JPH07173074A - カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 - Google Patents
カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法Info
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- JPH07173074A JPH07173074A JP6246428A JP24642894A JPH07173074A JP H07173074 A JPH07173074 A JP H07173074A JP 6246428 A JP6246428 A JP 6246428A JP 24642894 A JP24642894 A JP 24642894A JP H07173074 A JPH07173074 A JP H07173074A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲ
Ｐ）類を有効成分とし、安定化剤として、有効量のＬ−
リジンおよびＬ−アラニンを含有することを特徴とする
熱に対して安定であり、かつケーキ状態の優れた凍結乾
燥組成物、およびＣＧＲＰ類と上記の安定化剤を水性媒
体に溶解した後、凍結乾燥することを特徴とするＣＧＲ
Ｐ類の安定化法である。 【効果】 ＣＧＲＰ類を凍結乾燥して製剤化するに際
し、安定化剤としてＬ−リジンおよびＬ−アラニンを併
用することにより、長期間安定で、安全性が高く、かつ
ケーキ状態、均一性、機械的強度、吸湿性および溶解性
の良好な商品価値の高いＣＧＲＰ類の凍結乾燥組成物を
得ることが可能となる。
Ｐ）類を有効成分とし、安定化剤として、有効量のＬ−
リジンおよびＬ−アラニンを含有することを特徴とする
熱に対して安定であり、かつケーキ状態の優れた凍結乾
燥組成物、およびＣＧＲＰ類と上記の安定化剤を水性媒
体に溶解した後、凍結乾燥することを特徴とするＣＧＲ
Ｐ類の安定化法である。 【効果】 ＣＧＲＰ類を凍結乾燥して製剤化するに際
し、安定化剤としてＬ−リジンおよびＬ−アラニンを併
用することにより、長期間安定で、安全性が高く、かつ
ケーキ状態、均一性、機械的強度、吸湿性および溶解性
の良好な商品価値の高いＣＧＲＰ類の凍結乾燥組成物を
得ることが可能となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルシトニン遺伝子関
連ペプチド（以下、「ＣＧＲＰ」と略す）類を有効成分
とする凍結乾燥組成物およびＣＧＲＰ類の安定化法に関
する。
連ペプチド（以下、「ＣＧＲＰ」と略す）類を有効成分
とする凍結乾燥組成物およびＣＧＲＰ類の安定化法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ＣＧＲＰ類は、カルシトニンと構造的に
異なっているが、カルシトニンと同じ遺伝子から導かれ
る１群のペプチドであって、ヒト、ニワトリ、ラット、
ブタなどの由来のＣＧＰＲ類およびその誘導体が知られ
ている。
異なっているが、カルシトニンと同じ遺伝子から導かれ
る１群のペプチドであって、ヒト、ニワトリ、ラット、
ブタなどの由来のＣＧＰＲ類およびその誘導体が知られ
ている。
【０００３】ヒトＣＧＲＰ（ｈ−ＣＧＲＰ）は骨代謝、
中枢神経系に作用するペプチドとして知られている〔Ｎ
ａｔｕｒｅ，３０８（１９），７４６−７４８（１９８
４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８３（２），４０
３（１９８５）、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，４，４
２５−４３４（１９８４）、Ｎａｔｕｒｅ，３１３
（３），５４−５６（１９８４）〕。
中枢神経系に作用するペプチドとして知られている〔Ｎ
ａｔｕｒｅ，３０８（１９），７４６−７４８（１９８
４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８３（２），４０
３（１９８５）、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，４，４
２５−４３４（１９８４）、Ｎａｔｕｒｅ，３１３
（３），５４−５６（１９８４）〕。
【０００４】ブタＣＧＲＰ（ｐ−ＣＧＲＰ）は心拍数上
昇作用を有するペプチドとして知られている〔Ｎｅｕｒ
ｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，９，７５−８２（１９８７）〕。
ラットＣＧＲＰ（ｒ−ＣＧＲＰ）は血管拡張作用、胃酸
分泌抑制作用などを有するペプチドとして知られている
〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８６，
５４４（１９８５）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ，１２，８１−８９（１９８５）〕。
昇作用を有するペプチドとして知られている〔Ｎｅｕｒ
ｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，９，７５−８２（１９８７）〕。
ラットＣＧＲＰ（ｒ−ＣＧＲＰ）は血管拡張作用、胃酸
分泌抑制作用などを有するペプチドとして知られている
〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８６，
５４４（１９８５）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ，１２，８１−８９（１９８５）〕。
【０００５】また、ｈ−ＣＧＲＰ誘導体、ニワトリＣＧ
ＲＰ（ｃ−ＣＧＲＰ）およびｃ−ＣＧＲＰ誘導体は血清
