FI109454B - Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109454B
FI109454B FI922958A FI922958A FI109454B FI 109454 B FI109454 B FI 109454B FI 922958 A FI922958 A FI 922958A FI 922958 A FI922958 A FI 922958A FI 109454 B FI109454 B FI 109454B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
component
weight
composition
process according
components
Prior art date
Application number
FI922958A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI922958A0 (fi
FI922958A (fi
Inventor
Jacky Vonderscher
Birgit Hauer
Ulrich Posanski
Armin Meinzer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10697415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI109454(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI922958A0 publication Critical patent/FI922958A0/fi
Publication of FI922958A publication Critical patent/FI922958A/fi
Priority to FI961513A priority Critical patent/FI116199B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109454B publication Critical patent/FI109454B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils
    • C11C3/06—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils with glycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Description

109454
MENETELMÄ FARMASEUTTISEN KOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien galeenisten valmisteiden valmistamiseksi, erityisesti 5 uusien galeenisten valmisteiden, joissa aktiivinen aineosa koostuu yhdestä tai useammasta jäsenestä, jotka kuuluvat syklo-sporiiniluokan muodostaviin syklisiin poly-N-metyloituihin undekapeptideihin - ks. esim. patenttijulkaisut GB 2 222 770 A ja 2 228 198 A ja 10 muissa maissa jätetyt, näitä vastaavat julkaisut, val mistamiseksi .
Kuten edellä mainituissa GB julkaisuissa on esitetty, syklosporiinien antoon yleensä ja erityisesti niitä sisältäviin galeenisiin valmisteisiin liittyy 15 erittäin spesifisiä ongelmia, joista mainittakoon lää keaineen hyötyosuutta ja potilaiden annosvasteiden vaihtelua koskevat ongelmat.
Näiden ja vastaavien ongelmien ratkaisemiseksi julkaisussa GB 2 222 770 A on esitetty galeenisia val- 20 misteita, jotka sisältävät syklosporiinia aktiivisena aineosana ja jotka ovat mm. mikroemulsio- tai mik- roemulsioesikonsentraatin muodossa. Tällaiset koostu- mukset sisältävät tyypillisesti 1) hydrof iilistä faa- ·· | siä, 2) lipofiilista faasia ja 3) pinta-aktiivista : 25 ainetta. Hydrofiilisina faasikomponentteina on erityi- ;*,· sesti mainittu tuotteet, jotka tunnetaan ja saadaan .·. : kaupallisesti tavaramerkeillä Transcutol ja Glycofurol, » · ·;·, sekä 1,2-propyleeniglykoli. Edullisina lipofiilisen faasin komponentteina on mainittu keskipitkäketjuiset 30 rasvahapon triglyseridit, jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkeillä Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee ja Mazol, Miglyol 812 ollessa • f; kaikkein edullisin. Sopiviin pinta-aktiivisiin kom- .·*·. ponentteihin kuuluu erityisesti luonnon tai hydrattujen * i · y _ 35 kasviöljyjen ja etyleeniglykolin reaktiotuotteet. Näis- ’· tä mainitaan esimerkkeinä tuotteet, jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkeillä Cremophor ja 2 109454
Nikkol, Cremophor RH40 ja Nikkol HCO-40 ollessa erityisen edullisia.
Patenttijulkaisu GB 2 228 198 A tuo esiin vaihtoehtoisen ratkaisumallin syklosporiinin antoon 5 liittyviin vaikeuksiin. Julkaisussa on esitetty öljypohjaisia valmisteita, joissa öljykomponentti sisältää triglyseridin ja (i) glyserolin osaestereiden tai (ii) 1,2-propyleeniglykolin koko- tai osaestereiden tai (iii) sorbitolin koko- tai osaestereiden yhdistelmän.
10 Tuotteita, jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Maisine, ehdotetaan sopiviksi tri- ja osaglyseridikomponenteiksi. Esitetyt koostumukset sisältävät lisäksi pinta-aktiivisen komponentin, esim. Cremophor RH40, mutta ne ovat edullisesti hydrofiilisiä 15 komponentteja kuten etanolia sisältämättömiä. Julkai sussa kuvatut ja esimerkkeinä esitetyt koostumukset eivät sisällä tällaisia komponentteja.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti nyt on yllättäen havaittu, että on mahdollista valmistaa hyvin 20 stabiileja syklosporiinia sisältäviä galeenisia valmis teita, joilla on erityisen mielenkiintoisia hyöty-osuusominaisuuksia ja pienentynyt vaihtelevuus sekä eri . : : kohteiden välillä että yhdellä kohteella (inter- ja intra-kohde) saaduissa hyötyosuusparametreissä. Täl-25 laisten koostumusten ollessa uusia, keksintö tuo esiin ·, ; laajemmassa mielessä: '. ’. Menetelmän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jossa valmistetaan koostumus, joka sisältää 1 - 30 % '·' * syklosporiinia aktiivisena aineena ja 70 - 90 % kanta- 30 ja-ainetta, joka sisältää: 1) 10 - 50 % 1,2-propyleeniglykolia, • * » • : 2) 5 - 65 % C12-20 rasvahappojen mono-, di-, ja tri- . '·, glyseridisekoitusta, joka on saatu kasviöljyn ja glyse- rolin transesterifikaatiosta ja 35 3) pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-arvo on ainakin : ’·’· 10, ja jossa menetelmässä komponentti (1), komponentti (2) ja komponentti (3) sekoitetaan syklosporiinin kans- 3 109454 sa ja tarvittaessa saatetaan saatu seos yksikköannoksen muotoon.
Farmaseuttisella koostumuksella tarkoitetaan tässä ja vaatimusten yhteydessä koostumuksia, joiden 5 yksittäiset komponentit tai aineosat ovat itsessään farmaseuttisesti hyväksyttäviä, esim. oraalisen annon tapauksessa sopivia tai hyväksyttäviä oraalista antoa varten.
Esillä olevassa keksinnössä voidaan käyttää 10 mitä tahansa syklosporiinia, jolla on farmaseuttista hyödynnettävyyttä, esim. immunosuppressiivisena aineena, antiparasiittisena aineena ja multi- lääkeresistenssia kumoavana aineena, ja joka on alalla tunnettu ja kuvattu, erityisesti syklosporiini A:ta 15 (tunnetaan myös nimellä siklosporiini, jota käytetään tässä hakemuksessa tästä eteenpäin), syklosporiini G:tä, [O-(2-hydroksietyyli)-(D)Ser]8-siklosporiinia, ja [3'-deshydroksi-3'-keto-MeBmt]1-[Vai]2-siklosporiinia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu-20 jen koostumusten komponentteihin (2) kuuluu edullisesti Ci2-2o^asvahappojen mono-, di- ja tri-glyseridejä, erityisesti Ci6-i8rasvahappojen mono-, di- ja triglyseride-: jä. Mainittujen mono-, di- ja tri-glyseridien seosten j rasvahappokomponentti voi sisältää sekä tyydytettyjä .··.·, 25 että tyydyttämättömiä rasvahappotähteitä. Ne koostuvat /·, ; kuitenkin edullisesti pääasiallisesti tyydyttämättömis- ! ! tä rasvahappotähteistä, erityisesti Cis- tyydyttämättömistä rasvahappotähteistä, kuten linolee-*·' ‘ ni-, linoli- ja öl jyhappotähteistä. Komponentti (2) 30 sisältää sopivasti ainakin 60 p-%, edullisesti ainakin 75 p-%, edullisemmin 85 p-% tai enemmän, '"/· Cistyydyttämättömän rasvahapon, esim. linoleeni-, lino- ; ,·, li- ja öljyhapon, mono-, di- ja triglyseridejä. Ne sisältävät sopivasti alle 20 p-%, esim. n. 15 p-% tai 35 10 p-% tai vähemmän, tyydytetyn rasvahapon, kuten pal- mitiini- tai steariinihapon, mono-, di- ja triglyseri-: dejä.
« 109454
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumusten komponentit (2) koostuvat edullisesti pääasiallisesti mono- ja diglyserideistä. Ne sisältävät esim. ainakin 50 p-%, edullisemmin ainakin 70 p-%, 5 kuten 75 p-%, 80 p-%, 85 p-% tai enemmän, mono- ja diglyseridejä komponentin (2) kokonaispainosta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumusten komponentit (2) sisältävät sopivasti n. 25 - 50 p-%, edullisesti n. 30 - 40 p-%, esim. 35 -10 40 p-%, monoglyseridejä komponentin (2) kokonaispainos ta .
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumusten komponentit (2) sisältävät edullisesti n. 30 - 60 p-%, edullisemmin n. 40 - 55 p-%, kuten n.
15 48 - 50 p-%, diglyseridejä komponentin (2) kokonaispai nosta .
