PT886527E

PT886527E - Composicao farmaceutica que incorpora o interferao alfa humano natural

Info

Publication number: PT886527E
Application number: PT97905395T
Authority: PT
Inventors: Giulio Tarro Ist Farmacoter As; Renzo Brozzo
Original assignee: Unihart Corp
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2001-12-28
Also published as: KR100394382B1; GEP20012489B; EP0886527B1; EP0886527A1; US6884411B1; JP2000506839A; DE69706657T2; ES2160927T3; AU2229997A; AU722987B2; EA199800770A1; KR19990082559A; ATE205397T1; DE69706657D1; WO1997031649A1; DK0886527T3; BR9707772A; EA001147B1

Description

DESCRIÇÃO “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE INCORPORA O INTERFERÃO α HUMANO NATURAL” A invenção diz respeito a composições farmacêuticas para uma administração perorai, as quais incorporam o interferão α humano natural isolado a partir de células linfoblastóides ou leucocitárias. Em particular, as composições são úteis para a terapia de infecções ^ virais, especialmente a hepatite virai, neoplasias e síndromas de imunodeficiência. As doses eficientes de interferões são nitidamente inferiores às doses utilizadas para administração parentérica.

Os interferões α, β e γ são administrados vulgarmente por injecção e são utilizados para fins terapêuticos. 0 interferão α é o interferão maís vulgarmente utilizado (1) . Num estudo actualizado sobre medicamentos para a terapia da hepatite virai (2), quer aguda quer crónica, apenas o interferão a é vulgarizadamente aceite como único agente terapêutico. A expressão “hepatite virai” engloba pelo menos cinco tipos diferentes de doenças, provocadas por agentes diferentes, designadamente φ A, B, C, D e E. A tendência terapêutica vai no sentido do tratamento das referidas patologias com o interferão a, com doses determinadas de acordo com o tipo de hepatite, com o estado geral do paciente e com outros factores variáveis. Em geral, para além do tratamento com o interferão, há quase uma normalização de parâmetros clínicos e bioquímicos para a hepatite crónica (B, C, D) . A actividade do interferão na hepatite aguda ainda não está bem fundamentada, embora se saiba que um tratamento terapêutico com o interferão a, no caso da hepatite C, faz baixar a frequência recidiva crónica da doença.

Os ciclos terapêuticos sugerem a administração diária alternada de interferão α recombínante (IFN-ar), por via subcutânea, em doses 1 de aproximadamente 5 000 000 de U.I. que em casos especiais podem ir até 9 000 000 de U.I./dia. A duração dos ciclos terapêuticos vai de seis meses até um ano (nove meses em média).

Em muitos casos, os efeitos secundários indesejados interferem com a evolução do tratamento terapêutico. Ma realidade, alguns pacientes, em particular aqueles em que a doença vai já numa fase avançada ou os que têm lesões fisiológicas graves, não toleram a terapia e por tal motivo o tratamento tem de ser interrompido. Os efeitos secundários assinalados são: febre, náuseas, vómitos, fadiga, dores e depressão.

No entanto, os custos terapêuticos são bastante importantes, quer devido à quantidade elevada de principio activo (na Itália há mais de 8 000 novos casos em cada ano e no mundo inteiro há mais de 300 000 anualmente) quer devido à necessidade de hospitalização, exactamente por causa dos referidos efeitos secundários, para além da administração parentérica (departamento hospitalar para tratamentos diários ou para pacientes do regime ambulatório).

Finalmente, no que diz respeito à hepatite virai activa crónica, a única alternativa ao tratamento com o interferão é o transplante de figado. A tendência clinica vai no sentido do aumento da posologia e da duração do ciclo terapêutico (3), mas os dados clínicos comprovam o seguinte (4) : há efeitos secundários graves; há uma diminuta anuência por parte do paciente; há custos terapêuticos elevados. Garcia et ai. (5) afirmam que os custos estimados para cada paciente curado estão compreendidos entre 700 000 e 2 000 000 de libras inglesas. Capri S. (6) afirma que o custo de cada tratamento terapêutico com os interferões é de 70.000 000 de liras italianas/paciente.

Posto isto, é evidente que as composições de interferões que agora existem para o tratamento terapêutico da hepatite não são óptimas.

Além do mais, há estudos clínicos que comprovam a existência de i« melhor eficácia terapêutica em pacientes que não constituem o principal segmento para a terapia, designadamente: pacientes jovens, pacientes com uma doença na fase inicial, pacientes infectados com

..W-icéX? os vírus 2 ou 3 genotípicos, pacientes com fraca virémia. Pelo contrário, observa-se uma menor eficácia terapêutica nos pacientes que necessitam realmente de tratamento terapêutico (pacientes pouco respondentes), tais como os pacientes afectados por uma forma agressiva (hepatite crónica activa), pacientes afectados por doenças de longa duração e pacientes com mals de 50 anos de idade. Assim, os pacientes que necessitam realmente de um tratamento imediato com os interferões são aqueles com menor probabilidade de sucesso (7) . A obra publicada ‘Arch. Immunol. Ther. Exp. 41, 259 (1993)’ explica como tratar pacientes com uma infecção crónica de vírus da hepatite B, mediante a administração oral de comprimidos que contêm o interferão α humano natural, que devem ser mantidos por cada paciente na sua língua até à dissolução completa. No entanto, há o risco de serem engolidos prematuramente.

Além do mais, desde a publicação do documento WO-A-88/03411 que se sabe como administrar o interferão α humano a animais e a seres humanos por via oral. Está esclarecido que o tratamento pode ser dirigido, entre outras coisas, contra a hiperalerginicidade, infecções bacterianas e infecções virais; no entanto, apenas são apresentados exemplos de tratamento com o interferão α humano para casos de doenças neoplásicas, patologias do sistema autoimunitário e acne nos seres humanos e para o lúpus eritematoso, a peritonite, vírus do herpes, parvovírus e leucemia nos animais.

Como formulações de dosagem são referidas as pastilhas, os comprimidos de mastigar, colutórios (soluções aquosas tamponadas) e xaropes.

Continua a haver mesmo assim uma procura de uma melhor formulação de dosagem oral contra a hepatite B e para uma aplicação oral, sobretudo contra os outros tipos de hepatite.

Os autores da presente invenção criaram uma composição farmacêutica para o tratamento da hepatite virai, a qual incorpora o interferão α humano natural proveniente quer de células linfoblastóides quer de células leucocíticas, administrável pela via perorai, com dosagens nitidamente inferiores àquelas até agora utilizadas para 3

administração pelas vias parentérica e oral. A composição mantém inalteradas as caracteristicas físico-químicas, biológicas e farmacológicas do princípio activo, possuindo um efeito terapêutico bastante idêntico ao das composições da técnica anterior, mas superando os seus inconvenientes. A composição é administrada numa forma liquida, com uma concentração compreendida entre 100 e 500 U.I./mL, de preferência aproximadamente 150 U.I./mL, mais preferencialmente em unidades de uma só dose, mais preferencialmente de cerca de 1 mL. A composição actua mediante a activação dos mecanismos de defesa contra a hepatite virai e estimula uma resposta imunitária.

Optou-se pela utilização do interferão natural devido à maior probabilidade de sucesso terapêutico, comparativamente com o interferão recombinante obtido por clonagem de um subtipo singular.

Assim, os interferões leucocíticos e linfoblastóides exercem as mesmas propriedades terapêuticas, podendo os primeiros ser produzidos de forma vantajosa. Com efeito, podem ser conseguidos através de linhagens de células estabilizadas, sem necessidade de dadores de sangue.

Os processos para a purificação dos interferões são conhecidos pelos especialistas na matéria, estando descritos, por exemplo, na patente de invenção norte-americana n° 4 732 683; na obra de Cantell K. e de Hirvonen S. ‘Texas Reports on Biology and Medicine’, Vol. 35, pág. 138, 1977; e no trabalho de Zoon K.C. et al. ‘Science’ 207, pág. 527, 1980. A via perorai tem geralmente uma melhor aceitação por parte dos pacientes, faz com que sejam mais simples os esquemas posológicos e as dosagens, faz baixar ou elimina o risco antigénico, induz o mecanismo de transmissão e amplificação do sinal, com um efeito terapêutico notável para doses 100 vezes inferiores às das formulações conhecidas para administração parentérica. 0 regime reduzido de dosagem anula o risco de efeitos tóxicos e faz com que haja um medicamento mais disponível para satisfazer uma procura cada vez maior e permite baixar drasticamente os custos terapêuticos. 4 A formulação preferida para beber, em unidades de dosagem de pequeno volume (1 ml·), proporciona uma disponibilidade imediata do princípio activo, um bom nível higiénico que é conferido pelo recipiente primário de doses individuais, a certeza quanto à quantidade ingerida, o facto de o principio activo ingerido ser imediatamente absorvido pela mucosa orofaríngica, evita facilmente a deglutição e permite que a administração a todos os pacientes seja fácil e segura, contrariamente às formulações em pastilhas ou em comprimidos que têm de ser mantidas na boca até à sua dissolução completa, com elevada probabilidade de serem engolidas.

Além disto, a composição da invenção é utilizada convenientemente nas terapias realizadas em casa ou no local de trabalho, como medida de precaução para profilaxia da hepatite virai e para combater doenças crónicas em que sejam necessários longos ciclos terapêuticos (mesmo anuais) e frequentemente recorrentes. A composição também pode ser utilizada em associação com outros fármacos, de modo a que haja um efeito sinérgico e para optimizar os esquemas terapêuticos.

Os estudos clínicos a seguir descritos ilustram o efeito terapêutico. Uma comparação entre padrões proteínicos electroforéticos e das concentrações de IgG, IgA e IgM, antes do início da terapia perorai com o interferão α humano natural praticada em pacientes afectados com hepatite, antes e após duas semanas de tratamento terapêutico, permite antever de forma qualitativa e quantitativa a resposta do paciente.

Os pacientes que respondem à terapia com doses diárias de 450 U.I. apresentam uma diminuição das globulinas a2 e β, das IgG e da razão IgG/IgA, conjuntamente com o aumento das concentrações de IgA e IgM, têm boas possibilidades de eliminarem o antigénio VeHB (em inglês HBVe) e de que neles ocorra a seroconversão, designadamente para que haja uma remissão estável da doença.

Por outro lado, nos pacientes que reagem à mesma terapia com uma diminuição da concentração de IgG, IgA e IgM na albumina sérica, conjuntamente com um aumento das fracções de globulina al, deve ocorrer a seroconversão com períodos mais longos.

A maior parte dos pacientes que reagem a um aumento das IgG e da razão IgG/IgA, conjuntamente com uma diminuição da IgM e da razão IgA/IgM, podem eventualmente ser resistentes à terapia. A monitorização dos referidos parâmetros (marcadores) é útil para planear as estratégias terapêuticas em ambiente clinico e também para o médico assistente.

Estudos clínicos efectuados com pacientes saudáveis 0 quadro 1 ilustra diferentes esquemas terapêuticos.

Experiência Componente N° de adm. Doses U.I. por Dias de Colheitas de

activo diárias dia tratamento sangue

A aA IF-a 1 (3 doses) aB placebo 1 (3 doses) B bA IF-a 1 (3 doses) bB placebo 1 (3 doses) C cAj IF-a 2 (1 dose) IF-a 3 (1 dose) cb placebo 3 (1 dose) D dAi IF-a 2 (1 dose) dAg IF-a 3 (1 dose) dB placebo 3 (1 dose) 450 1 To, Ti, T2, T3 - 1 To, Ti, T2, T3 450 5 To, Ti, T2, T3, T4 T5, T6, T7 - 5 To, Ti, T2, T3, T4 Ts, T6, T7 300 1 To, Ti, T2, T3 450 1 T0, Ti, T2, T3 - 1 To, Ti, T2, T3 300 5 To, Ti, T2, T3, T4 T5, T6, T7 450 5 To, Ti, T2, T3, T4 T5, T6, T7 - 5 T0, Ti, T2, T3, T4 T5, Te, T7

To = momento inicial; Τι = 1 dia após a primeira administração; T2 = 2 dias após a primeira administração; T3 = 3 dias após a primeira administração; T4 = 4 dias após a primeira administração; T5 = 5 dias após a primeira administração; T6 = 1 dia após a suspensão do tratamento; T7 = 2 dias após a suspensão do tratamento. A modificação da resposta biológica induzida, em consequência do esquema terapêutico, foi medida em amostras de sangue colhidas em momentos diferentes. Em particular, mediu-se a actividade em função da dosagem diária de principio activo e tendo em conta a eventualidade de a administração ser singular ou plural e ainda a duração do ciclo terapêutico. 6 A análise dos dados permite concluir que o interferão α humano natural, quer seja proveniente de células linfoblastóides ou leuco-cíticas, administrado em doses diminutas pela via perorai, é capaz de modular (de acordo com o regime de dosagem e a duração do ciclo terapêutico) a expressão do antigénio da membrana das células mono-nucleares do sangue de pacientes saudáveis. Em particular, de acordo com o esquema terapêuticos, admite-se como possível que a composição farmacêutica seja capaz de aumentar qualquer das populações de células CD4 e CD8. Também é evidente que há um aumento da expressão dos marcadores de activação das células, tais como os antigénios DR e o receptor da interleucina 2. O esquema terapêutico com (450 U.I./dia) x 5 dias (experiência B) é o que proporciona melhores resultados, conforme ilustrado nos quadros 2 e 3. Com efeito, há um aumento (em percentagem em valor absoluto) dos linfócitos CD3, CD4, DR1 e CD25. Os referidos aumentos são mais evidentes, consoante os diferentes casos, nos momentos T3, T4 e T5, diminuindo depois nos momentos T6 e T7. 0 mesmo regime posológico, mas com um ciclo terapêutico mais curto (1 dia) (experiência A) , interfere de forma menos evidente com os valores percentuais (%) e absolutos de células mononucleares no sangue (quadros 4 e 5) . Com efeito, nesta experiência é evidente, no instante T3, um aumento dos valores percentuais médios, mas não dos valores absolutos de linfócitos T, CD8 e antigénios da classe II da histocompatibilidade.

Noutras condições experimentais foram observados aumentos menores das respostas imunitárias.

Posto isto, o interferão α humano natural, proveniente de células quer linfoblastóides quer leucocíticas, administrado em doses diminutas pela via perorai, demonstra possuir uma função importante na modulação da resposta imunitária, tanto na fase aferente como na eferente, e tem uma aplicação terapêutica no tratamento de doenças infecciosas e de outras patologias associadas à imunodeficiênca. 7 F.studos clínicos efectuados com pacientes que padecem de hepatite Hepatite B virai

Foram utilizados, em estudos de natureza aleatória, 14 pacientes afectados cronicamente com o virus da hepatite B, estando as suas idades compreendidas entre 4 e 59 anos.

