PT2629754E - Composição farmacêutica líquida para a administração de ingredientes ativos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LIQUIDA PARA A ADMINISTRAÇÃO DE

INGREDIENTES ATIVOS

ANTECEDENTES A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas em forma liquida adequadas à distribuição de ingredientes ativos utilizando várias vias de administração, em particular injeção ou administração tópica pelo nariz, pelo ouvido ou pelo olho de um paciente.

As composições farmacêuticas na forma liquida representam um dos tipos preferidos de formulações farmacêuticas. No contexto da farmacoterapia oral, as formulações liquidas são importantes para pacientes com dificuldade em engolir comprimidos, cápsulas ou outras formas de dosagem sólidas, como as crianças ou pacientes idosos, ou quando uma flexibilidade de dosagem significativa é necessária. Certas vias de administração tópica, como nasal, ótica ou oftálmica, geralmente requerem a forma liquida a fim de proporcionar uma distribuição eficiente do ingrediente ativo e um modo de utilização fácil para o paciente. Além disso, na maioria, os produtos farmacêuticos injetáveis são sob a forma liquida porque a injeção ou infusão de líquidos é particularmente conveniente e flexível em comparação com outras formas de dosagem parentéricas. 0 tipo mais simples de formulação líquida é uma solução, tal como uma solução aquosa do ingrediente farmacêutico ativo. Em certos casos, contudo, leva-se em conta o desenvolvimento de uma formulação mais complexa, tal como uma suspensão. Por exemplo, se uma substância farmacêutica for muito pouco solúvel em sistemas solventes aquosos ou outros sistemas solventes biocompatíveis, ou se for hidroliticamente lábil, uma solução simples pode não ser viável nem representar a melhor opção. Outro motivo recorrente para formular uma suspensão farmacêutica é de forma a obter um efeito farmacológico prolongado pela lenta dissolução e absorção do ingrediente ativo.

Exemplos de suspensões farmacêuticas para utilização nasal incluem o Avamys® (ingrediente ativo: furoato de fluticasona), o Nasonex® (ingrediente ativo: furoato de mometasona) e o Pulmicorte® Topinasal (ingrediente ativo: budesonida). Um exemplo de suspensão oftálmica que chegou ao mercado é o Livocab® (ingrediente ativo: levocabastina). Entre as formulações de suspensão comerciais para injeção está o Humalog® (ingrediente ativo: insulina lispro), o Tardocillin® para injeção (ingrediente ativo: benzatina benzilpenicilina), bem como a maioria das vacinas.

Problemas comuns associados às suspensões farmacêuticas estão geralmente relacionados com questões de estabilidade física, possível irritabilidade e/ou desafios de fabrico. Obviamente, as suspensões são predispostas a mudanças físicas de vários tipos, todas as quais podem ter impacto na qualidade e no desempenho do produto farmacêutico.

Por exemplo, as partículas suspensas podem flutuar ou sedimentar-se dependendo da sua densidade em relação à da fase líquida na qual são dispersas. Além da flutuação ou sedimentação, as partículas suspensas podem agregar-se e, dependendo das forças com que as partículas se atraiam umas às outras, os agregados assim formados podem ser difíceis de suspender novamente. Outro problema é que, em suspensões com tamanhos de partícula irregulares, existe a tendência de que as partículas menores se dissolvam gradualmente, enquanto as partículas maiores crescem através da aderência do material dissolvido nas suas superfícies (maturação de Ostwald). Como resultado, a distribuição do tamanho das partículas de uma suspensão pode tornar-se mais extensa com o tempo. As partículas que crescem além de certo tamanho podem ser inadequadas para a utilização pretendida; por exemplo, podem obstruir uma cânula de injeção ou, no caso da administração oftálmica, irritar ou mesmo danificar a superfície ocular.

Em termos gerais, as suspensões de partículas têm um risco relativamente alto de irritar ou danificar certos tecidos simplesmente pela sua presença física. Isto é verdade no caso de injeções parentéricas em que as partículas suspensas trariam o risco de eventos embólicos na vasculatura no caso de injeção na corrente sanguínea, motivo esse pelo qual as suspensões para utilização intravenosa costumam ser desencorajadas, a não ser que seja possível garantir que todas as partículas estão no intervalo de tamanho de poucos micra ou submicra e, portanto, não são embólicas. Também no caso das injeções intradérmicas, subcutâneas ou intramusculares, descobriu-se que partículas suspensas acima de certo tamanho de partícula podem levar a alguma irritação, normalmente leve, no local da injeção, em especial se a quantidade do material injetado for relativamente grande.

Além disso, não é simples produzir uma suspensão farmacêutica de maneira altamente reproduzível como é necessário, principalmente no caso de produtos não orais. Se o tamanho das partículas e distribuição das mesmas forem cruciais, o que é provável no caso de uma suspensão parentérica, mas também até certo ponto no caso de uma suspensão oftálmica, esforços significativos de engenharia dos processos podem ser necessários para garantir a reprodutibilidade das propriedades físicas da formulação. Além disso, se for necessário que o produto seja estéril, como sempre acontece no caso de um produto injetável ou oftálmico, a esterilização térmica é normalmente extremamente difícil em vista das grandes mudanças físicas pelas quais o produto passa durante o aquecimento e a filtração estéril, que costuma ser realizada com produtos que não podem ser esterilizados termicamente, é geralmente impraticável. As opções remanescentes incluem o processamento asséptico, que é tecnicamente complexo e desafiador e a esterilização por raios gama, que pode ser viável dependendo da estabilidade química da substância farmacêutica e dos excipientes.

Na sua maioria, os produtos farmacêuticos para tratar doenças ou condições oftálmicas são formulados como composições líquidas para administração local. É possível distinguir quatro locais oftálmicos alvo para os fármacos: (a) a conjuntiva, as pálpebras e outras estruturas da frente do olho; (b) a córnea; (c) as câmaras anterior e posterior e as suas estruturas associadas; e (d) a cavidade vítrea (NM Davies, Clin. Exper. Pharmacol. Physiol. 27, 558 a 562, 2000) . Exceto o corpo ou cavidade vítrea, estes alvos podem ser razoavelmente alcançados por muitos compostos terapêuticos quando administrados na forma de colírios ou pomadas. Em contrapartida, se o corpo vítreo é o alvo, pode ser difícil obter concentrações terapêuticas do fármaco após a administração tópica local, e a administração sistémica ou intravítrea são tipicamente preferidas. No caso dos outros alvos, os benefícios da administração local não invasiva são semelhantes aos de outras vias tópicas, em particular porque proporciona a oportunidade de atingir concentrações terapêuticas do fármaco no local de ação enquanto minimiza a quantidade de fármaco na circulação sistémica.

Ao mesmo tempo, alcançar a biodisponibilidade local de um fármaco num local oftálmico alvo após a administração tópica é complicado por vários fatores anatómicos e fisiológicos. Um requisito para a distribuição eficaz é que uma formulação farmacêutica introduzida na área pré-ocular se mantenha nesse sítio durante o tempo suficiente para permitir a absorção do fármaco pelos respectivos tecidos.

Um problema desta via de administração é que a quantidade normal de líquido (fluido lacrimal) presente nessa região é de cerca de 7 μΐ, cuja maior parte reside na bolsa conjuntival, enquanto alguma parte cobre a córnea. A adição de fluido é possível, mas provavelmente a capacidade de retenção da frente do olho limita-se a cerca de 30 μΐ (NM Davies, ibid.) . Considerando o fato de que um colírio aquoso geralmente tem um volume por volta de 50 μΐ por gota, isto demonstra que grandes frações do fármaco administrado perdem-se normalmente imediatamente após a administração por derramamento ou transbordamento. Subsequentemente, o fármaco é eliminado do local de administração através da rotatividade fisiológica contínua do fluido lacrimal, que ocorre a uma velocidade de cerca de 1 μΐ, ou cerca de 16%, por minuto. Estes dois mecanismos de depuração rápida podem tornar a distribuição local eficaz de fármacos muito desafiante, sendo estes apenas absorvidos lentamente.

Se o local alvo for a córnea em si, ou a câmara anterior ou posterior, a absorção intraocular a partir do local de administração na frente do olho é necessária. Acredita-se que a principal via de absorção para dentro do olho é através da córnea (I Ahmed, Int. J. Pharm. 38, 9 a 21, 1987). Como a córnea é um tanto pequena no que respeita à sua área de superfície e pouco permeável em comparação à conjuntiva vascularizada, a absorção para dentro do olho não é geralmente muito eficiente e leva a uma biodisponibilidade intraocular no intervalo de apenas 1% a 10%. A baixa permeabilidade resulta da estrutura da córnea, que, em essência, compreende três camadas: o epitélio externo, o estroma e o endotélio interno. Dada a natureza hidrofílica do estroma e as camadas epiteliais lipofílicas, a córnea apresenta uma barreira de difusão eficiente tanto contra compostos lipofílicos quanto hidrofílicos.

Contudo, a distribuição oftálmica tópica, enquanto não é altamente eficiente em termos absolutos, é relativamente eficaz no caso de vários fármacos de moléculas menores e aceitável para os pacientes em termos de conveniência. Conforme mencionado, a maioria dos produtos farmacêuticos oftálmicos são apresentados sob a forma de colírios ou pomadas para administração tópica. Enquanto a maioria das fórmulas de colírio são soluções aquosas, as propriedades de certas substâncias farmacêuticas, em especial em termos de solubilidade e/ou instabilidade hidrolítica, apresentam desafios significativos a este tipo de formulação, fazendo com que as suspensões oftálmicas continuem a ser uma alternativa importante às soluções apesar dos seus problemas, conforme discutido acima.

Como uma alternativa às preparações aquosas, é possível formular colírios oleosos se a respectiva substância farmacêutica for pouco solúvel em água ou propensa à degradação hidrolítica. No entanto, uma das principais desvantagens de todas as formulações à base de óleo para administração oftálmica é que elas inevitavelmente exercem um impacto negativo na visão. Sejam utilizadas como soluções oleosas ou emulsões de óleo em água, elas apresentam um índice de refração que difere substancialmente daquele do fluido lacrimal fisiológico, o que leva a distúrbios visuais e embaçamento.

Além disso, as formulações à base de óleo não se misturam prontamente com o fluido lacrimal para formar uma fase líquida homogénea. As soluções oleosas são totalmente imisciveis com o fluido lacrimal aquoso, e o destino exato de uma emulsão misturada com fluido lacrimal num ambiente fisiológico não é completamente previsível.

As emulsões de óleo em água de fármacos pouco solúveis em água, como a ciclosporina, têm ainda a desvantagem de ter uma capacidade de carga do fármaco limitada. Embora o ingrediente ativo possa ter alguma solubilidade na fase de óleo, esta só é dispersa na fase aquosa coerente da emulsão, fazendo com que a concentração total máxima do fármaco na fórmula seja bastante limitada.

Em contraste com os sistemas de fase única, tais como soluções aquosas ou oleosas, as emulsões de óleo em água também são mais complexas e difíceis de fabricar, principalmente na forma estéril. Com frequência, as emulsões não são prontamente esterilizáveis através do tratamento térmico sem impacto negativo nas suas propriedades físicas. Por outro lado, o processamento asséptico é complexo, dispendioso e está relacionado com maiores riscos de falha, isto é, contaminação microbiana do produto.

Além disso, as emulsões de óleo em água são como soluções aquosas propensas à contaminação microbiana durante a utilização. Se elas fossem apresentadas em recipientes multidose, que são, em princípio, mais económicos e convenientes para os pacientes do que ampolas descartáveis, elas teriam de ser conservadas de forma a garantir a sua qualidade microbiológica. Ao mesmo tempo, os conservantes que podem ser utilizados em formulações oftálmicas são potencialmente prejudiciais para os olhos, principalmente para a superfície ocular, e devem ser evitados sempre que possível.

Como outra alternativa aos portadores líquidos aquosos, que são problemáticos no caso de substâncias farmacêuticas sensíveis à água, o documento de patente US. 6.458.376 propõe um colírio à base de perfluorocarbonetos líquidos não aquosos. Pelo menos alguns dos perfluorocarbonetos preferidos são apresentados como biocompatíveis e não irritantes para os olhos. As composições são formuladas como suspensões, em especial de partículas de portador polimérico que incluem a substância farmacêutica e que são capazes de libertar o fármaco lentamente durante um período de tempo prolongado. Além disso, as composições podem compreender um tensioativo, tal como um sorbitano ou álcool etoxilatado não iónico. 0 tensioativo atua como estabilizante da suspensão e previne a agregação.

No entanto, os inventores da presente invenção descobriram que estas suspensões farmacêuticas em perfluorocarbonetos sofrem de várias desvantagens. Se formuladas sem o tensioativo, elas tendem a separar-se (por flutuação ou, por vezes, sedimentação) com bastante rapidez e levam à agregação significativa de partículas. Ao mesmo tempo, as suspensões assentadas são bastante difíceis de redispersar apenas através de agitação. Estas fracas propriedades físicas de suspensão afetariam gravemente a sua utilização como colírios. Não só a agitação vigorosa e a necessidade da rápida administração antes da suspensão se separar outra vez, são bastante inconvenientes para os pacientes, mas as fracas propriedades de suspensão também estão associadas ao risco de erros de dosagem significativos. Por outro lado, os tensioativos, que são potencialmente irritantes para os olhos e cuja utilização em preparações oftálmicas deve ser evitada ou limitada a um nível mínimo, não são muito eficientes na estabilização das suspensões de perfluorocarbonetos. A incorporação de grandes quantidades de tensioativo, o que poderá alcançar uma melhor estabilização do sistema de suspensão, é fisiologicamente indesejável.

No contexto da administração de tensioativos pulmonares através de aerossol, o documento 2005/099718 menciona que alcanos semifluorados, tais como o perfluoro-octiletano ou o perfluorohexildecano, podem ser utilizados como portadores líquidos de substitutos de surfactantes, por exemplo, fosfolipidos nativos ou sintéticos. O documento não menciona a distribuição de substâncias farmacêuticas pouco solúveis ou quimicamente instáveis, e muito menos o propósito da administração tópica pelo nariz ou pelos olhos, ou por injeção. Ele também não divulga nenhum outro sistema além de soluções coloidais de tensioativos. São necessárias melhorias adicionais na formulação de fármacos pouco solúveis ou sensíveis à água. Em particular, são necessárias formulações farmacêuticas líquidas que sejam adequadas para as vias de administração oftálmica, injetável e/ou outras e que não apresentem uma ou mais das desvantagens das composições da técnica anterior. São necessárias também formulações de suspensão melhoradas que sejam fisicamente estáveis e fáceis de manipular, bem como formulações não aquosas melhoradas para substâncias farmacêuticas hidroliticamente sensíveis. É, portanto, um dos objetivos da presente invenção proporcionar uma nova composição farmacêutica útil para a distribuição de substâncias farmacêuticas pouco solúveis e/ou sensíveis à água. Outro objetivo consiste em proporcionar formulações melhoradas para a administração tópica oftálmica que superem uma ou mais das desvantagens das formulações conhecidas. Também é um objetivo proporcionar composições ainda mais melhoradas que possam ser distribuídas por via injetável. Além disso, é um objetivo proporcionar suspensões farmacêuticas com melhores propriedades de suspensão. Outro objetivo consiste em proporcionar formulações líquidas não aquosas melhoradas que superem as limitações das formulações conhecidas atualmente. Outros objetivos da invenção tornar-se-ão claros com base na leitura da descrição, dos exemplos e das reivindicações de patente que se seguem.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de uma suspensão e que compreende partículas de um ingrediente ativo e um veículo líquido. 0 veículo é caracterizado por compreender um alcano semifluorado.

De preferência, o ingrediente ativo, o qual é suspenso no veiculo, é selecionado a partir de substâncias farmacêuticas pouco solúveis em água, sensíveis à degradação hidrolítica ou ambos. 0 ingrediente ativo está presente numa quantidade terapeuticamente eficaz. A composição da invenção é particularmente adequada para a distribuição das tais substâncias farmacêuticas preferidas através da via de administração tópica, em especial através da administração tópica aos olhos ou ao nariz de um paciente. Ela também é útil como um medicamento injetável.

Os inventores descobriram que a composição da presente invenção, surpreendentemente, supera várias desvantagens das formulações de suspensões aquosas e não aquosas previamente conhecidas. Mais especificamente, ela não se aglomera com facilidade e é prontamente redispersa homogeneamente por agitação simples. Além disso, estas propriedades físicas vantajosas, que permitem a administração conveniente e garantem uma dosagem precisa e reproduzível, são tipicamente obtidas sem a incorporação de tensioativos ou com níveis de tensioativos muito baixos, que têm pouca probabilidade de irritar os olhos, o nariz ou o local da injeção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que está sob a forma de uma suspensão e que compreende partículas de um ingrediente ativo, que está presente numa quantidade terapeuticamente eficaz, e um veículo líquido. 0 veículo é caracterizado por compreender um alcano semifluorado de fórmula RFRH, em que RF é um segmento de hidrocarbonetos lineares perfluorados com 3 a 10 átomos de carbono e em que RH é um grupo alquilo linear com 3 a 10 átomos de carbono.

Conforme utilizado no presente documento, uma composição farmacêutica é uma composição que compreende pelo menos um ingrediente farmacologicamente ativo ou agente diagnóstico em combinação com pelo menos um excipiente farmacêutico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma dose, concentração ou força útil para produzir um efeito farmacológico desejado.

Uma suspensão pode ser definida como um tipo de dispersão, isto é, um sistema com pelo menos uma fase contínua (ou coerente) e pelo menos uma fase descontínua (ou interna) dispersa na fase contínua. Numa suspensão, a fase dispersa está no estado sólido. As suspensões úteis para praticar a invenção são líquidas, pelo menos à temperatura fisiológica, o que significa que a fase contínua é um líquido. Tipicamente, as suspensões também são liquidas à temperatura ambiente.

Algumas das principais vantagens da presente invenção são possíveis graças à presença de um alcano semifluorado na composição, o qual funciona como um veiculo de suspensão líquido. Os alcanos semifluorados são alcanos lineares ou ramificados em que alguns átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor. Nos alcanos semifluorados (SFAs) utilizados na presente invenção, um segmento de hidrocarbonetos lineares não fluorados e um segmento de hidrocarbonetos lineares perfluorados estão presentes, cada um com 3 a 10 átomos de carbono. Estes compostos, portanto, seguem a fórmula geral F (CF2) n (CH2) mH, em que nem são selecionados independentemente a partir do intervalo de 3 a 10 .

Uma nomenclatura utilizada com frequência para os SFAs designa um segmento de hidrocarbonetos perfluorados como RF e um segmento não fluorado como RH. Como alternativa, os compostos podem ser referidos como FnHm e FnHm, respectivamente, em que F significa um segmento de hidrocarbonetos perfluorados e H significa um segmento não fluorado. Mais uma vez, n e m definem o número de átomos de carbono do respectivo segmento. Por exemplo, F3H3 é utilizado para indicar perfluoropropilpropano. Além disso, este tipo de nomenclatura é normalmente utilizado para compostos com segmentos lineares. Portanto, salvo indicação em contrário, assume-se que F3H3 significa 1-perfluoropropilpropano, em vez de 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano ou 2-perfluoroisopropilpropano. SFAs que são úteis no contexto da presente invenção também são descritos nos documentos EP-A 965.334, EP-A 965.329 e EP-A 2.110.126, cujas divulgações são incorporadas no presente documento. SFAs preferidos incluem, em especial, os compostos F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8 e F6H10. Os compostos F4H5, F4H6, F6H6 e F6H8 são particularmente preferidos para realizar a invenção. Noutra forma de realização particularmente preferida, a composição da invenção compreende F6H8.

Como opção, a composição pode compreender mais do que um SFA. Pode ser útil combinar SFAs, por exemplo, de forma a obter uma propriedade alvo especifica como uma certa densidade ou viscosidade. Caso se utilize uma mistura de SFAs, é adicionalmente preferível que a mistura compreenda pelo menos um de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8 e F6H10 e, em especial, um de F4H5, F4H6, F6H6 e F6H8. Noutra forma de realização, a mistura compreende pelo menos dois membros selecionados a partir de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8 e F6H10 e, em especial, pelo menos dois membros selecionados a partir de F4H5, F6H6 e F6H8.

Os SFAs líquidos são química e fisiologicamente inertes, incolores e estáveis. As suas densidades típicas variam desde 1,1 a 1,7 g/cm3 e sua tensão de superfície pode ser tão baixa quanto 19 mN/m. Os SFAs do tipo RFRH são insolúveis em água, mas também um tanto anfifílicos, com uma crescente lipofilia correlacionada com um tamanho crescente do segmento não fluorado.

Os SFAs líquidos do tipo RFRH têm sido utilizados comercialmente para abrir e reaplicar uma retina, para tamponamento de longo prazo como substitutos do humor vítreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10 [3], pp. 189 a 197, 2000) e como soluções de lavagem para óleo de silício residual após cirurgias vitreo-retinianas. Experimentalmente, eles também têm sido utilizados como substitutos sanguíneos (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21[5], pp. 583 a 95, 1993) . Estas aplicações estabeleceram os SFAs como compostos fisiologicamente bem tolerados. Por outro lado, até hoje, os SFAs ainda não são utilizados como excipientes em produtos farmacêuticos aprovados.

Os inventores descobriram que os SFAs são particularmente adequados como portadores, veículos ou excipientes em composições oftálmicas para administração tópica. Isto baseia-se não só no fato de que os SFAs são capazes de dissolver muitos compostos pouco solúveis em água que são de interesse na oftalmologia, mas também na descoberta de que eles são inesperadamente bem tolerados pelo olho, conforme demonstrado em testes pré-clínicos. Isto é bastante surpreendente visto que os solventes orgânicos ou não aquosos, talvez com a exceção dos compostos oleosos, costumam ser muito irritantes ou mesmo altamente prejudiciais quando administrados topicamente ao olho.