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun koostumuksen komponentit (2) sisältävät sopivasti ainakin 5 p-%, esim. n. 7.5 - 15 p-%, kuten 9-12 p-%, 20 triglyseridejä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumusten komponentteja (2) voidaan valmistaa . ‘ seostamalla yksittäisiä mono-, di- tai triglyseridejä • sopivissa suhteissa keskenään. Ne voivat kuitenkin 25 sisältää sopivasti kasviöljyjen, esim. manteliöl j yn, .·. : maapähkinäöljyn, oliiviöljyn, persikkaöljyn, palmuöljyn ; tai edullisesti maissiöljyn, auringonkukkaöljyn tai safloriöl jyn, erityisen edullisesti maissiöljyn, ja glyserolin transesteröintituotteita.
30 Tällaisia transesteröintituotteita saadaan ·...' tavallisesti kuumentamalla valittua kasviöljyä glysero-
Iin kanssa kohotetussa lämpötilassa, sopivan katalyytin : .·. läsnäollessa, inertissä atmosfäärissä ja jatkuvasti ···, sekoittaen esim. ruostumattomassa teräsreaktorissa 35 transesteröitymisen tai glyserolyysin aikaansaamiseksi.
: Mono-, di- ja triglyseridikomponenttien lisäksi tällai- set transesteröintituotteet sisältävät tavallisesti 5 109454 myös pieniä määriä vapaata glyserolia. Komponenteissa (2) esiintyvän vapaan glyserolin määrä on edullisesti alle 10 p-%, edullisemmin alle 5 p-%, edullisemmin n. 1 tai 2 p-%, vapaan glyserolin ja mono-, di- ja trig-5 lyseridien yhteenlasketusta kokonaismäärästä.
Edullisesti osa glyserolista poistetaan ensin esim. tislaamalla (oleellisesti glyserolia sisältämättömän valmistuserän saamiseksi), kun valmistetaan pehmeitä gelatiinikapseleita.
10 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste tuissa koostumuksissa käytettäviin erityisen edullisiin komponentteihin (2) kuuluu seuraavat komponentit ehdotettuina määrinä, jotka on laskettu komponentin (2) kokonaispainosta: 15 Monoglyseridejä: 25- tai 30 - 50 p-%, erityisesti 30 -40 p-%.
Diglyseridejä: 30- tai 40 - 60 p-%, erityisesti 40 - 55 p-%, kuten 45 - 55 p-%.
Mono- ja diglyseridejä: >75 p-%, erityisesti >80 p-%, 20 kuten n. 85 p-%.
Triglyseridejä: ainakin 5 p-%.
.*.* Vapaata glyserolia: <5 p-%, edullisesti <2 p-% tai <1 • · i P-%.
> : Hyvin edullisista, keksinnön mukaisella mene- 25 telmällä valmistetuissa koostumuksissa käytettävistä komponenteista (2) mainittakoon maissiöljyn ja glysero-
Iin transesteröintituotteet, kuten tuotteet, joita saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Maisine. Tällaiset . . tuotteet koostuvat pääasiallisesti linoli- ja öljyhap- * · · ,·,*· 30 pojen mono-, di- ja triglyserideistä ja ne sisältävät ·;·' pieniä määriä palmitiini- ja steariinihapon mono-, di- : ja triglyseridejä (maissiöljy itsessään koostuu n. 56 IM « p-% linolihaposta, 30 p-% öljyhaposta, n. 10 p-% palmi- • · · tiinihaposta ja n. 3 % steariinihaposta) . Maisinen *t ” 35 fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat [saatavissa: " Etablissements Gattefosse, 36, Chemin de Genas, P.O.Box i 6 109454 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (Ranska)]: arvioitu koostumus
Vapaa glyseroli - 10% max. (tyypillisesti 3.9 - 4.9 % tai "oleellisesti glyserolia sisältämättömissä" 5 valmistuserissä, n. 0.2 %).
Monoglyseridit - n. 35 % (tyypillisesti 30 - 40 % tai "oleellisesti glyserolia sisältämättömissä" valmistuserissä, esim. 32 - 36 %, kuten n. 36 %).
Diglyseridit - n. 50 % (tai "oleellisesti 10 glyserolia sisältämättömissä" valmistuserissä n. 46 - 48 %) .
Triglyseridit - n. 10 % (tai "oleellisesti glyserolia sisältämättömissä" valmistuserissä, n. 12 -15 %) .
15 Vapaan öljyhapon pitoisuus - n. 1 %.
Maisinen muita fysikaalisia ominaisuuksia ovat: happoarvo = max. n. 2, jodiluku = n. 85 - 105, saippuoitumisluku = n. 150 - 175 (Fiedler "Lexikon der Hilfstoffe", 3. uudistettu ja laajennettu painos (1989) 20 voi. 2, s. 768). Maisinen rasvahappopitoisuus on tyypillisesti: palmitiinihappo - n. 11 %; steariinihappo - • · .·.· n. 2.5 %; öljyhappo - n. 29 %; linolihappo - n. 56 %; • · ·' muut - n. 1.5 %.
i i » ·
On erityisen edullista, että komponentti (2) , 25 esim. glyserolilla transesteröity maissiöljy, on kir-: kas. Esimerkiksi näytteen jääkaapissa säilytyksen jäi- » t keen, esim. 2-8 °C:ssa 24 h, näyte on kirkas 1 h ku- • · · luttua huoneenlämpötilassa jääkaapista ottamisesta.
, . Komponenteilla (2) on edullisesti alhainen i » · ’· · 30 tyydyttyneiden rasvahappojen pitoisuus. Tällaiset ehdot täyttäviä komponentteja (2) voidaan saada esimerkiksi • kaupallisista tuotteista esim. alalla tunnetuilla ero- .·”. tusmenetelmillä, kuten jäähdytysmenetelmillä, joihin on • · · yhdistetty erotusvaiheita kuten sentrifugointivaihe ” 35 tyydyttyneiden rasvahappokomponenttien poistamiseksi/ tyydyttämättömän rasvahappokomponenttipitoisuuden lisäämiseksi. Tyydytettyjen rasvahappokomponenttien koko- 7 109454 naispitoisuus on tyypillisesti <15 p-%, esim. <10 p-% tai <5 p-%, komponentin (2) kokonaispainosta. Erotus-vaiheen jälkeen voidaan havaita tyydytetyn rasvahappo-komponenttipitoisuuden pienentyminen komponenttien (2) 5 monoglyseridifraktiossa.
Komponentit (2) sisältävät siten edullisesti vähäisempiä määriä tyydyttyneitä rasvahappoja (esim. palmitiini- ja steariinihappoja) ja suhteellisesti suurempia määriä tyydyttämättömiä rasvahappoja (esim. 10 öljy- ja linolihappoja) kuin lähtöaineet.
Keksinnön erään edullisen sovellutuksen mukaisesti komponentit (2) sisältävät tyypillisesti: 32 - 36 p-% monoglyseridejä, 45 - 55 p-% diglyseridejä ja 15 12 - 20 p-% triglyseridejä komponentin (2) kokonaispainosta.
Muista edullisista ominaisuuksista mainittakoon seuraavat:
Rasvahappopitoisuus määritettynä kromatografisesti 20 metyyliesterinä
Metyylilinolaatti 53 - 63 % :; Metyylioleaatti 24 - 34 % : metyylilinolenaatti 0 - 3 % 25 metyyliarakaatti 0 - 3 % . ; metyylipalmitaatti 6 - 12 % I metyylistearaatti 1 - 3 % ’ Suhteellinen tiheys 0.94 - 0.96 30 Hydroksyyliluku 140 - 210
Jodiluku 110 - 120
Peroksidiluku <4.0 ; ,*, Vapaa glyseroli <1.0 ·<·, Happoluku maks. n. 2 ’h 35 Saippuoitumisluku n. 150 - 185 '.‘•i Komponenteista (2), jotka täyttävät edellä esitetyt ehdot, käytetään tästä lähtien nimitystä käsi- 109454 tellyt glyseroli-transesteröidyt maissiöljyt. Edullisten sovellutusten mukaiset vasta valmistetut komponentit (2) ovat kirkkaita ja pysyvät kirkkaina varastoläm-pötiloissa 20 - 25 °C kauemmin kuin 20 päivää.
| 5 Käsiteltyjä glyseroli-transesteröityjä mais- j siöljyjä ehdotetaan erityisesti käytettäväksi esillä | olevan keksinnön mukaisten koostumusten valmistuksessa.
j i Niitä voidaan lisäksi käyttää liuottamaan muita aktii- j visia aineita ja niiden etuna on, että ne pysyvät sta-10 biileina esim. kirkkaina pitkiä aikoja. Keksinnössä käytetään maissiöljyn ja glyserolin transesteröinti-tuottetta, joka sisältää pääasiallisesti linoli- ja öljyhapon mono-, di- ja triglyseridejä ja jota on käsitelty mono-, di- ja tri-glyseridien tyydyttämättömän 15 rasvahappokomponenttipitoisuuden lisäämiseksi siten, että linolihapon ja öljyhapon mono-, di- ja triglyseri-dipitoisuus on kaikkiaan 85 % tai enemmän koko koostumuksesta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste-20 tuissa koostumuksissa komponentin (3) HLB on edullisesti ainakin 10.
