JPH0794395B2 - 移植片の拒絶反応抑制剤 - Google Patents

移植片の拒絶反応抑制剤

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JPH0794395B2
JPH0794395B2 JP61138120A JP13812086A JPH0794395B2 JP H0794395 B2 JPH0794395 B2 JP H0794395B2 JP 61138120 A JP61138120 A JP 61138120A JP 13812086 A JP13812086 A JP 13812086A JP H0794395 B2 JPH0794395 B2 JP H0794395B2
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常隆 中島
正弘 渡辺
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は移植片の拒絶反応抑制剤に関する。
免疫機能は生体に本来備わっているものであり、外界か
らの異物の侵入に対して攻撃、排除を行い、それが生体
の防御機構となっていることは疑う余地が無い。しか
し、この免疫作用を人為的に抑制したり、増強したりし
なければならない状況も多々考えられる。即ち、自己免
疫疾患やアレルギー疾患に対する免疫抑制療法や免疫不
全、腫瘍に対する免疫増強療法がそれに相当する。
臓器移植という自然界には起こり得ない人為的な出来事
に対しても、免疫応答は作動する状態となっており、一
卵性双生児間の移植の如く、遺伝的背景が全く同じで免
疫反応が起こらないということは、臨床上極めて稀であ
るため,臓器移植には免疫抑制療法は必須であると言っ
ても過言ではない。
〔従来技術〕
臓器移植の拒絶反応が免疫学的機序によって起こるとい
うことが認識され、この結果、免疫抑制療法が臓器移植
に必須のものと考えられる様になり、歴史的にはX線の
全身照射が最初に用いられた方法であるが、結果は良好
ではなかった。
1960年代に、アザチオプリンの優れた免疫抑制効果が見
い出され、その後、腎移植の臨床でも有効であることが
明らかになり、それ以降20年以上の長い間に亘りアザチ
オプリンとステロイドの併用が臓器移植臨床の免疫抑制
療法の基本となっている。前者のアザチオプリンはプリ
ンのアナログであり、核酸合成を阻害することにより免
疫抑制効果を発揮する。一方、後者のステロイドはリン
パ球の細胞内レセプターと結合し、その後核酸に傷害を
与えて蛋白代謝を阻害するほか、抗マクロファージ作
用、リンパ球減少作用、抗炎症作用など免疫抑制剤とし
ては多彩な作用を持っている。
今日に至っては、アザチオプリンがシクロスポリンにと
ってかわりつつあり、また、併用剤の一つにALG(抗リ
ンパ球グロブリン)が加わり、移植片の生着促進作用に
ついては目をみはるものがある。この様に移植の臨床の
進歩を支えて来たのは、外科的手術の進歩ではなく、正
に免疫抑制療法の進歩と言えよう。
さて、前述した様に臓器移植の臨床において併用療法で
用いられるステロイド剤の果たしている役割はあまりに
大きく、今日においてさえ不可欠のものである。免疫抑
制剤を使用することは、本来の生体の防御機構を抑制す
るのであるため、それ自体の持つ薬理作用としての副作
用も同時に起って来る。一般に免疫抑制下では感染症が
発生しやすくなる。薬剤別では、アザチオプリンは骨髄
抑制が、シクロスポリンには、肝毒性と腎毒性が、ステ
ロイド剤では、白内障、ステロイド潰瘍およびそれから
の消化管出血、骨壊死などの副作用が知られている。即
ち、併用療法において、ステロイド製剤は種々の副作用
をもたらし、長期治療を要する臓器移植臨床において
は、多量のステロイドを連続投与する必要があり、充分
な注意を払う必要がある。
〔発明が解決しようとする問題点〕
このような背景より、もし少量の投与量で高い効果があ
り、しかも長期にわたり効力が持続するような製剤がで
きれば、これらの問題を解決することが出来るであろう
と推察される。
ステロイド脂肪乳剤の態様の製剤としては、消炎鎮痛剤
が知られているが(特開昭57−16818号明細書)、かか
る剤型ステロイド製剤を臓器移植の臨床において使用す
ることについては未だその示唆すらなされていない。
当該製剤を臓器移植の臨床に適用したのが本発明であ
り、本発明者等は種々の実験を重ねた結果、従来のステ
ロイド製剤に較べて、ステロイド脂肪乳剤は免疫担当臓
器へのより多くの集中が可能であり、かつ当該部位での
活性の持続が長く続くことを見出し、さらに研究を重ね
て本発明を完成した。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、ハイドロコーチゾンの炭素数6〜22の脂肪酸
エステル、プレドニゾロンの炭素数6〜22の脂肪酸エス
テル、デキサメサゾンの炭素数6〜22の脂肪酸エステル
〔デキサメサゾンとしてはα−型とβ−型(エータデキ
サメサゾンあるいはベタメサゾンとも呼ばれる)があ
り、本発明が両者をも包含することはいうまでもな
い〕、トリアムシノロンの炭素数6〜22の脂肪酸エステ
ル、パラメタゾンの炭素数6〜22の脂肪酸エステル、ベ
クロメタゾンの炭素数6〜22の脂肪酸エステル、フルオ
ロメソロンの炭素数6〜22の脂肪酸エステルから選ばれ
た少なくとも一種の免疫抑制作用を有するステロイド脂
肪酸エステルを含有する脂肪乳剤からなる移植片の拒絶
反応抑制剤であり、このようなステロイド脂肪酸エステ
ルの更に好ましい例としては、デキサメサゾンパルミテ
ート、デキサメサゾンステアレート、デキサメサゾンミ
リステート、ハイドロコーチゾンパルミテート、ハイド
ロコーチゾンステアレート、ハイドロコーチゾンミチス
テート、プレドニゾロンパルミテート、プレドニゾロン
ステアレート、プレドニゾロンミリステート等が挙げら
れる。
かかるステロイド脂肪酸エステルは、実質的に公知化合
