JPH0244454B2 - Menekyokuseibutsushitsujokyozai - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、生体中の免疫抑制物質除去剤に関す
る。更に詳しくは、抗炎症作用を有する物質を主
成分として含有する免疫抑制物質除去剤に関す
る。 癌患者、感染症患者、難治性疾患患者、術後患
者の体液中には免疫抑制物質が出現もしくは増量
しており、それ自身が免疫抑制を引き起こしたり
あるいは免疫抑制性細胞の活性を増強せしめ、そ
の結果癌に対する抵抗性や微生物感染に対する抵
抗性を低下せしめることが従来より知られてい
る。いかにしてこの免疫抑制物質を除き生体の免
疫機能を回復させるかという問題が、現在注目さ
れている。特に癌分野に於いて、術後の免疫抑制
物質の消長は、その患者の予後を反映するものと
して極めて重大視されているのが現状である。従
来、この免疫抑制物質を除去する方法として、血
漿交換法や免疫調整剤を投与する方法などが行な
われており、ある程度の効果をあげてはいるもの
の、前者に関しては装置上の問題が、後者に関し
ては価格や副作用等の問題があり、いずれの方法
も実用性に乏しい方法である。 本発明者らは免疫抑制物質除去剤を探索した結
果、抗炎症作用を有する物質（以下本物質と略
称）が解熱、鎮痛、消炎効果に加え、免疫抑制物
質除去の薬理効果をも有することを知見し、本発
明を完成した。 本物質は下記に例示するステロイド系又は非ス
テロイド系物質の何れでもよい。 ステロイド系：酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコ
ルチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、リ
ン酸デキサメサゾンナトリウム 非ステロイド系： アニリン誘導体系；アセトアリニド、アセトア
ミノフエン、フエナセチン、ラクチルフエネチジ
ン、ブセチン、フエニルアセチルグリシンジメチ
ルアミド、ブロマニルプロミド サリチル酸誘導体系；サリチル酸、サリチル酸
ナトリウム、サリチル酸カルシウム、サリチルサ
リチル酸、アスピリン、アスピリン酸アルミニウ
ム、コリンサリチレート、サリチル酸メチル、サ
リチルアミド、エトキシベンズアミド キノフエン系：エチル炭酸キニーネ、塩酸キニ
ーネ、硫酸キニーネ、キノフエン ピラゾロン誘導体系：アミノピリン、スルピリ
ン、アミノプロピロン、アンチピリン、イソプロ
ピルアンチピリン、ミグレニン、フエノピラゾ
ン、ニフエナゾン、フエニルブタゾン、オキシフ
エンブタゾン、ケトフエニルブタゾン、クロフエ
ゾン、アザプロパゾン、スルフインピラゾン、ジ
フエナミゾール アントラニル酸系：メフエナム酸、フルフエナ
ム酸アルミニウム、フルフエナム酸、ニフルミン
酸、グラフエニン フエニル酢酸系：イブプロフエン、アルクロフ
エナツク、ケトプロフエン、ナプロキセン、フル
ルビプロフエン、フエンブフエン、イブフエナツ
ク、ジクロフエナクナトリウム、フエンチアザク
ピリミジン系；ブコローム、メピリゾールフエノ
チアジン系；メチアジン酸、プロチジン酸、ジメ
トチアジン インドール酢酸系；インドメタシン、トルメチ
ンナトリウム、スリンダク、クリダナク 塩基性系；塩酸チノリジン、塩酸チアラミド、
クエン酸ペリソキサール、塩酸ペンジダミン その他；トリベノシド、ベンフエパゾン、塩酸
フエニラミドール、シメトリド、塩酸ジフエニル
ジメチルアミノエタン、エトヘプタン、ペンタゾ
シン、アザヒシクラン、塩酸プロポキシフエン、
プロポキシフエンナプシレート、コルヒチン、ベ
ンズブロマロン、プロベネシド、イミプラミン、
カルバマゼピン、ブマジゾン、ピロキシカム、フ