Esimerkkeinä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumusten sopivista komponenteista t · • · · : (3) mainittakoon: V · 25 3.1 Luonnon tai hydratun risiiniöljyn ja etyleenioksi- • * :'· . din reaktiotuotteet. Tällaisia tuotteita voidaan saada » » tunnettuun tapaan esim. antamalla luonnon tai hydratun « · risiiniöljyn reagoida etyleenioksidin kanssa esim. molaarisessa suhteessa n. 1:35 - 1:60 ja mahdollisesti _···, 30 poistamalla polyetyleeniglykolikomponentti tuotteesta esim. menetelmillä, joita on kuvattu julkaisuissa DE 1 “/ 182 388 ja 1 518 819. Erityisen sopivia ovat erilaiset ·_· j tensidit, joita saadaan kaupallisesti tavaramerkillä
Cremophor. Erityisen sopivia ovat Cremophor RH 40, .* . 35 jonka saippuoitumisluku on n. 50 - 60, happoluku <1, jodiluku <1, vesipitoisuus (Fischer) <2 %, nD60 n. 1,453 ··· - 1, 457 ja HLB n. 14 - 16; Cremophor RH 60, jonka saip- 9 109454 puoitumisluku on n. 40 - 50, happoluku <1, jodiluku <1, vesipitoisuus (Fischer) 4.5 - 5.5 % ja nD n. 1.453 -1.457 ja HLB n. 15 - 17; ja Cremophor EL, jonka mole-kyylipaino (höyryosmometrisesti) on n. 1630, saippuoi-5 tumisluku n. 65 - 70, happoluku n. 2, jodiluku n. 28 -32 ja nD25 n. 1.471 (ks. Fiedler, "Lexikon der Hilfstof-fe", 3. uusittu ja laajennettu painos (1989), vol.l, s. 326). Tässä ryhmässä muita käyttökelpoisia aineita ovat erilaiset tensidit, joita saadaan kaupallisesti tavara-10 merkillä Nikkol (esim. Nikkol HCO-40 ja HCO-60), Emul-gin (esim. Emulgin R040), Mapeg (esim. Mapeg C0-40h) ja Incrocas (esim. Incrocas 40) (ks. Fiedler). Nikkol HCO-60 on hydratun risiiniöljyn ja etyleenioksidin reaktiotuote, jolla on seuraavat ominaisuudet: happoarvo n.
15 0.3; saippuoitumisluku n. 47.4; hydroksiarvo n. 42.5; pH (5%) n. 4.6; väri APHA = n. 40; sp. = n. 36.0°C; jäätymispiste = n. 32.4°C; H20-pitoisuus (%, KF) = 0.03.
3.2 Polyoksietyleeni-sorbitaani-rasvahappojen esterit, esim. mono- ja tri-lauryylin, -palmityylin, -stearyylin 20 ja oleyylin esterit, kuten jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Tween (ks. Fiedler, edellä mainittu viittaus, s. 1300-1304) seuraavat Tween- tuotteet mukaan lukien: i 20 [polyoksietyleeni (20) sorbitaanimonolauraatti] : : : 25 21 [polyoksietyleeni(4)sorbitaanimonolauraatti] _40 [polyoksietyleeni (20) sorbitaanimonopalmitaatti] j50 [polyoksietyleeni (20) sorbitaanimonostearaatti] _65 [polyoksietyleeni (20) sorbitaanitristearaatti] 80 [polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti] 30 8jL [polyoksietyleeni (5) sorbitaanimono-oleaatti] £5 [polyoksietyleeni (20) sorbitaanitrioleaatti] ·;·' Tämän ryhmän tuotteista eräitä erityisen edul- * lisiä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa II» » koostumuksessa käytettäviä tuotteita ovat Tween 40 ja ,· , 35 Tween 80.
3.3 Polyoksietyleenirasvahappoesterit, esim. poly-oksietyleenisteariinihappoesterit, jotka tunnetaan ja 10 109454 saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Myrj (ks. Fiedler, edellä mainittu viittaus, 2, s. 834-835); tämän ryhmän tuotteista eräs erityisen edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa käytettä-5 vä tuote on Myrj 52, jonka D25= n. 1.1, sp. = n. 40-44 °C, HLB-arvo = 16.9, happoarvo = n. 0-1 ja saippuoitu-misluku = n. 25-35.
3.4 Polyoksietyleeni-polyoksipropyleenikopolymee-rit ja -blokkikopolymeerit, esim. jotka tunnetaan ja 10 saadaan kaupallisesti tavaramerkeillä Pluronic, Emkalyx ja Poloxamer (ks. Fiedler, edellä mainittu viittaus, 2, s. 959). Tämän ryhmän tuotteista eräs erityisen edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa käytettävä tuote on Pluronic F68, jonka 15 sp. = n. 52 °C ja molekyylipaino n. 6800-8975. Tämän ryhmän tuotteista eräs toinen erityisen edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa käytettävä tuote on Poloxamer 188.
3.5 Dioktyylisulfosukkinaatti tai di-[2- 20 etyyliheksyyli]sukkinaatti (ks. Fiedler, edellä mainittu viittaus, 1, s. 107-108).
3.6 Fosfolipidit, erityisesti lesitiinit (ks.
• t: ' Fiedler, edellä kuvattu viittaus, 2, s. 943-944). Kek- • ; : sinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostu- ; 25 muksissa käyttökelpoisista lesitiineistä mainittakoon .·. : erityisesti soi japapulesitiinit.
; 3.7 Propyleeniglykolin ja mono- ja dirasvahappojen esterit, kuten propyleeniglykolidikaprylaatti (tunne- » t * taan ja saadaan myös kaupallisesti tavaramerkillä Mig- 30 lyol 840), propyleeniglykolidilauraatti, propyleeni- I * glykolihydroksistearaatti, propyleeniglykoli- isostearaatti, propyleeniglykolilauraatti, propyleeni-; glykolirisinoleaatti, propyleeniglykolistearaatti jne.
t t » · ,···. (ks. Fiedler, edellä mainittu viittaus, 2, s. 808-809).
» · · 35 3.8 Natriumlauryylisulfaatti.
* i * t » f · L1 109454
Esillä olevan keksinnön yhteydessä käyttökel-poisimmista komponenteista mainittakoon kohdassa (3.1) luetellut komponentit.
Komponentit (1), (2) ja (3) esiintyvät keksin- 5 non mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa edullisesti sellaisissa suhteissa toisiinsa nähden, että koostumus on "mikroemulsioesikonsentraatin" muodossa, so. koostumuksella on mikroemulsioesikonsent-raattijärjestelmän ominaisuudet, jotka on kuvattu GB 10 patenttijulkaisussa 2 222 770 A, s. 11 ja 12. Mainittu julkaisu esitetään tämän hakemuksen viitteenä tällaisten järjestelminen määrittelyä varten. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset ovat siten edullisesti "mikroemulsioesikonsentraatteja", erityi-15 sesti sellaisia, jotka tuottavat o/w (öljy-vedessä) mikroemulsioita. Esillä olevan keksinnön tarkoitetaan käsittävän myös koostumuksien valmistuksen, jotka sisältävät komponentteja (1), (2) ja (3) sekä (4) vettä ja jotka ovat mikroemulsion muodossa.
20 Kuten on esitetty julkaisussa GB 2 222 770 A, mikroemulsioesikonsentraattijärj estelmien hydrofiilinen faasi, so. komponentti (1) esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa, i » ; voi sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta hydrofiili- , t * * 25 senä faasikomponenttina, kuten alempia (esim. Ci- : s)alkanoleja, erityisesti etanolia. Tällaisia kom- ponentteja voidaan käyttää tavallisesti korvaamaan osaksi komponenttia (1) . Vaikka etanolin käyttö keksin- » * » nön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuk-30 sissa ei ole välttämätöntä, sen on havaittu erityisen t,.· edulliseksi valmistettaessa koostumukset pehmeägela- 'i(y tiinikapseloituun muotoon. Tällöin sitä voidaan esimer- ; ,·. kiksi käyttää varastointiominaisuuksien parantamiseen, t » * 'erityisesti pienentämään syklosporiinin saostumisriskiä 35 kapselointivaiheiden jälkeen. Siten varastostabiilisuus on pidempi käytettäessä alempaa alkanolia hydrofiilisen faasin lisäaineosana.