物であり、公知の手段またはこれに準ずる手段にて製造
することができる。
本発明の脂肪乳剤の好ましい態様は、有効量の免疫抑制
作用を有するステロイド、大豆油5〜50%(w/v)、好
ましくは8〜30%(w/v)、大豆油100に対する重量比が
1〜50、好ましくは5〜30の量のリン脂質および適量の
水よりなる乳剤である。
本発明の製剤に用いる大豆油は一般に高純度の精製大豆
油であることが好ましく、それは精製大豆油を例えば、
水蒸気蒸溜法〔エイチ.ジェイ.リップス、ジャーナル
オブ アメリカン オイル ケミスト ソサイエティ
ー(H.J.Lips、J.Am.Oil Chemist Soc.)、27、422〜42
3(1950)〕により、さらに、精製して得た高純度の精
製大豆油(純度:トリグリセリド、ジグリセリドおよび
モノグリセリドとして99.9%以上含有)であることが好
ましい。
本発明で使用されるリン脂質も一般に精製リン脂質であ
ることが好ましく、常法の有機溶媒による分画法によっ
て調整したものが例示される。当該方法による製法は、
たとえば次の通りである。即ち、例えば、粗卵黄リン脂
質130gを冷n−ヘキサン200mlおよび冷アセトン100mlに
溶解後、撹拌下、徐々に冷アセトン1170mlを添加し、不
溶物を濾別回収し、再び冷n−ヘキサン260mlおよび冷
アセトン130mlに溶解する。撹拌下、再び冷アセトン117
0mlを加え、不溶物を濾別回収した後、溶媒を留去し、
乾燥物60gを得る。このものは、ホスファチジルコリン
を70〜80%、ホスファチジルエタノールアミンを12〜25
%含有し、これ以外のリン脂質として、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエ
リンを含有する〔ディー.ジェイ.ハナハンら、ジャー
ナル オブ バイオロジカル ケミストリー(D.J.Hana
han et al.J.Biol.Chem.)、192、623〜628(195
1)〕。
本発明の乳剤は、さらに0.3%(w/v)までの量の炭素数
6〜22、好ましくは12〜20の脂肪酸またはその生理的に
受け入れられる塩を乳化補助剤として含んでいてもよ
く、また0.5%(w/v)、好ましくは0.1%(w/v)以下の
量のコレステロール類または5%(w/v)、好ましくは
1%(w/v)以下の量のホスファチジン酸を安定化剤と
して含んでいてもよい。
乳化補助剤としての炭素数6〜22の脂肪酸は医薬品に添
加可能なものであれば使用できる。当該脂肪酸は直鎖
状、分枝状のいずれでもよいが、好ましくは直鎖状のも
のが使用される。また天然脂肪酸が好都合に使用され
る。好ましい脂肪酸の具体例としては、例えば、ステア
リン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノ
レン酸などがあげられる。
上記脂肪酸の塩としては、生理的に受け入れられる塩、
例えばアルカル金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩な
ど)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩など)などが
あげられる。
コレステロールおよびホスファチジン酸は医療用として
使用が可能なものであれば使用できる。
また、本発明製剤はアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
エチル澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として配
合してもよい。当該安定化剤の添加量は、免疫抑制作用
を有するステロイド1重量部に対して0.1〜5重量部、
好ましくは0.5〜1重量部である。
アルブミンとしては、ヒト用製剤を得ることを目的とす
る場合には抗原性の問題からヒト由来のものを用いるの
が好ましい。ビニル重合体としては、たとえばポリビニ
ルピロリドンがあげられる。また、非イオン性界面活性
剤としては、たとえばポリアルキレングリコール(例え
ば、平均分子量1000〜10000、好ましくは4000〜6000の
ポリエチレングリコール)、ポリオキシアルキレン共重
合体(例えば、平均分子量1000〜20000、好ましくは600
0〜10000のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体)、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体
〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−(40)−
エーテル、同−(20)−エーテル、同−(100)−エー
テルなど〕、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体〔例
えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−(40)−エーテ
ル、同−(100)−エーテル、同−(20)−エーテルな
ど〕などがあげられる。
また乳剤を等張化するために、通常用いられるグリセリ
ンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加することもでき
る。
本発明の乳剤は、通常のホモジナイザー、例えば、加圧
噴射型ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用
いることにより製造される。それは、まず、各々所要量
の大豆油、リン脂質、免疫抑制作用を有するステロイド
および要すればコレステロール類またはホスファチジン
酸を混合、加熱して溶液とし、均質化処理することによ
り油中水型分散液を作り、次いでこれに所要量の水を加
え再び均質化を行い、分散液を水中油型乳剤に変換する
ことにより容易に製造される。(参照:アール.ピー.
ゲイヤーら、ジャーナル オブ アメリカン オイル
ケミカル ソサイエティー(R.P.Geyer et al,J.Am.Oil
Chem.Soc.)、32、365〜370(1950)〕。
安定化剤および等張化剤等は生成乳剤に加えてもよい。
かくして提供された免疫抑制作用を有するステロイドの
脂肪乳剤は、その平均粒子径1.0μ以下の極めて微細な
安定な免疫抑制作用を有するステロイド含有脂肪乳剤で
ある。
本製剤は、液状製剤としてそのまま、または凍結乾燥す
ることによって乾燥製剤としても提供され得る。凍結乾
燥は自体既知の手段によって行われる。
本発明の製剤は、使用時に生理的に使用される水溶液に
よって希釈または分散して用いられるのが一般的であ
る。
本発明の脂肪乳剤は、非経口的あるいは経口的に投与さ
れるが、好ましくは経静脈内投与である。静脈内投与に
おける投与量としては、1回につき、デキサメサゾン換
算で0.05〜50mg/kg体重を、1日1回投与することが一
般的であるが、疾患の種類、症状の重度により変わり得
る。投与は連続もしく頻回行うことが好ましい。
〔作用・効果〕
本発明のステロイド脂肪酸エステル脂肪乳剤は、免疫担
当臓器へのより多くの集中が可能であり、かつ当該部位
での活性の持続が長く続くという特有の作用を有するも
のである。
従って、本発明の免疫抑制剤は少量の投与で優れた遅延
型過敏症抑制作用を長期にわたって発揮し、従来のステ
ロイド剤にみられる大量投与により有害反応を避けるこ
とができるという効果を有するものである。
具体的には、正常動物に本発明製剤の代表例としてデキ
サメサゾンパルミテート脂肪乳剤〔対照薬剤:デキサメ
サゾンホスフェート水溶性製剤(汎用ステロイド製
剤)〕を投与し、抗原で免疫した後の遅延型過敏症抑制
作用およびその持続性を調べたところ、本発明製剤は対
照に比して有意に強力であった。さらに、同種移植免疫
抑制効果について検討を行ったところ、有意の生着延長
を本発明製剤投与群に認めることが出来た。従って、免
疫抑制作用を有するステロイド脂肪酸エステルを含有す
る本脂肪乳剤は、移植片の拒絶反応抑制剤として有用性
の高いものであることが期待できる。
〔実験例・実施例〕
以下に、本発明からなる脂肪乳剤の実験例、実施例を示
す。本明細書においては、デキサメサゾンパルミテート
を含有する脂肪乳剤が例示され、また実験例における対
照薬剤としてデキサメサゾンホスフェート水溶性製剤
(汎用ステロイド製剤)が用いられ、使用薬剤量の表示
はデキサメサゾン換算されたものである。
実験例1 遅延型過敏症反応抑制効果に関する検討は以下の方法で
行なった。各CDF1マウス、雄性、22〜23gに、デキサメ
サゾンパルミテート脂肪乳剤もしくはデキサメサゾンホ
スフェート水溶液を30mg/kgずつ静脈内へ単回投与し、
その7日後に各投与群を抗原としてヒツジ赤血球(5.5
×105)で免疫し、その4日後に脾臓を摘出して、脾細
胞を無菌下で調製した。次に、ヒツジ赤血球(5.5×1
08)と各濃度の脾細胞を混合し、マウス後肢へ注射し、
その18時間後に足蹠反応を測定し、遅延型過敏症反応の
指標とした。その結果は、第1図に示した通りである。
当該結果からも明らかな様に、両ステロイド製剤の免疫
反応抑制効果が示されているが、デキサメサゾンパルミ
テート脂肪乳剤投与群の方がはるかに強いことがわか
る。
実験例2 同種皮膚移植における生着延長効果を以下の方法で行な
った。実験にはBalb/CとC57BL/6マウス、雌性、23〜25g
を用い、C57BL/6マウスの皮膚片をBalb/CマウスへBilli
nghamの方法〔Billingham,R.E.,Transplantation of ti
ssues and cells,Wister institate press,philadelphi
a(1961)〕に従って移植した。plaster castは8〜10
日目にはずし移植片の生着はMonacoらの判定に従った
〔Monaco.A.P.,Wood,M.L.,et al.,J.Immunol.,96,229
(1966))〕。また、薬剤の投与は静脈内投与とし、0.
15mg/kgを移植前日より移植後9日目までの連日投与群
と移植後1日目単回投与群に分けた。
表1.はその結果を示したものであるが、移植皮膚片の生
着延長効果は、デキサメサゾンパルミテート脂肪乳剤投
与群の方が大きいことが示された。なお、本投与量にお
いては、薬剤の生存率へ及ぼす毒性は認められなかっ
た。
実験例3. ラット異所性心移植における生着延長効果を以下の方法
で行なった。実験にはF344ラットとWKA系ラット、雄
性、200〜220gを用い、WKA系ラットの心臓をF344ラット
へHeronの方法〔Heron,I;Acta.path.microbion.scand.S
ection A.,79,366(1971)〕に従って異所性心移植を行
なった。また、薬剤の投与は、0.3mg/kgを移植当日より
静脈内へ連日投与した判定は、移植心の拍動停止した日
までを生着日数とした。
その結果を示したものが表2.であるが、両ステロイド剤
ともに生着延長効果が認められるが、デキサメサゾンパ
ルミテート脂肪乳剤投与群の方が有意に生着期間の延長
が認められた。
以上の様な、デキサメサゾンパルミテート脂肪乳剤の生
着延長効果は、細胞性免疫の一指標としての遅延型過敏
症反応抑制作用を反映しているものと考えられる。
実施例1 精製大豆油100.0gに精製卵黄リン脂質24.0g、デキサメ
サゾンパルミテート20g、オレイン酸ナトリウム0.5gお
よびホスファチジン酸0.5gを加え、40〜75℃に加温溶解
せしめる。これに1000mlの蒸留水を加え、マントン−ガ
ウリン型ホモジナイザーを用いて、1段目100kg/cm2
合計圧450kg/cm2の加圧下で10回通過させ乳化する。次
いで、この乳化液に5.0gのグリセリンを加え、20〜40℃
の注射用蒸留水400mlを加えホモミキサーで粗乳化す
る。これを再びマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、1段目120kg/cm2、合計圧500kg/cm2の加圧下で10
回通過させ乳化する。これにより均質化された極めて微
細な免疫抑制作用を有するステロイド脂肪酸エステルを
含有する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子径は
0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含有しなかった。
【図面の簡単な説明】
第1図は、実験例1.の薬剤の遅延型過敏症反応抑制効果
を示すものである。 D−palmitate:デキサメサゾンパルミテート脂肪乳剤 D−phosphate:デキサメサゾンホスフェート水溶液 Saline:生理食塩液

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ハイドロコーチゾンの炭素数6〜22の脂肪
    酸エステル、プレドニゾロンの炭素数6〜22の脂肪酸エ
    ステル、デキサメサゾンの炭素数6〜22の脂肪酸エステ
    ル、トリアムシノロンの炭素数6〜22の脂肪酸エステ
    ル、パラメタゾンの炭素数6〜22の脂肪酸エステル、ベ
    クロメタゾンの炭素数6〜22の脂肪酸エステル、フルオ
    ロメソロンの炭素数6〜22の脂肪酸エステルから選ばれ
    た少なくとも一種の免疫抑制作用を有するステロイド脂
    肪酸エステルを含有する脂肪乳剤からなる移植片の拒絶
    反応抑制剤。
  2. 【請求項2】皮膚、臓器等の移植片の生着を目的とし
    て、生体の移植抗原の認識から移植片の破壊に至る免疫
    応答を抑制するための特許請求の範囲第(1)項記載の
    移植片の拒絶反応抑制剤。
JP61138120A 1986-06-16 1986-06-16 移植片の拒絶反応抑制剤 Expired - Lifetime JPH0794395B2 (ja)

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JPS609726B2 (ja) * 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
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