KR101773225B1

KR101773225B1 - 활성 성분 전달을 위한 액체 약학 조성물

Info

Publication number: KR101773225B1
Application number: KR1020137009743A
Authority: KR
Inventors: 바스티안 타이징거; 소냐 타이징거; 베른하르트 권터
Original assignee: 노바리크 게엠베하
Priority date: 2010-10-20
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2017-09-12
Also published as: BR112013007473B1; EP2629754B1; IN2013DN02524A; JP2013540140A; HK1182010A1; AU2011317673A1; MX2013003892A; BR112013007473A2; EP2629754A1; CA2813016A1; US9757459B2; CN103153281B; CA2813016C; WO2012052418A1; US11160865B2; US20180221485A1; US20130266652A1; US9968678B2; EP2444063A1; AU2011317673B2

Abstract

본 발명은 넓은 범위의 활성 성분에 대한 담체로서 유용한 세미플루오르화 알칸에 기초한 신규한 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 활성 성분은 수난용성 및/또는 가수분해 민감성 약물물질을 포함한다. 상기 조성물은 현탁액으로서 디자인되고 이들을 약물 전달 시스템으로서 매우 유용하게 만드는 우수한 물리적 특성을 가진다. 상기 조성물은 눈에 국소적으로 투여되거나, 피하 또는 근내 경로를 통해 주사될 수 있다. 본 발명은 추가로 이러한 조성물을 추가로 포함하는 키트를 제공한다.

Description

활성 성분 전달을 위한 액체 약학 조성물{LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE DELIVERY OF ACTIVE INGREDIENTS}

본 발명은 환자의 코, 귀, 또는 눈 내로 다양한 투여 경로, 특히 주사(injection) 또는 국소(topical) 투여를 사용하는 활성 성분 전달에 적합한 액체 형태인 약학 조성물에 관한 것이다.

액체 형태인 약학 조성물은 약물 제제(formulation)의 바람직한 유형 중 하나를 나타낸다. 구강 약물요법(pharmacotherapy)에 있어서, 액체 제제는 정제(tablet), 캡슐 또는 다른 고체 제형(dosage form)을 삼키기 힘들어하는 환자들, 예컨대 소아 또는 노인 환자들에게, 또는 실질적인 복용량 유연성이 필요한 경우 중요하다. 특정 국소 투여 경로, 예컨대 코(nasal), 귀(otic), 또는 점안(ophthalmic) 투여는, 활성 성분의 효과적인 전달 및 사용의 환자 친화적 방식을 제공하기 위해 통상적으로 액체 형태일 것이 요구된다. 더 나아가, 주사 가능한 약물 제품은 대부분 액체의 주사 또는 주입(infusion)이 특히 편리하고 다른 비경구(parenteral) 제형에 비해 유연하도록 액체 형태이다.

액체 제제의 가장 단순한 유형은 활성 약학 성분의 수용액과 같은 용액이다. 그러나, 특정 경우에, 현탁액과 같은 더 복잡한 제제의 개발이 고려될 수 있다. 예를 들어, 약물 물질이 수성 또는 다른 생체 적합적 용매 시스템에 매우 난용성인 경우, 또는 가수분해적으로 불안정한 경우, 단순한 용액은 실현 가능하지 않을 수 있거나 가장 좋은 선택을 나타낼 수 없다. 약물 현탁액을 제제화하는 또 다른 원인이 되는 동기는 느린 용해 및 활성 성분 흡수에 의한 장시간의 약리작용을 달성하려는 것이다.

코 용도의 약학 현탁액의 예는 Avamys^®(활성 성분: 플루티카손 푸로에이트), Nasonex^®(활성 성분: 모메타손 푸로에이트), 및 Pulmicort^® Topinasal(활성 성분: 부데소나이드)를 포함한다. 시장 단계에 도달한 점안 현탁액은, 예를 들어 Livocab^®(활성 성분: 레보카바스틴)이다. 주사용 시판 현탁액 제제 중에는 대부분의 백신들뿐만 아니라 Humalog^®(활성 성분: 인슐린 리스프로), 주사용 Tardocillin^®(활성 성분: 벤자틴 벤질페니실린)도 있다.

약학 현탁액에 연관된 일반적인 문제점들은 보통 물리적 안정성 문제, 잠재적 자극 가능성, 및/또는 제조 과제와 관련된다. 명백하게, 현탁액은 다양한 유형의 물리적 변화를 일으키기 쉬우며, 이들 모든 변화는 약물 제품 품질 및 수행력에 영향을 미칠 수 있다.

예를 들어, 현탁된 입자는 이들이 분산된 액체 상의 밀도에 상대적인 이들의 밀도에 따라 부유 또는 침전할 수 있다. 부유 또는 침전과 함께, 현탁된 입자는 응집할 수 있으며, 입자들이 서로 끌어당기는 힘에 따라, 이로 인해 형성된 응집체는 오히려 재현탁되기 어려울 수 있다. 추가 문제점은 비균일한 입자 크기를 갖는 현탁액 내에서는 더 작은 입자들이 서서히 용해되는 경향이 있는 반면, 더 큰 입자들은 용해된 물질들이 이들의 표면에 침작되는 것을 통해 커진다는 것이다(오스트발트 숙성). 그 결과로, 현탁액의 입도분포는 경시적으로 더 넓어진다. 특정 크기 이상으로 커진 입자는 의도한 용도에 적합하지 않을 수 있으며; 예를 들어, 주사용 캐뉼라를 막을 수 있거나, 점안 투여의 경우, 안구 표면을 자극하거나 심지어 손상시킬 수 있다.

일반적으로, 입자의 현탁액은 단순히 이들의 물리적 존재만으로 특정 문제를 자극하거나 손상시킬 약간 더 높은 위험성을 가진다. 이것은 현탁된 입자가 혈류 내 주사시 맥관 구조에서 색전증의 위험을 야기할 수 있는 비경구 주사에도 사실이며, 이러한 이유로 모든 입자가 저 미크론(low micron) 또는 1 미크론 미만(sub micron) 크기 범위 내이고 따라서 색전증을 일으키지 않는다는 것을 보장하지 않는 한 정맥 용도를 위한 현탁액이 보통 좌절된다. 그러나 또한 피내, 피하 또는 근내 주사를 위해, 특정 입자 크기 이상의 현탁된 입자는 주사 부위에, 특히 주사된 물질의 양이 비교적 큰 경우, 약간의 - 통상적으로 온화한 - 자극을 야기할 수 있음이 밝혀졌다.

특히 비-구강 제품에 요구되는 고도로 재현 가능한 방식으로 약학 현탁액을 제조하는 것이 어느 것도 간단하지 않다. 이들의 입자 크기 및 분포가 중요한 경우, 비경구 현탁액의 경우에서 유사하나, 그러나 점안 현탁액에서 또한 어느 정도로, 제제의 물리적 특성의 재현 가능성을 보장하기 위해 상당한 공정 기술적 노력이 요구될 수 있다. 더 나아가, 주사 가능한 제품 또는 점안 제품의 경우에 항상 그렇듯이, 제품이 무균일 것이 요구되는 경우, 가열 멸균법(heat sterilisation)은 보통 제품이 가열 중에 겪는 주요 물리 변화의 관점에서 극히 어렵고, 가열 멸균할 수 없는 제품에 통상적으로 수행되는 무균 여과는 일반적으로 실행할 수 없을 것이다. 남은 선택은 기술적으로 복잡하고 어려운 무균 공정과, 약물 물질의 및 부형제의 화학적 안정성에 따라 실현 가능할 수 있는 감마 멸균법(gamma sterilisation)을 포함한다.