12 109454
Hydrofiilisen faasikomponentin, so. komponentin (1), 1,2-propyleeniglykolin, tai komponentin (1) ja jokin hydrofiilisen faasin lisäkomponentin(- komponenttien) , esim. etanolin, osuus keksinnön mukai-5 sella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa on 1.0- tai 2.5 - 50 p-%, edullisesti 5-40 p-%, edullisemmin 10 - 35 p-%, kuten yli 15 p-%, esim. n. 20 - 30 p-%, hydrofiilisen faasikomponentin(komponenttien) ja komponenttien (2) ja (3) yhteenlasketusta kokonaispai- j 10 nosta.
Käytettäessä hydrofiilisen faasin lisäkompo-nenttia sen, esim. etanolin, osuus on sopivasti aina 20 p-%:iin saakka, edullisesti aina n. 10 tai 15 p-%:iin saakka, kuten n. 5 - 10 tai -15 p-%, koostumuksen koko-15 naispainosta. Tällaisen lisäkomponentin osuus on sopivasti n. 25 - 75 p-% hydrofiilisten faasikomponenttien (esim. 1,2-propyleeniglykolin ja etanolin) kokonaispainosta. Sen osuus on edullisemmin alle 50 p-%, esim. 25 - 50 p-%, kuten n. 30, 40 tai 50 p-%.
20 Komponentin (2) osuus on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa sopivasti 5 - 65 p-%, edullisesti 15 - 45 p-%, edullisemmin 20 - 40 p-%, esim. n. 25 - 35 p-%, hydrofiilisen faasikomponen- ; : tin (komponenttien) ja komponenttien (2) ja (3) yhteen- I > · : ‘ : : 25 lasketusta kokonaispainosta.
: Komponentin (3) osuus on keksinnön mukaisella : menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa sopivasti 25 • · : .·, : - 75 p-%, edullisesti 30 - 60 p-%, esim. n. 55 tai 60 p-%, hydrof iilisen faasikomponentin (komponenttien) ja 30 komponenttien (2) ja (3) yhteenlasketusta kokonaispainosta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut I t * koostumukset sisältävät sopivasti n. 1- tai 2-30 p-%, • edullisesti 5-20 tai -25 p-%, edullisemmin 7.5 - 15 35 p-%, esim. n. 10 p-%, syklosporiinia koostumuksen koko- y _ naispainosta.
t · I t · 13 109454
Oheinen kuva I esittää kolmitiekuvaajaa hydro-fiilisen faasikomponentin, so. 1,2-propyleeniglykolin, komponentin (2), esim. "käsitellyn glyseroli-transesteröidyn maissiöljyn", ja komponentin (3), esim.
5 Cremophor RH40:n, suhteellisia pitoisuuksia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa, jotka sisältävät 10 p-% syklosporiinia (esim siklospo-riinia). Kantajakomponenttien suhteelliset pitoisuudet kasvavat 0 - 100 % esitettyjen nuolien suunnassa.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmäl lä valmistettujen koostumusten hydrofiilisen faasikom-ponentin(komponenttien), komponentin (2) ja komponentin (3) suhteelliset osuudet sijaitsevat edullisesti varjostetussa alueessa X. Näin määritellyt koostumukset 15 ovat erittäin stabiileja mikroemulsioesikonsentraatte-ja, jotka vettä lisättäessä kykenevät muodostamaan mikroemulsioita, joiden keskimääräinen partikkelikoko on <1,500 Ä ja jotka pysyvät stabiileina yli 24 h aikoja. Sitä vastoin alueille A, B ja C sijoittuvat koostu-20 mukset tuottavat vesipitoisia järjestelmiä, jotka ovat altiita (A) värimuutoksille, (B) faasierottumiselle ja vast. (C) samentumiselle. Keksinnön mukaisella menetel-; mällä valmistetut koostumukset, jotka sisältävät hydro- • fiilistä faasikomponenttia (komponentteja) ja komponent- • · ' /; > 25 teja (2) ja (3) kuvassa I viivalla X rajattuina suh- ·; : teellisinä osuuksina, ovat erityisen edullisia koostu- j muksia.
: Mikäli 1,2-propyleeniglykolikomponentti korva- taan osittain etanolilla, kuten edellä on kuvattu, ’ 30 kuvan I ala X siirtyy hieman ylöspäin kuvaajassa, so.
komponentin (3) suurempaa pitoisuutta kohti. Tämä siir- • · •\\ tymä edustaa vain muutaman prosentin suuruista muutosta : ···’ ylöspäin eikä se aiheuta oleellisia muutoksia kuvaa- · jaan.
» » · 35 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste- ,· , tuilla koostumuksilla on hyvät stabiilisuusominaisuu- » · * ’· ** det, jotka voidaan osoittaa esim. standardistabiili- 109454 14 suuskokeilla. Ne ovat esim. varastostabiileja aina kolmeen vuoteen saakka ja jopa kauemmin.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset voivat sisältää myös muita lisäaineita tai 5 aineosia, [kuten antioksidantteja, esim. askorbyylipal-mitaattia, butyylihydroksianisolia (BHA), butyylihyd-roksitolueenia (BHT) ja tokoferoleja, esim. a- tokoferolia (vitamiini E) ] ja/tai säilöntäaineita, joita voi olla esim. n. 0.05 - 1 p-% pitoisuuksina 10 koostumuksen kokonaispainosta, tai makeutusaineita tai makuaineita, joita voi olla esim. aina n. 2.5 tai 5 p-% saakkaa pitoisuuksina koostumuksen kokonaispainosta.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumusten on havaittu omaavan 15 erityisen edullisia ominaisuuksia oraalisesti annettu na, kun tarkastellaan esim. konsistenssia ja saavutettavia korkeita hyötyominaisuustasoja, kuten on osoitettu standardihyötyosuuskokeilla, jotka on suoritettu esim. terveille ihmisille ja joissa on käytetty spesi-20 fistä monoklonaalista kittiä syklosporiinitasojen määritykseen, kuten myöhemmin on kuvattu esimerkkiosassa. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmis-; tettujen koostumusten ansiosta syklosporiineille (esim.
• ·, .· siklosporiinille) saadaan nyt parempi antomuoto, sillä * · 25 keksinnön mukaisella koostumuksella ei ole havaittu j·· olevan merkittävää vuorovaikutusta ravinnon kanssa, ·/. j mitä puolestaan on havaittu siklosporiinin kaupallises- ; ,·. : ti saatavalla oraalisella muodolla erityisesti runsaas- * * ti rasvaa sisältävän ravinnon tapauksessa. Ennen kaik-' 30 kea kohteiden välillä (inter-subject) ja yhdellä koh teella (intra-subject) havaittavat vaihtelut farmakoki-neettisissä parametreissä voivat olla merkittävästi vähäisemmät esillä olevan keksinnön mukaisella menetel-mällä valmistetuilla koostumuksilla siklosporiinin .··. 35 kaupalliseen oraaliseen muotoon verrattaessa. Erityi- _· t sesti farmakokineettisten parametrien väliset erot > i * ravinnon oton yhteydessä ja ilman ravinnon ottoa suori- » » 15 109454 tettujen määritysten välillä tai päiväaikaan tapahtuvan absorption ja yöaikaan tapahtuvan absorption välillä voidaan välttää annettaessa esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua koostumusta. Siten 5 keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun uuden koostumuksen tapauksessa farmakokineettiset parametrit, esim. absorptio ja veritasot, ovat yllättäen paremmin ennustettavissa, joten tällä uudella galeenisella muodolla voidaan poistaa antoon liittyvät, siklosporiinin 10 epäsäännöllisestä absorptiosta johtuvat ongelmat. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla koostumuksilla saavutetaan lisäksi parempi hyötyosuus huonosta absorptiosta kärsivillä potilailla, esim. maksan-siirtopotilailla tai lapsipotilailla. Erityisesti on 15 havaittu, että tällaiset koostumukset ovat yhteensopivia tensidimateriaalien esim. sappisuolojen kanssa, joita esiintyy maha-suolikanavassa. Tämä tarkoittaa, että ne dispergoituvat täysin vesipitoisiin järjestelmiin, jotka sisältävät tällaisia luonnon tensidejä, ja 20 siten ne kykenevät tuottamaan mikroemulsiojärjestelmiä in situ, jotka ovat stabiileja ja jotka estävät syklo-sporiinia saostumasta tai hienojakoista partikkelijär-jestelmää muutoin hajaantumasta. Tällaisten järjestel- ·,' ' mien toiminta oraalisessa annossa on riippumaton ja/tai ·,· · 25 häiriintymätön sappisuolojen suhteellisesta esiintymi- : : sestä tai puuttumisesta minä tahansa kellonaikana kenen • ·.'·· tahansa yksilön tapauksessa.
: Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset ovat hyvin siedettyjä, kuten on osoitettu 30 yli neljä viikkoa kestävillä kliinisillä kokeilla.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmäl-;;; lä valmistetut yhdisteet saatetaan edullisesti yksikkö- annosmuodoiksi, esim. täyttämällä oraalisesti annetta- viin kapselikuoriin, kuten pehmeä- tai kovagela- 35 tiinikapselikuoriin, mutta ne voivat olla haluttaessa . juotavan liuoksen muodossa. Kun koostumukset ovat yk- '; · sikköannosmuodossa, kukin yksikköannos sisältää edulli- 15 109454 16 sesti 10 - 200 mg syklosporiinia, edullisemmin 10 - 150 mg, kuten 15, 20, 25, 50 tax 100 mg syklosporiinia.
