ES2261190T3 - Vehiculos viscosos no acuosos estables de fase unica y formulaciones que utilizan dichos vehiculos. - Google Patents
Vehiculos viscosos no acuosos estables de fase unica y formulaciones que utilizan dichos vehiculos.Info
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Abstract
Formulación de un agente beneficioso que comprende por lo menos un agente beneficioso en suspensión en un vehículo viscoso biocompatible no acuoso de fase única capaz de mantener en suspensión el agente beneficioso y de dispensar el agente beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado a temperatura corporal, comprendiendo dicho vehículo un solvente, un surfactante y un polímero, en la que el solvente, el surfactante y el polímero no son los mismos, el solvente es alcohol laurílico o lactato de laurilo, el surfactante se selecciona de entre el grupo constituido por ésteres de alcoholes polihídricos, aceite de ricino etoxilado, polisorbatos, ésteres o éteres de alcoholes saturados y copolímeros en bloque de poliexietileno poliexipropileno, y el polímero se selecciona de entre el grupo constituido por poliésteres, pirrolidonas, ésteres o éteres de alcoholes insaturados, y copolímeros en bloque de poliexietileno poliexipropileno.
Description
Vehículos viscosos no acuosos estables de fase
única y formulaciones que utilizan dichos vehículos.
La presente invención se refiere a unos
vehículos viscosos biocompatibles no acuosos estables de fase única
capaces de mantener en suspensión agentes beneficiosos y dispersar
uniformemente dichos agentes a unas tasas de flujo bajas y más
particularmente a formulaciones estables de agentes beneficiosos
mezcladas uniformemente en vehículos viscosos biocompatibles no
acuosos estables de fase única.
Se indican las siguientes referencias mediante
números entre corchetes ([ ]) en base a su relevancia en la
memoria.
1. Wang, et al., J. Parenteral
Sci. Tech., 42:S4-S26 (1988).
2. Desai, et al., J. Am. Chem.
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3. Chang, et al., Pharm.
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4. Manning, et al., Pharm.
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5. Hageman, Drug. Dev. Ind.
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7. Zhang, et al., Pharm
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14. Patente US nº 5.571.525.
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17. Yu, et al., J. Pharm.
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18. Mitchell, et al., Patente US
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20. Geller, L., Patente US nº 3.869.549
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21. Larsen, et al., PLS
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22. Knepp, et al., J. Pharm.
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23. Patente US nº 5.614.221.
24. Patente US nº 4.594.108.
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26. Patente US nº 4.588.614.
27. Patente US nº 4.310.516.
28. Patente US nº 5.635.213.
29. EP 379.147.
Los péptidos, polipéptidos, proteínas y otras
sustancias proteicas (por ejemplo, virus, anticuerpos) a las que se
hace referencia colectivamente en la presente memoria como
proteínas, tienen una gran utilidad como fármacos en la prevención,
tratamiento y diagnóstico de enfermedades. Las proteínas son activas
naturalmente en medios acuosos. De esta manera, las formulaciones
preferidas de proteínas se han preparado en soluciones acuosas. Sin
embargo, las proteínas son sólo marginalmente estables en soluciones
acuosas. Por lo tanto, las proteínas farmacéuticas presentan a
menudo unas vidas medias cortas en condiciones ambientales o
necesitan refrigeración. Además, muchas proteínas presentan sólo una
solubilidad limitada en soluciones acuosas. Incluso cuando son
solubles a altas concentraciones, son propensas a sufrir agregación
y precipitación.
Como las proteínas se pueden degradar
fácilmente, el método estándar para la administración de tales
compuestos ha sido las inyecciones diarias. Las proteínas se pueden
degradar a través de diversos mecanismos, incluyendo desamidaciones
de la asparagina y la glutamina; oxidación de la metionina y, en
menor grado, triptófano, tirosina e histidina; hidrólisis de los
enlaces peptídicos; intercambio de disulfuros y racemización de
residuos de aminoácidos quirales [1-7]. El agua es
un reactivo presente en casi todas estas vías de degradaciones.
Además, el agua actúa como un viscosante, lo cual facilita el
desdoblamiento y la agregación irreversible de las proteínas. Ya que
el agua es un componente participante en casi todas las vías de
degradación de las proteínas, la reducción de la solución acuosa de
proteína en un polvo seco proporciona una metodología de formulación
alternativa para mejorar la estabilidad de las proteínas
farmacéuticas.
Una aproximación a la estabilización de las
proteínas es secarlas utilizando varias técnicas, incluyendo secado
por congelación, secado por aspiración, liofilización y desecación.
Las proteínas secas se almacenan como polvos secos hasta que se
requiere su utilización.
Un serio inconveniente del secado de proteínas
es que a menudo se desearía utilizar las proteínas en alguna especie
de forma fluida. Las inyecciones parenterales y la utilización de
dispositivos de administración de fármacos para una liberación
sostenida de los fármacos son dos ejemplos de las aplicaciones en
las que se desearía la utilización de las proteínas en forma fluida.
Para las inyecciones, las proteínas secas deben ser reconstituidas,
añadiendo unas etapas adicionales que consumen tiempo y en las que
puede darse una contaminación y la exposición de la proteína a unas
condiciones potencialmente desestabilizadoras [7]. Para los
dispositivos de liberación de fármacos las formulaciones de
proteínas deben permanecer estables durante largos periodos de
tiempo a temperatura ambiente y mantener su fluidez durante el
periodo de vida esperado del dispositivo.
Las formulaciones de soluciones de
péptidos/proteínas en solventes no acuosos polares apróticos tales
como DMSO y DMF han demostrado que son estables a temperaturas
elevadas durante largos periodos de tiempo [8]. Sin embargo, dichas
formulaciones basadas en solventes no son utilizables con todas las
proteínas ya que muchas proteínas presentan una solubilidad baja en
dichos solventes. Cuanto más baja sea la solubilidad de la proteína
en la formulación, más solvente se deberá utilizar para la
liberación de una cantidad específica de proteína. Las soluciones de
concentración baja pueden ser útiles para las inyecciones, pero
pueden no ser útiles para liberaciones prolongadas a tasas de
liberación bajas.
Las proteínas se han formulado para la
administración utilizando perfluorodecalina [9, 10], metoxifurano
[9], altas concentraciones de agua [11], polietilenglicol [12], PLGA
[13, 14], mezclas de etilenvinilacetato/polivinilpirrolidona [15],
PEG400/povidona [16]. Sin embargo, dichas formulaciones no
demostraron que retuvieran una suspensión uniforme de proteínas en
un vehículo viscoso durante largos periodos de tiempo.
Muchos compuestos biológicamente activos se
degradan con el tiempo en una solución acuosa. Los vehículos en los
que las proteínas no se disuelven sino que más bien se mantienen en
suspensión, pueden ofrecer a menudo una estabilidad química
mejorada. Además, puede resultar provechoso mantener en suspensión
el agente beneficioso en un vehículo cuando el agente presenta una
solubilidad baja en el vehículo deseado. Sin embargo, las
suspensiones pueden presentar una estabilidad física pobre debido a
la sedimentación y aglomeración del agente beneficioso en
suspensión. Los problemas con los vehículos no acuosos tienden a
agravarse a medida que se aumenta la concentración del compuesto
activo.
