KR100858856B1 - 안정한 비수성 단일상 점성 비히클 및 그 비히클을이용하는 제형물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정한 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클, 및 상기 비히클을 이용하는 제형물에 관한 것이다. 본 제형물은 비히클 내에 균일하게 현탁된 하나 이상의 유효 성분을 함유한다. 본 제형물은 장시간 동안 저온 내지 체온 범위의 온도에서 저장될 수 있다. 본 제형물은 초 당 약 1 내지 1 ×10-7 의 배출 전단 속도로 약물 수송 시스템으로부터 균일하게 수송될 수 있다.

Description

안정한 비수성 단일상 점성 비히클 및 그 비히클을 이용하는 제형물 {STABLE NON-AQUEOUS SINGLE PHASE VISCOUS VEHICLES AND FORMULATIONS UTILIZING SUCH VEHICLES}
본 발명은 유효 성분을 현탁시켜, 그 제제를 낮은 유속으로 균일하게 분배할 수 있는 안정한 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클 (vehicle), 및 더욱 특히 안정한 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클 내의 안정한 균일하게 혼합된 유효 성분의 제형물에 관한 것이다.
참조 문헌
하기 참조 문헌들은 명세서의 관련 부분에서 괄호 ([]) 안의 숫자에 의해 언급된다.
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24. U.S. 특허 4,594,108
25. U.S. 특허 5,300,302
26. U.S. 특허 4,588,614
27. U.S. 특허 4,310,516
28. U.S. 특허 5,635,213
29. EP 379,147
여기에 단백질로서 총괄적으로 언급되는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 기타 단백성 물질 (예. 바이러스, 항체) 은 본 발명, 질환의 치료 및 진단에서 약제학적 제제로서 커다란 유용성을 갖는다. 단백질은 수성 환경에서 자연적으로 활성이고, 이에 단백질의 바람직한 제형물은 수용액이었다. 그러나, 단백질은 수용액 내에서 단지 한계 내에서만 안정하다. 따라서, 단백질 약제학적 제제는 종종 주위 조건 하에서 짧은 저장 기간을 갖거나, 냉장을 필요로 한다. 또한, 많은 단백질들은 수용액에서 단지 제한된 용해성을 갖는다. 이들은 고농도에서 가용성인 경우조차, 응집 및 침전하는 경향이 있다.
단백질은 쉽게 분해될 수 있으므로, 상기 화합물을 수송하기 위한 표준 방법은 일일 주입이었다. 단백질은 아스파라긴 및 글루타민의 탈아민화; 메티오닌, 및 더 적은 정도로, 트립토판, 티로신 및 히스티딘의 산화; 펩티드 결합의 가수분해; 디술피드 상호교환; 및 키랄 아미노산 잔기 [1-7] 의 라세미화를 포함한 많은 메카니즘을 거쳐 분해될 수 있다. 물은 이러한 거의 모든 상기 분해 경로의 반응물이다. 또한, 물은 가소제로서 작용하여; 단백질의 펴짐 (unfolding)및 비가역적 응집을 촉진한다. 물은 거의 모든 단백질 분해 경로에 참가하므로, 수성 단백질 용액이 건조 분말로 환원되는 것은 단백질 약제학적 제제의 안정성을 증강시키는 대안적인 제형화 방법론을 제공한다.
단백질을 안정화시키기 위한 한 가지 접근법은 냉동 건조, 분무 건조, 동결 건조 및 탈수 건조를 포함하는, 다양한 기술을 사용하여 이들을 건조시키는 것이다. 건조된 단백질은 그 사용이 필요할 때까지 건조 분말로서 저장된다.
단백질을 건조시키는 것의 중요한 결점은 종종 일종의 유동성 형태인 단백질을 사용하기를 원한다는 것이다. 유동성 형태인 단백질을 사용하려는 적용물의 두 가지 예는, 비경구 주입, 및 약물의 지속 수송을 위한 약물 수송 장치의 사용이다. 주입에 있어서, 시간이 소모되고 오염이 발생할 수 있는 부가 단계를 더하고, 잠재적으로 불안정화시키는 조건에 단백질을 노출시키면서, 건조된 단백질을 재구성하여야 한다 [7]. 약물 수송 장치에 있어서, 단백질 제형물은 체온에서 연장된 시간 동안 안정하여야 하고, 장치의 기대 수명 동안 유동성을 유지하여야 한다.
비수성 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 및 DMF 내의 단백질/펩티드의 용액 제형물은 장시간 동안 상승된 온도에서 안정한 것으로 나타났다 [8]. 그러나, 상기 용매 기재의 제형물은 많은 단백질이 상기 용매에서 낮은 용해도를 갖기 때문에 모든 단백질에 대해 사용가능하지는 않을 것이다. 제형물 내에서 단백질의 용해도가 낮아질수록, 특정량의 단백질의 수송을 위해 더 많은 용매가 사용되어야 할 것이다. 저농도 용액들이 주입하기에 유용할 수 있으나, 낮은 유속으로 장기간 수송을 위해 유용할 수 없다.
퍼플루오로데칼린 [9, 10], 메톡시플루란 [9], 수 중 고농축물 [11], 폴리에틸렌 글리콜 [12], PLGA [13, 14], 에틸렌비닐아세테이트/폴리비닐피리돈 혼합물 [15], PEG400/포비돈 [16] 을 사용하는 수송을 위해 단백질이 제형화되었다. 그러나, 상기 제형물은 장기간에 걸쳐 점성 비히클 내에 단백질의 균일한 현탁을 유지하지 않는 것으로 나타났다.
많은 생물학적 활성 화합물은 시간이 지남에 따라 수용액 내에서 분해된다. 단백질이 그 안에 용해되지 않고 현탁되는 담체는, 종종 향상된 화학적 안정성을 제공할 수 있다. 또한, 제제가 목적하는 비히클 내에서 낮은 용해도를 나타내는 경우, 담체 내에 유효 성분을 현탁시키는 것이 유리할 수 있다. 그러나, 현탁된 유효 성분의 침강 및 응집으로 인해, 현탁액은 물리적 안정성이 불량할 수 있다. 비수성 담체의 문제는 활성 화합물의 농도가 증가하는 경우, 악화되는 경향이 있다.