エノプロフエンカルシウム、プラノプロフエン、
サザピリン、フエプラゾン これらの物質は医薬品要覧 総合新版（薬業時
報社、昭和54年５月15日出版）70−101頁；総合
臨牀30巻増刊号（処方計画法）、55−60頁及び178
−180頁、1981年；総合臨牀39巻春季増刊号、156
−160頁、1981年；日本医薬品集（第５版）薬業
時報社（1979年）；薬名検索辞典 薬業時報社
（1981年）等に記載されている。 免疫抑制物質としては、IS物質（特開昭56−
145297号公報；日本産科婦人科学会雑誌35巻、11
号、1931−1937頁、1983年）、IAP（医学のあゆみ
115巻、８号、423−433頁、1980年）、α₁―酸性
糖蛋白質（臨床免疫 12巻、９号、715−727頁、
1980年）、α₂―マクログロブリン（臨床免疫14巻、
７号、590−598頁、1982年）などの免疫抑制糖蛋
白質等が例示される。 本物質の免疫抑制物質除去作用の効果を一元免
疫拡散法で調べたところ、エールリツヒ癌担癌マ
ウスの血清中の免疫抑制物質含量は本物質投与に
より非担癌正常マウスのレベル近くにまで低下し
ていることが確認され、胃癌患者に於いても本物
質与により血清中の免疫抑制物質含量が低下する
のが確認され、本物質は基礎動物実験および臨床
実験にて免疫抑制物質除去剤として有用であるこ
とが示された。 免疫抑制物質は感染症、難治性疾患、癌疾患、
各種肝疾患、腎不全疾患、胃潰瘍等に関係がある
ので、上記したとおり免疫抑制物質を除去する薬
理作用を有する本物質は各種疾患の治療剤として
有効である。 本物質を免疫抑制物質除去剤として用いる場
合、症状に応じて薬効を得るのに十分な量の有効
成分が含有された投薬単位形で提供することがで
きる。その形態としては経口用として散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤、緩衝錠、糖衣錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、丸剤、懸濁剤、液剤、乳剤など
の形態をとり得る。非経口用として注射液として
のアンプル、ビンなどの形態をとり得る。座剤、
軟膏の形態でもよい。 本物質は単独又は製薬上許容し得る希釈剤及び
他の薬剤と混合して用いてもよく、希釈剤として
固体、液体、半固体の賦形剤、増量剤、結合剤、
湿潤化剤、崩解剤、表面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、香料、保存料、溶解補助剤、溶剤等
が使用され得る。 本物質の製剤の形で用いる場合、製剤中に活性
成分は一般に0.01〜100重量％、好ましくは0.05
〜80重量％含まれる。 本物質は人間及び動物に経口的または非経口的
に投与される。経口的投与は舌下投与を包含す
る。非経口的投与は注射投与（例えば皮下、筋
肉、静脈注射、点滴）、直腸投与などを含む。塗
布してもよい。 本物質の投与量は動物か人間により、また年
齢、個人差、病状などに影響されるので場合によ
つては下記範囲外量を投与する場合もあるが、一
般に人間を対象とする場合、本物質の投与量は１
日当り0.1〜1500mg／Kg、好ましくは１〜500mg／
Kgである。１日２〜４回に分けて投与してもよ
い。 以下、実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 本物質として、アスピリン、イブプロフエン、
オキシフエンブタゾン、ジクロフエナクナトリウ
ム、インドメタシン、チアラミドおよびプレドニ
ゾロンを用いて、担癌マウス血清中の免疫抑制物
質量の変動を調べた。 ５週令の雌性ICRマウス（１群あたり５匹のマ