Tällaiset yksikköannosmuodot soveltuvat annettaviksi lx, 2x tai 3x tai aina 5x saakka päivässä (esim. riip-5 puen hoidon tarkoituksesta, hoitovaiheesta jne.).
Vaihtoehtoisesti, esillä olevan keksinnön ! mukaisella menetelmällä valmistetut, oraaliseen antoon soveltuvat koostumukset voivat sisältää (4) vettä tai muuta vesipitoista järjestelmää juotavaksi sopivien 10 mikroemulsiojärjestelmien saamiseksi.
Esillä oleva keksintö tuo siis esiin menetelmän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolloin edellä määritellyt komponentti (1), komponentti (2) ja komponentti (3) saatetaan läheiseen yhteyteen 15 toistensa kanssa ja saatu koostumus formuloidaan tar vittaessa yksikköannosmuotoon esim. saattamalla koostumus gelatiinikapseleihin esim. pehmeä- tai kovagela-I tiinikapseleihin.
Esillä olevan keksinnön mukainen eräs erityi-20 sen edullinen sovellutusmuoto tuo esiin menetelmän edellä määritellyn mukaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi mikroemulsioesikonsentraatin tai mik- » I*. . . roemulsion muotoon, jolloin menetelmässä komponentti t* ( (1), komponentti (2) ja komponentti (3) sekä mahdolli- , :·· ’· 25 sesti muita komponentteja tai lisäaineita, erityisesti j | ' hydrofiilisen faasin lisäkomponentti kuten etanoli, i: saatetaan läheiseen yhteyteen toistensa kanssa kompo- ·' ‘-j nenttien (1), (2) ja (3) suhteellisissa osuuksissa siten, että saadaan mikroemulsioesikonsentraatti ja 30 saatu koostumus formuloidaan tarvittaessa yksikköannos- .···. muotoon tai yhdistetään saatu koostumus riittävän vesi- ,·*, määrän tai riittävän vesipitoisen liuotinväliainemäärän kanssa mikroemulsion saamiseksi.
: Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksin- 35 nön mukaisella menetelmällä valmistettuja koostumuksia, .·. ; jotka ovat yksikköannosmuodossa ja soveltuvat käytettä- väksi esim. siirrännäisen hylkimisen estoon tai autoim- 17 109454 muunitautien hoitoon annettaessa 1-5 yksikköannos-ta/päivä. Esimerkit kuvataan käyttäen siklosporiinia. Vastaavia koostumuksia voidaan kuitenkin saada käyttämällä mitä tahansa muuta syklosporiinia, erityisesti 5 [0-(2-hydroksietyyli)-(D)-Ser]8-siklosporiinia (kutsu taan tästä eteenpäin Yhdisteeksi Z).
Esimerkki 1: Käsitellyn glyseroli-transesteröidyn maissiöljyn valmistus 10 Oleelliesti glyserolia sisältämätön glyseroli- transesteröity maissiöljy (tarvittaessa kirkkaan seoksen saamiseksi suoritetun kuumennuksen jälkeen) jäähdytetään hitaasti +20 °C lämpötilaan ja sitä pidetään tässä lämpötilassa yhden yön ajan. Ensimmäisen vaiheen 15 sentrifugoinnissa, kiihtyvyys 12 000 G ja virtausnopeus 103 kg/h jatkuvavirtaussentrifugissa, saadaan neste-faasia (62 kg/h) ja sedimentin sisältävää faasia (41 kg/h). Nestefaasi jäähdytetään hitaasti +8 °C:een ja sitä pidetään tässä lämpötilassa yhden yön ajan. Toisen 20 vaiheen sentrifugoinnissa, kiihtyvyys 12 000 G ja virtausnopeus 112 kg/h, saadaan nestefaasia (76.2 kg/h) ja sedimentin sisältävää faasia (35.8 kg/h). Nestefaasi on käsiteltyä glyseroli-transesteröityä maissiöljyä. Vaih-toehtoisesti voidaan valmistaa parannettua tuotetta • 25 suorittamalla sentrifugointi kolmessa vaiheessa, esim.
/ .*j‘; lämpötiloissa +20 °C, +10 °C ja +5 °C.
.·. : Menetelmälle on tunnusomaista monoglyseridi- ; komponentin pieni prosentuaalinen vähentyminen käsitel- !..* lyssä glyseroli-transesteröidyssä maissiöljyssä lähtö- 30 materiaaliin nähden (esim. 35.6 %:a 38.3 %:iin näh den) .
Tyypillinen analyyttinen vertailu sedimentin ja kirkkaan liuoksen välillä on seuraavanlainen: 1β 109454
Yhdiste Sedimentti (%) Kirkas liuos (%) 1. Monopalmitaatti 19.1 3.4 2. Monolinoleaatti + 5 Mono-oleaatti 23.4 27.0 3. Monostearaatti 5.7 <2 4. Dilinoleaatti +
Dioleaatti 35.4 44.7 5. Muut diglyseridit 7.7 10.4 10 6. Triglyseridit 8.7 12.5
Komponenttien tyypilliset pitoisuudet näistä valmisteista saadussa käsitellyssä tuotteessa on esitetty seuraavassa taulukossa: 15
Komponenttien koostumus (% p/p):
Komponentit käsitelty glyseroli- transesteröity maissiöljy 2 0 _
Glyseridit: mono 33.3 di 52.1 ; tri 14.6 ’ [\ · 25 Rasvahapot: » ; : : : palmitiinihappo (C16) 7.8 i * steariinihappo (C18) 1.7 ; .’. | Öljyhappo (C18:l) 31.6
Linolihappo (C18:2) 57.7 30 _
Glyserolipitoisuus <1 % 19 109454
Esimerkki 2: Oraalisten yksikköannosmuotojen valmistus
Komponentti Määrä (mg/kapseli)
Syklosporiini, esim. siklosporiini 100 5 1) 1,2-propyleeniglykoli 200 2) käsitelty öljy 320 3) Cremophor RH40 380
Kaikkiaan 1,000 10 Syklosporiini liuotetaan huoneenlämpötilassa (l):een sekoitusta käyttäen ja (2) ja (3) lisätään saatuun liuokseen jälleen sekoitusta käyttäen. Saatu seos saatetaan kovagelatiinikapseleihin, koko 1, ja suljetaan esim. Quali-Seal -menetelmää käyttäen.
15 Koostumukset, jotka sisältävät 50 ja 100 mg siklosporiinia valmistetaan analogisesti käyttäen esitettyjä aineosia esitettyinä määrinä.
Tässä esimerkissä käsitelty öljy on käsiteltyä glyseroli-transesteröityä maissiöljyä, kuten on kuvattu | 20 esimerkissä 1, tai Maisine-tuotetta, esim. oleellisesti glyserolia sisältämätöntä Maisine-tuotetta.
Koostumukset, jotka sisältävät 100 mg syklosporiinia, ·' t',: esim, siklosporiinia: : : 25 : Koostumus 2 3 4 5 6
Komponentti Määrä (mg/kapseli) 30 _ 1) 1,2-propyleeniglykoli 200 270 180 180 90 2) Käsitelty öljy 350 180 180 360 360 3) Cremophor RH40 350 450 540 360 450 20 1 0 9 4 5 4
Koostumus 7 8 9 10
Komponentti Määrä (mg/kapseli) 5 i 1) 1,2-propyleeniglykoli 150 100 200 200 la) Etanoli 100 100 100 100 2) Käsitelty öljy 345 320 320 290 3) Cremophor RH40 405 380 380 360 10 _
Koostumukset, jotka sisältävät 50 mg siklosporiinia:
Koostumus A B C D E F
15 _
Komponentti Määrä (mg/kapseli) 1) 1,2-propyleeniglykoli 100 135 45 90 100 50 la) Etanoli 50 20 2) Käsitelty öljy 160 90 180 180 67 160 3) Cremophor RH40 190 225 225 180 167 190
Edellä esitetyn mukaisesti voidaan valmistaa -.V vastaavia koostumuksia, jotka sisältävät Yhdistettä Z
: \ 25 siklosporiinin tilalla. Siten koostumus D voidaan val- mistaa siten, että se sisältää siklosporiinin sijasta | 50 mg Yhdiste Z:aa.
Esimerkki 3: Hyötyosuus koirissa 30 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmäl- lä valmistettujen koostumusten biofarmaseuttisia omi-naisuuksia verrattiin siklosporiinin kaupalliseen peh-·-·’ meägelatiinikapseliin. Muotoja verrattiin 12 urospuoli- sella beagle-koiralla oraalisen annon jälkeen käyttäen 35 ristikoemenetelmää. Siklosporiinin farmakokineettinen _ . profiili määritettiin kokoverestä 24 h aikana. Verenpi- ’· toisuudesta ajan funktiona muodostetuista kuvaajista 21 109454 määritettiin kuvaajan alapuolelle jäänyt ala (AUC), Cmax jä Tmax·
Muodot: Annos 100 mg siklosporiinia/koira.
5
Koostumus X (kaupallinen muoto, pehmeägelatiinikapseli) Siklosporiini 100 mg
Labrafil 300 mg
Etanoli 100 mg 10 Maissiöljy 416 mg
Kaikkiaan 926 mg/annos
Koostumus I, esillä olevan keksinnön mukainen (pehmeägelatiinikapseli) : 15 Siklosporiini 100 mg 1) 1,2-propyleeniglykoli 75 mg la) Etanoli 150 mg 2) Käsitelty glyseroli- transesteröity maissiöljy 345 mg 20 3) Cremophor RH40 405 mg
Kaikkiaan 1075 mg/annos Lääkkeen anto: •.v 10 beagle-uroskoiran tapauksessa, jotka palit : 25 noivat n. 12 kg, koe saatiin vietyä onnistuneesti lop- puun. 20 h ennen lääkkeen antoa koirien ruokinta lope-: tettiin, mutta ne saivat vapaasti vettä kokeen alkuun : saakka. Annosmuodot annettiin pakkoruokintana aikaisin aamulla (n. klo 8.00) ja antoa seurasi 20 ml NaCl 0.9 % 30 liuoksen anto. Kolmen tunnin kuluttua annosta eläimet saivat vapaasti vettä ja ruokaa. Saman eläimen kahden '·· annon välillä tarvittiin yhden viikon huuhtoutumisjak- SO.
,*··. 35 Verinäytteet: • 2 ml (tai 5 ml nollanäytteelle) verinäytteet '· “· otettiin vena cephalicasta (kyynärvarsi) steriiliä 22 109454
neulaa käyttäen (halkaisija n. 1.2 mm) ja kerättiin EDTA-liuosta sisältäviin 5 ml muoviputkiin -15 min, 30 min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 h koiralle suoritetun oraalisen annon jälkeen. Verinäytteitä säilytet-5 tiin n. -18 °C:ssa lääkeainemääritykseen saakka. Verinäytteet analysoitiin siklosporiinispesifisellä radi-oimmunomäärityksellä (RIA). Koirien siklosporiinin i veripitoisuusmediaanit on esitetty oheisen kuvan II
kuvaajassa. Laskettiin veren lääkeainepitoisuudesta 10 ajan funktiona muodostettujen kuvaajien alapuolelle jääneet alat (AUC) käyttäen puolisuunnikassääntöä.
Suoritettiin varianssianalyysi (CV) ja keskimääräisiä AUC-, Cmax- ja Tmax-arvoja verrattiin tilastollisesti käyttäen Tukey-menetelmää. Saadut tulokset on esitetty 15 seuraavassa taulukossa.
Koostumus AUC 0-24 h Cmax Tmax
Keskiarvo CV Keskiarvo CV Keskiarvo CV ; [ng.h/ml] [%] [ng/ml] [%] [h] [%] 2 0 _ X 6695 27 1053 25 1.3 20 I 10064 24 1539 18 1.6 29 : Kokeen aikana seurattiin koirien käyttäytymis- ’ : j I 25 tä ja ruumiinpainoa. Ei voitu havaita minkäänlaisia • kehon painohäviöitä.
, , : Päätelmät: Keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste- tulla koostumuksella (koostumus I) on merkittävästi 30 korkeampi hyötyosuus (kerroin 1.5) kuin siklosporiinin kaupallisella pehmeägelatiinikapselilla.
' Kuvassa II on esitetty keskimääräiset koko veren siklosporiinipitoisuudet spesifisellä monoklonaa- ; lisella RIA-menetelmällä määritettynä, jotka on saatu t , 1 · 35 koostumuksen X tai koostumuksen I, molempia 100 mg / t annoksena, yhden oraalisen annon jälkeen. Veripitoisuus t > * I » 23 109454 (ng/ml) on esitetty pystysuorassa suunnassa ja aika vaakasuorassa suunnassa.
Esimerkki 4: Hyötyosuus ihmisissä I 5 Verrataan siklosporiinin hyötyosuutta, sillä se voidaan määrittää siklosporiinin kaupallisen gela-tiinikapselin ja esillä olevan keksinnön mukaisen koostumuksen annon jälkeen.
10 Annetut muodot: 100 mg siklosporiinia kapselia kohden.
Koostumus X (kaupallinen muoto, pehmeägelatiinikapseli) Siklosporiinia 100 mg
Labrafil 300 mg 15 Etanoli 100 mg
Maissiöljy 426 mg
Kaikkiaan 926 mg/kapseli
Koostumus no 8 (esimerkin 2 mukainen sisältäen käsitel-20 tyä glyseroli-transesteröityä maissiöljyä) pehmeägela-tiinikapselissa.
Menetelmä: Kokeen suoritti 48 tervettä miestä. Jokainen : ·, ,· osanottaja sai 4 8:sta antokerrasta (kaksi annosta ' ; 25 koostumusta 8 ja samanlaiset kaksi annosta koostumusta I X) ·
Osanottajat jaettiin satunnaisesti kahteen .·. : alaryhmään, jotka käsittivät kumpikin 24 henkilöä rin- nakkaiskoemenetelmän mukaisesti. Ryhmän I henkilöt 30 saivat 200 mg ja 600 mg siklosporiiniannokset ja ryhmän II henkilöt saivat 400 mg ja 800 mg.
'···' Kummankin ryhmän tapauksessa koe perustui tasapainotettuun nelitieristikoemalliin ja jokaisen käsittelyn välissä oli kahden viikon huuhtoutumisjakso. 35 Verinäytteet siklosporiinin määrittämiseksi • _ koko verestä otettiin 1 min ennen lääkkeen ottoa ja
, > I
' ”· sitten 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 24 109454 3 h, 3.5 h, 4 h, 4.5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 20 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 36 h, 40 h ja 48 h lääkkeen otosta.
Yksittäiset siklosporiinipitoisuudet koko 5 veressä määritettiin jokaisesta näytteestä spesifisellä RIA-menetelmällä.
Määritysraja oli 12.5 ng/ml.
Siklosporiinin veripitoisuudet ja vastaavat AUC(0-48 h) _arvot olivat merkittävästi korkeampia koostu-10 mus 8:n annon jälkeen kuin koostumus X:n annon jälkeen kaikkien annosvahvuuksien tapauksessa. 200 mg, 400 mg ja 600 mg annostasojen huippupitoisuudet (Cmax) ilmenivät jokseenkin aikaisemmin koostumus 8:n annon jälkeen (ks. seuraava taulukko).
Taulukko: Siklosporiinin hyötyosuus ihmisissä AUC (o-48 h), Cmax ja Tmax keskimääräiset (±SD, keskihajonta) arvot koostumus X:n ja koostumus 8:n erilaisten annoksien yhden oraalisen annon jälkeen.
20
Muoto AUC (0-48h) Cmax Tmax [ng.h/ml] [ng/ml] [h] j 200 mg koost. X 2028 ± 608 558 ± 228 2.1 ± 0.7 25 200 mg koost. 8 3468 ± 1000 1025 ± 218 1.5 ± 0.4 j 1. ’ i V·· 400 mg koost. X 3326 ± 1115 785 ± 252 2.1 ± 0.9 :Λ: 400 mg koost. 8 6944 ± 1468 1557 ± 286 1.4 ± 0.4 30 600 mg koost. X 4501 ± 1217 917 ± 236 2.3 ± 1.0 : 600 mg koost. 8 9689 ± 2282 1812 ± 400 1.7 ± 0.6 800 mg koost. X 5209 ± 1554 1045 ± 264 2.4 ± 1.0 800 mg koost. 8 12162 ± 3059 2143 ± 576 2.1 ± 0.8 35 _ : AUC (0-48 h)-arvojen keskimääräisiin suhteisiin perustuen koostumus 8:n vs koostumus X:n suhteellinen 25 109454 hyötyosuus arvioitiin välille 170 - 233 % riippuen annetusta annoksesta ( ks. seuraava taulukko).
p 5 Taulukko: Koostumus 8:n vs koostumus X:n suhteellinen hyötyosuus
Annos AUC(o-48h) keskim. suhde Konversiotekijä: [mg] koost. 8 vs koost. X koost.X vs. koost.8 10 _ 200 1.70 0.59 400 2.09 0.48 | 600 2.15 0.47 800 2.33 0.43 15 _ Päätelmät: Esillä olevan keksinnön mukaisella I menetelmällä valmistetulla koostumuksella (koostumus 8) I on merkittävästi suurempi hyötyosuus ihmisessä kertoi men ollessa ainakin 1.7 kaupalliseen muotoon nähden | 20 (koostumus X).