Todos os pacientes haviam sido previamente tratados com esteróides durante períodos diferentes variáveis entre alguns meses e alguns anos, ou então com esteróides-azotiopurina, sem que tivesse havido nenhuns efeitos benéficos, nem em termos de sintomatologia clínica nem em termos de parâmetros bioquímicos da doença que evoluiu, em alguns casos, para cirrose hepática. 0 tratamento terapêutico com uma administração de 150 U.I./dia começou imediatamente após a suspensão do tratamento anterior, tendo os efeitos do referido tratamento sido verificados pela observação de todas as alterações da resposta imunitária, dos parâmetros hematológicos e bioquímicos, de marcadores séricos para a infecção virai e da histoquímica das amostras das biópsias hepáticas. O período de observação variou entre 15 e 32 meses, tendo os resultados sido agrupados do modo seguinte: 1) todos os pacientes durante as primeiras 3-6 semanas de tratamento registaram um decaimento transitório das funções bioquímicas hepáticas (isto é, uma diminuição de 2 a 3 vezes dos níveis de alanina-amina-transferase (ALT)), sem que houvesse nenhuns sintomas clínicos de agravamento da doença; 2) o fenómeno prosseguiu durante 4 a 6 semanas; 3) em todos os pacientes tratados foi observada uma activação intensa do sistema imunitário, mesmo após o tratamento terapêutico; 4) houve 7 pacientes que eliminaram ADN do VHB e HBeAg do soro e neles ocorreu uma seroconversão estável; 5) houve 1 paciente em que se observou um aumento da concentração de HBeAg, acima do valor original; 6) noutros 9 pacientes a referida concentração diminuiu de modo significativo.

Posto isto, em 50% dos pacientes houve uma remissão estável da doença. 8

Hepatite C virai A metodologia terapêutica da hepatite C virai prevê a utilização do interferão α por via parentérica.

Em 6 pacientes activos, afectados com hepatite C crónica, efectuou-se vim tratamento terapêutico por administração perorai à razão de 150 U.I./dia, tendo o tratamento começado lmediaLamente após a suspensão da terapia com esteróides. 0 período de observação (igual ao de duração do tratamento) variou entre 19 e 69 semanas. Em geral, o tratamento foi bem tolerado e todos os pacientes registaram um aumento significativo de vivacidade e apetite, com uma melhor tolerância para os exercícios físicos.

Em nenhum paciente houve uma normalização dos níveis de transa-minase durante o período e observação, mas houve um que registou a remissão bioquímica e clínica da doença, após a suspensão do tratamento à 19a semana, devido a um aumento de dores articulares. Os resultados obtidos estão agrupados nos quadros 2 a 5.

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TRATAMENTO TEMPO %CD3 SCD4 %CD8 %CD25 %MHCH $B %AN %CD14 450 U.I./d x 5d 3 doses To 69,2+4,9 42,8+4,3 26,3+2,9 1,4+0,9 7,5+0,8 11,5+1,1 6,9+0,7 10,3+1,6 PLACEBO x 5d 3 doses To 71,315,2 41,7+4,1 24,5+3,5 <0,5 8,1+1,2 13,1+1,6 8,1+1,3 9,311,2 450 U.I./d x 5d 3 doses Ti 70,1+5,1 43,1+4,5 25,8+3,1 <0,5 8,2+1,3 12,1+1,4 7,2+1,3 3,9+1,4 PLACEBO x 5d 3 doses Ti 72,4+5,4 40,8+3,9 25,3+3,8 <0,5 8,7+1,4 12,7+1,8 8,2+1,5 10,1+1,3 450 U.I./d x 5d 3 doses T2 70,2+5,1 44,2+3,1 23,2+3,1 1,7+1,3 9,1+1,3 12,5+1,6 7,110,9 11,1+1,5 PLACEBO x 5d 3 doses T2 70,8+5,3 41,1+4,2 24,7+3,7 1,2+0,9 8,711,4 11,4+1,6 6,9+1,9 10,8+1,7 450 U.I./d x 5d 3 doses T3 69,8+5,7 4 9,4±4,9 24,1+3,6 2,5+1,6 14,2±1,3 12,1±1,4 7,211,1 9,711,8 PLACEBO x 5d 3 doses T3 71,3+5,6 41,5+4,3 24,4+3,5 <0,5 8,5+1,3 13,1+1,8 6,9+1,7 10,1+1,8 450 U.I./d x 5d 3 doses T, 72,3+5,8 49,7+5,1 23,8+3,8 2,3+1,7 14,2+2,5 12,5+1,8 6,8+0,9 9,411,5 PLACEBO x 5d 3 doses t< 69,8+5,3 40,9±4,2 25,2±4,3 <0,5 7,910,9 12,9+1,9 7,1+0,7 11,6+2,1 450 U.I./d x 5d 3 doses T5 71,8+5,4 53,3+4,9 74,2+4,1 2,5+1,6 14,2+1,9 13,5+2,1 7,3+0,9 11,3+1,6 PLACEBO x 5d 3 doses T5 70,6+5,5 41,3+4,1 25,9+4,4 1,4+1,3 8,111,3 12,6+1,4 7,5±0,9 9, 9+2,3 450 U.I./d x 5d 3 doses Te 69,7+5,2 50,7+4,7 23,7+4,1 1,6+0,9 11,3+1,5 12,8+1,9 6,9+0,6 10,8±1,9 PLACEBO x 5d 3 doses T6 71,3+5,6 42,3+4,3 24,7±3,8 <0,5 7,9+1,4 11,4+1,1 7,310,5 10, 4±1, 9 450 U.I./d x 5d 3 doses Tt 70,2+5,1 45,3+4,4 24,2±3,8 1,1+0,9 8,7+1,1 12,3+1,6 7,1±0, 7 11,2+7,1 PLACEBO x 5d 3 doses T, 71,5+5,8 41,5+3,9 25,1+4,1 <0,5 8,1+1,6 11,9+1,4 7,8±0,8 9,8+1,7 b vs a = p < 0,05; c vs a = p < 0,01; e vs d = p < 0,01; f vs d = p < 0,05; Teste t de StudentQuadro 2 10 TRATAMENTO TEMPO CD3 n0/mm3 CD4 n°/mm3 CD8 n°/mm3 CD25 n%ran3 MHCH n°/nm3 B n°/inm3 AN n°/mm3 GDI 4 n°/iWB3 450 U.I./d x 5d 3 doses To 17761323 10741208 5601145 35123 188160 288187 173188 177178 PLACEBO x 5d 3 doses T0 1658+220 9701195 5651171 <13 188168 305177 188190 203188 450 U.I./d x 5d 3 doses Ti 18581128 11421213 684195 <15 217+53 3Z0±65 191±·7 3 213±95 PLACEBO x 5d 3 doses Ti 17841195 1005+191 6231182 <13 214173 313+142 302185 216190 450 U.I./d x 5d 3 doses To 19881130 1251±115 657+98 48133 258143 354170 301173 1961138 PLACEBO x 5d 3 doses T2 17461183 10341197 5941182 3C120 2151103 281187 170184 2051140 450 U.I./d x 5d 3 doses T3 18781132 13391223 6481190 67140 382±65 326165 194178 243±75 PLACEBO x 5d 3 doses T3 1555±190 905+230 53C481 <11 1851130 186152 150+99 234±72 450 U.I./d x 5d 3 doses Te 1994+178 1325+168 5351195 62113 381190 3361145 183175 187148 PLACEBO x 5d 3 doses Te 17331213 11381197 7011200 <14 23CH21 359U74 198176 167169 450 U.I./d x 5d 3 doses T5 20011175 1456+283 57 91203 70140 3991108 379188 205173 1971140 PLACEBO x 5d 3 doses T5 172Q±226 10071195 5311132 34131 1971115 307+153 183171 1961231 450 U.I./d x 5d 3 doses Te 1719±170 12381175 5851170 39123 379±138 316184 170+75 2iat68 PLACEBO x 5d 3 doses Te 1578±230 7361300 5471138 <11 1751132 2521126 162162 242174 450 U.I./d . x 5d 3 doses Ti 17041128 10581170 5861105 27123 2U±128 298±97 172+78 197+83 PLACEBO x 5d 3 doses T7 15951235 9241191 5591195 <11 180151 2651133 174+65 228190 b vs s = p < 0,05; d vs c = p < 0,05; f vs c = p < 0,01; Teste t de Student

Quadro 3 11

Claims

TRATAMENTO TEMPO %CD3 %CD4 %CD8 %CD25 %MHCH $B %AN %CD14 450 U.I./d x 5d 3 doses To 70,3±5,7 42,4+3,8 25,3+2,6 1,7+1,4 7,2+0,8 9,7+1,4 8,4±0,9 0,4±0,7 PLACEBO x 5d 3 doses To 69,9+5,3 43,8+4,2 24,3+2,7 <0,5 7,9+0,9 10,9+1,7 7,8+0,8 9, 8±0, 9 450 U.I./d x 5d 3 doses Ti 69,4+5,5 43,9+4,5 24,8+1,9 <0,5 8,3+1,3 10,5+1,7 9,3+2,1 8,3+0,8 PLACEBO x 5d 3 doses Ti 70,215,9 43r5±4,4 23,8±2,5 <rn, 5 8, 2±1, λ 11,2±1,Θ 7,3+1,2 8,5+0,6 450 U.I./d x 5d 3 doses T2 73,6+6,1 43,5+4,3 27,3+3,1 <0,5 8,1+1,2 11,2+2,1 10,7+4,5 9,3+1,5 PLACEBO x 5d 3 doses T2 70,1+5,6 44,1+4,7 24,7+3,1 1,4+0,9 7,7+1,4 12,1+2,7 8,1+0,9 8,8+1,3 450 U.I./d X 5d 3 doses t3 77,8+6,2 44,1+4,8 2,7+2,4 2,3+1,9 11,2+1,5 10,9+1,9 8,3+0,7 12,2+3,1 PLACEBO x 5d 3 doses T3 70,3+5,4 43,9+5,1 24,7+3,3 <0,5 8,1+0,9 10,5+1,7 8,5+1,6 10,7+1,4 b vs a = p < 0,01; c vs d = p < 0,05; e vs f = p < 0,05; Teste t de Student Quadro 4 TRATAMENTO TEMPO CD3 na/mm3 CD4 n°/mm3 CD8 n°/mm3 CD25 η0/™3 MHCH n°/mm3 B n°/mm3 AN n°/itim3 CD14 n°/rnm3 450 U.I./d x 5d 3 doses To 1521+223 917+182 547+156 37+30 156+77 210+80 182+80 182+75 PLACEBO x 5d 3 doses To 1615+222 1012+197 561+162 <12 183+81 252+99 180+86 210+81 450 U.I./d x 5d 3 doses T2 1501+218 949±189 536±141 <11 180+128 227±97 201+57 192+79 PLACEBO x 5d 3 doses Ti 1637+236 1014+202 555+188 <12 191+80 261+72 170+89 177±63 450 U.I./d x 5d 3 doses T2 1587+132 938+183 589+97 <11 175+L26 242±85 230+98 215+72 PLACEBO x 5d 3 doses T2 1723+329 1083+189 607+172 34+21 189+82 297+62 199+71 206+80 450 U.I./d x 5d 3 doses T3 1654+234 940+184 631+101 4 9+41 238+124 231+91 176+76 234+67 PLACEBO x 5d 3 doses T3 1673+124 1045+178 588+76 <12 193+91 250+49 202+94 251+82 b vs a = p < 0,05; d vs c - p < 0,05; f vs e = p < 0,01; Teste t de Student Quadro 5 Lisboa, 28 de Setembro de 2001

. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 12 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de interferão α humano natural para a preparação de um medicamento no estado líquido para ser administrado pela via perorai em doses compreendidas entre 100 U.I. e 500 U.I./dia, para a terapia da hepatite virai nos seres humanos e nos animais.
2. Utilização de interferão α humano natural de acordo com a reivindicação 1, em que o referido interferão é obtido a partir de culturas de células linfoblastóides.
3. Utilização de interferão α humano natural de acordo com a reivindicação 1, em que o referido interferão é obtido a partir de culturas de células linfocíticas.
4. Utilização de interferão α humano natural de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido medicamento é administrado em unidades de dosagem singulares de aproximadamente 1 mL.

Lisboa, 28 de Setembro de 2001

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