안질환(ophthalmic disease) 또는 눈병(ophthalmic condition) 치료를 위한 약물 제품은 대부분 국소 투여용 액체 조성물로서 제제화된다. 약물의 4 가지 눈 표적 부위는 하기와 같이 구분된다: (a) 결막, 눈꺼풀, 및 눈 앞쪽의 다른 구조; (b) 각막; (c) 전안방(anterior chamber) 및 후안방(posterior chamber) 및 이에 연관된 구조; 및 (d) 유리체강(vitreous cavity) (NM Davies, Clin. Exper. Pharmacol. Physiol. 27, 558-562, 2000). 유리체강 또는 유리체(vitreous body)를 제외하고, 이들 표적은 점안액 또는 연고로서 투여되는 경우 많은 치료 화합물에 의해 상당히 도달될 수 있다. 대조적으로, 유리체가 표적인 경우, 국소 투여 후 치료학적 약물 농도를 얻기 어려울 수 있고, 전신적 또는 유리체내(intravitreal) 투여가 통상적으로 바람직하다. 다른 표적들에 대해서는, 비-침습성 국소 투여의 이점들은 다른 국소 경로들, 특히 체순환에서 약물의 양을 최소화하면서 작용 부위에서 치료학적 약물 농도를 달성하는 기회를 제공한다는 점에서 유사하다.

동시에, 국소 투여 후 눈 표적 부위에 약물의 국소 생물학적 가용능의 달성은 몇 가지 해부학적 및 생리학적 요인에 의해 더 복잡해진다. 효과적 전달의 요건은 안구 전방의(pre-ocular) 면적에 도입된 약물 제제가 각 조직에 의해 약물이 흡수되기 위해 충분한 시간 동안 이 부위에 보유되어야 한다는 것이다. 이러한 투여 경로의 문제는, 이 구역에 존재하는 액체(누액)의 정상적인 양이 약 7 ㎕이며, 이들의 대부분은 결막낭에 잔류하고 약간은 각막을 덮는다는 것이다. 액체의 추가가 가능하지만, 아마도 눈 전면의 보유 커패시티는 약 30 ㎕로 제한된다(NM Davies, ibid.). 수성 점안액이 보통 한 액적당 50 ㎕의 범위인 용적을 가진다는 사실을 고려할 때, 이것은 투여된 약물의 큰 분획이 보통 투여 직후에 흘리거나 넘치는 것을 통해 유실된다는 것을 나타낸다. 이어서, 약물은 대략 1분당 1 ㎕ - 또는 약 16% - 의 속도로 발생하는 누액의 연속적인 생리학적 전환에 의해 투여 부위에서 제거될 것이다. 이 두 가지 제거 매커니즘들은 느리게만 흡수하는 과제보다는 이들 약물의 효과적인 국소 전달이 가능하게 한다.

표적 부위가 각막 자체, 또는 전안방 또는 후안방인 경우, 눈 전면에서의 투여 부위로부터 안구 내 흡수가 요구된다. 눈 내로의 흡수의 주요 경로는 각막을 통하는 것으로 여겨진다(I Ahmed, Int. J. Pharm. 38, 9-21, 1987). 각막은 표면적이 꽤 작고 혈관이 분포된 결막과 비교해서 투과성이 낮기 때문에, 눈 내로의 흡수는 일반적으로 별로 효과적이지 않고 1-10%의 범위 내인 안구 내 생물학적 가용능을 야기한다. 낮은 투과성은, 본질적으로 3 개의 층: 바깥쪽의 상피(epithelium), 간질(stroma), 및 안쪽의 내피(endothelium)를 포함하는 각막의 구조로부터 야기된다. 간질과 친유성 상피 층의 친수 특성 때문에, 각막은 친유성 및 친수성 화합물 양쪽에 대한 효과적인 확산 장벽을 나타낸다.

그럼에도 불구하고, 절대적인 관점에서 크게 효율적이지 않은, 국소 점안 전달은 다수의 작은 분자 약물에 더 상대적으로 효과적이고, 편리성의 면에서 환자에게 허용 가능하다. 언급된 바와 같이, 대부분의 점안 약물 제품은 국소 투여용 점안액 또는 연고로 제시된다. 대부분의 점안 제제가 수용액이지만, 특히 용해성 및/또는 가수분해 불안정성의 면에서, 특정 약물 물질의 특성은 이러한 제제의 유형에 실질적인 과제를 제시하여, 상기 논의된 바와 같은 이들의 문제점들에도 불구하고 점안 현탁액이 용액의 중요한 대안으로서 남아 있다.

수성 제제의 대안으로서, 오일 점안액은 각 약물 물질이 수난용성이거나 가수 분해되기 쉬운 경우 제제화될 수 있다. 그러나, 모든 점안 투여용 오일계 제제의 주요 단점들 중 하나는 이들이 본질적으로 시력에 부정적인 영향을 준다는 것이다. 오일 용액으로 사용되든 수중 유형 에멀션으로 사용되든, 이것은 생리학적 누액의 굴절률과는 실질적으로 다른 굴절률을 나타내며, 이 굴절률은 시력 장애 및 혼탁을 야기한다.

더 나아가, 오일계 제제는 누액과 쉽게 혼합되지 않아 균일한 액체 상을 형성하지 않는다. 오일 용액은 수성 누액과 완전히 비혼화성이고, 생리학적 세팅에서 누액과 혼합된 에멀션의 정확한 운명은 완전히 예측 가능하지 않다.

시클로스포린과 같은 수난용성 약물의 수중 유형 에멀션은 추가로 이것이 제한된 약물 로딩 커패시티를 가진다는 단점을 나타낸다. 활성 성분이 오일 상에 약간의 용해성을 가질 수 있으나, 상기 상은 에멀션의 점착(coherent) 수상에만 분산되어 제제의 최대 전체 약물 농도가 매우 제한되게 한다.

수용액 또는 오일 용액과 같은 단일상 시스템과 대조적으로, 수중 유형 에멀션은 또한 더 복잡하고, 특히 무균 형태로, 제조하기 어렵다. 흔히, 에멀션은 에멀션의 물리적 특성에 부정적 영향 없이 열처리로 쉽게 멸균 가능하지 않다. 반면, 무균 가공은 복잡하며, 비싸고, 실패, 즉 제품의 미생물 오염의 높은 위험성과 관련된다.

더 나아가, 수중 유형 에멀션은 사용 중에 미생물에 오염되기 쉬운 수용액과 유사하다. 이것이 대체적으로 1회용 바이알보다 환자에게 더욱 비용 효율적이고 편리한 다회 투여 용기로 제시되는 경우, 이것은 이들의 미생물학적 품질을 보장하기 위해 보존되어야 한다. 동시에, 점안 제제에 사용될 수 있는 보존제는 잠재적으로 눈, 특히 안구 표면을 손상시키고, 가능한 한 피해야 한다.

수분 민감성 약물 물질에 문제가 되는 수성 액체 담체의 또 다른 대안으로서, US 6,458,376에서는 비수성 액체 퍼플루오로탄소에 기초한 점안액을 제시한다. 바람직한 퍼플루오로탄소의 적어도 일부는 생체 적합적이고 눈에 비자극적으로 존재한다. 상기 조성물은 현탁액, 특히 약물 물질을 포함하고 연장된 기간에 걸쳐 천천히 약물을 방출할 수 있는 중합체 담체 입자로서 제제화된다. 더 나아가, 상기 조성물은 계면활성제, 예컨대 비이온성 에톡시화 알코올 또는 소르비탄을 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 현탁액 안정화제로서 작용하고 응집을 방지한다.

그러나, 본 발명의 발명자들은 이들 퍼플루오로탄소 내 약물 현탁액이 다양한 단점을 나타내는 것을 발견하였다. 계면활성제 없이 제제화되는 경우, 이것은 매우 신속히 (부유에 의해, 또는 때로는 침전에 의해) 분리되는 경향을 보이고, 실질적인 입자 응집을 야기한다. 동시에, 안정된 현탁액은 혼화만으로 재분산시키기 매우 어렵다. 이러한 좋지 않은 물리적 현탁액 특성은 점안액으로서의 이들의 유용성에 심각하게 영향을 줄 수 있다. 현탁액이 다시 분리되기 전에 격렬한 혼화와 신속한 투여의 필요성이 환자에게 매우 불편한 것뿐만 아니라; 좋지 않은 현탁액 특성은 또한 실질적인 복용량 결함의 위험과 연관된다. 반면, 눈에 잠재적으로 자극적이고 점안 제제에서의 용도를 피하거나 낮은 수준으로 제한되어야 할 계면활성제는, 퍼플루오로탄소 현탁액의 안정화에 별로 효과적이지 않다. 현탁액 시스템의 더 우수한 안정화를 달성할 수 있는 많은 양의 계면활성제의 혼입은 생리학적으로 바람직하지 않다.