I Oheisessa kuvassa III on esitetty graafinen kuvaaja koostumus X:n keskimääräisistä AUC<o-48 h)~ arvoista (avoimet kolmiot) koostumus 8:n vastaaviin 4 t · · i arvoihin nähden (mustat ympyrät) . Siklosporiinin AUC- ·;;/ 25 arvot (ng.h/ml) on esitetty pystysuorassa suunnassa ja ‘ ·’ ‘ annos vaakasuorassa suunnassa esimerkissä 4 saaduilla arvoilla.
Koostumus 8:n absorption aste (AUC(o-48 h)-arvoja : tarkasteltaessa) näytti olevan riippumaton annoksesta, 30 kun taas koostumus X:n absorptioaste pieneni annosten kasvaessa (ks. kuva III).
e »

Claims (26)

26 109454
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, joka sisältää 1 - 30 % syklosporiinia aktii- 5 visena aineena ja 70 - 90 % kantaja-ainetta, joka sisältää : 1) 10 - 50 % 1,2-propyleeniglykolia, 2) 5 - 65 % C12-20 rasvahappojen mono-, di-, ja tri-glyseridisekoitusta, joka on saatu kasviöljyn ja glyse- 10 rolin transesterifikaatiosta ja 3. pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-arvo on ainakin 10, ja jossa menetelmässä komponentti (1), komponentti (2) ja komponentti (3) sekoitetaan syklosporiinin kanssa ja tarvittaessa saatetaan saatu seos yksikköannoksen 15 muotoon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (2) sisältää linoleeni-, linoli- ja öljyhappoglyseridejä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kasviöljy on maissiöljy.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että vapaan glyserolin pitoisuus on alle 1%.
'·' 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, ; 25 tunnettu siitä, että komponentti (2) sisältää :: Maisine ' a.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (2) sisältää puhdistettua glyseroli-transesteröityä maissiöljyä.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (2) sisältää jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukaista koostumus- t ta, joka on maissiöljyn ja glyserolin transesterifikaa-i : : tiotuote, joka sisältää pääasiassa linolihapon ja öljy- 35 hapon mono-, di- ja triglyseridejä, jotka on käsitelty . mono-, di- ja triglyseridien tyydyttämättömien rasva- 109454 happojen pitoisuuden lisäämiseksi, siten että linoliha-pon ja öljyhapon mono-, di- ja triglyseridipitoisuus on kokonaisuudessaan 85 % tai enemmän koko koostumuksesta.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (2) sisältää 30 - 40 p-% monoglyseridejä, 45 - 55 p-% diglyseridejä ja ainakin 5 p-% triglyseridejä komponentin (2) kokonaispainosta laskettuna.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että komponentti (2) sisältää 32 - 36 p-% monoglyseridejä, 45 - 55 p-% di-glyseridejä ja 12 - 20 p-% triglyseridejä komponentin (2) kokonaispainosta laskettuna.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukai-15 nen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (3) sisältää luonnon tai hydratun risiiniöljyn ja etyleenioksidin reaktiotuotteen.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 10 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että kompo- 20 nentti (3) sisältää Cremophor RH40:tä.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja-aine lisäksi sisältää hydrofiilisen faasilisäkomponen-tin. ; 25
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, .:· tunnettu siitä, että hydrofiilinen faasi- lisäkomponentti on etanoli.
: 14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-13 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu 30 koostumus on mikroemulsioesikonsentraatti.
15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos saa- tetaan yksikköannosmuotoon.
; : : 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, : 35 tunnettu siitä, että yksikköannosmuoto saate taan gelatiinikapselimuotoon. 109454
17. Jonkin patenttivaatimuksista 1-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus sisältää lisäksi vettä tai vesipitoisen faasin ja jolloin koostumus on mikroemulsion muodossa.
18. Jonkin patenttivaatimuksista 1-17 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (1) yhdessä minkä tahansa läsnäolevan hydrofii-lisen faasilisäkomponentin kanssa muodostaa 10 - 35 p-% hydrofiilisen komponentin (1) ja komponenttien (2) ja 10 (3) yhteenlasketusta painosta.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofiilista faasi- lisäkomponenttia on 25 - 75 p-% komponentin (1) ja hydrofiilisen faasilisäkomponentin yhteenlasketusta 15 painosta.
20. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 19 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponenttia (2) on 20 - 40 p-% hydrofiilisen faasikomponen-tin tai faasikomponenttien ja komponenttien (2) ja (3) 20 yhteenlasketusta painosta.
21. Jonkin patenttivaatimuksista 1-20 mukai- ", : nen menetelmä, tunnettu siitä, että komponent- • tia (3) on 30 - 60 p-% hydrof iilisen faasikomponentin tai faasikomponenttien ja komponenttien (2) ja (3) .·. : 25 yhteenlasketusta painosta. * · · j j
22. Jonkin patenttivaatimuksista 1- 21 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus • * · ’·* ' sisältää 7,5 - 15 % syklosporiinia.
23. Jonkin patenttivaatimuksista 1-22 mukai-30 nen menetelmä, tunnettu siitä, että syklospo-riini on Ciclosporinia.
: .·. 24. Jonkin patenttivaatimuksista 1-22 mukaili/ nen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus sisältää [0-(2-hydroksietyyli) - (D) Ser] 8-Ciclosporinia *·· 35 syklosporiinina.
25. Jonkin patenttivaatimuksista 1-22 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että koostumus 109454 sisältää [3'-deshydroksi-3'-keto-MeBmt]1 -[Val]2- Ciclosporiinia syklosporiinina.
26. Jonkin patenttivaatimuksista 1-22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus 5 sisältää Cyclosporin G:tä syklosporiinina. i i t i *
FI922958A 1991-06-27 1992-06-25 Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi FI109454B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI961513A FI116199B (fi) 1991-06-27 1996-04-03 Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9113872 1991-06-27
GB919113872A GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI922958A0 FI922958A0 (fi) 1992-06-25
FI922958A FI922958A (fi) 1992-12-28
FI109454B true FI109454B (fi) 2002-08-15

Family

ID=10697415

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI922958A FI109454B (fi) 1991-06-27 1992-06-25 Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
FI961513A FI116199B (fi) 1991-06-27 1996-04-03 Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI961513A FI116199B (fi) 1991-06-27 1996-04-03 Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP0953630B1 (fi)
JP (2) JP2653958B2 (fi)
KR (3) KR0131064B1 (fi)
CN (1) CN1077798C (fi)
AT (1) AT403436B (fi)
AU (1) AU659460B2 (fi)
CA (2) CA2175842C (fi)
CH (2) CH684163A5 (fi)
CY (1) CY1906A (fi)
CZ (1) CZ281790B6 (fi)
DE (3) DE4219526C2 (fi)
DK (2) DK0953630T3 (fi)
EE (1) EE03108B1 (fi)
ES (2) ES2142818T3 (fi)
FI (2) FI109454B (fi)
FR (2) FR2678169B1 (fi)
GB (2) GB9113872D0 (fi)
GR (1) GR3032366T3 (fi)
HK (2) HK57196A (fi)
HU (1) HU216792B (fi)
IE (1) IE73662B1 (fi)
IL (3) IL102310A (fi)
IT (1) IT1254401B (fi)
LU (1) LU88138A1 (fi)
MX (1) MX9203236A (fi)
MY (1) MY109512A (fi)
NO (2) NO303964B1 (fi)
NZ (1) NZ243309A (fi)
PH (1) PH30337A (fi)
PT (2) PT953630E (fi)
RO (2) RO111021B1 (fi)
RU (1) RU2143919C1 (fi)
SA (1) SA92130213B1 (fi)
SK (1) SK278759B6 (fi)
TW (1) TW267943B (fi)
UA (1) UA35559C2 (fi)
UY (1) UY23864A1 (fi)
ZA (1) ZA924719B (fi)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
DK0589843T3 (da) * 1992-09-25 2002-04-02 Novartis Ag Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater
NZ247516A (en) * 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
ES2308955T5 (es) 1993-09-28 2012-04-03 R.P. Scherer Gmbh Fabricación de cápsulas de gelatina blanda
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0694308A4 (en) * 1994-02-17 1997-09-10 Shiseido Co Ltd CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION
US5891846A (en) * 1994-02-17 1999-04-06 Shiseido Company, Ltd. Cyclosporin-containing emulsion composition