Em comparação com os portadores ou veículos oleosos em composições oftálmicas para utilização tópica, os SFAs apresentam um índice de refração muito mais compatível com a meta de uma visão minimamente afetada: enquanto um preparado oleoso leva a uma visão embaçada e, portanto, não pode ser administrado em nenhuma situação em que o paciente precise de uma visão nítida, os SFAs causam pouco ou nenhum embaçamento.

Como ilustração, o índice de retração do fluido lacrimal é próximo aquele da água, isto é, 1,333 à temperatura ambiente (TA) . Os óleos normalmente têm um índice de retração substancialmente mais alto, como em torno a 1,46 (óleo de amendoim), 1,47 (óleo de sésamo) ou 1,48 (óleo de rícino). Em contrapartida, os inventores determinaram o índice de retração de vários SFAs de interesse como estando na região de 1,29 a 1,35, isto é, muito mais perto do índice de refração da água. Numa das formas de realização específicas, pratica-se a invenção, portanto, com um SFA cujo índice de retração é de 1,29 a 1,35 e, em especial, desde cerca de 1,30 a cerca de 1,35 a 20° C. O índice de retração para SFAs selecionados é mostrado no quadro 1.

Em comparação com os pertluorocarbonetos propostos como veículos para medicamentos oftálmicos, por exemplo, nos documentos de patente US 5.518.731 e US 6.458.376, os SFAs propostos pela presente invenção permitem a formulação de suspensões líquidas com propriedades superiores. Os inventores descobriram que, ao utilizar compostos perfluorados como veículos líquidos, as suspensões tendem a separar-se com bastante rapidez por flutuação ou sedimentação da fase dispersa, dependendo das densidades relativas das fases dispersa e continua. Isto é acompanhado por uma rápida formação de agregados de partículas, os quais podem ser densos e pouco redispersíveis. A rápida flutuação ou sedimentação torna a dosagem precisa e reproduzível bastante desafiadora, se não impossível. Por exemplo, se uma suspensão oftálmica assentar com muita rapidez após a agitação, a primeira dosagem a partir de um recipiente cheio, se não for retirada imediatamente após a agitação, conterá um número menor do que o pretendido de partículas do fármaco, a não ser que o recipiente seja mantido de cabeça para baixo, caso este em que mais do que a quantidade pretendida de partículas do fármaco será dispensada. Quando o mesmo recipiente estiver praticamente vazio e as últimas doses forem dispensadas, a dose do fármaco retirada por volume será muito alta se foi baixa no início e vice-versa.

Além disso, os agregados podem obstruir com facilidade os canais ou aberturas de dispensação dos recipientes e, portanto, ocasionar dosagens erradas. Se dispensados a partir do recipiente, eles podem causar irritação à conjuntiva ou à córnea, dependendo do seu tamanho, formato e rigidez.

Em contrapartida, as suspensões à base de SFA de acordo com a invenção permanecem finamente dispersas e homogéneas. Se ocorrer flutuação ou sedimentação, elas só ocorrerão lentamente, permitindo tempo suficiente para que o paciente retire uma dose após agitar o recipiente. A formação de grandes agregados não é observada. Após a flutuação ou sedimentação, as partículas do fármaco são facilmente redispersas com uma agitação suave e parecem manter amplamente a sua distribuição original de tamanho das partículas.

Estas propriedades inesperadas das suspensões à base de SFA resultam numa qualidade farmacêutica e características de desempenho superiores. 0 nível de conveniência para o paciente e/ou para o prestador de cuidados de saúde aumenta em grande medida. E o mais importante: a exatidão da dosagem, isto é, a precisão e reprodutibilidade da dosagem aumentam em grande medida em comparação com outros tipos de suspensões farmacêuticas. Isto trará um efeito terapêutico mais confiável e um menor risco de efeitos adversos resultantes de dosagens excessivas.

As propriedades físicas superiores das suspensões de acordo com a presente invenção tornam estas composições particularmente úteis para a administração tópica no olho de um paciente. No entanto, benefícios semelhantes também são obtidos quando as suspensões são administradas por via nasal, ótica ou parentericamente por injeção. Modos preferidos de injeção incluem injeção dérmica, subcutânea, intramuscular e locorregional. As vias de administração subcutânea e intramuscular são as mais preferidas.

Além disso, os SFAs apresentam notáveis comportamentos de humedecimento e de difusão, através dos quais distribuem com rapidez e eficiência um ingrediente ativo incorporado à superfície corneana e conjuntiva. Humedecimento significa a capacidade de um líquido estabelecer e manter contato com uma superfície sólida, resultante de interações intermoleculares quando os dois são reunidos. 0 equilíbrio entre as forças adesivas e coesivas determina o nível de humedecimento. Quanto maiores as forças adesivas em comparação às coesivas, mais uma gota de um líquido se difundirá através da superfície do material sólido. De modo oposto, forças coesivas muito altas no liquido farão com que a gota forme uma esfera, evitando assim o contato com a superfície. À semelhança, a difusão também pode ocorrer na interface de dois líquidos postos em contato um com o outro.

Uma medida do humedecimento e da difusão é o ângulo de contato Θ. 0 ângulo de contato é o ângulo em que a interface líquido-vapor se encontra com a interface sólido-líquido ou líquido-líquido. A tendência de uma gota para se espalhar aumenta à medida que o ângulo de contato diminui. Assim, o ângulo de contato proporciona uma medida inversa do humedecimento.

Um ângulo de contato pequeno, menor que 90°, indica um alto humedecimento e/ou difusão, ao passo que um ângulo de contato maior indica baixo humedecimento e difusão. Um humedecimento e uma difusão perfeitos resultam num ângulo de contato de 0o, também relatado como "sem ângulo de contato mensurável".

Os inventores descobriram que os SFAs utilizados na presente invenção, em especial os SFAs preferidos, apresentam excelente humedecimento em várias superfícies que não são facilmente humedecidas pelas formulações farmacêuticas convencionais. Por exemplo, os ângulos de contato do F4H5 e do F6H8 em comprimidos de cloreto de tróspio ou fenofibrato (150 mg da substância farmacêutica comprimidos a 15 a 20 kN em comprimidos de 13 mm de diâmetro) não foram mensuráveis, isto é, ocorreu um humedecimento perfeito. Vale frisar que o fenofibrato é um exemplo de composto hidrofóbico pouco solúvel em água, ao passo que o cloreto de tróspio é hidrofílico e solúvel em água. Por comparação, determinou-se o ângulo de contato da água purificada sobre o comprimido de fenofibrato como sendo de 92,5°, isto é, o comprimido foi pouco humedecido pela água.

Outra vantagem surpreendente dos SFAs descoberta pelos inventores é que eles parecem formar minúsculas goticulas quando dispensados por um conta-gotas, tal como um conta-gotas para os olhos. Sem a intenção de vinculação à teoria, acredita-se que o tamanho minúsculo das goticulas resulta da interação das propriedades exclusivas dos SFAs em termos de densidade, viscosidade e tensão de superfície. Seja como for, acredita-se que, no caso da administração tópica num olho, uma gotícula ou volume de administração pequeno é altamente vantajoso porque a capacidade da bolsa lacrimal aceitar e reter fluido é extremamente limitada. Na verdade, é muito comum que a administração de uma formulação de colírio convencional à base de água ou óleo leve imediatamente à eliminação de uma fração significativa do medicamento administrado, bem como de algum fluido lacrimal. Ao mesmo tempo, há o risco de que parte da dose administrada seja absorvida sistemicamente pelo duto nasolacrimal. Por esta razão, se uma dose efetiva do ingrediente ativo pode ser incorporada num volume de líquido pequeno que pode ser dispensado na forma de uma gotícula minúscula, isto também contribuirá para uma fiabilidade e reprodutibilidade substancialmente maiores da dosagem, aumentando assim a segurança e a eficiência da terapia.

Ainda outra vantagem da invenção baseada na utilização de SFAs é que estes podem ser desenhados ou misturados para um comportamento de evaporação idealmente ajustado após a administração. Assim, é possível formular uma composição oftálmica que distribua um composto ativo com eficiência ao olho de tal modo que os veículos líquidos sejam posteriormente eliminados por evaporação. Isto encontra-se em nítido contraste com os veículos de colírio perfluorados ou oleosos que não evaporam com facilidade e, portanto, formam resíduos não fisiológicos no local da administração, por exemplo, na bolsa lacrimal.

Além disso, a invenção proporciona um método para formular composições oftálmicas não aquosas que são microbiologicamente estáveis. Isto deve-se ao facto de que normalmente os SFAs não são propensos à contaminação microbiana. Portanto, é possível formular composições oftálmicas livres de conservantes, as quais são melhor toleradas por muitos pacientes, em especial pacientes que sofrem de doenças ou condições oftálmicas. Obtém-se o mesmo benefício quando as suspensões são utilizadas em injeções parentéricas.

De preferência, as suspensões à base de SFA da invenção são utilizadas para formular ingredientes ativos que são pouco solúveis em água, sensíveis à degradação hidrolítica ou ambos. Acredita-se que a invenção é particularmente útil se o composto ativo for selecionado a partir de substâncias farmacêuticas pouco solúveis em água, as quais, noutros contextos, são difíceis de formular para utilização oftálmica ou injetável. Conforme utilizado no presente documento, um composto é pouco solúvel em água se exibir uma solubilidade que se enquadre nas definições de "moderadamente solúvel", "ligeiramente solúvel", "muito ligeiramente solúvel" ou "praticamente insolúvel" (de acordo com a Farmacopeia Europeia, 6a edição). Ingredientes ativos "muito ligeiramente solúveis" ou "praticamente insolúveis" são particularmente preferidos. Noutra forma de realização, é preferível que o ingrediente ativo exiba uma solubilidade em água inferior a cerca de 1 mg por ml, conforme medido à temperatura ambiente (entre 15° e 25° C) e a pH neutro (entre pH 6,0 e pH 8,0) .

Exemplos de ingredientes ativos adequados incluem agentes antibióticos pouco solúveis como a ofloxacina, a ciprofloxacina, a levofloxacina, a lomefloxacina, a moxifloxacina, a gentamicina, a tobramicina, o cloranfenicol, a polimixina B, a neomicina, a canamicina, a eritromicina ou o ácido fusídico; agentes antifúngicos pouco solúveis como a anfotericina B; corticoides pouco solúveis como a fluorometolona, a prednisolona ou a dexametasona; agentes anti-inflamatórios não esteroides pouco solúveis como o ibuprofeno, a indometacina ou o flurbiprofeno; ou agentes antivirais pouco solúveis como o ganciclovir, só para citar alguns dos possíveis candidatos a fármacos. 0 ingrediente ativo é incorporado sob a forma de partículas sólidas suspensas. Numa forma de realização específica, as partículas suspensas consistem ampla ou exclusivamente no ingrediente ativo. Noutra forma de realização, o ingrediente ativo é associado ou incorporado a um material sólido que não se dissolve na fase líquida contínua da suspensão.

De preferência, o tamanho das partículas na fase dispersa está abaixo de cerca de 300 pm, o que significa que a maioria das partículas, por exemplo, pelo menos 90% das mesmas, têm um tamanho nesse intervalo. Que diâmetro da partícula será considerado como o tamanho da partícula dependerá do método utilizado para a distribuição do tamanho das partículas, que, por sua vez, é selecionado para ser adequado ao tipo de material sólido e ao intervalo de tamanho aproximado. Por exemplo, a difração a laser ou dispersão de luz dinâmica (também conhecida como espectroscopia por correlação de fotões ou dispersão de luz quase-elástica) são métodos adequados para determinar o tamanho das partículas na gama coloidal e de poucos micra, ao passo que a análise por sedimentação, análise por peneira ou fotoanálise podem ser selecionadas no caso de tamanhos de partícula maiores.

Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas têm um tamanho de não mais do que cerca de 200 pm, em particular desde cerca de 0,2 pm a cerca de 200 pm, desde cerca de 0,5 pm a cerca de 150 pm ou desde cerca de 1 pm a cerca de 100 pm. Em especial no caso da administração oftálmica, também pode ser útil selecionar um material micronizado cujo tamanho das partículas predominante esteja no intervalo desde cerca de 1 pm a cerca de 20 pm, com tamanho médio das partículas (média de volume), por exemplo, no intervalo desde cerca de 2 pm a cerca de 15 pm, conforme medido por difração a laser e, em especial, desde cerca de 2 pm a cerca de 10 pm.

Conforme mencionado, os efeitos vantajosos da invenção são particularmente evidentes quando se seleciona um ingrediente ativo pouco solúvel em água e/ou sensível à água, por exemplo, propenso à degradação hidrolítica. Em particular, além do referido ingrediente ativo lábil, recomenda-se que a composição seja substancialmente isenta de água, salvo talvez as quantidades residuais de água que podem ser introduzidas pelos componentes sólidos ou líquidos. Ao mesmo tempo, suspensões isentas de água também podem ser úteis em muitos outros casos.

Em contraste com algumas outras suspensões conhecidas na técnica anterior, as formulações da invenção não requerem tensioativos, ou somente pequenas quantidades de tensioativo, para a sua estabilização física. Esta é uma vantagem significativa já que os tensioativos têm um significativo potencial para irritação e toxicidade local, em especial quando administrados ao olho ou por injeção. De acordo com uma das formas de realização preferidas, as composições da invenção são substancialmente isentas de tensioativos. Noutra forma de realização, a quantidade total de tensioativo ou tensioativos, caso se incorpore mais do que um tensioativo, não passa de cerca de 10% em peso, em particular não passa de cerca de 5% em peso ou, preferivelmente, não passa de cerca de 2% em peso, respectivamente. Noutras formas de realização preferidas, a quantidade não passa de cerca de 1% em peso ou não passa de cerca de 0,5% em peso, respectivamente.

Neste contexto, os SFAs, conforme descritos no presente documento, embora tenham algumas propriedades anfifílicas devido à sua estrutura química, que inclui grupos alquilo (ou alquileno) fluorados e não fluorados caracterizados por diferentes níveis de lipofilicidade, não são entendidos como estando dentro do âmbito dos tensioativos.

Os tensioativos ausentes ou presentes apenas em pequenas quantidades incluem tensioativos não iónicos, catiónicos, aniónicos e zwiteriónicos, conforme comumente utilizados como excipientes em vários tipos de composições farmacêuticas, por exemplo, como agentes humectantes, emulsificantes, dispersantes, solubilizantes e semelhantes. Exemplos de tensioativos que são considerados potencialmente úteis incluem o tiloxapol, poloxâmeros como o Pluronic F68LF ou Lutrol F68, o Pluronic L-G2LF e p Pluronic L62D, polissorbatos como o polissorbato 20 e o polissorbato 80, o polioxietileno, derivados de óleo de rícino, ésteres de sorbitano, estearatos de polioxilo, lecitinas, fosfolípidos purificados ou sintéticos e misturas de dois ou mais dos mesmos.

As composições da invenção podem compreender ainda líquidos orgânicos não fluorados, por exemplo, de forma a modificar as propriedades do veículo líquido, tal como a viscosidade. Outros líquidos podem ser um óleo selecionado a partir de óleos de glicéridos, ceras líquidas e parafina liquida ou um solvente orgânico exibindo um alto grau de biocompatibilidade ou uma mistura de mais de um excipiente líquido.

Exemplos de excipientes oleosos potencialmente úteis que podem ser utilizados em conjunto com um ou mais SFAs incluem óleos de triglicéridos (isto é, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de rícino, óleo de amêndoa doce), óleo mineral (isto é, petrolato e parafina líquida), triglicéridos de cadeia média (MCT), ácidos gordos oleosos, miristato de isopropilo, álcoois gordos oleosos, ésteres de sorbitol e ácidos gordos, ésteres de sacarose oleosos ou qualquer outra substância oleosa que seja fisiologicamente tolerada pelos olhos.

Exemplos de solventes orgânicos potencialmente úteis incluem o glicerol, o propilenoglicol, o polietilenoglicol e o etanol. No entanto, de preferência, a concentração do co-solvente deve ser baixa em relação à do SFA ou da mistura de SFA. Caso se utilize um solvente orgânico como o etanol, é recomendável mantê-lo abaixo de um nível de cerca de 5% em peso. Mais preferivelmente, o teor de etanol é de cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso e, mais preferivelmente, de não mais que cerca de 1% em peso. A composição pode com certeza compreender outros excipientes farmacêuticos conforme necessário ou útil. Excipientes potencialmente úteis incluem ácidos, bases, antioxidantes, estabilizantes, sinergistas, corantes, espessantes e, se necessário em algum caso específico um conservante.

Além disso, a invenção proporciona um kit farmacêutico que compreende a composição conforme descrita acima e um recipiente que a contém. De preferência, o recipiente que contém a composição possui um meio de dispensação, tal como um dispositivo de conta-gotas adaptado para administrar topicamente a composição ao olho do paciente. Numa das formas de realização preferidas, o meio de dispensação é adaptado para dispensar a composição gota a gota em volumes menores do que cerca de 30 μΐ por gota. Noutras formas de realização, o meio de dispensação é adaptado para dispensar gotas com volume menor que cerca de 20 μΐ, 15 μΐ ou 10 μΐ, respectivamente. Em particular, volumes de gota menores que 10 μΐ são atualmente considerados bastante úteis em vista à capacidade de retenção limitada de um dos locais de administração preferidos, a frente do olho. Para que não haja dúvidas, o tamanho destas gotículas pequenas é, antes de tudo, possibilitado pela incorporação do SFA (ou SFAs) de acordo com a invenção, e os conta-gotas de colírio comuns, que normalmente administram gotas aquosas de cerca de 30 μΐ a 60 μΐ, são capazes de dispensar gotas muito menores das formulações à base de SFA.

As suspensões líquidas da invenção podem ser preparadas através de métodos convencionais. Em principio, as partículas sólidas que compreendem o ingrediente ativo podem ser dispersas no veículo líquido que compreende o SFA. Como alternativa, as partículas podem ser precipitadas in situ através da adição de uma solução, geralmente orgânica, do ingrediente ativo (e, como opção, um ou mais excipientes sólidos) ao veículo à base de SFA em condições controladas. 0 tamanho das partículas na fase dispersa pode ser ajustado antes ou depois de combinar as partículas com o veículo líquido. Numa das formas de realização preferidas, são fornecidas partículas do ingrediente ativo já com o tamanho das partículas adequadamente selecionado. Pós com o referido tamanho de partícula selecionado podem ser obtidos diretamente pela síntese do respectivo composto por engenharia de cristais ou após a síntese por métodos de trituração ou moagem utilizando equipamentos padrão como um moinho de esferas, um moinho de martelo, um moinho de rolos, um moinho coloidal, um moinho a jato ou semelhantes. Se o tamanho das partículas vai ser reduzido após a preparação de uma suspensão, ultrasonicação, bem como vários tipos de homogeneizadores, podem ser utilizados, como moinhos coloidais ou homogeneizadores de alta pressão.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção; porém, não devem ser interpretados como restringindo o âmbito da mesma.

EXEMPLOS

Exemplo 1 0 tamanho de gotícula dos SFAs selecionados em termos de peso e volume das gotículas a partir de três conta-gotas foi determinado e comparado com o da água purificada. Os dispositivos utilizados para dispensar as gotículas foram (a) uma pipeta de Pasteur de 2 ml feita de vidro (espessura de parede: 0,53 mm; diâmetro da ponta externa: 1,50 mm; comprimento: 150), (b) uma agulha de injeção de 20 G (0,9 mm x 50 mm), e (c) um conta-gotas de um produto de colírio comercial (Hylo-Vision). Mediu-se o peso das gotículas a 25° C utilizando uma balança de laboratório, e calcularam-se os volumes. Repetiu-se cada teste 10 vezes. O quadro 2 mostra os resultados das experiências (valor médio dos tamanhos de goticula e desvios padrão).

O quadro 2 demonstra que as gotículas de F4H5 e F6H8 são drasticamente menores e mais leves do que a maioria das gotículas de água dispensadas pelo mesmo dispositivo. Levando-se em conta o fato de que os SFAs têm alta capacidade de dissolver muito bem vários ingredientes ativos, conclui-se que os SFAs são veículos líquidos altamente adequados para os colírios porque são melhor retidos pela bolsa lacrimal, produzem pouco derramamento e, portanto, têm o potencial de distribuir uma dose mais fiável e reproduzível ao olho do que as fórmulas de colírio convencionais.

Exemplo 2

Avaliou-se a tolerância fisiológica do F4H5 e de uma mistura de etanol a 1% em peso em F4H5 através de um teste de irritação do olho ex vivo (EVEIT) utilizando olhos de coelho removidos de animais recém-sacrifiçados. Os olhos foram fixados em câmaras acopladas a sistemas de micro- bomba que alimentaram continuamente os olhos com um meio de cultura (Meio Mínimo Essencial MEM T031-05) sem soro fetal bovino. Monitorizou-se a vitalidade dos olhos medindo-se regularmente a concentração de lactato e glucose no eluato da câmara. Danificou-se a superfície corneana dos olhos por abrasão utilizando-se um abrasivo cerâmico dental (638XF, Meisinger). Para cada olho, formaram-se quatro lesões de 3,0 a 4,5 mm2.

Para avaliar o efeito do F4H5 e do F4H5 com etanol a 1% em peso na córnea, deixou-se cair em gotas uma quantidade de cerca de 0,25 a 0,50 μΐ da respectiva substância de teste no centro de uma córnea uma vez à hora durante 12 horas, ao que se seguiu um período de repouso de 12 horas em que se submergiu a córnea em meio de cultura para simular uma pálpebra fechada durante a fase noturna. Adicionalmente, utilizou-se uma solução aquosa de ácido hialurónico (0,1% em peso) como referência (o ácido hialurónico é conhecido por aumentar a restauração da superfície corneana após danos), um meio de cultura foi utilizado como controlo e uma solução aquosa de cloreto de benzalcónio (0,01% em peso) como controlo negativo. Cada teste foi realizado durante um período de 3 dias. Os efeitos foram observados por tomografia de coerência óptica (OCT), determinando digitalmente a dimensão das lesões após coloração com fluoresceína e, por fim, através de uma avaliação histológica do epitélio e do endotélio da córnea no final de cada experiência.

Como resultado, descobriu-se que em especial o F4H5 foi melhor tolerado do que o meio de cultura e que apresentou um efeito positivo na cicatrização da córnea danificada semelhante ao do ácido hialurónico. Mesmo quando contendo cerca de 1% em peso de etanol, o F4H5 é muito bem tolerado pelo olho. O diagnóstico por imagem por OCT não revelou qualquer indicação de penetração do F4H5 na córnea.

Mais detalhadamente, descobriu-se que as lesões preparadas por abrasão diminuíram ou aumentaram com o tempo dependendo do líquido administrado à córnea. Ocorreu uma cicatrização significativa quando se utilizou F4H5, F4H5 com etanol a 1% em peso ou ácido hialurónico. Em acentuada contrapartida, a administração de cloreto de benzalcónio levou ao rápido desenvolvimento das lesões, levando eventualmente, à completa desintegração do epitélio da córnea. 0 meio de cultura teve um efeito intermediário. Os quadros 3 e 4 mostram a dimensão das lesões (mm2) antes e depois dos testes com os vários líquidos de teste e controlos, respectivamente.

As avaliações morfológicas e histológicas revelaram que as córneas tratadas com F4H5 ou ácido hialurónico não só cicatrizaram muito bem, mas também estavam totalmente limpas no final dos testes, com a morfologia da superfície saudável e uniforme. Os olhos tratados com F4H5 com etanol a 1% em peso demonstraram uma morfologia geral saudável, as corneas estavam limpas e os epitélios revelaram somente sinais mínimos de dano remanescentes das lesões. Em contrapartida, alguns dos controlos tratados com meio de cultura demonstraram significativa irregularidade na superfície, e o olho tratado com cloreto de benzalcónio mostrou não só a desintegração total do epitélio da córnea, mas também uma grande deterioração de toda a córnea, incluindo o endotélio.

Exemplo 3

Num conjunto de experiências semelhante ao descrito no Exemplo 2, avaliou-se a tolerância fisiológica do F6H8 e de uma mistura de etanol a 1,0% em peso em F6H8 através de um teste de irritação do olho ex vivo (EVEIT). Mais uma vez, incluiu-se meio essencial mínimo (MEM) como controlo negativo, solução de cloreto de benzalcónio (0,01%) como controlo positivo e solução de ácido hialurónico (0,1%) como referência.

Como resultado, o tratamento de controlo com MEM levou a uma remissão completa das abrasões (tamanho inicial: 14,14 mm2) dentro de 2 dias, ao passo que o tratamento com BAC aumentou as lesões de 11,23 mm2 até à perda epitelial completa afetando toda a superfície da córnea. No caso do ácido hialurónico, a área de dano à córnea começou com 12,16 mm2 e diminui dentro de 3 dias para somente 0,32 mm2 num primeiro conjunto de experiências, representando uma redução de 97,4%. No segundo conjunto, obteve-se a cicatrização completa utilizando este composto de referência. Em dois conjuntos distintos para cada teste, tanto o F6H8 quanto a mistura de etanol (1,0%) em F6H8 também levaram a uma remissão completa das lesões na córnea de 10,54 a 16,65 mm2 após 2 ou 3 dias de exposição, respectivamente, indicando uma excelente compatibilidade oftálmica.

Exemplo 4 0 vaso de moagem de um moinho planetário de esferas em escala de laboratório foi preenchido com 8 ml de uma suspensão com várias quantidades de ciprofloxacina em bruto em F6H8 ou F4H5, respectivamente. As misturas foram processadas até obter suspensões finas e homogéneas com tamanhos de partícula predominantemente abaixo de 50 pm. Determinou-se a densidade das suspensões como 1,327 g/cm3 (ciprofloxacina/F6H8; 3 mg/ml) e 1,286 g/cm3 (ciprofloxacina/F4H5; 3 mg/ml), respectivamente.

Determinou-se o comportamento de difusão da suspensão de ciprofloxacina/F6H8 colocando uma quantidade de 50 μΐ sobre uma placa de vidro limpa e plana. Observou-se que a suspensão se difundiu de maneira uniforme; quase toda a área humedecida da superfície do vidro também apresentou partículas do ingrediente ativo. Em outras palavras, não só a fase líquida da suspensão demonstrou excelente comportamento de difusão, mas a própria suspensão em si, inclusive a fase sólida dispersa.

Determinou-se a viscosidade dinâmica das suspensões de ciprofloxacina/F6H8 para várias concentrações de ciprofloxacina. Como resultado, as viscosidades a concentrações de 0,1 mg/ml, 3 mg/ml e 5 mg/ml foram todas no intervalo de cerca de 3,4 a 3,6 mPa-s; somente a concentrações de 10 e 20 mg/ml a viscosidade aumentou moderadamente para 3,8 e 4,1 mPa-s, respectivamente, indicando que a suspensão será facilmente dispensável com conta-gotas convencionais ou dispositivos semelhantes mesmo a concentrações relativamente altas do ingrediente ativo.

Exemplo 5

De maneira semelhante à descrita no exemplo 4, prepararam-se suspensões com levofloxacina em bruto, sódio de ganciclovir, clorhexidina e dopamina de N-octanoilo em F4H5 ou F6H8 a várias concentrações dos ingredientes ativos no intervalo de 1,5 mg/ml a 40 mg/ml. As suspensões foram fisicamente estáveis. Aquelas em que a fase dispersa se acomodou ou espumou com o tempo foram prontamente redispersas com uma agitação suave. Observou-se excelente comportamento de difusão, em especial no caso das suspensões à base de F6H8.

Exemplo 6

Uma solução de 10 mg de dexametasona em etanol absoluto foi deixada cair em gotas lentamente em 10 ml de F6H8 sob agitação e à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi arrefecida com gelo e submetida a ultrassons durante 40 segundos (Hielscher, UP400S, amplitude de 100%) . Depois disso, evaporou-se o etanol a vácuo utilizando-se um evaporador rotativo. Obteve-se uma suspensão fina cuja distribuição do tamanho das partículas foi determinada por difração a laser (HELOS, Sympatec GmbH). Como resultado, o diâmetro médio em volume (VMD) foi de 12,20 ± 0,17 pm; os diâmetros percentis correspondentes indicando as dimensões abaixo das quais jazem os diâmetros de 10%, 50% e 90% das partículas foram de 2,52 ± 0,03 pm (Xi0) , 10,28 ± 0,11 pm (X5o) e 24,35 ± 0,38 pm (X90) .

Exemplo 7 O vaso de moagem (aço, volume: 25 ml) de um moinho planetário de esferas em escala de laboratório (Retsch, PM100) foi preenchido com 80 esferas de moagem (aço, diâmetro: 3 mm), 24 mg de ciprofloxacina em bruto e 8 ml de F6H8. Processou-se a mistura durante 3 horas a 480 rpm, durante as quais se inverteu o sentido de rotação a cada 10 minutos. Assim, obteve-se uma suspensão fina cuja distribuição do tamanho das partículas foi determinada por difração a laser (HELOS, Sympatec GmbH). 0 diâmetro médio em volume (VMD) foi de 11,85 ± 0,24 pm, o Xio foi de 2,70 ± 0,06 pm, o X50 foi de 9,16 ± 0,15 pm e o X90 foi determinado em 25,05 ± 0,55 pm.