カルシウム、リン低下作用活性を有するペプチドとして
知られている（特開昭６２−１２９２９７号公報、特開
昭６３−１２６８９４号公報、特開昭６３−２５８４９
０号公報、特開昭６４−２６５９８号公報）。ＣＧＲＰ
類は上記の通り、様々な生理作用を有することから、幅
広い臨床応用が期待されている。
ＲＰ（ｃ−ＣＧＲＰ）およびｃ−ＣＧＲＰ誘導体は血清
カルシウム、リン低下作用活性を有するペプチドとして
知られている（特開昭６２−１２９２９７号公報、特開
昭６３−１２６８９４号公報、特開昭６３−２５８４９
０号公報、特開昭６４−２６５９８号公報）。ＣＧＲＰ
類は上記の通り、様々な生理作用を有することから、幅
広い臨床応用が期待されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】少量のペプチドや蛋白
質等を凍結乾燥して製剤化する場合、賦形剤を添加する
ことが必須である。この賦形剤としては、マンニトール
が最も繁用されているが、マンニトールをＣＧＲＰ類の
凍結乾燥における賦形剤として使用したとき、その安定
化効果については、あまり認められない。一方、凍結乾
燥における安定化剤としてゼラチン、ヒト血清アルブミ
ン等の高分子物質が用いられているが、これらは、安定
化効果は高いが、免疫学的な安全性に問題がある場合が
多い。
質等を凍結乾燥して製剤化する場合、賦形剤を添加する
ことが必須である。この賦形剤としては、マンニトール
が最も繁用されているが、マンニトールをＣＧＲＰ類の
凍結乾燥における賦形剤として使用したとき、その安定
化効果については、あまり認められない。一方、凍結乾
燥における安定化剤としてゼラチン、ヒト血清アルブミ
ン等の高分子物質が用いられているが、これらは、安定
化効果は高いが、免疫学的な安全性に問題がある場合が
多い。
【０００７】また、安定化剤としてアミノ酸を添加する
ことにより、安定性の向上が見られることが、一部の蛋
白質などで報告されているが、ＣＧＲＰ類については不
明であった。
ことにより、安定性の向上が見られることが、一部の蛋
白質などで報告されているが、ＣＧＲＰ類については不
明であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】このような問題点を解決
すべく、安全で安定な製剤処方を得るため、種々研究を
続けた結果、一般によく使用されているマンニトール、
マルトース等は熱に対する安定化効果は認められなかっ
た。また、グルコース、ガラクトース、マンノース、ソ
ルビトール、フルクトース等を使用した場合は、固くて
良好な凍結乾燥物が得られず、熱に対する安定化効果も
認められなかった。従って、これら熱安定化に通常用い
られる糖類の単独での使用は、ＣＧＲＰ類の安定化剤と
しては適当ではなかった。
すべく、安全で安定な製剤処方を得るため、種々研究を
続けた結果、一般によく使用されているマンニトール、
マルトース等は熱に対する安定化効果は認められなかっ
た。また、グルコース、ガラクトース、マンノース、ソ
ルビトール、フルクトース等を使用した場合は、固くて
良好な凍結乾燥物が得られず、熱に対する安定化効果も
認められなかった。従って、これら熱安定化に通常用い
られる糖類の単独での使用は、ＣＧＲＰ類の安定化剤と
しては適当ではなかった。
【０００９】一方、アミノ酸類の中では、Ｌ−リジン、
Ｌ−グルタミンおよびＬ−メチオニンに限り、優れた熱
に対する安定化効果があり、ＣＧＲＰ類の安定化剤とし
て有用であることを見出したが、一部の蛋白質製剤にお
いて使用されているグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイ
シンなどのアミノ酸では、殆ど熱に対する安定化効果が
見られなかった。同様に蛋白質、ペプチド製剤でよく使
用されているヒト血清アルブミン等の高分子物質はＣＧ
ＲＰ類に限り熱に対する安定化効果が見られなかった。
Ｌ−グルタミンおよびＬ−メチオニンに限り、優れた熱
に対する安定化効果があり、ＣＧＲＰ類の安定化剤とし
て有用であることを見出したが、一部の蛋白質製剤にお
いて使用されているグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイ
シンなどのアミノ酸では、殆ど熱に対する安定化効果が
見られなかった。同様に蛋白質、ペプチド製剤でよく使
用されているヒト血清アルブミン等の高分子物質はＣＧ
ＲＰ類に限り熱に対する安定化効果が見られなかった。
【００１０】しかしながら、ＣＧＲＰ類の安定化剤とし
ては、熱に対して安定化効果を有するだけでなく、商品
価値の高い製剤、例えば、（１）凍結乾燥品がケーキ状
態であること、（２）凍結乾燥品が均一であること、
（３）機械的強度を与えても形状が崩壊し難く、不動で
あること、（４）水分を吸湿し難いこと、（５）溶解液
に対して速やかに溶解するような優れた溶解性を有する
こと、等の優れた凍結乾燥品の製剤化に寄与する性質が
要求される。
ては、熱に対して安定化効果を有するだけでなく、商品
価値の高い製剤、例えば、（１）凍結乾燥品がケーキ状
態であること、（２）凍結乾燥品が均一であること、
（３）機械的強度を与えても形状が崩壊し難く、不動で
あること、（４）水分を吸湿し難いこと、（５）溶解液
に対して速やかに溶解するような優れた溶解性を有する
こと、等の優れた凍結乾燥品の製剤化に寄与する性質が
要求される。
【００１１】そこで、本発明者は上記のような製剤を見
出すべく、更に研究を続けた結果、意外にも、有効成分
であるＣＧＲＰ類に対して、Ｌ−リジンおよびＬ−アラ
ニンを併用した場合に限り、熱に対する優れた安定化効
果が見られるだけでなく、かつ上記のような商品価値の
高い凍結乾燥組成物が得られることを見出した。
出すべく、更に研究を続けた結果、意外にも、有効成分
であるＣＧＲＰ類に対して、Ｌ−リジンおよびＬ−アラ
ニンを併用した場合に限り、熱に対する優れた安定化効