비경구 서방성 제형물을 수득하기 위해 지질 비히클 내에 분말 단백질 또는 펩티드를 분산시키는 것이 연구되어 왔다 [17-21]. 사용되는 비히클은 암모늄 지방산 에스테르, 예컨대 알루미늄 스테아레이트 (모노-, 디- 또는 트리-) 또는 폴리글리세롤 에스테로로 겔화된 다양한 식물성 (참깨, 대두, 땅콩 등) 또는 합성 오일 (예. Miglyol) 중 하나였다. 비록 이론적으로는 상기 비히클이 용액 변성을 방해하고, 약물의 수성 화학적 분해를 방지할 수 있으나, 비히클 그 자체는 고온에서 불안정하다. 체온에서 액체 식물성 오일의 저장은 반응성 종 (species), 예컨대 유리 지방산 및 과산화물을 형성한다 (이 과정은 일부 이식형 장치로부터 침출될 수 있는 미량의 다양한 금속 이온, 예컨대 구리 또는 철의 존재에 의해 가속화됨). 상기 과산화물은 단백질 안정성에 역효과를 가져올 뿐만 아니라 [22], 예컨대 인간 또는 동물의 중추 신경계에 직접 수송되는 경우 독성일 수 있다.
약물의 지속 수송은 많은 이점을 갖는다. 이식형 장치의 사용은 수송 장치가 조작이 방지되어 있으므로, 환자의 복약 이행을 보장한다. 일일 주입보다는 장치의 1 회 삽입으로, 데포 주입과 비교하여, 주입부 자극이 감소하고, 시행자들의 직업적 위험이 감소하고, 반복된 주입에 대한 설비의 비용의 감소를 통해 비용 효과가 향상되고, 폐기물 처분의 위험이 감소하고, 제어 방출을 통한 효능이 증강된다. 다양한 약물 또는 기타 유효 성분의 지속 수송을 위한 이식형 장치의 사용은 당업계에 주지되어 있다. 전형적인 장치는, 예컨대 US 특허 제 5,034,229 호; 제 5,057,318 호; 제 5,110,596 호; 및 제 5,782,396 호에 기재되어 있다. 상기 특허의 각각의 개시물은 참조로 여기 포함되어 있다.
약물 수송 이식물에 있어서, 1 년 이하의 투여 기간은 특이하지 않다. 낮은 치료 수송 속도를 갖는 유효 성분은 이식물에 사용하기에 주요한 후보이다. 장치가 이식되거나 저장되는 경우, 액체 제형물 내의 유효 성분의 침강이 발생할 수 있다. 이러한 불균질성은 분배된 유효 성분의 농도에 역효과를 미칠 수 있다. 이식된 유효 성분 저장기 (reservoir) 의 크기는 이 문제를 복잡하게 한다. 이식물 저장기는 일반적으로는 약 25 - 250 ㎕ 이나, 25 ml 이하일 수 있다.
점성 제형물은 사용시 약물과 혼합되는 2 개의 별도의 성분 [23], 수성 조성물에 첨가되는 증점제 [24], 수성 약물 용액에 첨가되는 겔화제 [25], 다공성 직물 시트 물질 [26], 유성 물질을 가진 증점제 [27], 제한된 용해도를 갖는 약물용 점성 수성 담체 [28], 및 압출성 탄성 겔 [29] 을 사용하여 제조되어 왔다. 그러나, 상기 제형물은 사용시 혼합되고, 수성 성분을 함유하고, 시트 매트릭스를 사용하거나, 국소, 경구, 또는 십이지장내로 수송된다.
제형물의 안정성은 활성 성분을 냉동 건조, 동결 건조 또는 분무 건조시킴으로써 증강될 수 있다. 활성 성분의 건조 공정은 수용액 내에서 비교적 불안정한 화합물이 가공되고, 투여 용기 내에 충전되고, 온도 상승 없이 건조된 후, 비교적 안정성 문제가 거의 없는 건조 상태로 저장될 수 있는, 또다른 이점을 포함한다.
약제학적 제형물, 특히 비경구 제품은 최종 용기 내에 밀봉된 후, 그리고 충전 및 밀봉이 완결된 후 가능한 한 단시간 내에 멸균되어야 한다 (예컨대, [Remington, Pharmaceutical Sciences, 제 15 개정 (1975)] 참조). 멸균 기술의 예로는 가열 또는 건조-가열, 방부 및 이온화 조사를 들 수 있다. 멸균 제품을 제조하기 위해 상기 멸균 절차의 조합이 사용될 수도 있다.
단백질의 장기간 수송을 가능하게 하기 위해서는 연장된 시간에 걸쳐 체온에서 안정한 단백질 조성물을 신체에 수송하는 것이 가능하게 하는 것이 필요하다. 유효 농도의 단백질의 수송을 가능하게 하는 것이 필요하다. 단백질을 균질하게 현탁시키고, 연장된 시간에 걸쳐 체온에서 및 낮은 유속으로, 상기 제제를 분배할 수 있는 신규 비수성 제형물에 대한 필요가 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 단백질과 함께 균일한 현탁액을 형성할 수 있는 안정한 단일상 비수성 생체적합성 점성 비히클을 제공한다. 점성 비히클의 성분은 중합체, 계면 활성제 및 용매 중 2개 이상으로 구성된다. 성분의 비는 성분의 분자량 및 최종 비히클의 목적하는 점도에 따라 변화할 것이다. 현재, 바람직한 성분비는 중합체 약 5 중량% 내지 약 60 중량%; 용매 약 30 중량% 내지 약 50 중량%; 및 계면 활성제 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명은 또한 유효 성분이 안정한 단일상 비수성 생체적합성 점성 비히클 내에 균일하게 현탁된 안정한 제형물을 제공한다. 특히, 유효 성분은 유효 성분의 포텐시 (potency) 에 따라 약 0.1 % 이상의 농도에서 점성 비히클 내에서 제형화된다. 상기 안정한 제형물은 장시간 (1 개월 내지 1 년 이상) 동안 저온 내지 체온 (약 37 ℃) 의 범위에서, 유효 성분에 적절한 온도에서 저장될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 제형물은 유효 성분의 포텐시, 치료 기간, 및 약물 수송 시스템에 대한 방출 속도에 따라, 유효 성분 약 0.1 내지 50 % (w/w) 를 함유한다.
상기 제형물은 특히 체온, 바람직하게는 약 37 ℃ 에서 유효 성분의 장기간 수송 (예. 1 내지 12 개월 이상) 을 위한 이식형 수송 장치에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 약 6 개월 수송 기간 동안 약 0.3 내지 100 ㎕/일, 바람직하게는 약 0.3 내지 4 ㎕/일, 및 바람직하게는 약 3 개월 수송 기간 동안 5 내지 8 ㎕/일의 낮은 수송 속도로 단백질의 장기간 수송을 가능하게 하기 위해, 연장된 시간에 걸쳐 신체로의 상기 단백질의 수송을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 단일상 점성 비히클 내의 유효 성분의 안정한 비수성 생체적합성 제형물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 제형물은 유효 성분의 포텐시, 치료 기간, 및 수송 시스템으로부터의 방출 속도에 따라, 유효 성분 약 0.1 내지 50 % (w/w) 를 함유한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분의 투여에 의해 완화될 수 있는 상태로 고통받는 대상자의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 단일상 점성 비히클에 균일하게 현탁된 하나 이상의 유효 성분을 함유하는 안정한 비수성 제형물 유효량을 대상자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 유효 성분을 함유하는 비수성 단일상 점성 비히클이 장시간 동안 넓은 온도 범위에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 안정하다는 것이다. 점성 비히클 내의 유효 성분은 또한 장시간 동안 넓은 온도 범위에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 안정하다. 따라서, 상기 제형물은 장시간 동안 실온 미만, 실온, 또는 실온 초과의 온도에서 수송 및 저장될 수 있다는 점에서 유리하다. 이들은 또한 제형물이 연장된 시간 동안 체온에서 안정해야 하는 이식형 수송 장치 내에서 사용하기에 적절하다.
본 발명의 제형물은 또한 이식형 약물 수송 시스템으로부터 수송되는 경우 안정하게 유지된다. 유효 성분은 연장된 시간에 걸쳐 매우 낮은 유속으로 이식형 약물 수송 시스템으로부터 수송되는 경우 0 차 방출 속도를 나타내는 것으로 나타났다.
도 1 은 역상 HPLC 에 의해 37 ℃ 에서 측정한 본 발명의 hGH 제형물의 안정성을 나타낸다.
도 2 는 크기별 배제 크로마토그래피에 의해 37 ℃ 에서 측정한 본 발명의 hGH 제형물의 안정성을 나타낸다.
도 3 은 본 발명의 제형물 중 10 % (w/w) 분무 건조 리소자임의 평균 방출 속도 (㎍/일) 를 나타낸다.
도 4 는 글리세롤 모노라우레이트/라우릴 락테이트/폴리비닐피롤리돈 비히클 중 10 % (w/w) 분무 건조 리소자임의 평균 방출 속도 (㎍/일) 를 나타낸다.
도 5 는 라우릴 알콜/폴리비닐피롤리돈 비히클 중 10 % 리소자임의 평균 방출 속도 (㎍/일) 를 나타낸다.
도 6 은 글리세롤 모노라우레이트/라우릴 락테이트/폴리비닐피롤리돈 비히클 중 25 % 리소자임의 평균 방출 속도 (㎍/일) 를 나타낸다.
도 7 은 글리세롤 모노라우레이트/라우릴 락테이트/폴리비닐피롤리돈 비히클 중 33 % 리소자임의 평균 방출 속도 (㎍/일) 를 나타낸다.
도 8 은 글리세롤 모노라우레이트/라우릴 락테이트/폴리비닐피롤리돈 비히클 중 45 % 리소자임의 평균 방출 속도 (㎍/일) 를 나타낸다.
본 발명은 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클 내에 유효 성분을 균일하게 현탁한 것이 낮은 유속으로 연장된 시간에 걸쳐 체온에서 수송될 수 있는 안정한 제형물이 되는 예상치 않은 발견을 이끌어 내었다. 부형제를 함유할 수 있거나 함유할 수 없는 완충 수용액 또는 비수용액인 유효 성분의 사전 공지된 제형물은, 제형물의 허용불가능량의 응집 또는 분해를 나타내지 않으면서 연장된 시간에 걸쳐 낮은 유속으로 체온에서 균일하게 분배될 수 있는 제형물을 제공하지 않는다. 현재 청구된 제형물은 유효 성분을 안정화하고, 유효 성분에 적절한 온도에서 저장될 수 있다. 온도는 장시간 동안 저온 (8 ℃ 이하) 내지 체온 (약 37 ℃) 의 범위일 수 있다. 상기 제형물은 낮은 유속으로 체온, 바람직하게는 약 37 ℃ 에서의 약물의 장기간 수송 (예. 1 내지 12 개월 이상) 을 위한 이식형 수송 장치에 특히 유용하다.
표준 유효 성분 제형물은 희석 수용액 또는 비수용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 약물 안정성은 통상 하기 중 하나 이상을 변화시킴으로써 수득된다: pH, 완충제 유형, 이온 강도, 부형제 (EDTA, 아스코르브산 등). 상기 제형물에 있어서, 물을 필요로 하는 분해 경로 (가수분해, 탈아미드화, 라세미화) 는 완전하게 안정화될 수 없다. 본 발명에서, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 및/또는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 함유하는 비수성 생체적합성 단일상 점성 비히클 내에 제형화된 유효 성분은 화학적 및 물리적으로 안정한 것으로 나타났다. 제형물의 점도는 유효 성분 포텐시 및 농도를 포함하는 다수의 기준, 및 제형물이 제조되는 방법에 의존할 것이다. 제형물의 점도는 원하는 양의 유효 성분이 원하는 시간에 걸쳐 수송되도록 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 유효 성분을 균일하게 현탁시킬 수 있는 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클, 및 상기 점성 비히클 내에 균일하게 현탁된 하나 이상의 유효 성분을 함유하는 제형물로 이루어진다. 본 발명은 또한 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클 내에 균일하게 현탁된 하나 이상의 유효 성분을 함유하는 제형물로 이루어지며, 상기 제형물은 체온에서 연장된 시간 동안 안정하고, 낮은 유속으로 균일하게 상기 유효 성분을 수송할 수 있다. 이 발견은 안정한 비수성 점성 비히클이 농도, 상승된 온도 및 안정한 제형화의 기간을 포함하는 넓은 범위의 제형화 조건에서 유효 성분의 안정성을 향상시킴으로써, 그렇지 않은 경우 적합하지 않을 장기간 이식형 장치 내의 유효 성분의 수송을 가능하게 한다는 인식으로 이루어진다.
정의
여기 사용되는 하기 용어는 다음 의미를 갖는다:
"화학적 안정성" 이라는 용어는 화학적 경로, 예컨대 산화, 탈아미드화 또는 가수분해에 의해 제조된, 허용 백분율의 분해 생성물이 형성되는 것을 의미한다. 특히, 제형물은 37 ℃ 에서 2 개월 후에 약 35 % 이하의 분해 생성물이 형성된다면, 화학적으로 안정한 것으로 간주된다.
"물리적 안정성" 이라는 용어는 허용 백분율의 응집물 (예. 이량체, 삼량체 및 그 이상의 형태) 이 유효 성분에 의해 형성되는 것을 의미한다. 제형물 (점성 비히클 및 유효 성분) 에 있어서, 이 용어는 제형물이 안정성, 유동성 및 유효 성분을 균일하게 분배하는 능력을 보유하는 것을 의미한다. 특히, 제형물은 약 15 % 이하의 응집물이 37 ℃ 에서 2 개월 후에 형성된다면, 물리적으로 안정한 것으로 간주된다.
"안정한 제형물" 이라는 용어는 37 ℃ 에서 2 개월 후에 (또는 상승된 온도에서의 등가 조건) 약 65 % 이상의 화학적 및 물리적으로 안정한 유효 성분이 유지되는 것을 의미한다. 특히 바람직한 제형물은 상기 조건 하에서 약 80 % 이상의 화학적 및 물리적으로 안정한 유효 성분을 보유하는 것이다. 특히 바람직한 안정한 제형물은 멸균 조사 (예. 감마, 베타 또는 전자빔) 후 분해를 나타내지 않는 것이다.
"유효 성분" 라는 용어는 아미노산의 중합체 또는 핵산 잔류물을 포함하는, 펩티드, 단백질, 뉴클레오티드, 호르몬, 바이러스, 항체 등을 의미한다. 이러한 유효 성분은 일반적으로 물에서 분해가능하고, 일반적으로 상승된 온도에서 건조 분말로서 안정하다. 합성 제조, 천연 유도 또는 재조합 제조된 부분은 이 용어에 포함된다. 이 용어는 또한 지단백질, 및 번역 후 개질된 형태, 예컨대 글리코실화 단백질을 포함한다. 상기 중 임의의 것의 유사체, 유도체, 작동제, 길항제, 및 약제학적으로 허용가능한 염이 이 용어에 포함된다. 이 용어는 또한, D-아미노산, D- 또는 L-배열의 개질, 유도체 또는 비천연 발생 아미노산 및/또는 펩토유사 단위를 그것의 구조의 부분으로서 갖는 단백 물질 및/또는 단백질을 포함한다. 단백질이라는 용어가 본 발명에서 사용될 것이다. 이 용어는 또한 유효 성분이 고체 상태, 예컨대 분말 또는 결정질로 존재하는 것을 의미한다.
"부형제" 라는 용어는 희석제 또는 비히클로서, 또는 형태 또는 조도를 부여하기 위해 첨가되는 제형물 내의 다소 불활성인 물질을 의미한다. 부형제는 제형물 내에 약물을 용해시키기 위해 사용되는, 용매, 예컨대 ETOH 와 구별된다. 부형제는 제형물 내에 약물을 가용화시키기 위해 사용되는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 폴리소르베이트; 미생물 성장을 예방 또는 억제하기 위해 사용되는, 보존 제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 또는 프로필 파라벤; 킬레이트화제; 풍미제; 및 기타 약제학적으로 허용가능한 제형화 보조제를 포함한다.
"점성 비히클" 이라는 용어는 약 1,000 내지 10,000,000 푸아즈의 범위 내의 점도를 갖는 비히클을 의미한다. 이 용어는 뉴톤 또는 비뉴톤 물질을 포함한다. 약 10,000 내지 250,000 푸아즈의 점도를 갖는 비히클이 바람직하다. 본 발명의 제형물은 이식형 약물 수송 장치로부터 점성 비히클 내에 현탁된 유효 성분을 균일하게 방출할 수 있다. 제형물은 상기 장치의 출구에서 초 당 1 내지 1 ×10-7 의 전단 속도, 바람직하게는 초 당 1 ×10-2 내지 1 ×10-5 의 배출 전단 속도를 나타낸다.
"단일상" 이라는 용어는 시차 주사 열량계 (DSC) 에 의해 측정시 물리적 및 화학적으로 모두 균일한 고체, 반고체 또는 액체 균질 시스템을 의미한다. DSC 스캔은 단일상을 가리키는 하나의 피크를 나타내야 한다.
"생체적합성" 이라는 용어는 하나 이상의 물리적 또는 화학적 분해 공정, 예컨대 효소 작용, 산화 또는 환원, 가수분해 (단백질분해), 치환, 예컨대 이온 교환, 또는 가용화에 의한 용해, 에멀젼 또는 미셀 형성에 의해, 환자내에서 생물학적 환경에 반응하여, 장시간에 걸쳐 분해 또는 파괴되는 점성 비히클의 성질 또는 특징을 의미하고, 그 후 상기 물질은 신체 및 주위 조직에 의해 흡수되거나, 그렇지 않으면 그에 의해 소산된다.
"중합체" 라는 용어는 폴리에스테르, 예컨대 PLA (폴리락트산) [약 0.5 내지 2.0 i.v. 의 범위의 고유 점도를 가짐] 및 PLGA (폴리락틱폴리글리콜산) [약 0.5 내지 2.0 i.v. 의 범위의 고유 점도를 가짐], 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (약 2,000 내지 1,000,000 의 분자량 범위를 가짐), 불포화 알콜의 에스테르 또는 에테르, 예컨대 비닐 아세테이트, 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (37 ℃ 에서 높은 점도를 나타냄), 예컨대 Pluronic 105 를 포함한다. 일반적으로 바람직한 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다.
"용매" 라는 용어는 카르복실산 에스테르, 예컨대 라우릴 락테이트, 다가 알콜, 예컨대 글리세린, 다가 알콜의 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (약 200 내지 600 의 분자량을 가짐), 지방산, 예컨대 올레산 및 옥탄산, 오일, 예컨대 피마자유, 프로필렌 카르보네이트, 라우릴 알콜, 또는 다가 알콜의 에스테르, 예컨대 트리아세틴 아세테이트를 포함한다. 일반적으로 라우릴 락테이트가 바람직하다.
"계면 활성제" 라는 용어는 다가 알콜의 에스테르, 예컨대 글리세롤 모노라우레이트, 에톡실화 피마자유, 폴리소르베이트, 포화 알콜의 에스테르 또는 에테르, 예컨대 미리스틸 락테이트 (Ceraphyl 50), 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예컨대 Pluronic 을 포함한다. 일반적으로 글리세롤 모노라우레이트 및 폴리소르베이트가 바람직하다.
"항산화제" 라는 용어는 분해, 예컨대 산화에 대한 유효 성분의 안정화를 위한 약제학적으로 허용가능한 보조제를 의미한다. 항산화제로는 토코페롤 (비타민 E), 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 항산화제는 바람직한 비히클 내의 유효 성분의 분해 또는 화학적 변화에 대한 보호를 위해, 항산화제의 용해도 및 효능에 의존한다. 일반적으로 아스코르빌 팔미테이트가 바람직하다.
제형물의 제조
본 발명은 체온에서 유효 성분을 현탁시키고, 연장된 시간에 걸쳐 낮은 유속으로 그 유효 성분을 균일하게 분배할 수 있는 안정한 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클에 관한 것이다. 본 발명은 또한 체온에서 장시간 동안 안정한 상기 단일상 생체적합성 점성 비히클 내에 균일하게 현탁된 유효 성분을 함유하는 제형물에 관한 것이다.