폐 계면활성제(lung surfactant)의 에어로솔 전달에 관하여, WO 2005/099718에서는 퍼플루오로옥틸에탄 또는 퍼플루오로헥실데칸과 같은 세미플루오르화 알칸이 계면활성제 대체물, 예를 들어 천연 또는 합성 인지질의 액체 담체로서 사용될 수 있음을 언급한다. 상기 문헌은 코 또는 눈에 대한 국소 투여, 또는 주사에 의한 목적은 고사하고, 난용성인 또는 화학적으로 불안정한 약물 물질의 전달에 대해서는 논하지 않는다. 또한 상기 문헌은 계면활성제의 콜로이드 용액 외의 임의 다른 시스템을 개시하지 않는다.

난용성 또는 수분 민감성 약물 제제의 추가 향상이 필요하다. 특히 점안, 주사용, 및/또는 다른 투여 경로들에 적합하고 종래 기술 조성물의 1 이상의 단점을 갖지 않는 액체 약물 제제가 필요하다. 또한 가수분해 민감성 약물 물질을 위한 향상된 비수성 제제뿐만 아니라 물리적으로 안정되고 다루기 쉬운 향상된 현탁액 제제가 필요하다.

따라서 본 발명의 목적은 난용성 및/또는 수분 민감성 약물 물질의 전달에 유용한 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 공지된 제제의 1 이상의 단점을 극복한 향상된 국소 점안 전달용 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 주사 가능한 경로를 통해 전달될 수 있는 추가 향상된 조성물을 제공하는 것이다. 더 나아가, 본 발명의 목적은 향상된 현탁액 특성을 지니는 약학 현탁액을 제공하는 것이다. 추가 목적은 현재 공지된 제제의 한계를 극복한 향상된 비수성 액체 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 하기 설명, 실시예 및 특허청구범위에 기초하여 명확해질 것이다.

본 발명은 현탁액의 형태이고 활성 성분의 입자 및 액체 운반체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 운반체는 세미플루오르화 알칸을 포함하는 것을 특징으로 한다.

운반체에 현탁된 활성 성분은 바람직하게는 수난용성이거나 가수분해에 민감성인, 또는 둘 다인 약물 물질로부터 선택된다. 상기 활성 성분은 치료학적 유효량으로 존재한다.

본 발명의 조성물은 국소 투여 경로를 통한, 특히 환자의 눈 또는 코에 국소 투여에 의한 이러한 바람직한 약물 물질의 전달에 특히 적합하다. 이것은 또한 주사 가능한 약품이다.

본 발명자들은 본 발명의 조성물이 놀랍게도 이전에 공지된 수성 및 비수성 현탁 제제의 몇 가지 문제점들을 극복함을 발견하였다. 특히, 이것은 쉽게 응집하지 않고, 단순한 혼화를 통해 손쉽게 균일하게 재분산된다. 더 나아가, 편리한 투여를 가능하게 하며 정밀하고 재현 가능한 복용량을 보장하는 이러한 유리한 물리적 특성들은 통상적으로 계면활성제의 혼입 없이, 또는 눈, 코 또는 주사 부위를 자극하지 않을 매우 낮은 계면활성제 수준으로 달성된다.

제1 양태에서, 본 발명은 현탁액의 형태이고 치료학적 유효량으로 존재하는 활성 성분의 입자 및 액체 운반체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 운반체는 화학식 RFRH의 세미플루오르화 알칸을 포함하는 것을 특징으로 하며, 여기서 RF는 3~10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 퍼플루오르화 탄화수소 세그먼트이고 RH는 3~10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 기이다.

본원에 사용된 바와 같이, 약학 조성물은 1 이상의 약학 부형제와의 조합된 1 이상의 약학적 활성 성분 또는 진단제를 포함하는 조성물이다. 치료학적 유효량은 바람직한 약리 작용을 발생시키기에 유용한 용량, 농도 또는 강도를 의미한다.

현탁액은 분산제의 유형으로, 즉 1 이상의 연속 (또는 점착) 상과 연속 상에 분산된 1 이상의 불연속 (또는 안쪽) 상을 갖는 시스템으로 정의될 수 있다. 현탁액에서, 분산된 상은 고체 상태이다. 본 발명을 실행하기에 유용한 현탁액은, 적어도 생리학적 온도에서 액체이고, 이는 연속 상이 액체임을 의미한다. 통상적으로, 상기 현탁액은 또한 실온에서 액체이다.

본 발명의 주요 이점 중 몇 가지는, 액체 현탁액 운반체로서 기능하는 조성물 내 세미플루오르화 알칸의 존재에 의해 생긴다. 세미플루오르화 알칸은 수소 원자들 중 일부가 불소로 치환된 선형 또는 분지형 알칸이다. 본 발명에 사용된 세미플루오르화 알칸(SFA)에서, 각각 3~10 개의 탄소 원자를 갖는 하나의 선형 비-플루오르화 탄화수소 세그먼트과 하나의 선형 퍼플루오르화 탄화수소 세그먼트가 존재한다. 따라서 이들 화합물은 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH를 따르며, 여기서 n 및 m은 3~10의 범위에서 독립적으로 선택된다.

SFA에 자주 사용된 명명법은 퍼플루오르화 탄화수소 세그먼트를 RF로 그리고 비-플루오르화 세그먼트를 RH로 표기한다. 대안적으로, 상기 화합물은 각각 FnHm 및 FnHm으로 지칭될 수 있고, 여기서 F는 퍼플루오르화 탄화수소 세그먼트를 의미하며, H는 비-플루오르화 세그먼트를 의미한다. 다시, n 및 m는 각 세그먼트의 탄소 원자의 수를 정의한다. 예를 들어, F3H3은 퍼플루오로프로필프로판에 사용된다. 더 나아가, 상기 유형의 명명법은 보통 선형 세그먼트를 갖는 화합물에 사용된다. 따라서, 다르게 기재되지 않은 한, F3H3은 2-퍼플루오로프로필프로판, 1-퍼플루오로이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오로이소프로필프로판보다는 1-퍼플루오로프로필프로판을 의미하는 것으로 추정될 것이다.

본 발명의 내용에서 유용한 SFA는 EP-A 965 334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에 또한 기술되어 있으며, 상기 문헌들의 개시 내용은 본원에 포함되어 있다.

바람직한 SFA는 특히 화합물 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10을 포함한다. F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8이 본 발명을 수행하기에 특히 바람직하다. 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 F6H8을 포함한다.

임의로, 상기 조성물은 1 이상의 SFA를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 밀도 또는 점도와 같은 특정 표적 특성을 달성하기 위해 SFA를 조합하는 것이 유용할 수 있다. SFA의 혼합물을 사용하는 경우, 혼합물이 1 이상의 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10, 특히 F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8 중 하나를 포함하는 것이 더더욱 바람직하다. 또 다른 실시양태에서, 상기 혼합물은 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10로부터 선택된 2 이상의 구성원, 특히 F4H5, F6H6 및 F6H8로부터 선택된 2 이상의 구성원을 포함한다.

액체 SFA는 화학적으로 및 생리학적으로 불활성이며, 무색이고 안정하다. 이의 통상 밀도는 1.1~1.7 g/㎤ 범위이고, 이의 표면 장력은 19 mN/m만큼 낮을 수 있다. RFRH 유형의 SFA는 물에 불용성이지만 약간 친양쪽성이며, 친유화도 증가는 비-플루오르화 세그먼트의 크기 증가와 관련된다.

RFRH 유형의 액체 SFA는, 유리액 대체물로서 장기간 탐폰 삽입(tamponade)을 위해(H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), 및 유리체 망막 수술 후 잔류 실리콘 오일의 와시아웃 용액으로서, 망막을 펼치고 재적용하기 위해 상업적으로 사용된다. 실험적으로, 이들은 또한 혈액 대체물로 사용되어 왔다(H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). 이들 용도는 생리학적으로 잘 허용되는 화합물로서 SFA를 확립해왔다. 반면, SFA는 오늘날 승인된 약물 제품에서 부형제로서 사용되지 않았다.

본 발명자들은, SFA가 국소 투여를 위한 점안 조성물에서 담체, 운반체, 또는 부형제로서 특히 적합함을 발견하였다. 이것은 SFA가 안과학의 관심사인 많은 수난용성 화합물을 용해시킬 수 있다는 사실뿐만 아니라, 전임상 시험에서 나타난 바와 같이 예상외로 눈에 의해 잘 허용된다는 발견에 기초한다. 이것은, 아마도 오일 화합물은 제외하고, 유기 또는 비수성 용매가 눈에 국소적으로 투여되는 경우 통상적으로 매우 자극적이거나 심지어 매우 손상시키기 때문에 매우 놀랍다.

국소 용도의 점안 조성물 내 오일 담체 또는 운반체와 비교하여, SFA는 최소 영향받은 시력의 목표에 훨씬 더 우수하게 상용성인 굴절률을 나타내며: 오일 제제가 혼탁한 시력을 야기하고 따라서 환자가 또렷한 시력을 필요로 하는 임의 상황에 투여될 수 없는 데 반하여, SFA는 혼탁을 야기하지 않거나 거의 야기하지 않는다.

SFA	굴절률
F4H4	1.308
F4H5	1.3204
F4H6	1.334
F4H7	1.3357
F4H8	1.348
F6H4	1.306
F6H6	1.3224
F6H7	1.3366
F6H8	1.3432
F6H9	1.3494

예시로서, 누액의 굴절률은 물의 굴절률, 즉 실온(RT)에서의 1.333에 가깝다. 오일은 통상적으로 약 1.46(땅콩 오일), 1.47(참깨유), 또는 1.48(캐스터 오일)과 같은 실질적으로 더 높은 굴절률을 가진다. 대조적으로, 본 발명자들은 1.29~1.35의 구역인, 즉 물의 굴절률에 훨씬 더 가까운 관심있는 다양한 SFA의 굴절률을 결정하였다. 특정 실시양태들 중 하나에서, 본 발명은 따라서 굴절률이 20℃에서 1.29~1.35, 특히 약 1.30~약 1.35인 SFA로 실행된다. 선택된 SFA의 굴절률을 표 1에 나타내었다.

예를 들어 US 5,518,731 및 US 6,458,376에서 점안 약품용 운반체로서 제안된 퍼플루오로탄소와 비교하여, 본 발명에 제공된 SFA는 우수한 특성을 지니는 액체 현탁액을 제제화할 수 있게 한다. 본 발명자들은 퍼플루오르화 화합물이 액체 운반체로서 사용되는 경우, 현탁액이 분산된 상의 그리고 연속 상의 상대적 밀도에 따라 분산된 상의 부유 또는 이의 침전에 의해 매우 신속하게 분리되는 경향을 보임을 발견하였다. 이것은 치밀하고 재분산성이 좋지 않을 수 있는 입자 응집체의 신속한 형성을 수반한다. 신속한 부유 또는 침전은 정밀하고 재현 가능한 복용량을, 불가능하지 않다면, 매우 어렵게 한다. 예를 들어, 점안 현탁액이 혼화 후 매우 신속히 안정되는 경우, 혼화 즉시 인출되지 않는다면, 용기를 뒤집어 놓지 않은 한 가득 찬 용기로부터의 제1 복용량은 의도한 수보다 적은 약물 입자를 함유할 것이며, 뒤집어 놓은 경우 약물 입자의 의도된 수량보다 더 많이 분배될 것이다. 동일한 용기가 거의 비고 마지막 용량이 분배되는 경우, 용적당 약물 용량 인출은 최초에 낮았다면 매우 높을 것이고, 그 반대도 마찬가지이다.

더 나아가, 응집체는 분배 채널 또는 용기의 입구를 쉽게 방해할 수 있고 따라서 잘못된 투여를 야기할 수 있다. 용기로부터 분배되는 경우, 이들은 이들의 크기, 형상 및 경도에 따라 결막에 또는 각막에 자극을 야기할 수 있다.

대조적으로, 본 발명에 따른 SFA계 현탁액은 미세하고 분산되고 균일하게 유지된다. 부유 또는 침전이 발생하는 경우, 이것은 천천히 일어나며, 환자가 용기를 혼화한 후 용량을 인출하기에 충분한 시간을 남긴다. 큰 응집체의 형성은 관찰되지 않는다. 부유 또는 침전 후에, 약물 입자는 온화한 혼화로 쉽게 재분산되고, 이들의 최초 입도분포를 대체적으로 보유하는 것으로 나타난다.

SFA계 현탁액의 예상하지 못한 이들 특성들은 우수한 약학적 품질 및 수행 특징을 유도한다. 환자 및/또는 의료인에 대한 편리성 수준은 크게 증가한다. 더욱 중요하게는, 복용량 정확도, 즉 복용량의 정밀성 및 재현 가능성은 다른 유형의 약학 현탁액들에 대해 크게 향상된다. 이것은 더 신뢰할 수 있는 치료 효과 및 과다 복용으로 야기되는 역효과 위험의 감소를 유발할 것이다.

본 발명에 따른 현탁액의 우수한 물리적 특성은 이들 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하기에 특히 유용하게 만든다. 그러나, 유사한 이점은 또한 현탁액이 코로, 귀 내로, 또는 주사에 의해 비경구적으로 투여되는 경우에도 달성된다. 바람직한 주사 방식은 피부, 피하, 근내 및 국소 주사를 포함한다. 피하 및 근내 경로 투여가 가장 바람직하다.

더 나아가, SFA는 각막 표면 및 결막에 신속하게 그리고 효과적으로 혼입된 활성 성분을 전달하는 현저한 습윤 및 도말 거동을 나타낸다. 습윤은 액체와 고체가 접촉시 분자간 상호작용으로부터 야기되는, 고체 표면에 접촉을 확립하고 유지하는 액체의 능력을 의미한다. 접착력과 응집력 사이의 균형이 습윤도를 결정한다. 접착력이 응집력에 비해 높을수록, 더 많은 액체의 액적이 고체 재료의 표면에 걸쳐 도말된다. 반대로, 액체 내 매우 큰 응집력은 액적이 구를 형성하게 하며, 따라서 표면과의 접촉을 막는다. 유사하게, 도말은 서로 접촉하게 되는 두 액체의 계면에서 발생할 수 있다.

습윤과 도말은 접촉각 θ로 측정한다. 접촉각은 액체-증기 계면이 고체-액체 또는 액체-액체 계면과 만나는 각도이다. 접촉각이 감소함에 따라 액적이 도말되는 경향이 증가한다. 따라서, 접촉각은 습윤도의 역 측정을 제공한다.

90° 미만의 낮은 접촉각은 높은 습윤도 및/또는 도말을 나타내는 반면, 높은 접촉각은 좋지 않은 습윤도와 도말을 의미한다. 완전한 습윤 및 도말은 0°의 접촉각을 발생시키며, 또한 측정 불가능한 접촉각으로 보고된다.

본 발명자들은 본 발명에 사용된 SFA, 특히 바람직한 SFA가 종래 약물 제제에 의해 쉽게 습윤되지 않는 다양한 표면의 매우 우수한 습윤을 나타낸다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 트로스피움 클로라이드 또는 페노피브레이트 중 하나로부터 압축된 정제(직경 13 ㎜의 정제로 15~20 kN에서 압축된 약물 물질 150 ㎎)에 대한 F4H5 및 F6H8 둘 다의 접촉각은 측정 가능하지 않으며, 즉 완전한 습윤이 발생한다. 페노피브레이트가 소수성, 난용성 화합물의 예인 반면, 트로스피움 클로라이드가 친수성 및 수용성이라는 것을 유념한다. 비교시, 페노피브레이트 정제에 대한 정제수의 접촉각은 92.5°로서 측정되었고, 즉 정제는 물로 좋지 않게 습윤된다.

본 발명자들이 발견한 SFA의 추가 놀라운 이점은 이것이 눈 점안기와 같은 점안기로부터 분배되는 경우 매우 작은 액적을 형성하는 것으로 보인다는 것이다. 이론에 구속받지 않으려 하나, 작은 액적 크기는 이의 밀도, 점도 및 표면 장력의 면에서의 SFA의 독특한 특성들의 상호작용의 결과인 것으로 생각된다. 임의 경우에서, 유체를 수용하고 보유하기 위한 누낭의 용량이 극도로 제한되면서 눈으로의 국소 투여를 위해 투여의 작은 액적 또는 용적이 매우 유리한 것으로 생각된다. 사실, 물 또는 오일에 기초한 종래 점안 제제의 투여가 즉시 약간의 누액뿐 아니라 투여된 약품의 실질적 분획을 방출시킨다는 것은 매우 일반적이다. 동시에, 투여된 용량의 일부가 비루관을 통해 온 몸으로 흡수될 것이라는 위험이 존재한다. 따라서, 활성 성분의 효과적인 용량이 매우 작은 액적으로서 분배될 수 있는 작은 용적의 액체로 혼입될 수 있는 경우, 이는 또한 실질적으로 증가된 복용량 신뢰성 및 재현성에 기여하고, 따라서 치료의 안정성 및 효과를 향상시켜야 한다.

SFA의 사용에 기초한 본 발명의 또 다른 추가 이점은 이들이 투여 후 최적으로 조정된 증발 거동에 대해 디자인되거나 혼합될 수 있다는 것이다. 따라서 이것은 액체 운반체가 이어서 증발을 통해 제거되는 것과 같은 방법으로 눈에 효율적으로 활성 화합물을 전달하는 점안 조성물을 제제화할 수 있다. 이것은 쉽게 증발하지 않고 따라서 투여 부위에서, 예를 들어 누낭에 비생리학적 잔류물을 형성하는 오일 또는 퍼플루오르화 점안 운반체와 현저한 대조를 이룬다.

더 나아가, 본 발명은 미생물학적으로 안정한 비수성 점안 조성물을 제제화하는 수단을 제공한다. 이것은 SFA가 보통 미생물로 오염되지 않는 경향을 보인다는 사실에 기인한다. 따라서, 많은 환자들, 특히 안질환 또는 눈병으로 고통받는 환자들에게 더 우수하게 허용되는 무 보존제 점안 조성물을 제제화하는 것이 가능하다. 현탁액을 비경구 주사용으로 사용하는 경우 동일한 이점이 달성된다.

바람직하게는, 본 발명의 SFA계 현탁액은 수난용성이거나 또는 가수분해에 민감성이거나, 또는 둘 다인 활성 성분을 제제화하기 위해 사용된다. 점안 또는 주사 용도로 제제화하는 과제와는 달리 활성 화합물이 수난용성 약물 물질로부터 선택되는 경우 본 발명이 특히 유용한 것으로 생각된다. 본원에 사용된 바와 같이, 화합물은 (Ph. Eur. 6th Ed.에 따라) "난용성(sparingly soluble)", "약간 가용성", "매우 약간 가용성", 또는 "실질적으로 불용성"의 정의에 해당하는 용해성을 나타내는 경우 수난용성이다. "매우 약간 가용성" 또는 "실질적으로 불용성"인 활성 성분이 특히 바람직히다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분이 실온(15~25℃)에서 및 중성 pH(pH 6.0~8.0)에서 측정할 때 약 1 mg/ml 미만의 수용해도를 나타내는 것이 바람직하다.

적합한 활성 성분의 예는, 가능한 약물 후보 몇 가지만을 언급하자면 난용성 항생제, 예컨대 오플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 겐타마이신, 토브라마이신, 클로람페니콜, 폴리믹신 B, 네오마이신, 카나마이신, 에리트로마이신, 또는 푸시딘 산; 난용성 항진균제, 예컨대 암포테리신 B; 난용성 코르티코이드, 예컨대 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 또는 덱사메타손; 난용성 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 이부프로펜, 인도메타신, 또는 플루르비프로펜; 또는 난용성 항바이러스제, 예컨대 간시클로비르를 포함한다.

활성 성분은 현탁된 고체 입자의 형태로 혼입된다. 특정 실시양태에서, 현탁된 입자는 대체로 또는 독점적으로 활성 성분으로 구성된다. 또 다른 실시양태에서 활성 성분은 또한 현탁액의 연속 액체 상에 용해되지 않는 고형 재료와 관련되거나 내포된다.

분산된 상의 입자 크기는 바람직하게는 약 300 ㎛ 미만이며, 이는 대부분의 입자가, 예를 들어, 이의 약 90% 이상이 이 범위 내의 크기를 가짐을 의미한다. 어느 유형의 입자 직경이 입자 크기로 고려되는지는 입도분포를 위해 사용되는 방법 으로 결국 고체 재료의 유형에 적합하고 적합한 크기 범위를 선택하는 방법에 따른다. 예를 들어, 레이저 회절 또는 동적 광산란법(dynamic light scattering)(또한 광자 상관법(photon correlation spectroscopy) 또는 준탄성 광 산란(quasi-elastic light scattering)으로 공지됨)은 콜로이드 및 저 미크론 범위에서 입자 크기를 측정하기 위한 적절한 방법인 반면, 침강 분석, 체 분석 또는 광분석(photoanalysis)은 더 큰 입자 크기를 위해 선택될 수 있다.

추가 실시양태에서, 현탁된 입자의 약 90% 이상은 약 200 ㎛ 이하, 특히 약 0.2 ㎛~약 200 ㎛, 또는 약 0.5 ㎛~약 150 ㎛, 또는 약 1 ㎛~약 100 ㎛의 크기를 가진다. 특히 점안 투여에, 대부분의 입자 크기가 약 1 ㎛~약 20 ㎛의 범위 내이고, 평균(용적 평균) 입자 크기가 레이저 회절에 의해 측정할 때 예를 들어 약 2 ㎛~약 15 ㎛, 특히 약 2 ㎛~약 10 ㎛인 미크론화된(micronised) 재료를 선택하는 것이 유용할 수 있다.

언급된 바와 같이, 본 발명의 유리한 효과는 활성 성분이 수난용성 및/또는 물에 민감성인, 예를 들어 가수분해 경향이 있는 것으로부터 선택되는 경우 특히 명백하다. 특히 불안정한 활성 성분과의 조합에서, 조성물은 아마도 고체 또는 액체 성분을 통해 도입될 수 있는 물의 잔류량을 제외하고 실질적으로 물을 함유하지 않을 것이 권고된다. 동시에, 무수 현탁액은 다른 많은 경우들에서 또한 유용할 수 있다.

종래 기술의 공지된 다른 몇 가지 현탁액들과는 대조적으로, 본 발명의 제제는 이의 물리적 안정화를 위해 계면활성제를 필요로 하지 않거나, 오직 적은 양의 계면활성제를 필요로 한다. 이것은 계면활성제가 특히 눈에 투여되거나 주사에 의한 경우, 자극 및 국소 독성의 실질적 가능성을 가지기 때문에 상당히 이롭다. 바람직한 실시양태들 중 하나에 따르면, 본 발명의 조성물은 실질적으로 계면활성제를 포함하지 않는다. 추가 실시양태에서, 1 이상의 계면활성제가 혼입되는 경우, 계면활성제(들)의 총량은 각각 약 10 중량% 이하, 특히 약 5 중량% 이하, 또는 바람직하게는 약 2 중량% 이하이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 양은 각각 약 1 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하이다.

본원에서, 본원에 기술된 SFA가 친유화도의 상이한 정도로 특징되는 플루오르화 및 비-플루오르화 알킬 (또는 알킬렌) 기를 포함하는 이들의 화학 구조로 인해 약간의 친양쪽성 특성을 보유하기는 하지만, SFA는 계면활성제의 범위 내로 이해되지 않는다.

존재하지 않거나 오직 적은 양으로만 존재하는 계면활성제는 다양한 유형의 약학 조성물의 부형제로서, 예를 들어 습윤제, 유화제, 분산제, 가용화제 등으로서 사용된 것과 같은 비이온성, 양이온성, 음이온성, 및 양쪽성이온 계면활성제를 포함한다. 잠재적으로 유용한 것으로 고려되는 계면활성제의 예는 틸록사폴, 폴록사머, 예컨대 Pluronic F68LF 또는 Lutrol F68, Pluronic L-G2LF 및 Pluronic L62D, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 소르비탄 에스테르, 폴리옥실 스테아레이트, 레시틴s, 정제되거나 합성된 인지질, 및 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 조성물은, 예를 들어 점도와 같은 액체 운반체의 특성을 개선하기 위해, 비-플루오르화 유기 액체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 다른 액체는 글리세라이드 오일, 액체 왁스, 및 액체 파라핀, 또는 높은 정도의 생체 적합적을 나타내는 유기 용매, 또는 1 이상의 액체 부형제들의 혼합물로부터 선택된 오일일 수 있다.

1 이상의 SFA와 조합되어 사용될 수 있는 잠재적으로 유용한 오일 부형제의 예는 트리글리세라이드 오일(즉, 대두 오일, 올리브 오일, 참깨유, 면실유, 캐스터 오일, 스위트 아몬드 오일), 미네랄 오일 (즉, 석유 및 액체 파라핀), 중간쇄 트리글리세라이드(MCT), 오일 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 오일 지방 알코올, 소르비톨 및 지방산의 에스테르, 오일 수크로오스 에스테르, 또는 눈에 의해 생리학적으로 허용되는 임의 다른 오일 물질을 포함한다.

잠재적으로 유용한 유기 용매의 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에탄올을 포함한다. 그러나, 공용매의 농도는 바람직하게는 SFA 또는 SFA 혼합물에 비해 낮아야 한다. 에탄올과 같은 유기 용매를 사용하는 경우, 대략 5 중량%의 수준보다 낮게 유지하는 것이 권고된다. 더욱 바람직하게는, 에탄올 함량은 약 0.1~약 2 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 이하이다.

물론 조성물은 필요하거나 유용한 경우 약학 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 잠재적으로 유용한 부형제는 산, 염기, 항산화제, 안정화제, 상승제(synergist), 착색제, 증점제, 및 - 특정 경우에 요구되는 경우 - 보존제를 포함한다.

더 나아가, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 약학적 키트 및 조성물을 보유하는 용기를 제공한다. 바람직하게는, 조성물을 함유하는 용기는 환자의 눈에 조성물을 국소 투여하기 위해 적합한 점안 장치와 같은 분배 수단을 가진다. 바람직한 실시양태들 중 하나에서, 분배 수단은 1 액적당 약 30 ㎕ 미만의 용적으로 상기 조성물을 적하 방식(dropwise)으로 분배하는 데 적합하다. 추가 실시양태에서, 분배 수단은 각각 약 20 ㎕, 15 ㎕, 또는 10 ㎕ 미만의 용적을 갖는 액적을 분배하는 데 적합하다. 특히, 10 ㎕ 미만의 액적의 용적은 바람직한 투여의 부위들 중 하나, 눈의 전면의 제한된 보유 커패시티의 관점에서 매우 유용한 것으로 현재 고려된다. 의혹을 피하기 위해, 이러한 작은 액적 크기는 본 발명에 따른 SFA의 혼입에 의해 1차적으로 가능해지고, 보통 약 30~60 ㎕의 수성 점안을 전달하는 통상의 점안액용 점안기는 SFA계 제제의 더 작은 액적을 분배할 수 있다.

본 발명의 액체 현탁액은 종래 방법으로 제조될 수 있다. 대체적으로, 활성 성분을 포함하는 고체 입자는 SFA를 포함하는 액체 운반체 내 분산될 수 있다. 대안적으로, 입자는 활성 성분(및, 임의로, 1 이상의 고형 부형제)의 - 통상적으로 유기인 - 용액을 첨가함으로써 SFA계 운반체로 제어된 조건 하에 계 내(in situ) 침전될 수 있다.

분산된 상의 입자 크기는 입자가 액체 운반체와 조합되기 전에 또는 후에 조정될 수 있다. 바람직한 실시양태들 중 하나에서, 활성 성분의 입자는 이미 적절하게 선택된 입자 크기를 가지고 제공된다. 이렇게 선택된 입자 크기를 갖는 분말은 결정 공학에 의한 각 화합물의 합성으로부터 직접, 또는 표준 장치, 예컨대 볼 밀, 해머 밀, 롤러 밀, 콜로이드 밀, 제트 밀 등을 사용하는 종래 분쇄 또는 밀링에 의한 합성 이후에 얻어질 수 있다. 현탁액의 제조 후 입자 크기가 감소될 경우, 다양한 유형의 균질화기, 예컨대 콜로이드 밀 또는 고압 균질화기뿐만 아니라 초음파 처리가 또한 사용될 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 예시하도록 제공되지만; 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

[ 실시예 ]

실시예 1

3 개의 점안기로부터 액적의 중량 및 용적의 면에서 선택된 SFA의 액적 크기를 결정하고 정제수의 것과 비교하였다. 액적을 분배하기 위해 사용되는 장치는 (a) 유리로 제조된 2 mL Pasteur 피펫(벽 두께 0.53 mm; 외부 선단 직경: 1.50 mm; 길이: 150 mm), (b) 20 G (0,9 mm x 50 mm) 주사 바늘, 및 (c) 시판 점안 제품(Hylo-vision)으로부터의 점안기이다. 액적 중량을 실험실 저울을 사용하여 25℃에서 측정하고; 용적을 계산하였다. 각 시험을 10 회 수행하였다. 실험 결과(액적 크기의 평균 값 및 표준 편차)를 하기 표 2에 나타내었다.

	유리 피펫		주사 바늘		점안기
재료	mg	㎕	mg	㎕	mg	㎕
물	31.2 ± 1.4	31.3 ± 1.4	11.0 ± 0.9	11.1 ± 0.9	36.0 ± 2.2	36.1 + 2.2
F4H5	6.0 ± 0.4	4.7 ± 0.3	2.6 ± 0.4	2.0 ± 0.3	12.4 ± 0.2	9.6 ± 0.2
F6H8	6.6 ± 0.6	5.0 ± 0.4	3.4 ± 0.2	2.5 ± 0.1	13.7 ± 0.4	10.3 ± 0.3

표 2는 F4H5 및 F6H8의 액적이 동일한 장치로부터 분배된 물 액적보다 극적으로 더 작고 더 가벼움을 나타낸다. SFA가 많은 활성 성분을 매우 잘 용해시키는 높은 커패시티를 가진다는 사실을 고려하여, SFA가 누낭에 의해 더 우수하게 보유되며, 적은 유출(spill-over)을 발생시키고, 따라서 종래 점안 제제보다 눈에 더욱 신뢰성 있게 및 재현 가능하게 용량을 전달할 가능성을 가지는 점안액에 매우 적합한 액체 운반체라는 것을 알 수 있다

실시예 2

F4H5 및 F4H5 내 1 중량% 에탄올의 혼합물의 생리학적 내인성을 새로 희생된 동물로부터 취한 토끼 눈을 사용하여 생체 외 눈 자극 시험(EVEIT)으로 평가하였다. 상기 눈을, 눈에 소 태아 혈청이 없는 배양 배지(최소 필수 배지, MEM T031-05)를 연속적으로 공급하는 챔버 연결식 마이크로펌프 시스템에 고정시켰다. 눈의 바이탈을 챔버 용출액에서의 락테이트 및 글루코스 농도를 규칙적으로 측정함으로써 모니터링하였다. 눈의 각막 표면을 치과용 세라믹 연마재(638XF, Meisinger)를 사용하여, 연마로 손상시켰다. 각 눈에 대해, 3.0~4.5 ㎟의 4 개의 병소를 생성시켰다.

각막 상에 1 중량% 에탄올을 지닌 F4H5 및 F4H5의 효과를 평가하기 위해, 각 시험 물질의 대략 0.25~0.50 ㎕의 양을 12 시간의 기간에 걸쳐 매 1 시간마다 각막의 중앙에 점안하고, 이후 각막을 배양 배지에 침지시켜 밤 동안 감긴 안검을 시뮬레이션하는 12 시간의 휴지 기간을 가졌다. 추가로, 히알루론산(0.1 중량%)의 수용액을 표준물질로서 사용하며(히알루론산은 손상 후 각막 표면의 수복을 향상시키는 것으로 공지됨), 배양 배지를 대조군으로서 사용하고, 벤잘코늄 클로라이드 수용액(0.01 중량%)을 음성 대조군으로서 사용하였다. 각 시험을 3일의 기간에 걸쳐 수행하였다. 상기 효과를 광학 간섭 단층촬영(OCT)으로, 플루오레세인에 의한 염색 후 병소의 치수를 디지털적인 측정으로, 그리고 최종적으로 각 실험의 종료시 각막의 상피 및 내피의 조직학적 평가로 관찰하였다.

그 결과로, 특히 F4H5가 배양 배지보다 더 우수하게 허용되고, 히알루론산의 효과와 유사하게 손상된 각막의 치유에 긍정적인 효과를 나타냄이 밝혀졌다. 1 중량%의 에탄올을 포함함에도 불구하고, F4H5는 눈에 의해 매우 잘 허용된다. OCT 이미지는 각막 내로의 F4H5 침투의 표시를 나타내지 않았다.

더 상세하게는, 연마에 의해 생성된 병소가 각막에 투여되는 액체에 따라 경시적으로 작아지거나 커지는 것이 밝혀졌다. 실질적 치유는 F4H5, 1 중량% 에탄올을 지닌 F4H5, 또는 히알루론산을 사용하는 경우 발생하였다. 뚜렷한 대조에서, 벤잘코늄 클로라이드 투여는 결국 각막 상피를 완전히 분해시키는 병소의 신속한 성장을 일으킨다. 배양 배지는 중간 영향을 지녔다. 표 3 및 4는 각각 다양한 시험 액체 및 대조군으로의 시험 전과 후의 병소 치수[㎟]를 나타낸다.

	F4H5			F4H5 + 1% EtOH
	실행 1	실행 2	실행 3	실행 1	실행 2
최초 크기 [㎟]	9.95	12.88	12.09	14.68	14.99
최종 크기 [㎟]	0.19	1.01	0.06	0.30	2.26
변화 [%]	-98.1	-99.0	-99.5	-98.0	-84.9

*EtOH: 에탄올

	HA			MEM			BAC
	실행 1	실행 2	실행 3	실행 1	실행 2	실행 3
최초 크기 [㎟]	13.22	16.03	14.87	15.5	15.57	13.11	16.05
최종 크기 [㎟]	0.36	0.24	0.00	2.51	6.83	0.00	>60
변화 [%]	-97.3	-98.5	-100	-83.8	-56.1	-100	**

*HA: 히알루론산; BAC: 벤잘코늄 클로라이드; MEM: 최소 필수 배지

**병소는 본질적으로 완전한 각막 표면으로 피복됨

형태학적 및 조직학적 평가는 F4H5 또는 히알루론산으로 처리된 각막이 매우 잘 치유될 뿐만 아니라, 또한 건강하고 평활한 표면 형태를 지니며 시험 종료시 전체적으로 투명한 것을 나타냈다. 1 중량% 에탄올을 지닌 F4H5로 처리된 눈은 건강한 전체 형태를 나타내며, 각막은 투명하고 상피는 병소로부터 잔류하는 손상의 매우 사소한 흔적만을 나타낸다. 대조적으로, 배양 배지로 처리된 대조군의 일부는 상당한 표면 거칠기를 나타내고, 벤잘코늄 클로라이드로 처리된 눈은 각막 상피의 완전 분해뿐만 아니라, 심지어 내피를 포함하는 완전한 각막의 주요한 손상도 나타냈다.

실시예 3

실시예 2에 기술된 것과 유사한 실험 세트에서, F6H8의 및 F6H8 중 1.0 중량% 에탄올의 혼합물의 생리학적 내인성을 생체 외 눈 자극 시험(EVEIT)으로 평가하였다. 다시, 최소 필수 배지(MEM)를 음성 대조군으로서 포함하며, 벤잘코늄 클로라이드 용액(0.01%)를 양성 대조군으로서 포함하고, 히알루론산 용액(0.1%)을 표준물질로서 포함하였다.

그 결과로, MEM으로 처리된 대조군은 2일 내로 연마의 완전한 차도(출발 크기: 14.14 ㎟)를 일으키는 반면, BAC로의 처리는 11.23 ㎟로부터 각막 표면 전체에 영향을 주는 완전한 상피 손실로 병소를 증가시킨다. 히알루론산의 경우, 각막 손상의 면적은 12.16 ㎟에서 출발하고 제1 실험 세트에서 3일 내로 단지 0.32 ㎟로 감소되며, 이는 97.4%의 감소를 나타낸다. 제2 세트에서, 상기 표준물질 화합물로 완전한 치유가 달성된다. 각 시험에 대해 두 분리된 세트들에서, F6H8뿐만 아니라 F6H8 중 에탄올(1.0%)의 혼합물은 또한 각각 노출의 2 또는 3일 후에 10.54~16.65 ㎟인 크기의 각막 병소의 완전 차도를 유도하며, 매우 우수한 점안 적합성을 나타낸다.

실시예 4

실험실용 크기 유성(planetary) 볼 밀의 분쇄 용기를 각각 F6H8 또는 F4H5의 다양한 양의 미정제 시프로플록사신의 현탁액 8 ml로 충전하였다. 상기 혼합물을 대부분이 50 ㎛ 이하인 입자 크기를 지닌 미세, 균일 현탁액을 얻을 때까지 처리하였다. 현탁액의 밀도는 각각 1.327 g/㎤(시프로플록사신/F6H8; 3 mg/ml) 및 1.286 g/㎤(시프로플록사신/F4H5; 3 mg/ml)으로 측정되었다.

시프로플록사신/F6H8-현탁액의 도말 거동은 깨끗한, 평평한 유리 판 상에서 현탁액 50 ㎕의 양을 위치시킴으로서 측정하였다. 현탁액이 균일하게 도말됨이 관찰되었으며; 유리 표면의 거의 완전한 습윤 표면은 또한 활성 성분 입자를 나타낸다. 다시 말해서, 현탁액의 액체 상뿐만 아니라 분배된 고체 상을 바롯한 이러한 현탁액이 매우 우수한 도말 거동을 나타낸다.

시프로플록사신/F6H8-현탁액의 역학 점도(dynamic viscosity)를 다양한 농도의 시프로플록사신에 대해 측정하였다. 그 결과로, 0, 1, 3, 및 5 mg/ml의 농도에서 점도는 모두 약 3.4~3.6 mPa·s의 범위 내이며; 오직 10 및 20 mg/ml의 농도에서만, 점도는 각각 3.8 및 4.1 mPa·s로 온화하게 증가하였고, 이는 상기 현탁액이 심지어 활성 성분의 상대적인 고농도에서도 종래의 점안기 또는 유사한 장치로 손쉽게 분배 가능함을 나타낸다.

실시예 5

실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법으로, 현탁액을 1.5 mg/ml~40 mg/ml의 범위 내인 다양한 농도의 활성 성분을 갖는 F6H8 또는 F4H5 내 미정제 레보플록사신, 간시클로비르 나트륨, 클로르헥시딘 및 N-옥타노일 도파민으로부터 제조하였다. 상기 현탁액은 물리적으로 안정하였다. 분배된 상에 경시적으로 세팅되거나 크림화된 것들은 온화한 혼화로 쉽게 재분산 가능하다. 매우 우수한 도말 거동이, 특히 F6H8에 기초한 현탁액에 대해 관찰되었다.

실시예 6

무수 에탄올(absolute ethanol) 내 10 mg의 덱사메타손의 용액을 실온에서 교반 하에 10 ml의 F6H8 내로 천천히 적하시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 40 초간 초음파처리하였다(Hielscher사제, UP400S, 100% 진폭). 이후에, 상기 에탄올을 회전 증발기를 사용하여 진공 하에 증발시켰다. 이로써 미세 현탁액을 얻었으며, 이 현탁액의 입도분포는 레이저 회절(HELOS, Sympatec GmbH사제)로 측정하였다. 그 결과로, 용적 평균 직경(VMD)은 12.20 ± 0.17 ㎛이며; 상응하는 퍼센타일(percentile) 직경은 입자의 10%, 50% 및 90%의 직경이 2.52 ± 0.03 ㎛ (X₁₀), 10.28 ± 0.11 ㎛ (X₅₀) 및 24.35 ± 0.38 ㎛ (X₉₀) 이하의 치수임을 나타낸다.

실시예 7

실험실용 크기 유성 볼 밀(Retsch, PM100)의 분쇄 용기(강철, 용적: 25 ml)를 80 개의 분쇄 볼(강철, 직경; 3 mm), 24 mg의 미정제 시프로플록사신 및 8 ml의 F6H8으로 채웠다. 상기 혼합물을 매 10분마다 회전 방향을 바꾸면서, 480 rpm으로 3 시간 동안 처리하였다. 이로써 미세 현탁액을 얻었으며, 이 현탁액의 입도분포는 레이저 회절(HELOS, Sympatec GmbH사제)로 측정하였다. 용적 평균 직경(VMD)은 11.85 ± 0.24 ㎛이며, X₁₀는 2.70 ± 0.06 ㎛이고, X₅₀은 9.16 ± 0.15 ㎛이며, 그리고 X₉₀은 25.05 ± 0.55 ㎛으로 측정되었다.

대조군으로서, 8 ml의 퍼플루오로옥탄(PFO) 중 24 mg의 미정제 시프로플록사신의 현탁액을 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 각각의 입도분포 매개변수는 11.81 ± 0.07 ㎛(VMD), 1.64 ± 0.01 ㎛(X₁₀), 10.07 ± 0.05 ㎛(X₅₀), 및 24.11 ± 0.11 ㎛(X₉₀)이다. 또한 양 현탁액의 입도분포가 도 1에 도시되어 있다.

두 현탁액은 격렬한 혼화시 현저하게 상이한 물리적 안정성 및 거동을 나타내었다. 본 발명에 따른 현탁액(F6H8 포함)이 혼화 후 30분 이상 동안 미세 분포되고 실질적으로 균일하게 유지되는 반면, PFO계 현탁액은 혼화 후 최초 60초 내에 가시적으로 불균일해지고, 고체 입자는 명백하게 응집되고 혼화 후 2분째부터 액체 상에 구분된 막으로서 부유한다(도 3 참조).

실시예 8

공정 시간은 각 배치에 대해 12 시간이라는 점을 제외하고, 실시예 7에서와 유사한 방법으로, F6H6, F6H8 및 퍼플루오로옥탄(PFO) 각각의 레보플록사신의 현탁액(8 ml 내 40 mg)을 제조하였다. 다시, 미세 현탁액을 얻었으며, 이 현탁액의 입도 분포 매개변수는 하기 표 5에 주어진다. 또한 현탁액의 입도분포가 도 2에 도시되어 있다.

다시, 현탁액은 격렬한 혼화시 이들의 물리적 안정성과 거동에 대해 서로로부터 현저하게 상이하였다. 본 발명에 따른 현탁액(F6H6 및 F6H8 포함)이 혼화 후 30분 이상 동안 미세 분포되고 실질적으로 균일하게 유지되는 반면, PFO계 현탁액은 일 초 내에 가시적으로 불균일해졌다. PFO계 현탁액 내 고체 입자는 신속히 응집되고 혼화 후 약 5분부터 액체 상에 별도 부유층(floating layer)으로서 조립되었다(도 4 참조).

액체 상	X₁₀ [㎛]	X₅₀ [㎛]	X₉₀ [㎛]	VMD
F6H8	1.33 ± 0.01	5.76 ± 0.02	12.75 ± 0.17	6.69 ± 0.04
F6H6	2.28 ± 0.02	8.41 ± 0.04	17.15 ± 0.16	9.22 ± 0.07
PFO	3.49 ± 0.13	10.24 ± 0.07	20.84 ± 0.19	11.35 ± 0.10

실시예 9

SFA 내 현탁된 활성 성분의 생물학적 활성도를 평가하기 위해, 각각 F4H5 또는 F6H8에 개별적으로 및 분리되어 현탁된, 시프로플록사신, 토브라마이신, 및 겐타마이신의 현탁액을 제조하고 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)에 따른 한천 확산법(agar diffusion test)으로 시험하였다. 5 ㎍의 시프로플록사신으로 로딩된 시판되는 표준 필터 페이퍼 디스크를 각각 F4H5 또는 F6H8 내 시프로플록사신(3 mg/mL)의 현탁액 1.66 ㎕에 담근 필터 페이퍼 디스크와 비교하였다. 유사하게, 10 ㎍의 토브라마이신으로 로딩된 표준 필터 페이퍼 디스크를 각각 F4H5 또는 F6H8 내 토브라마이신(3 mg/mL)의 현탁액 3.3 ㎕에 담근 디스크와 비교하고; 10 ㎍의 겐타마이신으로 로딩된 표준 필터 페이퍼 디스크를 각각 F4H5 또는 F6H8 내 겐타마이신(3 mg/mL)의 현탁액 3.3 ㎕에 담근 디스크와 비교하였다. 상기 디스크를 각각 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 또는 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa)로 접종된 한천 배양 평판(한천 유형 MH)에 위치시키고 인큐베이트시켰다. 그 결과로, 디스크를 둘러싼 저지원은 다양한 활성 화합물들 및 또한 세균들 사이에서 16~40 mm 범위인 저지원으로 실질적으로 상이한 반면, 표준 디스크들 및 동일한 활성 화합물의 실험 현탁액으로 로딩된 상응하는 디스크들 사이에 실질적인 차이가 없다(저지원은 일반적으로 약 2 또는 3 mm 만으로 상이함). 따라서 본 발명에 따른 현탁액이 혼입된 약물 물질의 생물학적 활성도를 보유함을 확인하였다.

Claims

(a) 치료학적 유효량으로 존재하는 활성 성분의 고체 입자, 및
(b) F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8로부터 선택되는 세미플루오르화 알칸을 포함하는 액체 운반체
를 포함하는 현탁액 형태의 약학 조성물로서,
상기 활성 성분의 고체 입자는 레이저 회절로 측정할 때 15 ㎛ 이하의 용적 평균 직경을 갖고, 상기 조성물은 물을 함유하지 않는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 계면활성제를 함유하지 않는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분은 수난용성이고/이거나 가수 분해에 민감성인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분은, 실온 및 중성 pH에서 측정할 때, 1 mg/ml 미만의 수용해도를 나타내는 것인 약학 조성물.
삭제
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제1항 또는 제2항에 있어서, 비-플루오르화 유기 액체를 추가로 포함하는 약학 조성물.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액체 운반체는 20℃에서 1.29~1.35의 범위 내의 굴절률을 갖는 것인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 눈, 귀, 또는 코로의 국소 투여용 약제로서 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 피하, 피부, 근내, 또는 국소영역(locoregional) 주사에 의한 비경구 투여용 약제로서 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항의 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 데 적합한 분배 수단을 포함하는 용기로서, 상기 분배 수단은 상기 약학 조성물을 30 ㎕ 미만의 용적으로 적하 방식으로 분배하는 데 적합한 것인 용기.