ウスを使用した）に１×10⁶個のエールリツヒ癌
を皮下移植し、２週後にエーテルにてマウスを屠
殺後、腹部大静脈より採血し、血清を得た。腫瘍
移植後４日目から10日間連日、所定量の本物質を
強制経口投与した。癌を移植していない正常マウ
スを対照群とした。 エールリツヒ癌移植後14日目の血清中のIS物質
およびIAP含量は一元免疫拡散法により算出し
た。すなわち、エールリツヒ癌腹水上清を出発材
料として、IS物質は“日本産科婦人学会雑誌35
巻、11号、1931−1937頁、1983年”に記載の方法
で、IAPは“Cancer Research41巻、3244−3252
頁、1981年”に記載の方法に従つて精製し、得ら
れた精製品でウサギに免疫し抗体を得た。約60℃
に保温した3.5％寒天溶液10mlとバルビタール緩
衝液（PH8.6、イオン強度0.025）で希釈した抗体
溶液10mlとを混合し、その0.5mlをφ1.5cm、深さ
１mmの円形の穴に入れ、室温に48時間放置し、寒
天を固めた。この寒天にφ2mmの穴をあけ、ここ
に試料５μを加え37℃、48時間放置した。抗原
―抗体反応により生成された沈降リングの径を測
定し、別に求めておいて標準曲線に外挿し、IS物
質またはIAPの含量を算出した。その結果を第１
表に示す。 表から明らかなように、担癌マウス血清中のIS
物質およびIAP含量は本物質投与により著明に低
下した。これら本物質の投与により抗腫瘍効果も
みられた。

【表】 実施例 ２ 本物質としてアスピリン及びインドメタシンを
用いて、stageの胃癌症例（男２例、女１例）
の血清中の免疫抑制物質量の変動を調べた。 胃癌患者にアスピリンまたはインドメタシンを
経口投与し、投与後３時間目に採血し、血清を得
た。なお、投与30分前に予め採血した血清を投与
前血清とした。 血清中の各免疫抑制物質の含量を、IS物質では
ISプレート（呉羽化学製）、IAPではIAPプレー
ト（細菌化学研究所製）、α₁―酸性糖蛋白質では
パルチゲン（ヘキスト製）を用い、一元免疫拡散
法により測定した。その結果を第２表に示す。 表から明らかなように、胃癌患者の血清中のIS
物質、ISP、α₁―酸性糖蛋白質含量はアスピリン
またはインドメタシン投与により減少した。

【表】 ＊ 投与前値→投与後値を示す
実施例 ３ ５週令の雌性ICRマウス（１群あたり５匹のマ
ウスを使用した）に１×10⁶個のエールリツヒ癌
を皮下移植し、２週後にエーテルにてマウスを屠
殺後、腹部大静脈より採血し、血清を得た。腫瘍
移植後４日目から10日間連日、所定量の本物質を
強制経口投与した。癌を移植していない正常マウ
スを対照群とした。 血清中のIS物質含有量は実施例１と同じ方法で
測定した。その結果を第３表に示す。表から明ら
かなように、担癌マウス血清中のIS物質含量は本
物質投与により低下した。なお、本物質の抗腫瘍
効果もみられた。

【表】

【表】 製剤化例 １ アスピリン1.5重量部、単シロツプ8.0重量部、
精製水100重量部を加えて経口剤とした。 製剤化例 ２ リン酸デキサメサゾンナトリウム40mgを減菌し
た生理食塩水に加え10mlの注射剤とした。 なお、代表的な本物質の急性毒性値は次の通り
である。急性毒性値は、アスピリンがラツトに経
口投与、プレドニゾロンがマウスに皮下投与した
測定値であることを除いて、マウスに経口投与し
た測定値である。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 抗炎症作用を有する物質を主成分として含有
   することを特徴とする免疫抑制糖蛋白質除去剤。 ２ 免疫抑制糖蛋白質がIS物質、IAP又はα₂―マ
   クログロブリンである特許請求の範囲第１項記載
   の除去剤。