본 발명을 사용하여 제형화될 수 있는 유효 성분의 예로는 생물학적 활성을 갖거나 질환 또는 기타 병리학적 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있는 펩티드 또는 단백질을 들 수 있다. 이러한 유효 성분의 예로는 부신피질 호르몬, 안지오텐신 I 및 II, 심방 나트륨배설증가 펩티드, 봄베신, 브라디키닌, 칼시토닌, 세레벨린, 디노르핀 N, 알파 및 베타 엔도르핀, 엔도텔린, 엔케팔린, 표피 성장 인자, 펄티렐린 (fertirelin), 여포 고나도트로핀 방출 펩티드, 갈라닌 (galanin), 글루카곤, GLP-1, 고나도렐린, 고나도트로핀, 고세렐린, 성장 호르몬 방출 펩티드, 히스트렐린 (histrelin), 인간 성장 호르몬, 인슐린, 인터페론, 류프롤리드, LHRH, 모틸린, 나파렐린, 뉴로텐신, 옥시토신, 릴렉신, 소마토스타틴, 물질 P, 종양 괴사 인자, 트립토렐린, 바소프레신, 성장 호르몬, 신경 성장 인자, 혈액 응고 인자, 리보자임 및 안티센스 올리고뉴크레오티드를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 제제의 유사체, 유도체, 길항제, 작동제 및 약제학적으로 허용가능한 염도 사용될 수 있다.
본 발명의 제형물 및 방법에 유용한 유효 성분은 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 유용한 염은 당업자에게 공지되어 있고, 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 염을 포함한다.
비수성 용매 내에서 즉시 용해되지 않은 유효 성분이 본 발명에 사용하기에 바람직하다. 당업자는 용해도에 근거하여 어떤 화합물이 유용할지를 쉽게 결정할 수 있다. 유효 성분의 양은 화합물의 포텐시, 치료되어야 하는 상태, 화합물의 용해도, 예상되는 용량 및 투여 기간에 따라 변화할 수 있다(예컨대, 참조로 여기 포함된 개시물인 [Gilman 등, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제 7 개정 (1990)] 및 [Remington, Pharmacological Sciences, 제 18 개정 (1990)] 참조).
예상치 않게, 안정한 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클을 사용하는 것이 유효 성분의 안정성을 증가시키는 것을 발견하였다. 예컨대, 도 1 및 2 에 나와 있는 바와 같이, 인간 성장 호르몬 (hGH) 은 폴리비닐피롤릴돈/PEG; Pluronic; 및 글리세롤 모노라우레이트/라우릴 락테이트/폴리비닐피롤리돈의 제형물 내에서 12 주에 걸쳐 37 ℃ 에서 안정한 것으로 발견되었다. 도 1 은 역상 HPLC 를 사용하여 안정성 결과를 나타낸다. 도 2 는 크기별 배제 크로마토그래피를 사용하여 안정성 결과를 나타낸다.
일반적으로, 안정한 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클은 건조한 상자 내에서 또는 기타 건조 조건 하에서 건조 (낮은 수분 함량) 성분을 조합하고, 이를 상승된 온도, 바람직하게는 약 40 내지 약 70 ℃ 에서 배합하여, 이들을 액화시킴으로서 제조될 수 있다. 액체 비히클을 실온으로 냉각시킨다. 시차 주사 열량계를 사용하여, 비히클이 단일상인 것을 입증하였다. 점성 비히클의 최종 수분 함량은 2 % 미만이었다.
일반적으로, 본 발명의 안정한 제형물은 비히클 및 유효 성분을 건조 조건 하에서 조합하고, 이들을 상승된 온도, 바람직하게는 약 40 내지 약 70 ℃ 에서 진공 하에 배합하여, 비히클의 도처에 균일하게 유효 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 제형물을 실온으로 냉각시킨다.
제형화 이전에 유효 성분을 건조시키는 것이 제형물의 안정성을 증강시키는 것을 발견하였다.
또한, 항산화제, 예컨대 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 및 프로필 갈레이트를 첨가하는 것이 멸균 중 분해 생성물 (예. 불안정한 화학적 중간체) 의 형성을 감소시키는 것을 발견하였다.
방법론
본 발명자들은 점성 비히클을 이용하는 안정한 비수성 유효 성분 제형물이 건조 조건 하에서 점성 비히클에 대한 성분을 조합하고, 이들을 상승된 온도에서 배합하여, 이들을 액화시키고 단일상을 형성함으로써 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 일단 단일상 점성 비히클이 형성되면, 비히클을 실온으로 냉각시킨다. 유효 성분을 진공 하의 상승된 온도에서 혼합하면서 첨가하여, 이를 점성 비히클 내에 균일하게 분산시킨다.
본 발명자들은 상기 유효 성분 제형물, 예컨대 hGH 의 제형물을 가속화 숙성 시험함으로써 안정성에 대해 시험하였다. 그 결과는 상기 제형물이 연장된 시간에 걸쳐 안정하게 유지되는 것을 나타내었다.
본 발명자들은 유효 성분 제형물, 예컨대 인간 성장 호르몬 및 리소자임을 본 발명에 따라 제조된 다양한 비수성 단일상 점성 비히클에 현탁시킨 후, 이를 상승된 온도에서 가속화 숙성시킴으로써 안정성에 대해 시험하였다. 제형물의 안정성이 측정되었다. 상기 연구의 결과는 상기 제형물이 37 ℃ 에서 약 1 년 또는 이를 초과하는 저장 기간 동안의 조건에서 안정한 것을 입증하였다,
본 발명자들은 또한 여기 기재된 바와 같이 제조된 유효 성분 제형물을 2.5 메가라드 (megarads) 의 감마 조사 후에 안정성에 대해 시험하였다. 그 결과 상기 제형물이 조사 후 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되는 것을 나타내었다.
방법
이하의 실시예에서 연구를 수행하기 위해 하기 방법이 사용되었다.
1. 단백질 분말의 제조
인간 성장 호르몬 (예컨대 BresaGen Limited, 아들레이드, 오스트레일리아 제조)
탈이온수 내에서 활성 제제를 재구성하였다. 활성 제제를 함유하는 용액 을 Amicon Diaflo
Figure 112001019860762-pct00001
초여과막 (분자량 차단 10,000) 을 사용하여 완충액 교환시켰다.
정용 여과된 (diafiltrated) 활성 제제 용액을 Yamato 미니-스프레이 건조기를 사용하여 분무하였다. 분말을 사이클론 트랩 (cyclone trap) 을 통해 수집 용기 내에 수집하였다. 분무 건조된 분말의 모든 조작은 질소로 사출된 건조 상자 내에서 수행하였다. 생성된 분말을 크기별 배제 및 역상 크로마토그래피에 의해 입자 크기 및 분포, 수분 함량, 단백질 함량 및 안정성에 대해 분석하였다.
일부 단백질의 입체 구조는 당 (예컨대, 수크로오스 또는 만니톨) 또는 폴리올 (예컨대, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 글루코오스 및 덱스트란) 의 첨가에 의해 안정화될 수 있는 것이 공지되어 있다.
2. 점성 비히클의 제조
본 발명자들은 성분을 조합하고, 이를 상승된 온도에서 배합하여, 액화시켜 단일상을 형성함으로써 안정한 단일상 생체적합성 점성 비히클이 제조될 수 있는 것을 발견하였다. 시차 주사 열량계 스캔은 단일상을 가리키는 단일 피크를 나타내었다. 진공 하에서 혼합을 완결하여, 분말로부터 생성된 포획된 공기 방울을 제거하였다. 믹서는 약 40 rpm 의 속도로 가동하는 이축 블레이드 믹서 (D.I.T.) 였다. 더 높은 속도가 사용될 수 있으나, 필요하지 않다.
3 개의 성분 점성 비히클이 제조되는 경우, 비히클의 용매 부분을 먼저 믹서의 가열된 보울에 첨가한 후, 계면 활성제를 첨가하였다. 마지막으로 중합체를 첨가하고, 용액 (단일상) 이 형성될 때까지 성분들을 혼합하였다. 혼합 중 진공을 적용하여, 공기 방울을 제거하였다. 상승된 온도에서 보울로부터 용액을 분배하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각시, 비히클은 증가된 점성을 나타내었다. 동일한 방법을 사용하여, 2 개 및 단일 성분 겔을 제조하였다.
3. 유효 성분 제형물의 제조
제형물을 제조하기 위해, 단일상 점성 비히클을 가열한 후, 칭량된 양의 유효 성분과 함께 진공 하에 배합하였다. 유효 성분 및 단일상 점성 비히클을 이축 블레이드 믹서 (또는 기타 유사 믹서) 를 사용하여, 비히클을 제조한 것과 동일한 방식으로 배합하였다. 혼합 속도는 약 15 분 동안 또는 균일한 분산액이 수득될 때까지 40 내지 120 rpm 이었다. 생성된 혼합물을 혼합기로부터 제거하여, 건조 용기 내에 밀봉하고, 실온으로 냉각시켰다.
4. 저장기의 제조
이식형 약물 수송 장치의 저장기 (참조로 여기 포함된 US 특허 출원 제 08/595,761 호에 개시됨) 에 적절한 hGH 제형물을 충전하였다. 제형물을 각 끝이 중합체 플러그 블록킹된 티탄 저장기에 충전하였다. 그 후, 충전된 저장기를 폴리포일 백 내에 밀봉하고, 안정성 시험 오븐에 두었다.
상기 장치의 저장기 내의 제형물이 외계로부터 완전히 고립되는 점에 주목해야 한다.
5. 역상-HPLC (RP-HPLC)
hGH 의 모든 안정성 샘플을 역상 크로마토그래피 (RP-HPLC) 에 의해 단백질 함량 및 화학적 안정성에 대해 분석하였다. 냉장된 오토샘플러 (4 ℃) 를 사용하여 Hewlett Packard HP-1090 시스템에서 분석을 수행하였다. 사용되는 크로마토그래피 조건은 하기 열거된다.
RP-HPLC 크로마토그래피의 조건
기술 파라미터
컬럼 J.T.Baker-C18, 4.6 ×250 mm
유속 10 mL/분
검출 214 nm
이동상 A: 수 중 0.1 % TFA B: 아세토니트릴 중 0.1 % TFA
구배 시간 % A % B
0 65 35
5 50 50
45 35 65
50 30 70
55 65 35
hGH 참조 기준 용액을 제조하고, 그것의 단백질 함량을 280 nm 에서의 흡광도 측정으로부터 계산하였다. 샘플 중 hGH 의 예상되는 농도의 80 %, 100 % 및 120 % 를 나타내는, 상기 용액의 3 회 희석을 각 수행의 처음과 끝에 중복하여 수행하였고, 이것을 샘플의 총 단백질 함량을 계산하기 위해 사용하였다.
6. 크기별 배제 크로마토그래피 (SEC)
hGH 의 모든 안정성 샘플을 크기별 배제 크로마토그래피에 의해 단백질 함량 및 고분자량 분해 생성물에 대해 분석하였다. 냉장된 오토샘플러 (4 ℃) 를 사용하여 Hewlett Packard HP-1090 시스템에서 분석을 수행하였다. 사용되는 크로마토그래피 조건은 하기 열거된다.
SEC 크로마토그래피의 조건
기술 파라미터
컬럼 TSK-2000SWXL
유속 0.5 ml/분
검출 214 nm
이동상 25 mM 인산나트륨, 100 mM 염화나트륨, pH 7.0
hGH 참조 기준 용액을 제조하고, 그것의 단백질 함량을 280 nm 에서의 흡광도 측정으로부터 계산하였다. 샘플 중 hGH 의 예상되는 농도의 80 %, 100 % 및 120 % 를 나타내는, 상기 용액의 3 회 희석을 각 수행의 처음과 끝에 중복하여 수행하였고, 이것을 샘플의 총 단백질 함량을 계산하기 위해 사용하였다. 고분자량 분해 생성물의 양을 면적 표준화에 의해 계산하였다.
본 발명을 설명하기 위해 하기 예를 제공하며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 구축되는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1
비수성 단일상 점성 비히클의 제조
비수성 단일상 점성 비히클은 하기와 같이 제조될 수 있고, 이는 하기 표에 나와 있다.
A. 글리세롤 모노라우레이트 (Danisco Ingredients, 뉴 센추리, 캔사스) (25 g) 를 65 ℃ 에서 라우릴 락테이트 (ISP Van Dyk Inc., 벨르빌, 뉴저지) (35 g) 에 용해시켰다. 폴리비닐피롤리돈 C30 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (40 g) 을 첨가하고, 혼합물을 단일상이 수득될 때까지 이축 블레이드 믹서 (D.I.T.) 에서 약 40 rpm 으로 배합하였다. 포획된 공기 방울을 혼합 챔버에 진공을 적용함으로써 제거하였다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
B. 글리세롤 모노라우레이트 (Danisco Ingredients, 뉴 센추리, 캔사스) (25 g) 를 65 ℃ 에서 라우릴 락테이트 (ISP Van Dyk Inc., 벨르빌, 뉴저지) (35 g) 에 용해시켰다. 폴리비닐피롤리돈 C17 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (40 g) 을 첨가하고, 혼합물을 단일상이 수득될 때까지 이축 블레이드 믹서 (D.I.T.) 에서 약 40 rpm 으로 배합하였다. 포획된 공기 방울을 혼합 챔버에 진공을 적용함으로써 제거하였다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
C. 폴리비닐피롤리돈 C30 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (50 g) 을 단일상 용액이 형성될 때까지 약 65 ℃ 에서 폴리에틸렌 글리콜 400 (Union Carbide) (50 g) 에 용해시켰다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
D. 폴리비닐피롤리돈 C17 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (50 g) 을 단일상 용액이 형성될 때까지 약 65 ℃ 에서 폴리에틸렌 글리콜 400 (Union Carbide) (50 g) 에 용해시켰다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
E. 폴리비닐피롤리돈 C17 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (50 g) 을 단일상 용액이 형성될 때까지 약 65 ℃ 에서 피마자유 (Spectrum, 가르데나, 캘리포니아) (50 g) 에 용해시켰다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
F. 폴리비닐피롤리돈 C17 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (50 g) 을 단일상 용액이 형성될 때까지 약 65 ℃ 에서 옥탄산 (Spectrum, 가르데나, 캘리포니아) 에 용해시켰다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
G. 폴리비닐피롤리돈 C17 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (50 g) 을 단일상 용액이 형성될 때까지 약 65 ℃ 에서 올레산 (Spectrum, 가르데나, 캘리포니아) 에 용해시켰다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
H. 폴리비닐피롤리돈 C17 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (35 %) 을 단일상 용액이 형성될 때까지 약 65 ℃ 에서 글리세린 (Baker, 뉴저지) (65 %) 에 용해시켰다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
I. Cremophor EL (에톡실화 피마자유) (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (5 %) 를 피마자유 (Spectrum, 가르데나, 캘리포니아) (70 %) 에 용해시키고, 폴리비닐피롤리돈 C17 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) (25 %) 을 첨가하고, 약 40 rpm 에서 혼합함으로써 용해시켜, 단일상 비히클을 형성하였다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
J. Pluronic 105 (BASF, 마운트 올리브, 뉴저지) 를 용융될 때까지 혼합하면서 약 65 ℃ 로 가열하였다. 단일상 비히클을 믹서로부터 분배하고, 실온으로 냉각시켰다.
성분비
성분 비 낮은 전단 속도에서의 점도 (푸아즈)
중합체 계면 활성제 용매
PVP GML LL 53:5:42 25,000
PVP GML LL 55:10:35 50,000
PVP GML LL 50:15:35 7,000
PVP --- LA 60:40
PVP Ceraphyl 50 LA 60:10:30
PVP --- 올레산 50:50 30,000
PVP --- 옥탄산 55:45 7,000
PVP 폴리소르베이트 80 --- 50:50
PVP --- PEG 400 50:50
PVP 피마자유 --- 50:50
--- Pluronic 105 --- 100 1,000,000
PVP --- 글리세린 50:50 5,000
여기서, GML = 글리세롤 모노라우레이트 LL = 라우릴 락테이트 PVP = 폴리비닐피롤리딘 C30 LA = 라우릴 알콜 PEG = 폴리에틸렌글리콜 400
실시예 2
hGH 의 제조
A. 분무 건조에 의한 제조
동결 건조된 hGH (BresaGen Limited, 아들레이드, 오스트레일리아) 를 탈이온수 150 ml 내에서 재구성하였다. 이 모액은 hGH 1050 mg 을 함유하였다. Amicon Diaflo
Figure 112001019860762-pct00002
초여과 막 (분자량 차단 10,000) 을 사용하여 완충액 교환을 수행하였다. 초여과 셀 (cell) 을 5 mM 포스페이트 완충액 (pH 7) 을 함유하는 보조 저장기에 연결하였다. hGH 농도 뿐만 아니라 셀의 유동액 부피는, 부형제가 포스페이트 완충액에 의해 대체되므로 일정하게 유지되었다.
정용 여과 단백질 용액 (용액 중 단백질 농도 약 2 %) 을 Yamato 미니-스프레이 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다. 분무 건조기 상의 세팅은 하기와 같다: 흡인 압력 1.3 kgf/cm2 로 일정하게 조정됨, 입구 온도 120 ℃, 용액 유속 2.5 (약 3 ml/분). 분말을 사이클론 트랩을 통해 수집 용기에 수집하였다. 분무 건조된 분말의 모든 조작은 질소로 사출된 건조 상자 내에서 수행하였다 (% RH: 1-4 %). 현탁 비히클의 수분 함량은 하기 표에 나와 있다.
현탁 비히클의 수분 함량
비히클 T 0 에서 비히클의 수분 함량 % w/w 37 ℃ 에서 12 주 후의 비히클의 수분 함량 % w/w
Pluronic 105 0.25 0.4
GML/LL/PVP 1.5 1.3
PVP/PEG 2.0 2.0
여기서, GML = 글리세롤 모노라우레이트 LL = 라우릴 락테이트 PVP = 폴리비닐피롤리딘 C30 PEG = 폴리에틸렌글리콜 400
실시예 3
hGH 제형물의 제조
단일상 점성 비히클의 일부를 칭량하고 (9 g) 60 ℃ 로 가열하였다. hGH (BresaGen Limited, 아들레이드, 오스트레일리아) (1 g) 를 비히클에 첨가하고 15 분 동안 혼합하였다. 진공 하에서 혼합을 완성하여, 분말로부터 첨가된 공기 방울을 제거하였다.
분무-건조된 hGH 분말 약 10 mg 을 칭량하고 (분말 중 hGH 함량을 결정된 물 및 염 함량에 기재하여 재계산하였음), 55 - 65 ℃ 에서 비히클 100 ㎕ 와 혼합하였다 (각각의 비히클 당 3 개의 샘플). 비히클 내에 입자가 최대 균일하게 분산되도록 하기 위해, 현탁 비히클 내에 분말을 혼합하는 경우, 특별한 주의하였다. 모든 단계는 건조 상자 내에서 수행하였다.
생성된 현탁액을 방출 속도 완충액 10 ml 로 용해시키고, 크기별 배제 및 역상 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 분무 건조된 hGH 분말을 대조군으로서 사용하였다.
크기별 배제 크로마토그래피에 의해 측정한, 37 ℃ 에서의 hGH 현탁액의 안정성
시간 주 분무 건조된 분말 -80 ℃ % LS PVP/PEG 400 현탁액 % LS GML/LL/PVP 현탁액 % LS Pluronic 105 현탁액 % LS
0 96 ±1 88 ±6 92 ±2 87 ±7
1 99 ±8 81 ±2 94 ±3 93 ±3
2 99 ±3 83 ±1 97 ±1 94 ±1
3 97 ±1 84 ±2 95 ±2 95 ±3
4 95 ±2 82 ±8 94 ±4 93 ±5
7 95 ±4 76 ±3 93 ±4 88 ±2
12 97 ±4 79 ±3 97 ±1 95 ±6
각각의 데이타 값은 3 개의 별도의 바이알로부터 취한 3 개의 각각의 샘플의 평균 ±상대 표준 편차를 나타낸다.
역상 크로마토그래피에 의해 측정한, 37 ℃ 에서의 hGH 현탁액의 안정성
시간 주 분무 건조된 분말 -80 ℃ % LS PVP/PEG 400 현탁액 % LS GML/LL/PVP 현탁액 % LS Pluronic 105 현탁액 % LS
0 104 ±1 99 ±3 99 ±2 89 ±7
1 104 ±8 78 ±2 98 ±3 96 ±6
2 104 ±4 73 ±3 95 ±1 96 ±1
3 104 ±2 78 ±4 97 ±3 97 ±4
4 100 ±2 74 ±10 93 ±4 96 ±4
7 108 ±5 72 ±4 96 ±2 94 ±2
9 102 ±3 66 ±3 92 ±3 93 ±2
12 101 ±2 66 ±1 89 ±2 92 ±5
각각의 데이타 값은 3 개의 별도의 바이알로부터 취한 3 개의 각각의 샘플의 평균 ±상대 표준 편차를 나타낸다.
실시예 4
저장기의 제조
방출 속도 프로파일
이식형 약물 수송 장치의 티탄 저장기 시스템 (참조로 여기에 포함된 US 특허 출원 제 08/595,761 호에 개시됨) 을 각각 삼투성 엔진, 피스톤 및 속도 조절막과 조합하였다. 저장기에 적절한 양의 점성 비히클 제형물을 충전하고, 흐름 플러그로 캡핑하였다. 시스템을 37 ℃ 의 수조에 두고, 연장된 시간 동안 제형물을 방출시켰다. 방출된 물질을 1 주 2 회 샘플링하였다. 방출된 물질에 대한 분석은 역상 HPLC 를 사용하여 완성하였다. 각 시스템에 대한 유효 성분의 생성 농도를 일일 방출량으로 변환시켰다. 유효 성분은 도 3 내지 8 에 나와 있는 바와 같이 이식형 약물 수송 장치로부터 0 차 방출을 갖는 것이 발견되었다.
실시예 5
비수성 점성 비히클 제형물 중 hGH 의 안정성
비히클 중 10 % w/w hGH 의 제형물을 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 바이알 내에 두었다. 제형물을 온도 조절 오븐에서 하기 표에 나와 있는 상승된 온도 및 시간에서 저장함으로써 가속화 숙성시켰다.
비히클 시간 (시) 온도 SEC 에 의한 % LS RP-HPLC 에 의한 % LS
Pluronic 105 0 50 ℃ 98 ±3 101 ±3
Pluronic 105 1 50 ℃ 98 ±3 101 ±4
Pluronic 105 2 50 ℃ 100 ±1 102 ±3
Pluronic 105 4 50 ℃ 101 ±3 105 ±3
GML/LL/PVP 0 65 ℃ 99 ±3 101 ±3
GML/LL/PVP 1 65 ℃ 93 ±6 97 ±6
GML/LL/PVP 2 65 ℃ 91 ±5 95 ±5
GML/LL/PVP 4 65 ℃ 95 ±3 98 ±3
각각의 데이타 값은 3 개의 별도의 바이알로부터 취한 3 개의 각각의 샘플의 평균 ±상대 표준 편차를 나타낸다.
하기 표에 나타난 결과는 상기 제형물이 각각의 경우 hGH 의 안정성을 유지할 수 있는 것을 입증하였다. 각각의 경우, 70 % 이상의 hGH 가 남아있었다.
비수성 현탁액으로부터 hGH 의 회수
비히클 RP-HPLC 에 의한 % LS 크기별 배제 HPLC 에 의한 % LS
PVP/PEG 400 99 ±3 % 88 ±6 %
GML/LL/PVP 99 ±2 % 92 ±2 %
Pluronic 105 89 ±7 % 87 ±7 %
각각의 데이타 값은 3 개의 별도의 바이알로부터 취한 3 개의 각각의 샘플의 평균 ±상대 표준 편차를 나타낸다.
% LS 또는 % 라벨 강도 = (측정된 단백질 함량 + 이론상의 단백질 함량) ×100 %
본 발명의 여러가지 구현예를 수행하는 상기 기재된 양식의 변형은 여기 나와 있는 본 발명의 설명에 따라 당업자에게 뚜렷할 것이다. 상기 기재된 실시예는 비제한적으로 단지 본 발명의 실례일 뿐이며, 본 발명의 범주는 하기 청구항에 의해 정의된다.

Claims (54)

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  14. 용매, 계면활성제 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 2종의 성분을 포함하는 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클,
    여기서, 상기 용매는 카르복실산 에스테르, 라우릴 알콜 또는 라우릴 락테이트이고,
    상기 계면활성제는 글리세롤 모노라우레이트, 미리스틸 락테이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 중합체는 피롤리돈이고;
    여기서, 상기 2종의 성분은 동일한 유형이 아니며,
    상기 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클 내에 현탁된, 펩티드 또는 단백질인 유효 성분
    을 포함하는 유효 성분 제형물.
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  20. 제 14 항에 있어서, 유효 성분이 단백질인 제형물.
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  42. 제 14 항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 제형물.
  43. 삭제
  44. 제 14 항에 있어서, 항산화제를 포함하는 제형물.
  45. 제 44 항에 있어서, 항산화제는 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형물.
  46. 제 20 항에 있어서, 단백질이 인간 성장 호르몬인 제형물.
  47. 제 14 항에 정의된 유효 성분 및 단일상 점성 비히클을 조합하고, 진공 하에 40 내지 70 ℃의 상승된 온도에서 이들을 배합하여, 비히클 내에 유효 성분을 균일하게 분산시키고, 제형물을 실온으로 냉각시키는 것을 포함하는, 제 14 항의 제형물의 제조 방법.
  48. 용매, 계면활성제 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 3종의 성분을 포함하는 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클,
    여기서, 상기 용매는 카르복실산 에스테르, 라우릴 알콜 또는 라우릴 락테이트이고,
    상기 계면활성제는 글리세롤 모노라우레이트, 미리스틸 락테이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 중합체는 피롤리돈이고;
    여기서, 상기 3종의 성분은 동일한 유형이 아니며,
    상기 비수성 단일상 생체적합성 점성 비히클 내에 현탁된, 펩티드 또는 단백질인 유효 성분
    을 포함하는 유효 성분 제형물.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 성분들의 비가 용매 30 중량% 내지 50 중량%, 계면활성제 5 중량% 내지 20 중량%, 그리고 중합체 5 중량% 내지 60 중량% 인 제형물.
  50. 초당 1 내지 1 ×10-7 의 배출 전단 속도로 전달 시스템으로부터 전달될 수 있는, 제 14 항, 제 20 항, 제 42 항, 제 44 항, 제 45 항, 제 46 항, 제 48 항, 또는 제 49 항 중 어느 한 항에 기재된 유효 성분 제형물을 포함하는 전달 시스템.
  51. 제 50 항에 있어서, 전달 시스템이 이식형 장치인 전달 시스템.
  52. 제 51 항에 있어서, 이식형 장치로부터의 유속이 0.3 내지 100 ㎕/일 인 전달 시스템.
  53. 삭제
  54. 삭제
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