Se han investigado proteínas dispersadas en
polvo o péptidos en vehículos lipídicos para producir formulaciones
de liberación sostenida parenterales [17, 21]. Los vehículos
utilizados fueron varios aceites vegetales (sésamo, soja, cacahuete,
etc.) o bien sintéticos (por ejemplo, Miglyol) gelificados con
ésteres de aluminio de ácidos grasos tales como estearatos de
aluminio (mono, di- o tri-), o con un éster poliglicerol. A pesar
de que teóricamente dichos vehículos podrían evitar la
desnaturalización de la solución y proteger el fármaco de la
degradación química acuosa, dichos vehículos son inestables a
temperaturas más elevadas. El almacenamiento de aceites vegetales
líquidos a temperatura ambiente tiene como resultado la formación de
especies reactivas tales como ácidos grasos libres y peróxidos (un
proceso que se acelera por la presencia de trazas de varios iones
metálicos tales como cobre o hierro que pueden filtrarse a partir
de algunos dispositivos implantables). Dichos peróxidos no sólo
afectan adversamente a la estabilidad de la proteína [22] sino que
también serían tóxicos cuando se administren directamente, por
ejemplo, al sistema nervioso central de una persona o un animal.
La liberación sostenida de fármacos presenta
muchas ventajas. La utilización de dispositivos implantables asegura
el cumplimiento por el paciente, ya que el dispositivo de liberación
presenta sello de garantía. Con una inserción del dispositivo, mejor
que inyecciones diarias, se reduce la irritación de la zona, se
disminuyen los riesgos laborales para los médicos mejorando la
relación coste eficacia a través de la reducción de gastos de
equipos para las inyecciones repetidas, se reducen los riesgos de
eliminación de residuos y se mejora la eficacia a través de una
liberación controlada comparada con las inyecciones de depósito. La
utilización de dispositivos implantables para la liberación
sostenida de una amplia variedad de fármacos u otros agentes
benéficos son bien conocidos en la técnica. Unos dispositivos
típicos se describen, por ejemplo, en las patentes US nº 5.034.229;
nº 5.057.318; nº 5.110.596 y nº 5.782.396. La exposición de cada una
de dichas patentes se incorporan a la presente memoria en su
totalidad como referencia.
Para los implantes de liberación de fármacos,
las duraciones de tratamientos de hasta un año no son inusuales. Los
agentes beneficiosos que presentan tasas de liberación terapéutica
bajas son los principales candidatos para la utilización en
implantes. Cuando el dispositivo se implanta o se almacena, se puede
dar la sedimentación del agente beneficioso en una formulación
líquida. Dicha heterogeneidad puede afectar de forma adversa a la
concentración del agente beneficioso dispensado. El tamaño del
depósito del agente beneficioso implantado es un agravante de este
problema. Los depósitos de implantes están comprendidos generalmente
en el intervalo de 25 a 250 \mul, pero pueden ser de hasta 25
ml.
Las formulaciones viscosas se han preparado
utilizando dos componentes separados que se mezclan con el fármaco
en el momento de utilizarlo [23], se han añadido unos agentes
espesantes a las composiciones acuosas [24], se han añadido unos
agentes gelificantes a soluciones acuosas de fármacos [25], una
lámina de material textil poroso [26], unos agentes espesantes con
material oleaginoso [27], un vehículo viscoso acuoso para un fármaco
de solubilidad limitada [28] y unos geles elásticos extruibles [29].
Sin embargo, dichas formulaciones se mezclan en el momento de
utilizarlas, contienen unos componentes acuosos, utilizan matrices
de láminas, o se liberan por vía tópica, oral o intraduodenal.
La estabilidad de las formulaciones se puede
mejorar mediante el secado por congelación, liofilización, o secado
por vaporización del ingrediente activo. El proceso de secado del
ingrediente activo incluye otras ventajas tales como que los
compuestos que son relativamente inestables en solución acuosa se
pueden procesar y rellenar en contenedores de dosificación, secarse
sin temperaturas elevadas, y después almacenarse en estado seco en
el que se presentan relativamente pocos problemas de
estabilidad.
Las formulaciones farmacéuticas, particularmente
los productos parenterales, se deberían esterilizar después de
sellarse en el contenedor final y en el menor espacio de tiempo
posible después de que se hayan completado el llenado y sellado.
(Ver, por ejemplo, Remington, Pharmaceutical Sciences, 15ª ed.
(1975)). Los ejemplos de técnicas de esterilización incluyen método
térmico o calor seco, aséptico, y radiación ionizada. Las
combinaciones de dichos procesos de esterilización se pueden
utilizar asimismo para elaborar un producto estéril.
El documento WO 98/27963 da a conocer
formulaciones que se pueden utilizar como geles inyectables. Las
formulaciones comprenden un agente beneficioso dispersado o disuelto
en un gel viscoso, el gel se forma a partir de un polímero y un
solvente.
El documento WO 98/27962 da a conocer unas
formulaciones de geles inyectables que comprenden un polímero, un
solvente, un agente beneficioso y un agente emulsionante. En las
formulaciones, el agente emulsionante forma una fase separada de
pequeñas gotas dispersadas en el interior del gel viscoso.
El documento US nº 5.071.642 da a conocer unas
formulaciones del fármaco dihidropiridina en las que el fármaco se
disuelve dentro de un solvente de polietilenglicol.
El documento US nº 5.385.738 da a conocer unas
formulaciones en las que un fármaco en polvo se pone en suspensión
en un solvente viscoso. El fármaco en polvo comprende el fármaco
incorporado en un material vehículo, este último seleccionado de
entre vehículos biodegradables tales como colágeno, gelatina,
albúmina, polisacáridos (como las quitinas), y componentes
sintéticos de elevado peso molecular, tales como ácido
poliglicólico, ácido poliláctico, y ácido poliglutámico. El solvente
es el vehículo en el cual se pone en suspensión el fármaco en
polvo.
El documento US nº 5.756.450 da a conocer unas
formulaciones que son una combinación de un compuesto
farmacéuticamente activo y un monoéster soluble en agua o un ácido
graso saturado o insaturado y un poliol. Las formulaciones son
soluciones sólidas.
El documento US nº 4.734.284 da a conocer unas
composiciones de etopósido, en las que el etopósido se disuelve en
un derivado éter de una celulosa soluble en agua o bien
polivinilpirrolidona.
El documento WO 96/39142 da a conocer unas
composiciones farmacéuticas en las que un inhibidor de proteasas,
sales o ésteres, se disuelve en un vehículo que comprende un
monoglicérido de un ácido graso de cadena media, estando el
monoglicérido presente en una cantidad que es suficiente para
disolver el inhibidor de proteasa.
Existe la necesidad de ser capaces de
administrar composiciones de proteínas en el cuerpo que sean
estables a temperaturas corporales durante largos periodos de tiempo
para permitir la liberación prolongada de la proteína. Existe la
necesidad de ser capaces de liberar concentraciones de proteínas que
sean eficaces. Existe la necesidad de una formulación no acuosa
nueva capaz de mantener en suspensión homogéneamente las proteínas y
dispensar dichos agentes a temperaturas corporales y a unas tasas de
liberación bajas durante largos periodos de tiempo.
La presente invención proporciona vehículos
viscosos biocompatibles no acuosos estables de fase única capaces de
formar suspensiones uniformes con las proteínas. Los componentes del
vehículo viscoso comprenden polímero, surfactante y solvente. Las
proporciones de los componentes variarán dependiendo del peso
molecular de los componentes y de la viscosidad deseada del vehículo
final. Actualmente las proporciones de componentes preferidas son:
polímero, de aproximadamente 5% a aproximadamente 60%; solvente, de
aproximadamente 30% a aproximadamente 50%; y surfactante, de
aproximadamente 5% a aproximadamente 20%.
La presente invención proporciona asimismo unas
formulaciones estables en las que los agentes beneficiosos se ponen
en suspensión uniformemente en vehículos viscosos biocompatibles no
acuosos estables de fase única, en particular, los agentes
beneficiosos se formulan en los vehículos acuosos a unas
concentraciones de por lo menos aproximadamente 0,1%, dependiendo de
la potencia del agente beneficioso. Dichas formulaciones estables se
pueden almacenar a la temperatura apropiada para el agente
beneficioso, variando desde frío a temperatura corporal
(aproximadamente 37ºC) durante largos periodos de tiempo (de 1 mes a
1 año o más). En una forma de realización preferida la formulación
comprende aproximadamente de 0,1% a 50% (p/p) del agente
beneficioso, dependiendo de la potencia del agente beneficioso, de
la duración del tratamiento, y de la tasa de liberación del sistema
de administración del fármaco.
Dichas formulaciones resultan especialmente
útiles en dispositivos de administración implantables para una
administración prolongada (por ejemplo, de 1 a 12 meses o más) del
agente beneficioso a temperatura corporal, preferentemente a
aproximadamente 37ºC. De esta manera, las formulaciones de la
presente invención pueden administrar dichas proteínas al cuerpo
durante largos periodos de tiempo para permitir la administración
prolongada de la proteína a unas tasas de liberación bajas de
aproximadamente 0,3 a 100 \mul/día, preferentemente de
aproximadamente 0,3 a 4 \mul/día durante un periodo de
administración de aproximadamente 6 meses y preferentemente de 5 a 8
\mul/día durante un periodo de administración de aproximadamente
3 meses.
En otro aspecto, la invención proporciona unos
procedimientos para la elaboración de formulaciones biocompatibles
no acuosas estables del agente beneficioso en un vehículo viscoso de
fase única. Las formulaciones preferidas comprenden aproximadamente
de 0,1 a 50% (p/p) del agente beneficioso dependiendo de la potencia
del agente beneficioso, de la duración del tratamiento y de la tasa
de liberación del sistema de administración.
Otro aspecto adicional de la invención es que
los vehículos no acuosos de fase única que contienen unos agentes
beneficiosos son físicamente y químicamente estables en un amplio
intervalo de temperatura durante largos periodos de tiempo. Los
agentes beneficiosos en los vehículos viscosos son asimismo
físicamente y químicamente estables en un amplio intervalo de
temperatura durante largos periodos de tiempo. De este modo, dichas
formulaciones resultan ventajosas ya que pueden ser transportadas y
almacenadas a temperaturas inferiores o superiores a la temperatura
ambiente durante largos periodos de tiempo. Son asimismo adecuadas
para su utilización en dispositivos de liberación implantables en
los que la formulación tiene que ser estable a temperatura corporal
durante largos periodos de tiempo.
Las formulaciones de la presente invención
permanecen asimismo estables cuando se administran desde sistemas de
administración de fármacos implantables. Los agentes beneficiosos
habían demostrado que presentaban unas tasas de liberación de orden
cero cuando se administran en sistemas de administración de fármacos
implantables a unas tasas de liberación muy bajas durante largos
periodos de tiempo.
La Figura 1 muestra la estabilidad de
formulaciones de hGH de la presente invención determinada a una
temperatura de 37ºC mediante HPLC de fase inversa.
La Figura 2 muestra la estabilidad de
formulaciones de hGH de la presente invención determinada a una
temperatura de 37ºC mediante cromatografía por exclusión de
tamaño.
La Figura 3 muestra la tasa de liberación media
(\mul/día) de lisozima secado por vaporización al 10% en
formulaciones de la presente invención.
La Figura 4 muestra la tasa de liberación media
(\mul/día) de hGH secada por vaporización al 10% en un vehículo
glicerol monolaureato/lactato de laurilo/polivinilpirrolidona.
La Figura 5 muestra la tasa de liberación media
(\mug/día) de lisozima al 10% en un vehículo de alcohol
laurílico/polivinilpirrolidona.
La Figura 6 muestra la tasa de liberación media
(\mug/día) de lisozima al 25% en un vehículo glicerol
monolaureato/lactato de laurio/polivinilpirrolidona.
La Figura 7 muestra la tasa de liberación media
(\mug/día) de lisozima al 33% en un vehículo glicerol
monolaureato/lactato de laurilo/polivinilpirrolidona.
La Figura 8 muestra la tasa de liberación media
(\mug/día) de lisozima al 45% en un vehículo glicerol
monolaureato/lactato de laurilo/polivinilpirrolidona.
La presente invención ha llevado al
descubrimiento inesperado de que agentes beneficiosos uniformemente
en suspensión en vehículos viscosos biocompatibles no acuosos de
fase única resultan en formulaciones estables que se pueden
administrar a temperatura corporal durante un largo periodo de
tiempo a unas tasas de liberación bajas. Las formulaciones conocidas
previamente de agentes beneficiosos que son soluciones acuoso o no
acuoso tamponadas que pueden o no contener excipientes no
proporcionan unas formulaciones que se pueden dispensar
uniformemente a temperatura corporal a unas tasas de liberación
bajas durante un periodo de tiempo prolongado sin presentar
cantidades inaceptables de agregación o disgregación de la
formulación. Las formulaciones reivindicadas en la presente memoria
estabilizan los agentes beneficiosos y se pueden almacenar a la
temperatura apropiada para el agente beneficioso. Las temperaturas
pueden variar de frío (sin exceder los 8ºC) a temperatura corporal
(aproximadamente 37ºC) durante largos periodos de tiempo. Dichas
formulaciones son especialmente útiles en dispositivos de
administración implantables en administraciones prolongadas (por
ejemplo, de 1 a 12 meses o más) del fármaco a unas tasas de
liberación bajas y a temperatura corporal, preferentemente a
aproximadamente 37ºC.
Las formulaciones de agentes beneficiosos
estándares están constituidas por soluciones o suspensiones acuosas
o no acuosas diluidas. La estabilidad del fármaco se consigue
habitualmente mediante la variación de uno o más de los siguientes:
pH, tipo de tampón, fuerza iónica, excipientes (EDTA, ácido
acórbico, etc.). Para dichas formulaciones, las vías de degradación
que requieren agua (hidrólisis, desamidación, racemización) no se
pueden estabilizar plenamente. En la presente invención, los agentes
beneficiosos formulados en vehículos viscosos biocompatibles no
acuosos de fase única que contienen, por ejemplo, copolímeros en
bloque de polivinilpirrolidona, vinilacetato y/o
polioxietilenopoliproxipropileno demostraron ser química y
físicamente estables. La viscosidad de la formulación dependerá de
varios de criterios, incluyendo la potencia y la concentración del
agente beneficioso y el procedimiento mediante el cual se prepara la
formulación. La viscosidad de la formulación se puede seleccionar
de forma que la cantidad deseada de agente beneficioso se administre
durante el periodo de tiempo deseado.
La invención proporciona unos vehículos viscosos
biocompatibles no acuosos de fase única capaces de mantener en
suspensión uniformemente unos agentes beneficiosos y unas
formulaciones que contienen por lo menos un agente beneficioso
uniformemente en suspensión en dicho vehículo viscoso. La invención
proporciona asimismo unas formulaciones que contienen por lo menos
un agente beneficioso uniformemente en suspensión en un vehículo
viscoso biocompatible no acuoso de fase única, cuyas formulaciones
son estables durante un periodo largo de tiempo a temperatura
corporal y capaces de administrar dichos agentes beneficiosos
uniformemente a unas tasas de liberación bajas. El descubrimiento
consiste en la comprensión de que los vehículos no acuosos estables
mejoran la estabilidad de los agentes beneficiosos en un amplio
intervalo de las condiciones de formulación incluyendo la
concentración, unas temperaturas elevadas y la duración de la
formulación estable, haciendo posible, de esta manera, la
administración de los agentes beneficiosos en unos dispositivos
implantables de larga duración que de otra forma no serían
viables.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los
siguientes términos presentan los significados siguientes:
El término "estabilidad química" significa
que se forma un porcentaje aceptable de productos de degradación
producidos por vías químicas tales como oxidación, desamidación o
hidrólisis. En particular, una formulación se considera químicamente
estable si no se forman más de aproximadamente un 35% de productos
defectuosos después de 2 meses a una temperatura de 37ºC.
El término "estabilidad física" significa
que un porcentaje aceptable de agregados (por ejemplo, dímeros,
trímeros y formas más grandes) se forman por el agente beneficioso.
Para la formulación (vehículo viscoso y agente beneficioso) dicho
término significa que la formulación retiene estabilidad, fluidez y
la capacidad de dispensar uniformemente el agente beneficioso. En
particular, una formulación se considera físicamente estable si no
se forman más de aproximadamente un 15% de agregados después de dos
meses a una temperatura de 37ºC.
El término "formulación estable" significa
que por lo menos aproximadamente 65% del agente beneficioso química
y físicamente estable permanece después de dos meses a una
temperatura de 37ºC (o en unas condiciones equivalentes a una
temperatura elevada). Las formulaciones particularmente preferidas
son las que retienen por lo menos aproximadamente 80% del agente
beneficioso química y físicamente estable bajo dichas condiciones.
Las formulaciones estables especialmente preferidas son las que no
presentan degradación después de la esterilización por irradiación
(por ejemplo, radiación gamma, beta o electrones).
El término "agente beneficioso" hace
referencia a péptidos, proteínas, nucleótidos, virus, anticuerpos,
etc. que comprenden polímeros de residuos de aminoácidos o ácidos
nucleicos. Dichos agentes beneficiosos son generalmente degradables
en agua y generalmente estables en forma de polvo seco a
temperaturas elevadas. Grupos producidos sintéticamente, derivados
naturales o producidos de forma recombinante están comprendidos en
dicho término. El término comprende asimismo lipoproteínas y formas
modificadas post-translacionalmente, por ejemplo,
proteínas glicosiladas. Análogas, derivados, agonistas,
antagonistas y sales farmacéuticamente aceptables o cualquiera de
éstas están incluidas en dicho término. El término comprende
asimismo proteínas y/o sustancias proteicas que presentan
D-aminoácidos, modificados, derivados o aminoácidos
que no se dan naturalmente en la configuración D o L y/o unidades
peptomiméticas como parte de su estructura. El término proteína se
utilizará en la presente invención. El término significa asimismo
que el agente beneficioso está presente en estado sólido, por
ejemplo, en polvo o
cristalino.
cristalino.
El término "excipiente" hace referencia a
una sustancia más o menos inerte en una formulación que se añade a
modo de diluyente o vehículo o para proporcionar forma o
consistencia. Los excipientes se distinguen de los solventes tales
como ETOH, que se utiliza para disolver fármacos en las
formulaciones. Los excipientes comprenden surfactantes no iónicos
tales como polisorbatos, que se utilizan para solubilizar fármacos
en formulaciones; conservantes tales como alcoholes de bencilo o
metilo o propilo paraben, que se utilizan para prevenir o inhibir
crecimiento microbiano; agentes de quelación; agentes de sabor y
otros adyuvantes de formulaciones terapéuticamente aceptables.
El término "vehículo viscoso" hace
referencia a un vehículo con una viscosidad en el intervalo de
aproximadamente 1.000 a 10.000.000 poises. El término incluye
materiales newtonianos y no newtonianos. Se prefieren los vehículos
con una viscosidad de aproximadamente 10.000 a 250.000 poises. Las
formulaciones de la presente invención pueden expeler uniformemente
agentes beneficiosos en suspensión en el vehículo viscoso desde
dispositivos de administración de fármacos implantables. Las
formulaciones presentan una tasa de cizallamiento a la salida de
dichos dispositivos de 1 a 1x10^{-7} segundos recíprocos.
Preferentemente una tasa de cizallamiento a la salida de 1x10^{-2}
a 1x10^{-5} segundos recíprocos.
El término "fase única" hace referencia a
un sistema homogéneo sólido, semisólido o líquido que es tanto
física como químicamente uniforme hasta el final como se determina
mediante Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El rastreo por
DSC debería mostrar un pico indicativo de una fase única.
El término "biocompatible" hace referencia
a una propiedad o característica de un vehículo viscoso para
desintegrarse o romperse, durante un periodo de tiempo prolongado,
en respuesta a un entorno biológico en el paciente, mediante uno o
más procesos de degradación físicos o químicos, por ejemplo por
acción enzimática, oxidación o reducción, hidrólisis (proteólisis),
sustitución por ejemplo intercambio de iones, o disolución mediante
solubilización, emulsión o formación de micelas, y en el que después
el material se absorbe por el cuerpo y el tejido circudante, o si no
es disipado por ello.
El término "polímero" comprende poliésteres
tales como APL (ácido poliláctico) [que presenta una viscosidad
inherente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 2,0 e.v.] y PLGA
(ácido polilácticopoliglicólico) [que presenta una viscosidad
inherente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 2,0 i.v.],
pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona (que presenta un
intervalo de peso molecular de aproximadamente 2.000 a 1.000.0000);
esteres o éteres de alcoholes insaturados tales como acetato de
vinilo, y copolímeros en bloque de polioxietileno polioxipropileno
(que presentan una viscosidad elevada a 37ºC) tales como Pluronic
105. Actualmente el polímero preferido es la
polivinilpirroli-
dona.
dona.
El término "solvente" comprende alcohol
laurílico y lactato de laurilo.
El término "surfactante" comprende ésteres
y alcoholes polihídricos tales como glicerol monolaurato, aceite de
ricino etoxilado, polisorbatos, ésteres o éteres de alcoholes
saturados tales como lactato de miristilo (Ceraphyl 50), y
copolímeros en bloque de poliexietileno poliexipropileno tales como
Piuronic. Actualmente los preferidos son glicerol monolaurato y
polisorbatos.
El término "antioxidante" hace referencia a
un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la estabilización del
agente beneficioso contra degradaciones tales como la oxidación. Los
antioxidantes comprenden, pero no se limitan a, tocoferol (vitamina
E), ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado,
hidroxitolueno butilado, y galato de propilo. Un antioxidante
preferido depende de la solubilidad y de la eficacia del
antioxidante para proteger contra la degradación o de cambios
químicos del agente beneficioso en el vehículo preferido.
Actualmente el preferido es el palmitato de ascorbilo.
Son objeto de la presente invención unos
vehículos viscosos biocompatibles no acuosos estables de fase única
capaces de mantener en suspensión unos agentes beneficiosos y
dispersar uniformemente dichos agentes a temperaturas corporales a
unas tasas de flujo bajas durante un largo periodo de tiempo. La
presente invención tiene asimismo por objeto unas formulaciones que
contienen agentes beneficiosos en suspensión uniforme en dichos
vehículos viscosos biocompatibles de fase única que son estables
durante periodos de tiempo prolongados a temperaturas
corporales.
Ejemplos de agentes beneficiosos que se pueden
formular utilizando la presente invención incluyen los péptidos y
proteínas que presentan una actividad biológica o que se pueden
utilizar para tratar una enfermedad u otro estado patológico.
Incluyen, pero no se limitan a, hormona adrenocorticotrópica,
angiotensina I y II, péptido atrial natriurético, bombesina,
bradicinina, calcitonina, cerebelina, dinorfina N, endorfina alfa y
beta, endotelina, encefalina, factor epidérmico de crecimiento,
fertirelina, péptido liberador de gonadotropina folicular, galanina,
glucagón, GLP-1, gonadorelina, gonadotropina,
goserelina, péptido liberador de hormona de crecimiento,
histrelina, hormona de crecimiento humana, insulina, interferonas,
leuprolida, LHRH, motilina, nafarelina, neurotensina, oxitocina,
relaxina, somatostatina, sustancia P, factor de necrosis de tumor,
triptorelina, vasopresina, hormona del crecimiento, factor de
crecimiento nervioso, factores de coagulación sanguínea, ribozimas y
oligonucleótidos antisentido. Se pueden utilizar asimismo análogos,
derivados, antagonistas, agonistas y sales farmacéuticamente
aceptables de los anteriores.
Los agentes beneficiosos útiles en las
formulaciones y procedimientos de la presente invención se pueden
utilizar en forma de una sal, preferentemente una sal
farmacéuticamente aceptable. Las sales útiles son conocidas por los
expertos en la materia e incluyen sales con ácidos inorgánicos,
ácidos orgánicos, bases inorgánicas, o bases orgánicas.
Para su utilización en la presente invención, se
prefieren los agentes beneficiosos que no se disuelven fácilmente en
solventes no acuosos. Un experto en la materia puede determinar
fácilmente qué compuestos serán útiles en base a su solubilidad. La
cantidad de agente beneficioso puede variar dependiendo de la
potencia del compuesto, del estado que debe tratarse, de la
solubilidad del compuesto, de la dosis y la duración de la
administración previstas. (Ver, por ejemplo, Gilman et al.,
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7ª ed. (1990) y
Remington, Pharmacological Sciences, 18ª ed. (1990)).
Se ha descubierto inesperadamente que utilizando
un vehículo viscoso biocompatible no acuoso estable de fase única
aumenta la estabilidad del agente beneficioso. Por ejemplo, tal como
se ve en las Figuras 1 y 2, se descubrió que la hormona de
crecimiento humana (hGH) era estable a 37ºC durante más de 12
semanas en formulaciones de polivinilpirrolidona/PEG; Pluronic y
glicerol monolaurato/lactato de laurilo/polivinilpirrolidona. La
Figura 1 muestra los resultados de estabilidad utilizando HPLC de
fase inversa. La Figura 2 muestra los resultados de estabilidad
utilizando cromatografía por exclusión de tamaño.
Generalmente, los vehículos viscosos
biocompatibles no acuosos estables de fase única se pueden preparar
mediante la combinación de los ingredientes secos (bajo contenido en
humedad) en un recipiente seco o bajo otras condiciones de secado y
mezclándolos a temperatura elevada, preferentemente de
aproximadamente 40 a aproximadamente 70ºC, para permitir que se
licuen. El vehículo líquido se deja enfriar a temperatura ambiente.
Se utilizó la calorimetría diferencial de barrido para verificar
que el vehículo era de fase única. El contenido en humedad final del
vehículo era de <2%.
Generalmente, las formulaciones estables de la
presente invención se pueden preparar mediante la combinación del
vehículo y el agente beneficioso bajo condiciones secas y
mezclándolos al vacío a temperatura elevada, preferentemente de
aproximadamente 40 a aproximadamente 70ºC para dispersar el agente
beneficioso uniformemente a través del vehículo. Se permite que la
formulación se enfríe a temperatura ambiente.
Se ha descubierto que el secado del agente
beneficioso seco antes de la formulación mejora la estabilidad de la
formulación.
Se ha descubierto asimismo que la adición de
antioxidantes, tales como tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de
ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butirato y galato
propilo reduce la formación de productos de degradación (por
ejemplo, intermedios químicos inestables) durante la
esterilización.
Se ha descubierto en la presente memoria que se
pueden preparar las formulaciones no acuosas estables de agentes
beneficiosos utilizando vehículos viscosos mediante la combinación
de los ingredientes para el vehículo viscoso bajo unas condiciones
secas y mezclándolos a temperatura elevada para permitir que se
licuen y formar una fase única. Una vez que se ha formado un
vehículo viscoso de fase única, se deja que el vehículo se enfríe a
temperatura ambiente. Se añade el agente beneficioso mezclándolo a
temperatura elevada al vacío para dispersarlo uniformemente en el
vehículo viscoso.
Se ha probado en la presente invención la
estabilidad de dichas formulaciones de agentes beneficiosos, por
ejemplo formulaciones de hGH, sometiéndolos a pruebas de
envejecimiento acelerado. Los resultados muestran que dichas
formulaciones permanecieron estables durante largos periodos de
tiempo.
Se ha probado en la presente invención la
estabilidad de dichas formulaciones de agentes beneficiosos, por
ejemplo la hormona de crecimiento humana y lisozima, mediante la
suspensión en una variedad de vehículos viscosos no acuosos de fase
única según la presente invención, sometiéndolos después a
envejecimiento acelerado a temperaturas elevadas. Se midió la
estabilidad de las formulaciones. Los resultados de estos estudios
demostraron que estas formulaciones son estables en condiciones que
se aproximan o superan al almacenamiento durante un año a una
temperatura de 37ºC.
Se ha probado asimismo en la presente invención
la estabilidad de las formulaciones de agentes beneficiosos
preparadas tal como se describe en el presente documento después de
2,5 megarads de irradiación gamma. Los resultados muestran que
dichas formulaciones se mantuvieron física y químicamente estables
después de dicha irradiación.
Los siguientes procedimientos se utilizaron para
realizar los estudios en los Ejemplos que siguen.
Hormona de crecimiento humana (obtenida por
ejemplo, de BresaGen Limited, Adelaida, Australia).
Se reconstituyó el agente activo en agua
desionizada. La solución que contenía el agente activo se
intercambió de tampón utilizando una membrana de Ultrafiltración
Amicon Diaflo® (corte de peso molecular 10.000).
La solución del agente activo diafiltrada se
secó por vaporización utilizando un minisecador vaporizador Yamato.
Se recogió el polvo en un recipiente recolector a través de una
trampa de ciclona. Toda la manipulación del polvo secado por
vaporización se llevó a cabo en una caja seca vaciada con nitrógeno.
El polvo generado se analizó para el tamaño de partículas y la
distribución, el contenido en humedad, el contenido en proteínas y
la estabilidad mediante cromatografía por exclusión de tamaño y de
fase inversa.
Es sabido que la conformación de algunas
proteínas se puede estabilizar mediante la adición de un azúcar (tal
como sacarosa o manitol) o un poliol (tal como etilenglicol,
glicerol, glucosa y dextrano).
Se ha descubierto en la presente invención que
los vehículos viscosos biocompatibles estables de fase única se
pueden elaborar mediante la combinación de los ingredientes y
mezclándolos a temperaturas elevadas para permitir que se licuen y
formen una fase única. Una calorimetría diferencial de barrido
mostró un pico, indicativo de una fase única.
La mezcla se completó al vacío para extraer las
burbujas de aire atrapadas producidas por los polvos. El mezclador
fue un mezclador de hoja de doble hélice (D.I.T.) que funciona a una
velocidad de aproximadamente 40 rpm. Se pueden utilizar velocidades
superiores pero no son necesarias.
Si se elabora un vehículo viscoso de tres
componentes, la porción de solvente del vehículo se añade al
recipiente de calentamiento del mezclador primero, seguido del
surfactante. El polímero se añadió al final y se mezclaron los
ingredientes hasta que se obtuvo una solución (fase única). Se
aplicó vacío durante la mezcla para extraer las burbujas de aire. La
solución se dispensó del recipiente todavía a temperatura elevada y
se dejó enfriar a temperatura ambiente. Al enfriarse, el vehículo
presentaba una viscosidad aumentada. Utilizando el mismo
procedimiento se elaboraron geles de dos componentes y de un único
componente.
Para preparar la formulación, se calentó el
vehículo viscoso de fase única y a continuación se mezcló al vacío
con una cantidad pesada del agente beneficioso. El agente
beneficioso y el vehículo viscoso de fase única se mezclaron de la
misma manera mientras se elaboraba el vehículo, utilizando un
mezclador de hoja de doble hélice (u otro mezclador similar). La
velocidad de la mezcla se situaba entre 40 y 120 rpm durante
aproximadamente 15 minutos o hasta que se obtuvo una dispersión
uniforme. La mezcla resultante se extrajo del mezclador, se selló en
un recipiente seco y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Se rellenaron los depósitos de los dispositivos
de administración de fármacos implantables con la formulación de hGH
apropiada. La formulación se rellenó en unos depósitos de titanio
con un tapón polímero bloqueando cada extremo. Después se selló el
depósito rellenado en una bolsa de poifoil y se colocó en un horno
de prueba de estabilidad. Debería destacarse que las formulaciones
en los depósitos de dichos dispositivos están completamente aisladas
del entorno exterior.
Se probaron todas las muestras estables de hGH
para el contenido en proteínas y para la estabilidad química
mediante cromatografía de fase inversa (RP-HPLC).
Los análisis se realizaron con un sistema Hewlett Packard
HP-1090 con un automuestreo refrigerado (4ºC). Las
condiciones cromatográficas utilizadas se describen a
continuación.
| Descripción | Parámetro | ||
| Columna | J.T. Baker-C18, 4,6x250 mm | ||
| Velocidad del Flujo | 1,0 ml/min | ||
| Detección | 214 nm | ||
| Fase Móvil | A: 0,1% TFA en agua | ||
| B: 0,1% TFA en acetonitrilo | |||
| Gradiente | Tiempo | %A | %B |
| 0 \; | 65 | 35 | |
| 5 \; | 50 | 50 | |
| 45 | 35 | 65 | |
| 50 | 30 | 70 | |
| 55 | 65 | 35 |
Se preparó una solución estándar de referencia
de hGH y se calculó su contenido en proteínas mediante la medición
de la absorción a 280 nm. Se analizaron por duplicado las tres
diluciones de dicha solución, que representan el 80%, el 100% y el
120% de la concentración esperada de hGH en las muestras al
principio y al final de cada análisis para calcular el contenido
total en proteínas de las muestras.
Se probaron todas las muestras de hGH estables
para el contenido en proteínas y para los productos de degradación
de alto peso molecular mediante cromatografía por exclusión de
tamaño. Los análisis se realizaron en un sistema Hewlett Packard
HP-1090 con un sistema de automuestreo refrigerado
(4ºC). Las condiciones cromatográficas utilizadas se describen a
continuación.
| Descripción | Parámetro |
| Columna | TSK-2000SWXL |
| Velocidad de Flujo | 0,5 ml/min |
| Detección | 214 nm |
| Fase Móvil | fosfato sódico 25 mM, cloruro sódico100 mM, pH 7,0 |
Se preparó una solución estándar de referencia
de hGH y se calculó su contenido en proteínas mediante la medición
de la absorción a 280 nm. Se analizaron por duplicado las tres
diluciones de dicha solución, que representan el 80%, el 100% y el
120% de la concentración esperada de hGH en las muestras al
principio y al final de cada análisis para calcular el contenido
total en proteínas de las muestras. La cantidad de productos de
degradación de alto peso molecular se calculó mediante la
normalización del área.
La presente invención se ilustra a partir de los
siguientes ejemplos no limitativos del alcance de la presente
invención.
Los vehículos viscosos no acuosos de fase única
se pueden preparar tal como sigue y son representados en la tabla a
continuación.
A. Se disolvió glicerol monolaurato (Danisco
Ingredients, New Century, Kansas) (25 g) en lactato de laurilo (35
g) (ISP Van Dyk Inc, Belleville, NJ) a una temperatura de 65ºC. Se
añadió polivinilpirrolidona C30 (40 g) (BASF, Mount Olive, NJ) y la
mezcla se batió a aproximadamente 40 rpm en un mezclador de hoja de
doble hélice (D.I.T.) hasta que se consiguió una fase única. Se
extrajeron las burbujas de aire atrapadas mediante la aplicación de
vacío a la cámara de mezclado. El vehículo de fase única se extrajo
del mezclador y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
B. Se disolvió glicerol monolaurato (Danisco
Ingredients, New Century, Kansas) (25 g) en lactato de laurilo (35
g) (ISP Van Dyk Inc, Belleville, NJ) a una temperatura de 65ºC. Se
añadió polivinilpirrolidona C17 (40 g) (BASF, Mount Olive, NJ) y la
mezcla se batió a aproximadamente 40 rpm en un mezclador de hoja de
doble hélice (D.I.T.) hasta que se consiguió una fase única. Se
extrajeron las burbujas de aire atrapadas mediante la aplicación de
vacío a la cámara de mezclado. El vehículo de fase única se extrajo
del mezclador y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
C. Se disolvió polivinilpirrolidona C30 (50 g)
(BASF, Mount Olive, NJ) en polietilenglicol 400 (50 g) (Union
Carbide) a aproximadamente 65ºC hasta que se formó una solución de
fase única. El vehículo de fase única se extrajo del mezclador y se
dejó enfriar a temperatura ambiente.
D. Se disolvió polivinilpirrolidona C17 (50 g)
(BASF, Mount Olive, NJ) en polietilenglicol 400 (Union Carbide) (50
g) a aproximadamente 65ºC hasta que se formó una solución de fase
única. El vehículo de fase única se extrajo del mezclador y se dejó
enfriar a temperatura ambiente.
E. Se disolvió polivinilpirrolidona C17 (50 g)
(BASF, Mount Olive, NJ) en aceite de ricino (50 g) (Spectrum,
Gardena, CA) a aproximadamente 65ºC hasta que se formó una solución
de fase única. El vehículo de fase única se extrajo del mezclador y
se dejó enfriar a temperatura ambiente.
F. Se disolvió polivinilpirrolidona C17 (50 g)
(BASF, Mount Olive, NJ) en ácido octanóico (50 g) (Spectrum,
Gardena, CA) a aproximadamente 65ºC hasta que se formó una solución
de fase única. El vehículo de fase única se extrajo del mezclador y
se dejó enfriar a temperatura ambiente.
G. Se disolvió polivinilpirrolidona C17 (50 g)
(BASF, Mount Olive, NJ) en ácido oléico (Spectrum, Gardena, CA) (50
g) a aproximadamente 65ºC hasta que se formó una solución de fase
única. El vehículo de fase única se extrajo del mezclador y se dejó
enfriar a temperatura ambiente.
H. Se disolvió polivinilpirrolidona C17 (35%)
(BASF, Mount Olive, NJ) en glicerina (65%) (Baker, NJ) a
aproximadamente 65ºC hasta que se formó una solución de fase única.
El vehículo de fase única se extrajo del mezclador y se dejó enfriar
a temperatura ambiente.
I. Se disolvió cremephor EL (5%) (aceite de
ricino etoxilado) (BASF, Mount Olive, NJ) en aceite de ricino (70%),
(Spectrum, Gardena, CA) y se añadió polivinilopirrolidona C17 (25%)
(BASF, Mount Olive, NJ) y se disolvió mezclando a aproximadamente
40 rpm para formar un vehículo de fase única. El vehículo de fase
única se extrajo del mezclador y se dejó enfriar a temperatura
ambiente.
J. Se calentó piurónico 105 (BASF, Mount Olive,
NJ) a aproximadamente 65ºC mediante mezcla hasta que se fundió. El
vehículo de fase única se extrajo del mezclador y se dejó enfriar a
temperatura ambiente.
| Polímero | Componente surfactante | Solvente | Proporción | Viscosidad a una Tasa de | |
| cizallamiento baja (Poise) | |||||
| PVP | GML | LL | 53:5:42 | 25.000 | |
| PVP | GML | LL | 55:10:35 | 50.000 | |
| PVP | GML | LL | 50:15:35 | 7.000 | |
| PVP | --- | LA | 60:40 | ||
| PVP | cerafilo 50 | LA | 60:10:30 | ||
| PVP | --- | ácido oleico | 50:50 | 30.000 | |
| PVP | --- | ácido octanoico | 55:45 | 7.000 | |
| PVP | polisorbato 80 | --- | 50:50 | ||
| PVP | --- | PEG 400 | 50:50 | ||
| PVP | aceite de ricino | --- | 50:50 | ||
| --- | pluronico 105 | --- | 100 | 1.000.000 | |
| PVP | --- | glicerina | 50:50 | 5.000 | |
| en la que: | |||||
| \hskip0,5cm GML: glicerol monolaurato | |||||
| \hskip0,5cm LL: lactato de laurilo | |||||
| \hskip0,5cm PVP: polivinilpirrolidona C30 | |||||
| \hskip0,5cm LA: alcohol laurílico | |||||
| \hskip0,5cm PEG: polietilenglicol 400. |
Se reconstituyó la hGH liofilizada (BresaGen
Limited, Adelaida, Australia) en 150 ml de agua desionizada. Dicha
solución de partida contenía 1050 mg de hGH. Se realizó el
intercambio de tampón utilizando una membrana de Ultrafiltración
Amicon Diaflo® (corte de peso molecular 10.000). La célula de
ultrafiltración se conectó a una depósito auxiliar que contenía
tampón fosfato a 5 mM (pH7). El volumen del fluido de la célula, así
como la concentración de hGH, permaneció constante mientras los
excipientes eran sustituidos por el tampón de fosfato.
La solución de proteína diafiltrada
(concentración de proteína en la solución de aproximadamente el 2%)
se secó por vaporación utilizando un minisecador por vaporización
Yamato. Las constantes del secador por vaporización fueron tal como
se muestra a continuación: presión de aspiración ajustada
constantemente a 1,3 kg/cm^{2}, temperatura al inicio 120ºC,
velocidad de flujo de la solución 2,5 (aproximadamente 3 ml/min).
Se recogió el polvo en un recipiente de recolección a través de una
trampa de ciclona. Toda la manipulación del polvo secado por
vaporización se realizó en una caja seca vaciada con nitrógeno (%
RH: 1-4%). El contenido de agua de los vehículos en
suspensión se muestra en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Vehículo | Contenido de agua del | Contenido de agua del |
| vehículo a T0% p/p | vehículo en 12 semanas | |
| A 37ºC %p/p | ||
| Plurónico 105 | 0,25 | 0,4 |
| GML/LL/PVP | 1,5 | 1,3 |
| PVP/PEG | 2,0 | 2,0 |
| En la que: | ||
| \hskip0,5cm GML: glicerol monolaurato | ||
| \hskip0,5cm LL: lactato de laurilo | ||
| \hskip0,5cm PVP: polivinilpirrolidona C30 | ||
| \hskip0,5cm PEG: polietilenglicol 400 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesó una porción (9 g) del vehículo viscoso
de fase única y se calentó a 60ºC. Se añadió la hGH (1 g) (BresaGen
Limited, Adelaide, Australia) al vehículo y se mezcló durante 15
minutos. La mezcla se completó al vacío para extraer las burbujas de
aire añadidas por el polvo.
Se pesaron aproximadamente 10 mg del polvo hGH
secado por vaporización (el contenido de hGH en el polvo se volvió a
calcular sobre la base de los contenidos de agua y sal determinados)
y se mezclaron con 100 \mul del vehículo a 55-65ºC
(3 muestras para cada vehículo). Se tuvo un cuidado especial durante
la mezcla del polvo en el vehículo de suspensión para conseguir la
máxima dispersión uniforme de las partículas en el vehículo. Todas
las etapas se realizaron en un recipiente seco.
La suspensión resultante se disolvió con 10 ml
de tampón de tasa de liberación y se analizaron cromatografía por
exclusión de tamaño y de fase inversa. Se utilizó un polvo de hGH
secado por vaporización como control.
| Tiempo | Secado por | Suspensión | Suspensión | Suspensión |
| Semanas | vaporización | PVP/PEG 400 | GML/LL/PVP | Pluronic 105 |
| -80ºC % LS | % LS | % LS | % LS | |
| 0 | 96\pm1 | 88\pm6 | 92\pm2 | 87\pm7 |
| 1 | 99\pm8 | 81\pm2 | 94\pm3 | 93\pm3 |
| 2 | 99\pm3 | 83\pm1 | 97\pm1 | 94\pm1 |
| 3 | 97\pm1 | 84\pm2 | 95\pm2 | 95\pm3 |
| 4 | 95\pm2 | 82\pm8 | 94\pm4 | 93\pm5 |
| 7 | 95\pm4 | 76\pm3 | 93\pm4 | 88\pm2 |
| 12 | 97\pm4 | 79\pm3 | 97\pm1 | 95\pm6 |
Cada punto de datos representa la media \pm la
desviación estándar relativa de tres muestras individuales tomadas
de tres viales separados.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Secado por | Suspensión | Suspensión | Suspensión |
| Semanas | vaporización | PVP/PEG 400 | GML/LL/PVP | Pluronic 105 |
| -80ºC % LS | % LS | % LS | % LS | |
| 0 | 104\pm1 | 99\pm3 | 99\pm2 | 89\pm7 |
| 1 | 104\pm8 | 78\pm2 | 98\pm3 | 96\pm6 |
| 2 | 104\pm4 | 73\pm3 | 95\pm1 | 96\pm1 |
| 3 | 104\pm2 | 78\pm4 | 97\pm3 | 97\pm4 |
| 4 | 100\pm2 | 74\pm10 | 93\pm4 | 96\pm4 |
| 7 | 108\pm5 | 72\pm4 | 96\pm2 | 94\pm2 |
| 9 | 102\pm3 | 66\pm3 | 92\pm3 | 93\pm2 |
| 12 | 101\pm2 | 66\pm1 | 89\pm2 | 92\pm5 |
Cada punto de datos representa la media \pm la
desviación estándar relativa de tres muestras individuales tomadas
de tres viales separados.
Los sistemas de depósitos de titanio o
dispositivos de liberación de fármacos implantables se ensamblaron
con un motor osmótico, un pistón y una membrana controladora de la
velocidad. Los depósitos se rellenaron con la cantidad apropiada de
de la formulación del vehículo viscoso y se taparon con un tapón de
flujo. Los sistemas se pusieron en un baño caliente a 37ºC y se
permitió la liberación de formulación durante un periodo de tiempo
prolongado. Se tomaron muestras del material liberado dos veces por
semana. Los ensayos del material liberado se completaron utilizando
HPLC de fase inversa. Las concentraciones resultantes de agente
beneficioso de cada sistema se transformaron a cantidades liberadas
por día. Se descubrió que el agente beneficioso presentaba una
liberación del sistema de liberación de fármacos implantables de
orden cero. Tal como se muestra en la figura 3 hasta la figura
8.
Se prepararon las formulaciones de hGH al 10%
p/p en vehículo tal como se ha descrito anteriormente y se colocaron
en viales. Las formulaciones se sometieron a envejecimiento
acelerado mediante su almacenamiento a temperaturas elevadas y en
tiempos que se muestran en la tabla siguiente en un horno de
temperatura controlada.
| Vehículo | Tiempo (horas) | Temperatura | % LS por SEC | % LS por RP-HPLC |
| Pluronic 105 | 0 | 50ºC | 98\pm3 | 101\pm3 |
| Pluronic 105 | 1 | 50ºC | 98\pm3 | 101\pm4 |
| Pluronic 105 | 2 | 50ºC | 100\pm1 | 102\pm3 |
| Pluronic 105 | 4 | 50ºC | 101\pm3 | 105\pm3 |
| GML/LL/PVP | 0 | 65ºC | 99\pm3 | 101\pm3 |
| GML/LL/PVP | 1 | 65ºC | 93\pm6 | 97\pm6 |
| GML/LL/PVP | 2 | 65ºC | 91\pm5 | 95\pm5 |
| GML/LL/PVP | 4 | 65ºC | 95\pm3 | 98\pm3 |
Cada punto de datos representa la media \pm la
desviación estándar relativa de tres muestras individuales tomadas
de tres viales separados.
Los resultados, presentados en la tabla
siguiente, demuestran que estas formulaciones fueron capaces de
mantener la estabilidad de hGH en cada caso. En cada caso se retuvo
por lo menos un 70% de hGH.
\vskip1.000000\baselineskip
| Vehículo | % LS por RP-HPLC | % LS por HPLC por |
| exclusión de tamaño | ||
| PVP/PEG 400 | 99\pm3% | 88\pm6% |
| GML/LL/PVP | 99\pm2% | 92\pm2% |
| Pluronic 105 | 89\pm7% | 87\pm7% |
Cada punto de datos representa la media \pm la
desviación estándar relativa de tres muestras individuales tomadas
de tres viales separados.
% LS o %
concentración de trazador = (contenido proteico medido + contenido
proteico teórico) x
100%
Las modificaciones de modos descritos
anteriormente de poner en práctica las distintas formas de
realización de la presente invención resultarán evidentes para los
expertos en la materia siguiendo las enseñanzas de la presente
invención tal como se describen en la presente memoria. Los ejemplos
descritos anteriormente no son limitativos sino únicamente
ejemplificativos de la presente invención, cuyo alcance se define
mediante las reivindicaciones siguientes.
Claims (24)
1. Formulación de un agente beneficioso que
comprende por lo menos un agente beneficioso en suspensión en un
vehículo viscoso biocompatible no acuoso de fase única capaz de
mantener en suspensión el agente beneficioso y de dispensar el
agente beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado a
temperatura corporal, comprendiendo dicho vehículo un solvente, un
surfactante y un polímero, en la que el solvente, el surfactante y
el polímero no son los mismos, el solvente es alcohol laurílico o
lactato de laurilo, el surfactante se selecciona de entre el grupo
constituido por ésteres de alcoholes polihídricos, aceite de ricino
etoxilado, polisorbatos, ésteres o éteres de alcoholes saturados y
copolímeros en bloque de poliexietileno poliexipropileno, y el
polímero se selecciona de entre el grupo constituido por
poliésteres, pirrolidonas, ésteres o éteres de alcoholes
insaturados, y copolímeros en bloque de poliexietileno
poliexipropileno.
2. Formulación de un agente beneficioso según
la reivindicación 1, en la que el vehículo se formula para
proporcionar una formulación de un agente beneficioso que se puede
administrar desde un sistema de administración con una tasa de
cizallamiento de salida de entre sustancialmente 1 y 1 x 10^{-7}
segundos recíprocos.
3. Formulación según las reivindicaciones 1 ó
2, en la que dicha formulación es estable a temperatura corporal
durante periodos de tiempo prolongados.
4. Formulación según las reivindicaciones 1, 2
ó 3, que comprende por lo menos sustancialmente 0,1% (p/p) del
agente beneficioso.
5. Formulación según la reivindicación 4, que
comprende por lo menos sustancialmente 10% (p/p) del agente
beneficioso.
6. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho agente beneficioso se
selecciona de entre el grupo constituido por péptido, proteína,
nucleótido, hormona, virus o anticuerpo.
7. Formulación según la reivindicación 6, en la
que dicho agente beneficioso es una proteína.
8. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que es estable a 65ºC durante por lo menos
sustancialmente 2 meses.
9. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que es estable a 37ºC durante por lo menos
sustancialmente 3 meses.
10. Formulación según la reivindicación 9, que
es estable a 37ºC durante por lo menos sustancialmente un año.
11. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que se adapta para su utilización en un
dispositivo de administración de fármacos implantable.
12. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente beneficioso se ha
secado hasta un bajo contenido de humedad antes de incorporarlo a
dicha formulación.
13. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que es estable después de la
esterilización.
14. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la viscosidad del vehículo se
sitúa entre sustancialmente 1.000 y sustancialmente 10.000.000
poises.
15. Formulación según la reivindicación 14, en
la que la viscosidad del vehículo se sitúa entre sustancialmente
10.000 y sustancialmente 250.000.000 poises.
16. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que las proporciones de los
componentes están comprendidas en un intervalo de sustancialmente
30% a sustancialmente 50% para el solvente, sustancialmente 5% a
sustancialmente 20% para el surfactante y sustancialmente 5% a
sustancialmente 60% para el polímero.
17. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el surfactante se selecciona
de entre el grupo constituido por glicerol monolaureato y lactato de
miristilo.
18. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero se selecciona de
entre el grupo constituido por ácido poliláctico, ácido
polilácticopoliglicólico, polivinilpirrolidona y acetato de
polivinilo.
19. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero es
polivinilpirrolidona y el surfactante es gml.
20. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero es
polivinilpirrolidona y el surfactante es polisorbato.
21. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende un antioxidante.
22. Formulación según la reivindicación 21, en
la que dicho antioxidante se selecciona de entre el grupo
constituido por tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo,
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y galato de
propilo.
23. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en la que el agente beneficioso es la
hormona de crecimiento humana.
24. Método para la preparación de una
formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que
comprende combinar el vehículo viscoso de fase única y el agente
beneficioso en condiciones secas y su mezcla al vacío a temperatura
elevada para dispersar uniformemente el agente beneficioso en el
vehículo y permitir que la formulación se enfríe a temperatura
ambiente.
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