NZ270145A (en) * 1994-03-01 1996-08-27 Lilly Co Eli Non-aqueous pharmaceutical formulation for oral administration comprising water-insoluble active agent, fatty acid solubilising agent, an oil and a surface active agent
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
DE69510404T2 (de) * 1994-03-31 2000-01-20 Loders Croklaan Bv Öle mit niedrigem Gehalt an gesättigter Fettsäure
GB2308545B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
MY129435A (en) * 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
PT789580E (pt) 1994-11-03 2002-09-30 Novartis Ag Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
CA2220451A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Methods and compositions for improving digestion and absorption in the small intestine
WO1996036330A2 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
SE504582C2 (sv) * 1995-07-06 1997-03-10 Gs Dev Ab Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas
DE19544507B4 (de) 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
CN1104258C (zh) * 1996-05-29 2003-04-02 周德和 用于环孢霉素a的赋形剂
SI9720010B (sl) * 1996-06-19 2009-10-31 Novartis Ag Ciklosporin vsebujoči mehki kapsulni pripravki
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US6517860B1 (en) 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
CZ301382B6 (cs) * 1997-03-12 2010-02-10 Abbott Laboratories Chad377/Ap6D-2 Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu
CA2285983A1 (en) 1997-04-29 1998-11-05 Bernard Charles Sherman Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride
NZ314702A (en) * 1997-04-29 1998-07-28 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent
GB2326337A (en) 1997-06-20 1998-12-23 Phares Pharma Holland Homogeneous lipid compositions for drug delivery
WO1999006024A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
AU728695B2 (en) * 1997-07-29 2001-01-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
JP4524367B2 (ja) 1997-07-29 2010-08-18 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 自己乳化性処方形態の酸性親油性化合物用の医薬組成物
CA2306448A1 (en) 1997-10-16 1999-04-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Models and treatments for cardiac hypertrophy in relation with nf-at3 function
AU1508899A (en) * 1997-12-02 1999-06-16 Chong Kun Dang Corporation Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
WO1999029316A1 (en) 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
ATE262916T1 (de) * 1998-08-18 2004-04-15 Panacea Biotec Ltd Zusammensetzung enthalten cyclsoporin in einem hydrophilen träger
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
AU2127400A (en) * 1999-11-02 2001-05-14 Cipla Limited A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and process for preparation thereof
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US7008661B2 (en) 2000-08-08 2006-03-07 Kao Corporation Oil/fat composition
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP4261355B2 (ja) 2001-10-19 2009-04-30 アイソテクニカ インコーポレイテッド シクロスポリン類似体の合成法
KR100441167B1 (ko) * 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
KR100525234B1 (ko) * 2003-02-19 2005-10-28 한국유나이티드제약 주식회사 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
JP4889262B2 (ja) * 2005-08-19 2012-03-07 理研ビタミン株式会社 脂溶性薬剤組成物
MD3347G2 (ro) * 2006-12-26 2008-01-31 Институт Сельскохозяйственной Техники "Mecagro" Procedeu de obţinere a esterilor metilici din ulei de rapiţă
ITPD20070049A1 (it) * 2007-02-14 2008-08-15 Sila S R L Prodotto a base di acido linoleico coniugato e processo per la sua fabbricazione
JP2010523554A (ja) 2007-04-04 2010-07-15 シグモイド・ファーマ・リミテッド タクロリムスの医薬組成物
CN101199836B (zh) * 2007-11-07 2011-03-30 安徽省药物研究所 一种阶段释放型环孢素a固体微乳制剂及其微乳固化方法
DK2471518T3 (en) 2009-05-18 2017-12-04 Sigmoid Pharma Ltd COMPOSITION INCLUDING OIL DROPS
EP2464341B1 (en) 2009-08-12 2022-07-06 Sublimity Therapeutics Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
JO3337B1 (ar) * 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
FR2971941B1 (fr) 2011-02-24 2013-08-02 Physica Pharma Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine
GB201304662D0 (en) 2013-03-14 2013-05-01 Sigmoid Pharma Ltd Compositions
PL3215127T3 (pl) 2014-11-07 2021-05-17 Sublimity Therapeutics Limited Kompozycje zawierające cyklosporynę
WO2020050182A1 (ja) * 2018-09-06 2020-03-12 株式会社カマタ カプセル充填用液状組成物及びカプセル剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
PH19156A (en) * 1982-02-01 1986-01-15 Sandoz Ltd Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPS62201591A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Shoichi Shimizu 油脂のグリセロリシス法
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
CH679119A5 (fi) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
GB8823621D0 (en) * 1988-10-07 1988-11-16 Madhok R Compositions containing cyclosporins
JPH0738771B2 (ja) * 1989-01-17 1995-05-01 花王株式会社 液状食用油組成物
GB2230440B (en) * 1989-02-09 1993-05-19 Sandoz Ltd Novel cyclosporin galenic forms
AU6785490A (en) * 1989-12-18 1991-06-20 Kraft General Foods, Inc. Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE4219526A1 (de) 1993-03-18
RU2143919C1 (ru) 2000-01-10
EP0539319A2 (en) 1993-04-28
FI961513A0 (fi) 1996-04-03
CZ281790B6 (cs) 1997-01-15
FR2685706B1 (fi) 1994-12-23
PT539319E (pt) 2000-05-31
NO922506D0 (no) 1992-06-25
HU216792B (hu) 1999-08-30
CY1906A (en) 1992-06-24
HUT62201A (en) 1993-04-28
NO964382D0 (no) 1996-10-15
JPH05186365A (ja) 1993-07-27
FR2678169B1 (fr) 1994-08-26
CN1077798C (zh) 2002-01-16
DE4244930C2 (de) 1999-11-11
IL118546A (en) 1998-09-24
LU88138A1 (fr) 1994-03-01
TW267943B (fi) 1996-01-11
GB2257359A (en) 1993-01-13
MX9203236A (es) 1992-12-01
SA92130213B1 (ar) 2004-07-24
RO111110B1 (ro) 1996-06-28
DE4244986B4 (de) 2008-07-24
NZ243309A (en) 1995-02-24
GR3032366T3 (en) 2000-04-27
SK197792A3 (en) 1994-03-09
AU659460B2 (en) 1995-05-18
GB2257359B (en) 1996-01-10
PT953630E (pt) 2004-11-30
IE922082A1 (en) 1992-12-30
ITRM920476A0 (it) 1992-06-23
MY109512A (en) 1997-02-28
UA35559C2 (uk) 2001-04-16
ITRM920476A1 (it) 1993-12-23
CN1079907A (zh) 1993-12-29
NO325267B1 (no) 2008-03-17
EE03108B1 (et) 1998-08-17
ZA924719B (en) 1993-12-27
EP0539319A3 (en) 1993-06-09
IL102310A0 (en) 1993-01-14
GB9213393D0 (en) 1992-08-05
FI922958A0 (fi) 1992-06-25
HK157696A (en) 1996-08-30
FI961513A (fi) 1996-04-03
AT403436B (de) 1998-02-25
GB9113872D0 (en) 1991-08-14
HU9201975D0 (en) 1992-09-28
PH30337A (en) 1997-04-02
ES2142818T3 (es) 2000-05-01
KR930000113A (ko) 1993-01-15
FR2685706A1 (fr) 1993-07-02
EP0953630A1 (en) 1999-11-03
ATA129892A (de) 1997-07-15
IL102310A (en) 1997-03-18
UY23864A1 (es) 1995-05-29
CA2175842C (en) 2002-05-07
RO111021B1 (ro) 1996-06-28
KR0131064B1 (ko) 1998-04-17
FI922958A (fi) 1992-12-28
NO964382L (no) 1992-12-28
CA2175842A1 (en) 1992-12-28
DK0953630T3 (da) 2004-11-01
ES2227921T3 (es) 2005-04-01
IL118546A0 (en) 1996-10-16
FR2678169A1 (fr) 1992-12-31
HK57196A (en) 1996-04-12
IT1254401B (it) 1995-09-14
NO303964B1 (no) 1998-10-05
CZ197792A3 (en) 1993-01-13
IE73662B1 (en) 1997-06-18
CA2072509A1 (en) 1992-12-28
JP2653958B2 (ja) 1997-09-17
AU1852792A (en) 1993-03-11
DK0539319T3 (da) 2000-05-22
CH685764A5 (de) 1995-09-29
DE4219526C2 (de) 1999-04-22
SK278759B6 (sk) 1998-02-04
EP0539319B1 (en) 1999-12-08
KR100231384B1 (en) 1999-11-15
CH684163A5 (de) 1994-07-29
FI116199B (fi) 2005-10-14
KR100231385B1 (en) 1999-11-15
JPH09118894A (ja) 1997-05-06
NO922506L (no) 1992-12-28
JP3420897B2 (ja) 2003-06-30
CA2072509C (en) 1996-07-30
EP0953630B1 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109454B (fi) Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
US6420355B2 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US6258808B1 (en) Pharmaceutical composition
WO1997036610A1 (en) Cyclosporin-containing pharmaceutical composition
CA2313015A1 (en) Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
CA2371247A1 (en) Substantially oil-free cyclosporin compositions
GB2284615A (en) Transesterified corn oil products
MXPA00005507A (es) Composicion preconcentrada en forma de microemulsion que contiene ciclosporina

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired