HU216792B - Eljárás hatóanyagként ciklosporinokat tartalmazó mikroemulzió előkoncentrátumok előállítására - Google Patents

Eljárás hatóanyagként ciklosporinokat tartalmazó mikroemulzió előkoncentrátumok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU216792B
HU216792B HU9201975A HU9201975A HU216792B HU 216792 B HU216792 B HU 216792B HU 9201975 A HU9201975 A HU 9201975A HU 9201975 A HU9201975 A HU 9201975A HU 216792 B HU216792 B HU 216792B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
component
weight
process according
cyclosporin
glycerol
Prior art date
Application number
HU9201975A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201975D0 (en
HUT62201A (en
Inventor
Birgit Hauer
Armin Meinzer
Ulrich Posanski
Jacky Vonderscher
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10697415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU216792(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9201975D0 publication Critical patent/HU9201975D0/hu
Priority to CN93100563A priority Critical patent/CN1077798C/zh
Publication of HUT62201A publication Critical patent/HUT62201A/hu
Publication of HU216792B publication Critical patent/HU216792B/hu
Priority to CNB011219599A priority patent/CN1326982C/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils
    • C11C3/06—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils with glycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

A találmány hatóanyagként ciklőspőrinőkat tartalmazó mikrőeműlzióelőkőncentrátűmők előállítására szőlgáló eljárásőkra vőnatkőzik. Azelőállítőtt mikrőeműlzió előkőncentrátűmőkra az jellemző, hőgy ahatóanyag(ők) mellett őlyan hőrdőzóközeget tartalmaznak, amelyben (1)kőmpőnensként 10–50 tömeg% 1,2-prőpilénglikől van. A hőrdőzók zegreszámítva 5–65 tömeg% mennyiségben alkalmazőtt (2) kőmpőnens glicerinés egy növényi őlaj átészterezési terméke, amely főtömegében linőlsavés őlajsav mőnő-, di- és trigliceridjeiből áll. A hőrd zóközeg (3)kőmpőnense 24–75 tömeg% mennyiségben egy legalább 10-es HLB-értékűfelületaktív anyag. A mikrőeműlzió előkőncentrátűmők – amelyek akőmpőnensek bensőséges összekeverésével és adőtt esetben a keverékegységdózisők főrmájában való kiszerelésével állíthatók elő – kívántesetben valamilyen hidrőfil fázisú társkőmpőnenst is tartalmazhatnak. ŕ

Description

A találmány hatóanyagként ciklosporinokat tartalmazó mikroemulzió előkoncentrátumok előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható előkoncentrátumok egyet vagy többet tartalmaznak a ciklosporinok csoportjához tartozó ciklusos, nitrogénatomon polimetilezett undekapeptidekből, amelyek például a 2222770 számú és a 2228 198 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratokban, valamint az ezeknek megfelelő, világszerte több helyen nyilvánosságra hozott ekvivalens iratokban vannak ismertetve.
Az említett dokumentumokból kitűnik, hogy a ciklosporinok nagyon speciális problémákat okoznak, amelyek általában az alkalmazásukkal, főleg a galénoszi készítményekké való feldolgozásukkal függnek össze, beleértve a hatóanyag biológiai hasznosíthatóságával, valamint az adott dózisokra betegenként eltérő reagálással kapcsolatos speciális nehézségeket.
Az előző bekezdésben említett és az azokkal összefüggő nehézségeket a 2 222 770 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat szerint olyan galénoszi készítményekkel igyekeznek elkerülni, amelyek - egyebek között - mikroemulzió vagy mikroemulzió előállításához készült koncentrátum formájában tartalmaznak ciklosporin hatóanyagot. Tipikus esetben ezek a kompozíciók (1) egy hidrofil fázisból, (2) egy lípofil fázisból és (3) egy felületaktív anyagból állnak. A hidrofil fázis komponenseiként külön kiemelik ebben a leírásban a Transcutol és Glycofurol kereskedelmi néven kapható termékeket, valamint az 1,2propilénglikolt. A lipofil fázishoz célszerűen felhasználható komponensekként a közepes lánchosszúságú zsírsavak trigliceridjeit említik meg, amelyek Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Neobee és Mazol kereskedelmi névvel kerülnek forgalomba. Ilyen komponensként legelőnyösebben a Miglyol 812 alkalmazható. Megfelelő felületaktív anyagok lehetnek elsősorban a természetes vagy hidrogénezett növényi olajok és az etilénglikol reakciótermékei, amelyek Cremophor és Nikkol kereskedelmi néven kerülnek forgalomba. Közülük elsősorban a Cremophor RH40-et és a Nikkol HCO-40-et emelik ki mint különösen jó eredménnyel felhasználható termékeket.
A 2 228 198 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban alternatív megoldást ajánlanak a ciklosporin alkalmazásával kapcsolatos nehézségek kiküszöbölésére. Olajbázisú készítményeket ismertetnek, amelyeknek az olajkomponense (i) parciális glicerin-észterek vagy (ii) teljes és parciális 1,2-propilénglikol-észterek vagy (iii) teljes és parciális szorbit-észterek trigliceridekkel alkotott kompozíciója. Megfelelő trigliceridként és parciális gliceridként a Maisine kereskedelmi néven forgalomba hozott, ismert termékeket javasolják. Ezek az olajbázisú készítmények tartalmaznak még valamilyen felületaktív anyagot - például Cremophort -, célszerűen nem tartalmaznak viszont semmiféle hidrofil komponenst, például etanolt. A leírásban és a példákban szereplő készítmények mentesek ezektől a komponensektől.
A találmány kidolgozásakor meglepetéssel tapasztaltuk, hogy olyan különlegesen stabil, ciklosporint tartalmazó galénoszi készítményeket sikerült előállítanunk, amelyeknek a biológiai hasznosíthatósággal kapcsolatos tulajdonságai rendkívül értékesek, ugyanakkor alkalmazásuk esetén - mind a csoportos, mind az egyéni kezelések során szerzett tapasztalatok szerint - kisebbek a biológiai hasznosításban mutatkozó eltérések, mint az eddig ismert, hasonló készítmények esetében. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények újak. Részletesebben kifejtve: ciklosporin hatóanyagot tartalmaznak egy olyan hordozóközegben, amely a következő komponensekből áll:
(1) 10-50 tömeg% 1,2-propilénglikol, (2) 5-65 tömeg% mennyiségben glicerin és egy növényi olaj átészterezési terméke, amely főtömegében linolsav és olajsav mono-, di- és trigliceridjeiből áll, (3) 24-75 tömeg% legalább 10-es HLB-értékű felületaktív anyag és (4) kívánt esetben valamilyen hidrofil fázisú társkomponens, ahol az eljárásban az (1)-(4) komponenseket a ciklosporinnal bensőleg elegyítjük, a kapott kompozíciót mikroemulziós előkoncentrátumként szereljük ki, és kívánt esetben a kapott keveréket egységdózissá alakítjuk.
A leírásban és az igénypontokban szereplő „gyógyászati készítmény” kifejezés olyan kompozíciók definiálására szolgál, amelyeknek a hatóanyagai és segédanyagai gyógyászati szempontból elfogadhatóak. így például, ha a készítményt orális alkalmazásra szánjuk, a készítmény minden komponensének megfelelőnek és elfogadhatónak kell lennie a szájon keresztüli alkalmazásra.
Amikor „ciklosporinok”-ról írunk, azokra a ciklosporinokra gondolunk, amelyeket gyógyászati célokra alkalmazni lehet - amint ez a szakemberek számára ismert és a szakirodalomban megtalálható - például az immunrendszer működését gátló hatóanyagokként, paraziták elleni szerként és gyógyszerekkel szembeni ellenállást megszüntető szerként. Elsősorban a ciklosporin A-t - amely egyszerűen ciklosporinként ismert, és a következőkben mi is így hivatkozunk rá -, a ciklosporin G-t, az [O-(2-hidroxi-etil)-(D)-Ser]8-ciklosporint és a [3’-dehidroxi-3’-keto-MeBmt]1-[Val]2-ciklosporint említjük meg.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények (2) komponensként célszerűen 16-18 szénatomos zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeit tartalmazzák. Ennek a mono-, di- és trigliceridekből álló elegynek a zsírsavkomponense tartalmaz mind telített, mind telítetlen zsírsavmaradékokat, de előnyös esetben a telítetlen zsírsavmaradékok - különösen a 18 szénatomos telítetlen zsírsavmaradékok (például a linolénsav-, a linolsav- és az olaj savmaradék) dominálnak. Az adott célra megfelelő (2) komponensek célszerűen legalább 75 t%, még célszerűebben legalább 85 t% mennyiségben tartalmaznak telítetlen zsírsavakkal alkotott glicerideket, például a linolénsav, a linolsav és az olajsav mono-, di- és trigliceridjét. Ezek a komponensek 20 t% - célszerűen mintegy 15 t% vagy 10 t%, vagy még kisebb - mennyiségben tartalmaznak telített
HU 216 792 Β zsírsavakkal alkotott glicerideket, például a palmitinsav és a sztearinsav mono-, di- és trigliceridjét.
A találmány szerinti eljárással előállított galénoszi készítmények (2) komponensei főtömegükben célszerűen mono- és digliceridek. A (2) komponens teljes tömegére vonatkoztatva például legalább 50%-ban - célszerűen legalább 70%-ban, például 75%-ban, 80%-ban, 85%-ban vagy még nagyobb mennyiségben - tartalmaznak mono- és diglicerideket.
A találmány szerinti eljárással előállított galénoszi készítmények (2) komponense akkor megfelelő, ha teljes tömegére vonatkoztatva mintegy 25-50% - célszerűen mintegy 30-40%, például 35-40% - mennyiségben tartalmaz monoglicerideket.
A találmány szerinti eljárással előállított galénoszi készítmények (2) komponense akkor megfelelő, ha teljes tömegére vonatkoztatva legalább 5% - például mintegy 7,5-15%, így 9-12% - mennyiségben tartalmaz triglicerideket.
A találmány szerinti eljárással előállítható mikroemulzió előkoncentrátumokban lévő (2) komponenseket elő lehet állítani olyan módon, hogy glicerint és egy növényi olajat elegyítünk. E célra előnyös azonban növényi olajokat - például mandulaolajat, földimogyoróolajat, olívaolajat, őszibarackmag-olajat, pálmamagolajat vagy célszerűen kukoricacsíra-olajat, napraforgóolajat, legelőnyösebben kukoricacsíra-olajat - glicerinnel átészterezni.
Ezeket az átészterezett termékeket általában úgy állítjuk elő, hogy magas hőmérsékleten tartjuk inért atmoszférában és állandó keverés mellett - például egy rozsdamentes acélból készült reaktorban — a kiválasztott növényi olaj glicerinnel alkotott elegyét megfelelő katalizátor jelenlétében, hogy végbemenjen az átészterezés, vagyis a glicerinezés. Az így előállított, átészterezett termékek a mono-, di- és trigliceridkomponensek mellett kisebb mennyiségen általában tartalmaznak szabad glicerint is. A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekhez felhasznált (2) komponensekben jelen lévő szabad glicerin mennyisége a szabad glicerin, valamint a mono-, di- és trigliceridek teljes tömegére vonatkoztatva előnyösen kevesebb, mint 10%, még előnyösebben kevesebb, mint 5%, legelőnyösebben mintegy 1 vagy 2%.
Abban az esetben, ha lágyzselatin kapszulákat kívánunk készíteni, célszerű a kapszulába való töltés előtt a glicerin egy részét - például desztillálással - eltávolítani, hogy gyakorlatilag glicerinmentes anyagot állítsunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekhez különösen megfelelőek azok a (2) komponensek, amelyek - a (2) komponens tömegére vonatkoztatva - a következő mennyiségekben tartalmazzák az egyes összetevőket:
- monogliceridek: (25-30)-50%, célszerűen 30-40%;
- digliceridek: (30-40)-60%, célszerűen 40-55%, például 45-55%;
- monogliceridek+digliceridek: több, mint 75%, célszerűen több, mint 80%, például mintegy 85%;
- trigliceridek: legalább 5%;
- szabad glicerin: legfeljebb 5%, célszerűen legfeljebb 2% vagy legfeljebb 1%.
A találmány szerinti eljárással előállított galénoszi készítményekhez különösen megfelelő (2) komponenseket lehet előállítani kukoricacsíra-olaj glicerinnel végrehajtott átészterezésével. így állítják elő a Maisine kereskedelmi névvel forgalmazott terméket is. Az így előállított termékek fő tömegükben linolsav és olaj sav mono-, di- és trigliceridjeit tartalmazzák, a kisebb mennyiségben jelen lévő palmitinsavas és sztearinsavas mono-, diés trigliceridek mellett. (A kukoricacsíra-olaj maga mintegy 561% linolsavas észterből, 30 t% olajsavas észterből, körülbelül 101% palmitinsavas észterből és mint15 egy 3 t% sztearinsavas észterből áll.) Az Etablissements Gattefossé vállalattól [36, Chemin de Genas, P. O. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (Franciaország)] beszerezhető Maisine összetétele és fizikai tulajdonságai a
következők:
20 - szabadglicerin- maximum 10 t% (tipikus eset-
tartalom: ben 3,9-4,9 t%), vagy a „gyakorlatilag glicerinmentes” anyagokban mintegy 0,21%
- monoglicerid- körülbelül 35 t% (tipikus eset-
25 tartalom: ben 30-40 t%), vagy a „gyakorlatilag glicerinmentes” anyagokban 32-36 t%, például mintegy 36 t%
- diglicerid- körülbelül 50 t%, vagy a „gya-
30 tartalom: korlatilag glicerinmentes” anyagokban mintegy 46-481%
- triglicerid- körülbelül 10 t%, vagy a „gya-
tartalom: korlatilag glicerinmentes” anyagokban mintegy 12 -151%
35 - szabadolajsavtartalom: mintegy 11%
- savszám: maximum 2 mg KOH/g
- jódszám: körülbelül 85-105 g jód/100 g
- elszappanosítási körülbelül 150-175 mgKOH/g
40 szám:
[Fiedler: Lexikon dér Hilfstoffe, 3. (javított és bővített) kiadás, 2. kötet, 1989, 768. oldal.]
A Maisine tipikus észterösszetétele a zsírsavak szerint:
- palmitinsavas észterek: körülbelül 111%
- sztearinsavas észterek: körülbelül 2,5 t%
- olajsavas észterek: körülbelül 291%
- egyéb zsírsavak észterei: körülbelül 1,5 t% Különösen előnyös, ha a (2) komponens - például a glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olaj - átlátszó. Az átlátszóságot például úgy vizsgálhatjuk, hogy a mintát hűtőszekrényben tartjuk - például 2-8 °C-on 24 órán keresztül -, majd kivesszük a hűtőszekrényből, és egy óra eltelte után megnézzük, hogy a szobahőmér55 sékletre lehűlt minta áttetsző-e.
Előnyös, ha a (2) komponensben kis mennyiségben vannak telített zsírsavakból képzett észterek. Ilyen (2) komponenseket elő lehet állítani kereskedelmi forgalomban lévő termékekből is, például az ezen a szakterü60 létén ismert elválasztási módszerek alkalmazásával, pél3
HU 216 792 Β dául fagyasztási műveletekkel párosított elválasztási eljárásokkal - például centrifűgálással amelyekkel eltávolítjuk a telített zsírsavakkal képezett komponenseket, és ilyen módon növeljük a termékben a telítetlen zsírsavakkal képzett komponensek arányát. Tipikus esetben a telített zsírsavakkal képzett komponensek mennyisége a (2) komponens teljes tömegére vonatkoztatva kevesebb, mint 15%, például kevesebb, mint 10% vagy 5%. Az elválasztási eljárás alkalmazása után meg lehet figyelni, hogy a (2) komponens monogliceridffakciójában csökken a telített zsírsavakkal képzett monogliceridek mennyisége.
A (2) komponens így előnyös esetben kisebb mennyiségben tartalmaz telített zsírsavas (például palmitinsavas és sztearinsavas) és nagyobb mennyiségben tartalmaz telítetlen zsírsavas (például olajsavas vagy linolsavas) észtereket, mint a kiindulási anyag.
A találmány szerinti eljárás előnyös alkalmazásával tipikus esetben olyan (2) komponenseket állítunk elő, amelyek a komponens teljes tömegére vonatkoztatva
- 32-36%-ban monoglicerideket;
- 45-55%-ban diglicerideket; és
- 12-20%-ban triglicerideket tartalmaznak. A zsírsav szerinti összetételt egyöntetűen metil-észterekre vonatkoztatva adjuk meg, kromatográfiás meghatározás alapján:
- metil-linoleát
- metil-oleát
- metil-linolenát
- metil-arachát
- metil-palmitát
- metil-sztearát
53-63 t% 24-341% 0-3 t% 0-3 t% 6-12 t% 1-3 t%
A tipikus, előnyösen alkalmazható (2) komponens további jellemzői:
0,94-0,96 g/cm3 140-210 mg KOH/g 110-120 g jód/100 g kisebb, mint 4,0 kisebb, mint 1,0 legfeljebb 2
- relatív sűrűség:
- hidroxilszám:
- jódszám:
- peroxidszám:
- szabadglicerin-tartalom:
- savszám:
- elszappanosítási szám: 150-185 mg KOH/g
A továbbiakban azokat a (2) komponenseket, amelyeknek a jellemzői megfelelnek a felsorolt jellemzőknek, „finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíraolajokénak fogjuk nevezni. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változatainak megfelelően frissen elkészített (2) komponensek áttetszők, és 20-25 °C hőmérsékleten tárolva legalább 20 napon át áttetszők is maradnak.
A találmány szerinti eljárással elkészíthető készítményekhez különösen ajánljuk a finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olajok felhasználását. Ezek a termékek más hatóanyagok szolubilizálásához is felhasználhatók, és megvan az az előnyük, hogy hosszú időn át megőrzik a stabilitásukat, például az áttetszőségüket. Mint már említettük, az ezeknek a termékeknek az előállítására szolgáló eljárás is tárgyát képezi bejelentésünknek. Ezek a kukoricacsíra-olaj glicerines átészterezésével előállított termékek finomítás előtt főtömegükben linolsavas és olajsavas mono-, di- és trigliceridekből állnak. A finomítás során továbbnöveljük a telítetlen zsírsavak gliceridjeinek az arányát, így a linolsav, valamint az olajsav mono-, di- és trigliceridjeinek az összes mennyisége - a finomított tennék teljes tömegé5 re vonatkoztatva - legalább 85% lesz.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekhez olyan (3) komponenseket használunk fel, amelyeknek a HLB-értéke legalább 10. A következőkben példákat adunk olyan (3) komponensekre, amelye10 két megfelelő eredménnyel lehet felhasználni.
3.1 Természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj és etilén-oxid reakciótermékei
Ezeket a termékeket ismert módon lehet előállítani, például olyan módon, hogy a természetes vagy hidrogé15 nezett ricinusolajat mintegy (1:35)-(1:60) mólarányban reagáltatjuk etilén-oxiddal, és a reakciótermékből - adott esetben - eltávolítjuk a polietilénglikol komponenst, például az 1 182388 számú és az 1 518 819 számú NSZKbeli leírásokban ismertetett módszerekkel. A találmány szerinti eljárás megvalósításához különösen előnyösen használhatók fel a Cremophor kereskedelmi néven forgalomba hozott különböző nemionos tenzidek. Az ezek közül is legalkalmasabbakat a továbbiakban felsoroljuk, néhány kémiai és fizikai jellemzőjükkel együtt:
- Cremophor RH 40, amelynek az elszappanosítási száma mintegy 50-60 mg KOH/g, a savszáma kisebb, mint 1 mg KOH/g, a jódszáma kisebb, mint 1 g jód/100 g, a Fischer szerint meghatározott víztartalma kisebb, mint 2 t%, a törésmutató30 ja (n6[J) körülbelül 1,453-1,457, és a HLB-értéke mintegy 14-16;
- Cremophor RH 60, amelynek az elszappanosítási száma mintegy 40-50 mg KOH/g, a savszáma kisebb, mint 1 mg KOH/g, a jódszáma kisebb, mint
1 g j ód/g, a Fischer szerint meghatározott víztartalma 4,5-5,5 t%, a törésmutatója (n2D5) körülbelül 1,453 -1,457, és a HLB-értéke mintegy 15-17;
- Cremophor EL, amelynek a gőzozmometriás módszerrel meghatározott molekulatömege körülbelül
1630, az elszappanosítási száma körülbelül
65-70 mg KOH/g, a savszáma körülbelül 2 mg KOH/g, a jódszáma mintegy 28-32 g jód/100 g, és a törésmutatója (n2D5) mintegy 1,471.
[Fiedler: Lexikon dér Hilfstoffe, 3. (javított és bővített) kiadás, 1. kötet, 1989, 326. oldal.]
Ugyancsak megfelelők az ebbe az anyagcsoportba tartozó, Nikkol kereskedelmi néven forgalomba hozott különböző tenzidek (például a Nikkol HCO-40 és HCO 60), továbbá az Emulgin kereskedelmi nevű termékek (például az Emulgin RO40), a Mapeg kereskedelmi nevű termékek (például a Mapeg CO-40h) és az Incrocas kereskedelmi nevű termékek (például az Incrocas 40) (vesd össze Fiedler: Lexikon dér Hilfstoffe).
Az előző bekezdésben említett Nikkol HCO-60 55 amely hidrogénezett ricinusolaj és etilén-oxid reakcióterméke - a következő tulajdonságokkal rendelkezik:
- savszám: körülbelül
0,3 mg KOH/g
- elszappanosítási szám: körülbelül
47,4 mg KOH/g
HU 216 792 Β
- hidroxilszám:
- pH (5 t% esetén):
- APHA-szín:
- olvadáspont:
- dermedéspont:
körülbelül 42,5 mg KOH/g körülbelül 4,6 körülbelül 40 körülbelül 36,0 °C körülbelül 32,4 °C
- víztartalom (Karl-Fischer): 0,03 t%
3.2 Poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek
Ebbe a csoportba tartoznak például a mono- és trilaurilsavas, -sztearilsavas és -olajsavas észterek, így az ismert típusú, Tween kereskedelmi névvel forgalmazott termékek (vesd össze a már hivatkozott Fiedler-lexikon 1300-1304. oldalaival), többek között a következők:
- Tween 20 [poli(oxi-etilén)(20)szorbitán-monolaurát];
- Tween 21 [poli(oxi-etilén)(4)szorbitán-monolaurát];
- Tween 40 [poli(oxi-etilén)(20)szorbitán-monopalmitát];
- Tween 60 [poli(oxi-etilén)(20)szorbitán-monosztearát];
- Tween 65 [poli(oxi-etilén)(20)szorbitán-trisztearát];
- Tween 80 [poli(oxi-etilén)(20)szorbitán-monooleát];
- Tween 81 [poli(oxi-etilén)(5)szorbitán-monooleát];
- Tween 85 [poli(oxi-etilén)(20)szorbitán-trioleát],
A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben ebből a csoportból különösen jó eredménnyel lehet felhasználni a Tween 40 és a Tween 80 termékeket.
3.3 Poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek
Ebbe a csoportba tartoznak például az ismert típusú poli(oxi-etilén)-sztearinsav-észterek, amelyek Myrj kereskedelmi néven kerülnek forgalomba (vesd össze a már hivatkozott Fiedler-lexikon 2. kötetének 834-835. oldalaival). Ebből a csoportból különösen előnyösen használható fel a találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben a Myrj 52, amelynek tulajdonságai a következők:
- sűrűség (25 °C-on): körülbelül 1,1 g/cm3
- olvadáspont: körülbelül 40-44 °C
- HLB-érték: körülbelül 16,9
- savszám: körülbelül
0-1 mg KOH/g
- elszappanosítási szám: körülbelül 25-35 mg
KOH/g
3.4 Poli(oxi-etilén)/poli(oxi-propilén) kopolimerek és blokk-kopolimerek
Ebbe a csoportba tartoznak például az ismert típusú, Pluronic, Emkalyx és Poloxamer kereskedelmi neveken forgalomban lévő termékek (vesd össze a már idézett Fiedler-lexikon 2. kötetének 959. oldalával). Ebből a csoportból különösen előnyösen használható fel a találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben a Pluronic F68, amelynek az olvadáspontja körülbelül 52 °C, a molekulatömege pedig mintegy 6800-8975. Ebből a csoportból egy másik, a találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben ugyancsak előnyösen felhasználható termék a Poloxamer 188.
3.5 Dioktil-szulfoszukcinát vagy di(2-etil-hexil)szukcinát
Ezekkel a termékekkel kapcsolatban utalunk a már hivatkozott Fiedler-lexikon 1. kötetének 107. és 108.
oldalára.
3.6 Foszfolipidek, elsősorban lecitinszármazékok Ezekkel a termékekkel kapcsolatban utalunk a már hivatkozott Fiedler-lexikon 2. kötetének 943. és 944. oldalára. A találmány szerinti eljárással előállítható ké10 szítményekben jó eredménnyel felhasználható lecitinek közé tartoznak elsősorban a szójalecitinek.
3.7 A propilénglikol zsírsavakkal képezett monoészterei és diészterei
Ebbe a csoportba tartozik például a propilénglikol15 dikaprilát (amelyet Miglyol 840 kereskedelmi néven is ismernek, illetve hoznak forgalomba), a propilénglikoldilaurát, a propilénglikol-hidroxi-sztearát, a propilénglikol-izosztearát, a propilénglikol-laurát, a propilénglikol-ricinoleát, a propilénglikol-sztearát (vesd össze a már idézett Fiedler-lexikon 2. kötetének 808-809. oldalaival).
3.8 Nátrium-lauril-szulfát
Amint a 3.1 pontban már kifejtettük, a felsorolt csoportokból a találmány szerinti eljárással előállítható ké25 szítmények (3) komponenseként a természetes vagy hidrogénezett ricinusolajnak etilén-oxiddal képzett reakciótermékei a legmegfelelőbbek.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben az (1), (2) és (3) komponensek egymáshoz vi30 szonyítva olyan mennyiségi arányokban vannak jelen előnyös esetben, hogy a készítmények „mikroemulziós előkoncentrátumok”-nak tekinthetők, vagyis rendelkeznek a mikroemulziós előkoncentrátumokra vonatkozóan a 2 222 770 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat 11.
és 12. oldalán leírt tulajdonságokkal. (Az említett leírásnak ezt a két oldalát hivatkozásként szerepeltetjük leírásunkban, az ilyen kompozíciók definiálása céljából.)
A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények tehát előnyös esetben „mikroemulziós előkon40 centrátumok”, elsősorban olyan típusúak, amelyekből o/v („olaj a vízben”) mikroemulziók készíthetők. A találmányunk szerinti eljárással tehát olyan készítmények is előállíthatók, amelyek az (1), a (2) és a (3) komponenseket vízzel együtt tartalmazzák, és ugyanakkor mikroemulziók.
A 2222770 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban arra is utalnak, hogy a mikroemulziós prekoncentrátumkompozíciók hidrofil fázisa - amely a találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények50 ben az (1) komponensnek felel meg - tartalmazhat még kiegészítésképpen hidrofil fázisú komponensként egy vagy több adalékot, például rövid láncú - például 1-5 szénatomos - alkanolokat, elsősorban etanolt. Ezek az adalékok általában az (1) komponens mennyiségének a „terhére” vannak jelen, vagyis részben helyettesítik az (1) komponenst. Noha a találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben nem alapvető fontosságú az etanol alkalmazása, tapasztalataink szerint jelentős előnyökkel jár, ha a készítményeket lágyzselatin kap60 szulákba szereljük ki, mert például jobb lesz a készít5
HU 216 792 Β mény eltarthatósága: mindenekelőtt csökken annak a veszélye, hogy a ciklosporin kicsapódik a kapszulázási művelet után. így rövid láncú alkanollal - mint a hidrofil fázis kiegészítő adalékával - megnövelhető a tárolási stabilitás.
A találmány szerint előállítható készítményekben a hidrofil fázisú komponens - vagyis az (1) komponens -, például az 1,2-propilénglikol, illetve az (1) komponens és a hidrofil fázisban lévő társkomponense(i) - például az etanol - együttesen (1,0-2,5)-50 t%-ban, célszerűen 5-40 t%-ban, még célszerűbben 10-35 t%ban, például 15 t% feletti mennyiségben, például mintegy 20-30 t%-ban vannak jelen az összes hidrofil fázisban lévő komponens, valamint a (2) és a (3) komponensek együttes mennyiségére vonatkoztatva.
Abban az esetben, ha társkomponenst alkalmazunk a hidrofil fázisban - például etanolt -, a megfelelő mennyiség legfeljebb 20%, célszerűen legfeljebb 10% vagy 15%, például 5-(10-15)% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Ez azt jelenti, hogy a társkomponens a hidrofil fázis összes komponensének együttes tömegére (például az l,2-propilénglikol+etanol tömegére) vonatkoztatva mintegy 25-75%-ban lehet jelen a megfelelő összetételű készítményekben. A társkomponens mennyisége előnyös esetben nem éri el az 50 t%-ot: például 25-50 t%, így 30 t%, 40 t% vagy 50 t% körül van.
A (2) komponens megfelelő mennyisége a találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben 5-65%, célszerűen 15-45%, még célszerűbben 20-40%, például mintegy 25-35% a hidrofil fázisban lévő összes komponens, valamint a (2) és (3) komponensek teljes tömegére vonatkoztatva.
A (3) komponens megfelelő mennyisége a találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben 25-75%, célszerűen 30-60%, például mintegy 55-60% a hidrofil fázisban lévő összes komponens, valamint a (2) és a (3) komponensek együttes tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben a ciklosporin megfelelő mennyisége (1 —2)—30%, célszerűen 5—(20—25)%, még célszerűbben 7,5-15%, például körülbelül 10% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
A mellékelt I. ábrán egy háromdimenziós diagram látható, amelyen bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállítható, 101% ciklosporint - például ciklosporin A-t — tartalmazó készítmények hidrofil fázisában lévő komponensnek - vagyis az 1,2-propilénglikolnak -, valamint a (2) komponensnek - például a finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olajnak - és a (3) komponensnek - például a Cremophor RH40-nek relatív koncentrációit. A hordozókomponensek relatív koncentrációi 0%-tól 100%-ig a nyilakkal jelzett irányokban növekednek.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények abban az esetben megfelelőek, ha a hidrofil fázisban lévő komponens(ek), valamint a (2) komponens és a (3) komponens relatív arányai az X-szel jelölt, vonalakkal árnyékolt területre esnek. Ezek a megfelelő készítmények nagy stabilitású mikroemulziós prekoncentrátumok, amelyekből víz hozzáadására olyan mikroemulziók keletkeznek, amelyekben a részecskék átlagos mérete kisebb 150 nm-nél. Ezeknek a mikroemulzióknak a stabilitása meghaladja a 24 órát. Ezzel szemben az A, B és C tartományoknak megfelelő összetételű kompozíciókból előállítható vizes készítmények elszíneződést (A), fáziselkülönülést (B) és zavarosságot (C) mutatnak. Ennek megfelelően azok a találmány szerinti eljárással előállított készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók, amelyek a hidrofil fázisban lévő komponenseket, valamint a (2) és a (3) komponenst az X vonallal meghatározott relatív arányokban tartalmazzák.
Abban az esetben, ha az 1,2-propilénglikol-komponenst - amint erről már szó volt - részlegesen etanollal helyettesítjük, az I. ábrán látható X-terület egy kissé felfelé tolódik az ábrán, vagyis elmozdul a (3) komponens magasabb koncentrációértékei irányában. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy ez a felfelé tolódás csak néhány százalékos, és nem változtatja meg alapvetően a kapott ábrát.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények stabilitási tulajdonságai jók, amint ezt például a standard stabilitási viszgálatok eredményei mutatják, így ezek a készítmények akár három évig vagy még tovább is tárolhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények tartalmazhatnak még további adalékokat és hatóanyagokat is, így például oxidációgátlókat (például aszkorbil-palmitátot, butil-hidroxi-anizolt - vagyis BHA-t -, butil-hidroxi-toluolt - vagyis BHT-t - és tokoferolokat, például alfa-tokoferolt, vagyis E-vitamint) és/vagy tartósítószereket például 0,05-1% mennyiségben a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva, illetve édesítőszereket vagy ízesítőszereket, például legfeljebb mintegy 2,5-5% mennyiségben a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmények különösen akkor mutatnak előnyös tulajdonságokat, ha szájon keresztül alkalmazzuk őket. Ez a megállapítás vonatkozik mind a konzisztenciájukra, mind a biológiai hasznosíthatóságukra a standard vizsgálatok eredményei szerint. A vizsgálatokat például egészséges személyeken végeztük olyan módon, hogy a ciklosporinkoncentrációk meghatározására speciális monoklonális felszerelést használtunk például olyan módon, ahogy azt a későbbiekben ismertetésre kerülő példákban bemutatjuk majd. Részletesebben kifejtve, a találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetőséget adnak a ciklosporinok szájon keresztüli szervezetbe juttatásának javítására, minthogy nem mutatnak jelentős kölcsönhatást az élelmiszerekkel. Ilyen kölcsönhatásokat a ciklosporin kereskedelmi forgalomban lévő orális készítményeinél megfigyeltünk, elsősorban zsírban dús élelmiszerekkel kapcsolatban. Ezen túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított készítmények esetében sokkal kisebb mértékben változnak a farmakokinetikai paraméterek, mint a kereskedelmi forgalomban lévő orális ciklosporinkészítmények esetében, amint ezt egyes személyek, illetve több személyből álló csoportok vizsgálatával iga6
HU 216 792 Β zoltuk. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények adagolásával ki lehet küszöbölni a farmakokinetikai paraméterek közötti különbségeket - attól függetlenül, hogy vesz-e magához élelmet a vizsgálat személy sőt még a nappali felszívódás és az éjszakai felszívódás közötti eltéréseket is. így a találmány szerinti eljárással előállított új készítmények alkalmazása esetén a farmakokinetikai paraméterek - például a felszívódás és a vérkoncentráció-szintek — meglepő módon előreláthatókká válnak, és ez az új galénoszi kiszerelési forma kiküszöböli a ciklosporin ingadozó felszívódásával kapcsolatos adagolási nehézségeket. Ráadásul a találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazása esetén növekedhet a ciklosporin biológiai hasznosulása olyan betegeknél, akiknél nem megfelelő a felszívódás, például olyan betegeknél, akiknél májátültetést hajtottak végre, vagy gyermekeknél. Részletesebben kifejtve: azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmények összeférhetők a gyomor-bél traktusban lévő, tenzid tulajdonságú anyagokkal, például az epesavas sókkal, vagyis teljes mértékben diszpergálhatók olyan vizes közegekben, amelyek ilyen természetes tenzideket tartalmaznak, és így képesek in situ képezni olyan mikroemulziós fázisokat, amelyek stabilak, és nem mutatnak semmilyen ciklosporinkiválást, illetve más, a finom eloszlású részecskéket tartalmazó struktúra megbomlására utaló jelenséget. Orális alkalmazás esetén ezek a készítmények bármikor és bárkinél attól függetlenül fejtik ki minden változás nélkül a hatásukat, hogy epesavas sók jelen vannak-e, illetve hogy ezek a sók milyen relatív mennyiségben vannak jelen.
A több, mint 4 héten keresztül tartó klinikai vizsgálatok eredményei szerint a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket a kezelt személyek szervezete jól tűri.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket célszerű egységdózis formájában kiszerelni, például olyan módon, hogy szájon keresztül beadható kapszulahüvelyekbe - például lágy- vagy keményzselatin kapszulahüvelyekbe - töltjük őket, de - ha szükséges kiszerelhetjük ezeket a készítményeket iható oldat formájában is. Ha a készítményeket egységdózis formájában szereljük ki, az egységdózisok abban az esetben lesznek megfelelőek, ha egyenként 10-200 mg ciklosporint, célszerűen 10-150 mg, például 15, 20, 25, 50 vagy 100 mg ciklosporint tartalmaznak. Ezek az egységdózisok naponta egyszer, kétszer, háromszor vagy akár ötször alkalmazhatók (például a gyógykezelés mindenkori céljától, a gyógykezelés elkezdésétől eltelt időtől függően).
Egyes esetekben a találmány szerinti eljárással előállított készítmények vizet vagy bármilyen vizes kompozíciót is tartalmaznak orális alkalmazásokhoz, hogy ilyen módon a mikroemulzióból álló kompozíciók ihatok legyenek.
Az eddig ismertetett eljáráson kívül - amint erre már utaltunk többször is - a találmány tárgyát képezi a már meghatározott összetételű gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint a korábbiakban már definiált összetételű (1), (2) és (3) komponenseket bensőségesen összekeverjük egymással, majd - amennyiben szükséges - a keveréket egységdózisok formájában kiszereljük, például zselatin így lágy- vagy keményzselatin - kapszulákba töltjük.
Részletesebben kifejtve, a találmány szerinti eljárással úgy állítunk elő mikroemulziós prekoncentrátumok vagy mikroemulziók formájában korábban már definiált összetételű gyógyászati készítményeket, hogy az (1), (2) és (3) komponenseket adott esetben további komponensekkel vagy adalékokkal - elsősorban a hidrofil fázisba kerülő társkomponenssel, például etanollal - együtt összekeveijük olyan arányban, hogy mikroemulziós prekoncentrátumot kapjunk, és - kívánt esetben - az így kapott kompozíciót kiszereljük egységdózis formájában, vagy elegendő mennyiségű vizet, illetve vizes oldószeres közeget keverünk hozzá ahhoz, hogy mikroemulzió keletkezzék belőle.
A következő példákkal olyan, a találmány szerinti eljárással egységdózis formában előállított készítményeket mutatunk be, amelyek alkalmasak például az átültetett szervek kivetésének megakadályozására vagy az autoimmun betegségek kezelésére napi 1—5 egységdózisban felhasználva. A példákban külön csak ciklosporinra hivatkozunk, de ekvivalens készítményeket lehet előállítani bármely ciklosporin - elsősorban az [O-(2hidroxi-etil)-(D)-Ser]8-ciklosporin (a továbbiakban: Z vegyület) - felhasználásával. A példák csak a találmány szemléltetését szolgálják, semmiféle vonatkozásban nem korlátozzák az oltalmi kört.
1. példa
Finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíraolaj előállítása
Gyakorlatilag glicerinmentes, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olajat - amelyből adott esetben, ha szükséges volt, előzőleg melegítéssel áttetsző folyadékot készítettünk - lassan lehűtöttünk +20 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartottunk egy éjszakán keresztül. Ezt követően az első centrifugálási művelettel - amelyet egy folyamatos áramú centrifugában hajtottunk végre 12000 g és 103 kg/h tömegáram alkalmazása mellett 62 kg/h tömegárammal egy folyadékfázist, 41 kg/h tömegárammal pedig egy üledéket tartalmazó fázist kaptunk. A folyadékfázist lehűtöttük +8 °C-ra lassú ütemben, majd ezen a hőmérsékleten tartottuk egy éjszakán keresztül. A második centrifugálási műveletet 12000g és 112 kg/h tömegáram alkalmazása mellett végeztük, és ilyen módon 76,2 kg/h tömegárammal egy folyadékfázist, 35,8 kg/h tömegárammal pedig egy üledéket tartalmazó fázist kaptunk. A folyadékfázis a „finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olaj”. A termék minőségén javíthatunk, ha a centrifugálást három művelettel hajtjuk végre, például +20 °C-on, +10 °C-on és +5 °C-on.
Ez az eljárás azzal jellemezhető, hogy a kiindulási anyaggal összehasonlítva a finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olajban valamivel kevesebb monogliceridkomponens van, például 35,6 t% a 38,3 1%kal szemben.
HU 216 792 Β
Tipikus esetben az üledék és a tiszta oldat összetétele például a következő lehet:
A vegyület megnevezése és sorszáma A vegyület mennyisége
az üledékben, t% a tiszta oldatban, t%
1. Glicerin-monopalmitát 19,1 3,4
2. Glicerin-monolinoleát+glicerin-monooleát 23,4 27,0
3. Glicerin-monosztearát 5,7 kisebb, mint 2
4. Glicerin-dilinoleát+glicerin-dioleát 35,4 44,7
5. Egyéb digliceridek 7,7 10,4
6. Trigliceridek 8,7 12,5
A tiszta oldatból előállított termék tipikus összetételét a következő táblázat adatai mutatják:
A komponensek megnevezése (a zárójelben szereplő adatok közül az elsők a szénatomok, a másodikak a kettős kötések számára utalnak) A komponensek mennyisége a finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíraolajban, t%
Monogliceridek 33,3
Digliceridek 52,1
Trigliceridek 14,6
Zsírsavak:
Palmitinsav (C16) 7,8
Sztearinsav (C18) 1,7
Olajsav (Cl8:1) 31,6
Linolsav(C18:2) 57,7
Glicerintartalom kisebb, mint 2
2. példa
Orális egységdózisok előállítása
A komponens megnevezése A komponens mennyisége, mg/kapszula
Ciklosporin, például ciklosporin A 100
(1) komponens: 1,2-propilénglikol 200
(2) komponens: finomított olaj 320
(3) komponens: Cremophor RH40 380
Összesen: 1000
A ciklosporint keverés közben szobahőmérsékleten feloldottuk az (1) komponensben, majd az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadtuk a (2) és a (3) komponenst. A keletkezett elegyet 1-es méretű keményzselatin kapszulákba töltöttük, majd a kapszulákat lezártuk, például a Quali-Seal módszer alkalmazásával.
Az ismertetetthez hasonló eljárással 50 mg, illetve
100 mg ciklosporint tartalmazó készítményeket állítottunk elő a következő táblázatokban feltüntetett komponenseknek a megadott mennyiségekben való alkalmazásával. (A táblázatokban szereplő finomított olaj vagy az 1. példa szerinti finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olaj, vagy Maisine, például glicerinmentes Maisine.) Amint már említettük, a táblázatban szereplő készítményekkel ekvivalens kompozíciók állíthatók elő, ha ciklosporin helyett Z vegyületet alkalmazunk. így például a D készítményt elő lehet úgy állítani, hogy az 50 mg ciklosporin helyett 50 mg Z vegyületet alkalmazunk.
100 mg ciklosporint tartalmazó készítmények
A komponensek megnevezése A komponensek mennyisége az egyes, sorszámokkal jelölt készítményekben, mg/kapszula
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
(1) komponens: 1,2-propilénglikol 200 270 180 180 90 150 100 200 200
(1 a) társkomponens: etanol 100 100 100 100
(2) komponens: finomított olaj 350 180 180 360 360 345 320 320 290
(3) komponens: Cremophor RH40 350 450 540 360 450 405 380 380 360
mg ciklosporint tartalmazó készítmények
A komponensek megnevezése A komponensek mennyisége az egyes, betűkkel jelölt készítményekben, mg/kapszula
A B c D E F
(1) komponens: 1,2-propilénglikol 100 135 45 90 100 50
(1 a) társkomponens: etanol 50
HU 216 792 Β
Táblázat (folytatás)
A komponensek megnevezése A komponensek mennyisége az egyes, betűkkel jelölt készítményekben, mg/kapszula
A B C D E F
(2) komponens: finomított olaj 160 90 180 180 67 160
(3) komponens: Cremophor RH40 190 225 225 180 167 190
3. példa
A készítmények biológiai hasznosíthatósága kutyákban
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények biogyógyászati tulajdonságait összehasonlítottuk a kereskedelmi forgalomban lévő, lágyzselatin kapszulákban kiszerelt ciklosporinokéival. A készítményeket úgy hasonlítottuk össze, hogy orálisan alkalmaztuk őket 12 hím vizslakutyánál.
A ciklosporin farmakokinetikai görbéjét a teljes vérmintákból állapítottuk meg, 24 órás időtartamra. A vérkoncentrációkat ábrázoltuk az idő függvényében, majd meghatároztuk az így kapott görbe alatti területet, a maximális koncentrációértéket (cmax) és az ehhez tartozó időpontot (Tmax).
A vizsgálat során kutyánként 100 mg-os ciklosporindózisokat használtunk fel:
X kompozíció (kereskedelmi forgalomban lévő termék, lágyzselatin kapszulákban)
- ciklosporin A 100 mg
- Labrafil 300 mg
- etanol 100 mg
-kukoricaolaj 416 mg
- Összesen: 926 mg/dózis
I kompozíció (a találmány szerinti készítmény lágy-
zselatin kapszulákban)
- ciklosporin A 100 mg
- (1)komponens: 1,2-propilénglikol 75 mg
- (la) társkomponens: etanol 150 mg
- (2) komponens: finomított,
glicerinnel átészterezett
kukoricacsíra-olaj 345 mg
- Cremophor RH40 405 mg
- Összesen: 1075 mg
A készítményeket 10 hím vizslakutyán próbáltuk ki, amelyeknek a tömege egyenként mintegy 12 kg volt. A készítmények beadása előtt 20 órával megszüntettük a kutyák ellátását élelmiszerrel, de a kísérlet megkezdéséig megengedtük a kutyáknak, hogy szabadon hozzájussanak vízhez. A készítményekből a dózisokat mesterséges táplálással juttattuk be az állatok szervezetébe a kora reggeli órákban (reggel 8 óra felé), majd ezt követően 20 ml mennyiségű, 0,9 t%-os nátrium-kloridoldatot adtunk be nekik. A kezelést követő 3 óra elteltével ismét lehetővé tettük, hogy az állatok szabadon hozzájussanak a vízhez és az élelemhez. Az egyhetes kiürülési periódus miatt ugyanannak az állatnak két, egymást követő kezelése között egy hétnek kellett eltelnie.
Mintegy 1,2 mm átmérőjű steril tűkkel 2 ml-es (a hatóanyagot nem tartalmazó vérből 5 ml-es) vérmintákat vettünk az állatok mellső lábában lévő véna cephalicából a készítmények orális szervezetbe juttatását megelőzően 15 perccel és azt követően 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 és 24 órával. A vérmintákat EDTA-t (etiléndiamin-tetraecetsavat) tartalmazó, 5 ml térfogatú műanyag csövekbe tettük, és mintegy -18 °C-on tároltuk a hatóanyag mennyiségi meghatározásáig. A vérmintákat ciklosporinra specifikus radioimmunológiai vizsgálattal (RíA) elemeztük. AII. ábrán bemutatjuk a kutyák vérében mért ciklosporinkoncentrációk átlagértékeinek görbéit. A trapezoidos közelítés alkalmazásával kiszámítottuk az idő függvényében felvett hatóanyagkoncent25 ráció-görbék (AUC) alatti területeket, majd varianciaanalízist (CV) végeztünk, és az átlagos AUC-görbéket, valamint a cmax- és a Tmax-értékeket statisztikailag összehasonlítottuk a Tukey-módszerrel. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza:
Készít- mény AUC 0-24 órás cmax. T max.
átlagérték [ng χ h/ml] CV [%] átlagérték CV [ng/ml] CV [%] átlagérték [h] CV [%]
X 6695 27 1053 25 1,3 20
I 10064 24 1539 18 1,6 29
A kísérlet során figyelemmel kísértük az állatok vi40 selkedését, és ellenőriztük a testtömegüket. Semmilyen tömegveszteséget nem észleltünk.
A kísérletek eredményeiből azt a következtetést vontuk le, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmény (az I készítmény) sokkal nagyobb mérték45 ben - mintegy másfélszeresen - hasznosítható biológiailag, mint a kereskedelmi forgalomban lévő, lágyzselatin kapszulákban kiszerelt készítmény.
A II. ábrán bemutatjuk a vérben lévő összes ciklosporin átlagos értékeit, melyeket az X vagy I készít50 mény egyszeri, 100 mg-os dózisának orális alkalmazását követően határoztunk meg speciális radioimmunológiai vizsgálattal. A vérkoncentráció-értéket ng/mlben kifejezve a függőleges tengelyen, az időt pedig a vízszintes tengelyen ábrázoltuk.
4. példa
A készítmények biológiai hasznosíthatósága az emberi szervezetben
A ciklosporin biológiai hasznosíthatóságát úgy határozuk meg, hogy a kereskedelmi forgalomban kap9
HU 216 792 Β ható, lágyzselatin kapszulákban kiszerelt ciklosporinos készítményt, valamint a találmány szerinti eljárással készített egyik készítményt - ugyancsak lágyzselatin kapszulákban kiszerelve - humán kísérlet keretében alkalmaztuk, majd az eredményeket összehasonlítottuk. Egy-egy kapszula mindkét készítmény esetében 100100 mg ciklosporint tartalmazott.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény a 8. számú volt, lágyzselatin kapszulában kiszerelve. A benne lévő finomított, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olajat a 2. példa szerint állítottuk elő.
A biológiai hasznosíthatóságra vonatkozó humán vizsgálatokat 48 egészséges férfin végeztük el. A vizsgálatban részt vevők mindegyike négy dózist kapott: két dózist a 8. számú készítményből és ugyancsak két dózist az X készítményből, amely utóbbinak az összetétele a következő:
- ciklosporin 100 mg
- Labrafil 300 mg
- etanol 100 mg
- kukoricaolaj 426 mg
- Összesen: 926 mg/kapszula
A kísérletben részt vevő személyeket véletlenszerűen két, egyenként 24 személyből álló alcsoportba osztottuk, amelyekkel párhuzamos kísérleteket végeztünk. Az I. csoportba tartozó személyek 200 mg, illetve
600 mg ciklosporint, a II. csoportba tartozó személyek pedig 400 mg, illetve 800 mg ciklosporint kaptak.
A két alcsoport mindegyikében úgy végeztük a kísérleteket, hogy az egyes kezelések között kéthetes szü5 neteket tartottunk a kiürülési periódusra való tekintettel. A vizsgálatokat egyébként keresztezett tervezésű, négyrekeszes, létszámban kiegyensúlyozott módszerrel végeztük az egyes kezelések között.
Abból a célból, hogy a teljes vérben meghatározzuk a ciklosporinkoncentrációkat, vérmintákat vettünk a készítmények beadása előtt egy perccel, majd azt követően 0,25, 0,50, 0,75,1, 1,5,2,2,5, 3, 3,5,4,4,5, 5, 6, 8, 10,12, 16, 20,24, 28, 32,36, 40 és 48 óra elteltével.
Speciális radioimmunológiai vizsgálattal határoztuk meg minden egyes vérmintára vonatkozóan a teljes vérben lévő ciklosporinkoncentráció-értéket az egyes egyéneknél.
A mennyiségi meghatározás határértéke 12,5 ng/ml volt.
A ciklosporin végkoncentráció-értékei, valamint megfelelő AUC(0_48 h)-értékei bármely dóziserősség esetében sokkal nagyobbak voltak a 8. számú készítmény adagolását követően, mint az X készítmény alkalmazása után. A 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os dózisszin25 tekhez tartozó csúcskoncentráció-értékek (c,^) valamivel előbb jelentek meg a 8. készítmény alkalmazását követően, amint ez a következő táblázatból kitűnik.
Az X készítmény és a 8. számú készítmény jellemző értékeinek összehasonlítása a dóziserősség függvényében
A készítmény megjelölése és alkalmazott mennyisége AUC(0_48 h) [ngxh/ml] cmax. [ng/ml] TmM. [h]
X készítmény, 200 mg 2028+608 558+228 2,1+0,7
8. számú készítmény, 200 mg 3468+1000 1025+218 1,5+0,4
X készítmény, 400 mg 3326+1115 785+252 2,1+0,9
8. számú készítmény, 400 mg 6944+1468 1557+286 1,4+0,4
X készítmény, 600 mg 4501 + 1217 917+236 2,3+1,0
8. számú készítmény, 600 mg 9689+2282 1812+400 1,7+0,6
X készítmény, 800 mg 5209+1554 1045+264 2,4+1,0
8. számú készítmény, 800 mg 12162+3059 2143+576 2,1+0,8
Amint a következő táblázatból kitűnik, az alkalmazott dózistól függően a 8. számú készítmény biológiai hasznosíthatósága 1,7-2,33-szor nagyobb, mint az X készítményé, az AUC(0.4g)-értékek átlagaránya alapján.
A 8. számú készítmény biológiai hasznosíthatósága az X készítményéhez viszonyítva:
Dózisok [mg] A 8. számú készítmény és az X készítmény AUCf0_48)-értékeinek átlagos hányadosai
8. számú készítmény/X készítmény X készítmény/8. számú készítmény
200 1,70 0,59
400 2,09 0,48
Dózisok [mg] A 8. számú készítmény és az X készítmény AUC(0_48)-értékeinek átlagos hányadosai
600 2,15 0,47
800 2,33 0,43
Azt a következtetést lehet levonni, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítménynek (vagyis a 8. számú készítménynek) az emberi szervezetben sokkal jobb — legalább 1,7-szer nagyobb - a biológiai haszno55 síthatósága, mint a kereskedelmi forgalomban lévő X készítménynek.
A mellékelt III. ábrán bemutatjuk mind az X készítményre (üres háromszögek), mind a 8. számú készítményre (sötét körök) az átlagos AUC(0_48)-értékeket. A ciklosporin AUC-értékeit ngxh/ml-ben a függőleges
HU 216 792 Β tengelyen, a dózisokat mg-ban a vízszintes tengelyen ábrázoltuk a 4. példa adatai alapján.
Úgy tűnik, hogy a 8. számú készítmény felszívódásának mértéke [AUC(0_48)-értékekben kifejezve] független az alkalmazott dózistól, ugyanakkor az X készítmény felszívódásának a mértéke a dózisok növekedésével csökken, amint ez a III. ábrán látható görbékből kitűnik.
Az I—III. ábrák jelmagyarázatát az alábbiakban adjuk meg:
I. ábra (1) = (1) komponens (2) =(2) komponens (3) =(3) komponens
II. ábra
-ο- X kompozíció
-·- I kompozíció
-j- standard eltérés
III. ábra
- o- 8. kompozíció
- - X kompozíció

Claims (24)

1. Eljárás mikroemulzió előkoncentrátum előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-30 tömeg% ciklosporint tartalmazó előkoncentrátumot állítunk elő 70-99 tömeg% alábbi összetételű hordozóközeg felhasználásával:
(1) 10-50 tömeg% 1,2-propilénglikol, (2) 5-65 tömeg% mennyiségben glicerin és egy növényi olaj átészterezési terméke, amely főtömegében linolsav és olajsav mono-, di- és triglíceridjeiből áll, (3) 24-75 tömeg% legalább 10-es HLB-értékű felületaktív anyag és (4) kívánt esetben valamilyen hidrofil fázisú társkomponens, ahol az eljárásban az (1)-(4) komponenseket a ciklosporinnal bensőleg elegyítjük, a kapott kompozíciót mikroemulziós előkoncentrátumként szereljük ki, és kívánt esetben a kapott keveréket egységdózissá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) komponensként linolénsav, linolsav és oleinsav gliceridjeinek elegyét használjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy átészterezendő növényi olajként kukoricacsíraolajat használunk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) komponens 1 tömeg%-nál kevesebb szabad glicerint tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) komponensként glicerinnel átészterezett, finomított kukoricacsíra-olajat használunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) komponensként olyan, glicerinnel átészterezett kukoricacsíra-olajat használunk, amely főtömegében linolsav és olajsav mono-, di- és triglícerídjét tartalmazza legalább 85 t%-ban a (2) komponens teljes tömegére vonatkoztatva.
7. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) komponensként mintegy 30-40 t%-ban monoglicerideket, mintegy 45-55 t%ban diglicerideket és legalább 5 t%-ban triglicerideket használunk a (2) komponens teljes tömegére vonatkoztatva.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) komponensként mintegy 32-36 t%-ban monoglicerideket, mintegy 45-55 t%-ban diglicerideket és mintegy 12-20 t%-ban triglicerideket használunk a (2) komponens teljes tömegére vonatkoztatva.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (3) komponenst használunk, amely természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj és etilén-oxid reakcióterméke.
10. Az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (3) komponensként Cremophor RH40-et használunk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hordozóközeget használunk, amely kiegészítésképpen valamilyen hidrofil fázisú társkomponenst tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil fázisú társkomponensként etanolt használunk.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket egységdózisok formájában szereljük ki.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egységdózisformaként zselatinkapszulákba töltött kompozíciót használunk.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt mikroemulzió alakjában állítjuk elő, amely kiegészítésképpen még vizet vagy társkomponensként valamilyen vizes fázist tartalmaz.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amelyben az (1) komponens és az adott esetben jelen lévő hidrofil fázisú társkomponens együttes mennyisége 10-35% az (1), (2) és (3) komponensek együttes tömegére vonatkoztatva.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amelyben a hidrofil fázisú társkomponens mennyisége mintegy 25-75% a (3) komponens és a hidrofil fázisú társkomponens együttes tömegére vonatkoztatva.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amely a (2) komponenst 20-40%-ban tartalmazza a hidrofil fázisú komponens(ek), valamint a (2) és (3) komponensek együttes tömegére vonatkoztatva.
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amely a (3) komponenst 30-60%-ban tartalmazza a hidrofil fázisú komponens(ek), valamint a (2) és (3) komponensek együttes tömegére vonatkoztatva.
20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint 7,5-15 tömeg%-ban használuk.
HU 216 792 Β
21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklosporinként ciklosporin A-t használunk.
22. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklosporinként [O-(2-hidroxi-etil)-(D)-Ser]8-ciklosporint használunk.
23. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklosporinként [3’-dezhidroxi-3’-keto-MeBmt]'-[Val]2-ciklosporint használunk.
24. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljá5 rás, azzal jellemezve, hogy ciklosporinként ciklosporin
G-t használunk.
HU9201975A 1991-06-27 1992-06-12 Eljárás hatóanyagként ciklosporinokat tartalmazó mikroemulzió előkoncentrátumok előállítására HU216792B (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN93100563A CN1077798C (zh) 1991-06-27 1993-01-01 药物组合物
CNB011219599A CN1326982C (zh) 1992-06-12 2001-06-19 玉米油和甘油的酯基转移产物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919113872A GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201975D0 HU9201975D0 (en) 1992-09-28
HUT62201A HUT62201A (en) 1993-04-28
HU216792B true HU216792B (hu) 1999-08-30

Family

ID=10697415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201975A HU216792B (hu) 1991-06-27 1992-06-12 Eljárás hatóanyagként ciklosporinokat tartalmazó mikroemulzió előkoncentrátumok előállítására

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP0539319B1 (hu)
JP (2) JP2653958B2 (hu)
KR (3) KR0131064B1 (hu)
CN (1) CN1077798C (hu)
AT (1) AT403436B (hu)
AU (1) AU659460B2 (hu)
CA (2) CA2175842C (hu)
CH (2) CH684163A5 (hu)
CY (1) CY1906A (hu)
CZ (1) CZ281790B6 (hu)
DE (3) DE4219526C2 (hu)
DK (2) DK0953630T3 (hu)
EE (1) EE03108B1 (hu)
ES (2) ES2227921T3 (hu)
FI (2) FI109454B (hu)
FR (2) FR2678169B1 (hu)
GB (2) GB9113872D0 (hu)
GR (1) GR3032366T3 (hu)
HK (2) HK57196A (hu)
HU (1) HU216792B (hu)
IE (1) IE73662B1 (hu)
IL (3) IL102310A (hu)
IT (1) IT1254401B (hu)
LU (1) LU88138A1 (hu)
MX (1) MX9203236A (hu)
MY (1) MY109512A (hu)
NO (2) NO303964B1 (hu)
NZ (1) NZ243309A (hu)
PH (1) PH30337A (hu)
PT (2) PT539319E (hu)
RO (2) RO111021B1 (hu)
RU (1) RU2143919C1 (hu)
SA (1) SA92130213B1 (hu)
SK (1) SK278759B6 (hu)
TW (1) TW267943B (hu)
UA (1) UA35559C2 (hu)
UY (1) UY23864A1 (hu)
ZA (1) ZA924719B (hu)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
DK0589843T3 (da) * 1992-09-25 2002-04-02 Novartis Ag Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater
NZ247516A (en) * 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
DK0649651T3 (da) 1993-09-28 2001-02-26 Scherer Gmbh R P Fremstilling af bløde gelatinekapsler
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5891846A (en) * 1994-02-17 1999-04-06 Shiseido Company, Ltd. Cyclosporin-containing emulsion composition
EP0694308A4 (en) * 1994-02-17 1997-09-10 Shiseido Co Ltd CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION
NZ270145A (en) * 1994-03-01 1996-08-27 Lilly Co Eli Non-aqueous pharmaceutical formulation for oral administration comprising water-insoluble active agent, fatty acid solubilising agent, an oil and a surface active agent
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
DE69510404T2 (de) * 1994-03-31 2000-01-20 Loders Croklaan Bv Öle mit niedrigem Gehalt an gesättigter Fettsäure
PE52896A1 (es) 1994-10-26 1996-12-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
GB2308545B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
CN1121238C (zh) 1994-11-03 2003-09-17 诺瓦蒂斯有限公司 口服施用的具有简单组成和高生物利用度的环孢菌素新制剂形式及其制造方法
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
WO1996036330A2 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
EP0827402A2 (en) * 1995-05-17 1998-03-11 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
SE504582C2 (sv) * 1995-07-06 1997-03-10 Gs Dev Ab Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
CN1104258C (zh) * 1996-05-29 2003-04-02 周德和 用于环孢霉素a的赋形剂
RU2181055C2 (ru) * 1996-06-19 2002-04-10 Новартис Аг Препараты, содержащие циклоспорин, в виде капсул с мягким покрытием
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
ZA9711732B (en) 1996-12-31 1998-12-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
HU228855B1 (en) * 1997-03-12 2013-06-28 Abbott Lab Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
NZ314702A (en) * 1997-04-29 1998-07-28 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent
CA2285983A1 (en) 1997-04-29 1998-11-05 Bernard Charles Sherman Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride
GB2326337A (en) 1997-06-20 1998-12-23 Phares Pharma Holland Homogeneous lipid compositions for drug delivery
CZ296957B6 (cs) 1997-07-29 2006-08-16 Pharmacia & Upjohn Company Farmaceutická kompozice pro kyselé lipofilní slouceniny ve forme samoemulgující formulace
BR9811058A (pt) * 1997-07-29 2000-09-05 Upjohn Co Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos
BR9810866B1 (pt) * 1997-07-29 2010-07-13 composição farmacêutica em uma forma de formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos.
AU748334B2 (en) 1997-10-16 2002-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Models and treatments for cardiac hypertrophy in relation with NF-AT3 function
AU1508899A (en) * 1997-12-02 1999-06-16 Chong Kun Dang Corporation Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
KR100587551B1 (ko) 1997-12-10 2006-06-08 싸이클로스포린 테라퓨틱스 리미티드 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
DE69822814T2 (de) * 1998-08-18 2005-01-27 Panacea Biotec Ltd. Zusammensetzung enthaltend Cyclosporin in einem hydrophilen Träger
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
WO2001032143A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and a process for preparation thereof
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE60123849T2 (de) 2000-08-08 2007-05-24 Kao Corp. Öl-/fett-zusammensetzung
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US7141648B2 (en) 2001-10-19 2006-11-28 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
KR100441167B1 (ko) * 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
KR100525234B1 (ko) * 2003-02-19 2005-10-28 한국유나이티드제약 주식회사 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
JP4889262B2 (ja) * 2005-08-19 2012-03-07 理研ビタミン株式会社 脂溶性薬剤組成物
MD3347G2 (ro) * 2006-12-26 2008-01-31 Институт Сельскохозяйственной Техники "Mecagro" Procedeu de obţinere a esterilor metilici din ulei de rapiţă
ITPD20070049A1 (it) * 2007-02-14 2008-08-15 Sila S R L Prodotto a base di acido linoleico coniugato e processo per la sua fabbricazione
ES2393814T3 (es) 2007-04-04 2012-12-28 Sigmoid Pharma Limited Una composición farmacéutica oral
CN101199836B (zh) * 2007-11-07 2011-03-30 安徽省药物研究所 一种阶段释放型环孢素a固体微乳制剂及其微乳固化方法
US9278070B2 (en) 2009-05-18 2016-03-08 Sigmoid Pharma Limited Composition comprising oil drops
EP2464341B1 (en) 2009-08-12 2022-07-06 Sublimity Therapeutics Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
JO3337B1 (ar) 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
FR2971941B1 (fr) 2011-02-24 2013-08-02 Physica Pharma Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine
GB201304662D0 (en) 2013-03-14 2013-05-01 Sigmoid Pharma Ltd Compositions
SG11201703553TA (en) 2014-11-07 2017-05-30 Sigmoid Pharma Ltd Compositions comprising cyclosporin
WO2020050182A1 (ja) * 2018-09-06 2020-03-12 株式会社カマタ カプセル充填用液状組成物及びカプセル剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
BE895724A (fr) * 1982-02-01 1983-07-28 Sandoz Sa Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPS62201591A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Shoichi Shimizu 油脂のグリセロリシス法
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
CH679119A5 (hu) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
GB8823621D0 (en) * 1988-10-07 1988-11-16 Madhok R Compositions containing cyclosporins
JPH0738771B2 (ja) * 1989-01-17 1995-05-01 花王株式会社 液状食用油組成物
GB2230440B (en) * 1989-02-09 1993-05-19 Sandoz Ltd Novel cyclosporin galenic forms
AU6785490A (en) * 1989-12-18 1991-06-20 Kraft General Foods, Inc. Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO325267B1 (no) 2008-03-17
ES2227921T3 (es) 2005-04-01
EP0539319A3 (en) 1993-06-09
FI116199B (fi) 2005-10-14
KR100231384B1 (en) 1999-11-15
GB9113872D0 (en) 1991-08-14
NO922506D0 (no) 1992-06-25
CZ197792A3 (en) 1993-01-13
ZA924719B (en) 1993-12-27
HU9201975D0 (en) 1992-09-28
ES2142818T3 (es) 2000-05-01
FI961513A0 (fi) 1996-04-03
EP0539319A2 (en) 1993-04-28
NO303964B1 (no) 1998-10-05
JPH05186365A (ja) 1993-07-27
JP2653958B2 (ja) 1997-09-17
EE03108B1 (et) 1998-08-17
EP0539319B1 (en) 1999-12-08
NZ243309A (en) 1995-02-24
GR3032366T3 (en) 2000-04-27
DE4244930C2 (de) 1999-11-11
IT1254401B (it) 1995-09-14
FI922958A0 (fi) 1992-06-25
RU2143919C1 (ru) 2000-01-10
AU1852792A (en) 1993-03-11
FR2685706B1 (hu) 1994-12-23
MX9203236A (es) 1992-12-01
SA92130213B1 (ar) 2004-07-24
HUT62201A (en) 1993-04-28
FR2685706A1 (fr) 1993-07-02
HK57196A (en) 1996-04-12
IL102310A (en) 1997-03-18
CZ281790B6 (cs) 1997-01-15
KR0131064B1 (ko) 1998-04-17
IE73662B1 (en) 1997-06-18
ITRM920476A1 (it) 1993-12-23
KR100231385B1 (en) 1999-11-15
CA2175842A1 (en) 1992-12-28
CA2072509A1 (en) 1992-12-28
FI961513A (fi) 1996-04-03
GB2257359B (en) 1996-01-10
PT953630E (pt) 2004-11-30
DE4219526C2 (de) 1999-04-22
RO111110B1 (ro) 1996-06-28
DE4219526A1 (de) 1993-03-18
GB2257359A (en) 1993-01-13
CH684163A5 (de) 1994-07-29
JP3420897B2 (ja) 2003-06-30
HK157696A (en) 1996-08-30
CY1906A (en) 1992-06-24
PH30337A (en) 1997-04-02
FI109454B (fi) 2002-08-15
IL118546A0 (en) 1996-10-16
KR930000113A (ko) 1993-01-15
MY109512A (en) 1997-02-28
UA35559C2 (uk) 2001-04-16
AT403436B (de) 1998-02-25
RO111021B1 (ro) 1996-06-28
DE4244986B4 (de) 2008-07-24
LU88138A1 (fr) 1994-03-01
TW267943B (hu) 1996-01-11
ATA129892A (de) 1997-07-15
FR2678169A1 (fr) 1992-12-31
NO964382L (no) 1992-12-28
PT539319E (pt) 2000-05-31
IE922082A1 (en) 1992-12-30
ITRM920476A0 (it) 1992-06-23
SK278759B6 (sk) 1998-02-04
CN1079907A (zh) 1993-12-29
CN1077798C (zh) 2002-01-16
IL118546A (en) 1998-09-24
CA2175842C (en) 2002-05-07
FR2678169B1 (fr) 1994-08-26
FI922958A (fi) 1992-12-28
CA2072509C (en) 1996-07-30
GB9213393D0 (en) 1992-08-05
JPH09118894A (ja) 1997-05-06
NO922506L (no) 1992-12-28
CH685764A5 (de) 1995-09-29
NO964382D0 (no) 1996-10-15
AU659460B2 (en) 1995-05-18
IL102310A0 (en) 1993-01-14
DK0953630T3 (da) 2004-11-01
SK197792A3 (en) 1994-03-09
UY23864A1 (es) 1995-05-29
EP0953630A1 (en) 1999-11-03
DK0539319T3 (da) 2000-05-22
EP0953630B1 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216792B (hu) Eljárás hatóanyagként ciklosporinokat tartalmazó mikroemulzió előkoncentrátumok előállítására
JP2828387B2 (ja) シクロスポリン含有医薬組成物
US6262022B1 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
HU225535B1 (en) Microemulsion pre-concentrate and microemulsion
CZ20003222A3 (cs) Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin
WO1999029335A1 (en) Pharmaceutical composition containing cyclosporin
GB2284615A (en) Transesterified corn oil products

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH