1)1,2−プロピレングリコール、2)
混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、および3)界面
活性剤を含む担体媒質中に有効成分としてシクロスポリ
ンを含む医薬組成物。 - 【請求項2】 成分(2)が、C12-C20脂肪酸モノ−、
ジ−およびトリ−グリセリドを含む、請求項1記載の組
成物。 - 【請求項3】 成分(2)が、リノレン酸、リノール酸お
よびオレイン酸を含む、請求項2記載の組成物。 - 【請求項4】 成分(2)が植物油のエステル交換生成物
を含む、請求項2または3記載の組成物。 - 【請求項5】 植物油がとうもろこし油である、請求項
4記載の組成物。 - 【請求項6】 植物油がグリセリンによりエステル交換
されている、請求項4または5記載の組成物。 - 【請求項7】 遊離グリセリン含有率が1%未満であ
る、請求項2〜6のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項8】 成分(2)がメジン(Maisine)を含む、請
求項6または7記載の組成物。 - 【請求項9】 成分(2)が「精製グリセリン-エステル交
換とうもろこし油」を含む、請求項6または7記載の組
成物。 - 【請求項10】 成分(2)が、リノール酸およびオレイ
ン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド含有率が全部
で組成物全体の85%またはそれ以上となるようにモノ
−、ジ−およびトリ−グリセリドの不飽和脂肪酸成分含
有率を高めるべく処理されたリノール酸およびオレイン
酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを優勢的に含
む、とうもろこし油およびグリセリンのエステル交換生
成物である請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物を
含む、請求項9記載の組成物。 - 【請求項11】 成分(2)が、成分(2)の総重量に対
し、重量にしてモノ−グリセリドを約30%〜約40
%、ジ−グリセリドを約45%〜約55%およびトリ−
グリセリドを少なくとも5%の率で含む、請求項1〜1
0のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項12】 成分(2)が、成分(2)の総重量に対
し、重量にしてモノ−グリセリドを約32%〜約36
%、ジ−グリセリドを約45%〜約55%、およびトリ
−グリセリドを約12%〜約20%の率で含む、請求項
11記載の組成物。 - 【請求項13】 成分(3)が少なくとも10のHLB値
を有する、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成
物。 - 【請求項14】 成分(3)が、天然または硬化ひまし油
およびエチレンオキシドの反応生成物を含む、請求項1
〜13のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項15】 成分(3)がクレモフォーRH40を含
む、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項16】 担体媒質が追加的に親水相共成分を含
む、請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項17】 親水相共成分がエタノールである、請
求項16記載の組成物。 - 【請求項18】 マイクロエマルジョン前濃縮物であ
る、請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項19】 単位用量形態である、請求項1〜18
のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項20】 ゼラチン封入形態を含む、請求項19
記載の組成物。 - 【請求項21】 追加的に水または水相を含み、マイク
ロエマルジョンである、請求項1〜20のいずれか1項
記載の組成物。 - 【請求項22】 成分(1)+存在する親水相共成分が、
親水相成分(1)+成分(2)および(3)の10〜35重量
%を構成する、請求項1〜21のいずれか1項記載の組
成物。 - 【請求項23】 親水相共成分が、成分(3)および親水
相共成分の合計重量の約25〜75%の量で存在する、
請求項22記載の組成物。 - 【請求項24】 成分(2)が、親水相成分(複数もあり
得る)+成分(2)および(3)の総重量に基づき20〜4
0%の量で存在する、請求項1〜23のいずれか1項記
載の組成物。 - 【請求項25】 成分(3)が、親水相成分(複数もあり
得る)+成分(2)および(3)の総重量に基づき30〜6
0%の量で存在する、請求項1〜24のいずれか1項記
載の組成物。 - 【請求項26】 7.5〜15%の率でシクロスポリン
を含む、請求項1〜25のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項27】 シクロスポリンとして「シクロスポリ
ン」(Ciclosporin)を含有する、請求項1〜26のいず
れか1項記載の組成物。 - 【請求項28】 シクロスポリンとして[O−(2−ヒド
ロキシエチル)−(D)Ser]8−「シクロスポリン」(Ciclo
sporin)を含む、1〜26のいずれか1項記載の組成
物。 - 【請求項29】 シクロスポリンとして[3'−デスヒド
ロキシ−3'−ケト−MeBmt]1−[Val]2−「シクロスポ
リン」(Ciclosporin)を含む、1〜26のいずれか1項
記載の組成物。 - 【請求項30】 シクロスポリン(cyclosporin)として
「シクロスポリン」Gを含む、請求項1〜26のいずれか
1項記載の組成物。 - 【請求項31】 リノール酸およびオレイン酸モノ−、
ジ−およびトリ−グリセリド含有率が全部で組成物全体
の85%またはそれ以上となるようにモノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリドの不飽和脂肪酸成分含有率を高める
べく処理されたリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ
−およびトリ−グリセリドを優勢的に含む、とうもろこ
し油およびグリセリンのエステル交換生成物。 - 【請求項32】 遊離グリセリン含有率が5%未満であ
る、請求項31記載の生成物。 - 【請求項33】 遊離グリセリン含有率が約1%であ
る、請求項32記載の生成物。 - 【請求項34】 処理が、凍結技術によるモノ−、ジ−
およびトリ−グリセリドの飽和脂肪酸成分含有物の除去
によるものである、請求項31〜33のいずれか1項記
載の生成物。 - 【請求項35】 モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
の総飽和脂肪酸成分含有率が15%未満である、請求項
31〜34のいずれか1項記載の生成物。 - 【請求項36】 モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド
の総パルミチン酸およびステアリン酸成分含有率が15
%未満である、請求項31〜35のいずれか1項記載の
生成物。 - 【請求項37】 組成物の総重量に基づき、重量にして
モノ−グリセリドを約30%〜約40%、ジ−グリセリ
ドを約45%〜約55%、およびトリ−グリセリドを少
なくとも5%の率で含む、請求項31〜36のいずれか
1項記載の生成物。 - 【請求項38】 適当な触媒の存在下、高温でグリセリ
ンと共にとうもろこし油を加熱してグリセリン−エステ
ル交換を行わせ、分離技術と結合させた凍結方法により
前記生成物を精製することを含む、請求項31〜37の
いずれか1項記載の精製グリセリン−エステル交換とう
もろこし油を得る方法。
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