Como um controlo, preparou-se uma suspensão de 24 mg de ciprofloxacina em bruta em 8 ml de perfluoro-octano (PFO) adotando-se o mesmo procedimento. Os respectivos parâmetros de distribuição do tamanho das partículas foram de 11,81 ± 0,07 pm (VMD), 1,64 ± 0,01 pm (Xi0) , 10,07 ± 0,05 pm (X50) e 24,11 ± 0,11 pm (X90) . As distribuições do tamanho das partículas de ambas as suspensões são também mostradas na figura 1.

As duas suspensões demonstraram estabilidade e comportamento físicos notadamente diferentes mediante agitação vigorosa. Enquanto a suspensão de acordo com a invenção (compreendendo F6H8) se manteve finamente dispersa e substancialmente homogénea durante pelo menos 30 minutos após a agitação, a suspensão à base de PFO tornou-se visivelmente não homogénea dentro dos primeiros 60 segundos após a agitação e as partículas sólidas aparentemente agregaram-se e flutuaram como uma camada distinta sobre a fase líquida a partir de cerca de 2 minutos após a agitação (veja-se a figura 3).

Exemplo 8

Num procedimento semelhante ao do Exemplo 7, prepararam-se suspensões de levofloxacina (40 mg em 8 ml) em cada um de F6H6, F6H8 e perfluoro-octano (PFO), respectivamente, salvo que o tempo de processamento foi de 12 horas para cada lote. Mais uma vez, obtiveram-se suspensões finas cujos parâmetros de distribuição do tamanho das partículas são mostrados no quadro 5 abaixo. A distribuição do tamanho das partículas das suspensões também é dada na figura 2.

Mais uma vez, as suspensões diferiram notadamente uma da outra quanto à estabilidade e ao comportamento físico mediante agitação vigorosa. Enquanto que as suspensões de acordo com a invenção (compreendendo F6H6 e F6H8) permaneceram finamente dispersas e substancialmente homogéneas durante pelo menos 30 minutos após a agitação, a suspensão à base de PFO tornou-se visivelmente não homogénea dentro de segundos. As partículas sólidas na suspensão à base de PFO agregaram-se com rapidez e reuniram-se como uma camada flutuante distinta sobre a fase líquida a partir de cerca de 5 minutos após a agitação (veja-se a figura 4).

Exemplo 9 A fim de avaliar a atividade biológica dos ingredientes ativos suspensos em SFAs, prepararam-se e testaram-se suspensões de ciprofloxacina, tobramicina e gentamicina, cada uma suspensa individual e separadamente em F4H5 ou F6H8, respectivamente, num teste de difusão em ágar do Instituto de Padrões Clínicos e de Laboratoriais (CLSI). Discos de papel de filtro padrão disponibilizados para comercialização carregados com 5 pg de ciprofloxacina foram comparados a discos de papel de filtro embebidos com 1,66 μΐ de uma suspensão de ciprof loxacina (3 mg/ml) em F4H5 ou F6H8, respectivamente. À semelhança, discos de papel de filtro padrão carregados com 10 pg de tobramicina foram comparados a discos de papel de filtro embebidos com 3,3 μΐ de uma suspensão de tobramicina (3 mg/ml) em F4H5 ou F6H8, respectivamente; e discos de papel de filtro padrão carregados com 10 pg de gentamicina foram comparados a discos embebidos com 3,3 μΐ de uma suspensão de gentamicina (3 mg/ml) em F4H5 ou F6H8, respectivamente. Os discos foram dispostos sobre placas de cultura de ágar (ágar tipo MH) inoculadas com Staphylococcus aureus, Escherichia coli ou Pseudomonas aeruginosa, respectivamente, e incubados. Como resultado, descobriu-se que as zonas de inibição em torno dos discos diferiram substancialmente entre os vários compostos ativos e também entre germes de teste com zonas de inibição variando desde 16 a 40 mm, ao passo que não houve diferença significativa entre os discos padrão e os discos correspondentes carregados com suspensões experimentais do mesmo composto ativo (zonas de inibição diferindo na sua maioria apenas em cerca de 2 ou 3 mm) . Sendo assim, é evidente que as suspensões de acordo com a invenção mantêm a atividade biológica das substâncias farmacêuticas incorporadas.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 6458376 B [0018] [0041] • WO 2005099718 A [0020] • EP 965334 A [0032] • EP 965329 A [0032] • EP 2110126 A [0032] • US 5518731 A [0041]

Documentos de não patente citados na descrição • NM DAVIES. Clin. Exper. Pharmacol. Physiol., 2000, vol. 27, 558-562 [0009] • I AHMED. Int. J. Pharm., 1987, vol. 38, 9-21 [0011] • H. MEINERT et al. European Journal of Ophthalmology, 2000, vol. 10 (3), 189-197 [0037] • H. MEINERT et al. Biomaterials, Artificial Cells, and

Immobilization Biotechnology, 1993, vol. 21 (5), 583- 95 [0037]

Lisboa, 15 de Janeiro de 2015

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica sob a forma de uma suspensão, que compreende: (a) partículas de um ingrediente ativo, o dito ingrediente estando presente numa quantidade terapeuticamente eficaz, e (b) um veiculo líquido que compreende um alcano semifluorado de fórmula RFRH em que RF é um segmento de hidrocarbonetos lineares perfluorados com 3 a 10 átomos de carbono, e em que RH é um grupo alquilo linear com 3 a 10 átomos de carbono.
2. 2. A composição, de acordo com a reivindicação 1, sendo substancialmente isenta de tensioativos.
3. 3. A composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o ingrediente ativo é pouco solúvel em água e/ou sensível à degradação hidrolítica.
4. 4. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente ativo apresenta uma solubilidade em água inferior a cerca de 1 mg por ml, conforme medida à temperatura ambiente e em pH neutro.
5. 5. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as partículas do ingrediente ativo têm um tamanho predominantemente no intervalo desde cerca de 0,2 pm a cerca de 200 pm.
6. 6. A composição, de acordo com a reivindicação 5, em que as partículas do ingrediente ativo têm um diâmetro médio em volume, conforme medido por difração a laser, de não mais que cerca de 15 pm.
7. 7. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o alcano semifluorado é selecionado a partir de F4H5, F4H6, F6H6 e F6H8.
8. 8. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo adicionalmente um líquido orgânico não fluorado.
9. 9. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo substancialmente isenta de água.
10. 10. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o veículo líquido tem um índice de refração no intervalo desde 1,29 a 1,35 a 20° C.
11. 11. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para utilização como medicamento.
12. 12. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, para utilização como medicamento para administração tópica ao olho, ao ouvido ou ao nariz de um paciente.
13. 13. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, para utilização como medicamento para administração parentérica por injeção subcutânea, dérmica, intramuscular ou locorregional.
14. 14. Um recipiente compreendendo a composição de qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 e um meio de dispensação adaptado para administrar topicamente a composição ao olho de um paciente, o dito meio de dispensação estando preferivelmente adaptado para dispensar a composição gota a gota em volumes menores do que cerca de 30 μΐ. Lisboa, 15 de Janeiro de 2015