果が見られるだけでなく、かつ上記のような商品価値の
高い凍結乾燥組成物が得られることを見出した。
【００１２】本発明は上記の知見に基づいて完成された
ものであって、即ち、本発明は、ＣＧＲＰ類を有効成分
とし、安定化剤として有効量のＬ−リジンおよびＬ−ア
ラニンを含有することを特徴とする熱に対して安定であ
り、かつケーキ状態の優れた凍結乾燥組成物を提供する
ことである。
ものであって、即ち、本発明は、ＣＧＲＰ類を有効成分
とし、安定化剤として有効量のＬ−リジンおよびＬ−ア
ラニンを含有することを特徴とする熱に対して安定であ
り、かつケーキ状態の優れた凍結乾燥組成物を提供する
ことである。
【００１３】また、本発明の目的は、ＣＧＲＰ類と安定
化剤として有効量のＬ−リジンおよびＬ−アラニンを水
性媒体に溶解した後、凍結乾燥することを特徴とするＣ
ＧＲＰ類の安定化法を提供することである。
化剤として有効量のＬ−リジンおよびＬ−アラニンを水
性媒体に溶解した後、凍結乾燥することを特徴とするＣ
ＧＲＰ類の安定化法を提供することである。
【００１４】先ず本発明の有効成分であるＣＧＲＰ類と
は、ＣＧＲＰ、その誘導体またはそれらの塩である。Ｃ
ＧＲＰおよびその誘導体は公知のペプチド合成法、例え
ば、液相法、固相法により製造される。ＣＧＲＰの例と
しては、ｈ−α−ＣＧＲＰ、ｈ−β−ＣＧＲＰ、ｃ−Ｃ
ＧＲＰ、ｒ−α−ＣＧＲＰ、ｒ−β−ＣＧＲＰ、ｐ−Ｃ
ＧＲＰ等が挙げられる。
は、ＣＧＲＰ、その誘導体またはそれらの塩である。Ｃ
ＧＲＰおよびその誘導体は公知のペプチド合成法、例え
ば、液相法、固相法により製造される。ＣＧＲＰの例と
しては、ｈ−α−ＣＧＲＰ、ｈ−β−ＣＧＲＰ、ｃ−Ｃ
ＧＲＰ、ｒ−α−ＣＧＲＰ、ｒ−β−ＣＧＲＰ、ｐ−Ｃ
ＧＲＰ等が挙げられる。
【００１５】ＣＧＲＰ誘導体の例としては、デスアラニ
ル−デアミノ−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デア
ミノ−ｈ−β−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓ
ｕ2,7 〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓｕ
2,7 〕−ｈ−β−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ｐｈｅ15，Ｇ
ｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
ル−デアミノ−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デア
ミノ−ｈ−β−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓ
ｕ2,7 〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓｕ
2,7 〕−ｈ−β−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ｐｈｅ15，Ｇ
ｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
【００１６】デスアラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ｐ
ｈｅ15，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，
Ａｓｐ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニ
ル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ
−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈｅ15〕−
ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ
3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
ｈｅ15，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，
Ａｓｐ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニ
ル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ
−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈｅ15〕−
ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ
3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
【００１７】〔Ａｓｐ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスア
ラニル−デアミノ−〔Ａｓｐ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲ
Ｐ、デスアラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，
Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌ
ｕ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α
−ＣＧＲＰ、
ラニル−デアミノ−〔Ａｓｐ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲ
Ｐ、デスアラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，
Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌ
ｕ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α
−ＣＧＲＰ、
【００１８】〔Ｇｌｕ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスア
ラニル−デアミノ−〔Ｇｌｕ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
デスアラニル−〔Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デスア
ラニル−〔Ａｓｐ3 ，Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デ
スアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔（４−Ｆ−Ｐｈｅ）37〕−ｃ−ＣＧＲＰ等
が挙げられる。
ラニル−デアミノ−〔Ｇｌｕ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、
デスアラニル−〔Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デスア
ラニル−〔Ａｓｐ3 ，Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デ
スアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔（４−Ｆ−Ｐｈｅ）37〕−ｃ−ＣＧＲＰ等
が挙げられる。
【００１９】上記のＣＧＲＰ誘導体の製造は、例えば、
特開昭６２−１２９２９７号、特開昭６３−１２６８９
４号、特開昭６３−２５８４９０号、特開昭６４−２６
５９８号等に記載されている。
特開昭６２−１２９２９７号、特開昭６３−１２６８９
４号、特開昭６３−２５８４９０号、特開昭６４−２６
５９８号等に記載されている。
【００２０】前記のＣＧＲＰまたはその誘導体の塩とし
ては、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用される。例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酒
石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸などの有機酸との
塩が挙げられる。
ては、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用される。例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、酒
石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸などの有機酸との
塩が挙げられる。
【００２１】本発明に用いられるＣＧＲＰ類の使用量
は、医薬品として有効な生理活性作用を発現する量を用
いればよく、通常、１回投与当り、０．１〜５００μｇ
程度になるよう調製すればよい。
は、医薬品として有効な生理活性作用を発現する量を用
いればよく、通常、１回投与当り、０．１〜５００μｇ
程度になるよう調製すればよい。
【００２２】ＣＧＲＰ類の安定化剤としてはＬ−リジン
およびＬ−アラニンが併用される。上記安定化剤の添加
量は、ＣＧＲＰ類１重量部に対し、０．２〜１００，０
００重量部程度が好ましく、さらに好ましくは２〜１
０，０００重量部程度添加すればよい。Ｌ−リジンに対
するＬ−アラニンの比率はＬ−リジン１重量部に対し
０．０１〜１重量部程度でよい。
およびＬ−アラニンが併用される。上記安定化剤の添加
量は、ＣＧＲＰ類１重量部に対し、０．２〜１００，０
００重量部程度が好ましく、さらに好ましくは２〜１
０，０００重量部程度添加すればよい。Ｌ−リジンに対
するＬ−アラニンの比率はＬ−リジン１重量部に対し
０．０１〜１重量部程度でよい。
【００２３】ＣＧＲＰ類と安定化剤を溶解する水性媒体
としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水などが例示
される。さらに上記の水性溶媒は毒性を示さない限り水
溶性有機溶媒、例えば少量のエタノール等を含んでいて
もよい。
としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水などが例示
される。さらに上記の水性溶媒は毒性を示さない限り水
溶性有機溶媒、例えば少量のエタノール等を含んでいて
もよい。
【００２４】本発明の凍結乾燥組成物を製造するには、
例えば、上記の組成のＣＧＲＰ類、安定化剤を、必要に
応じて適宜公知のｐＨ調製剤、等張化剤、安定化剤、増
量剤、防腐剤等を混合し、上記の水性媒体に溶解して無
菌濾過し、常法に基づいて凍結乾燥すればよい。この凍
結乾燥には、通常用いられている条件下でトレー凍結乾
燥、バイアル凍結乾燥等の公知の凍結乾燥法が採用でき
る。
例えば、上記の組成のＣＧＲＰ類、安定化剤を、必要に
応じて適宜公知のｐＨ調製剤、等張化剤、安定化剤、増
量剤、防腐剤等を混合し、上記の水性媒体に溶解して無
菌濾過し、常法に基づいて凍結乾燥すればよい。この凍
結乾燥には、通常用いられている条件下でトレー凍結乾
燥、バイアル凍結乾燥等の公知の凍結乾燥法が採用でき
る。
【００２５】このようにして得られたＣＧＲＰ類の凍結
乾燥組成物は、用時、注射用蒸留水、生理食塩水、５％
ブドウ糖注射液などに溶解し、点滴などにより投与され
る。
乾燥組成物は、用時、注射用蒸留水、生理食塩水、５％
ブドウ糖注射液などに溶解し、点滴などにより投与され
る。
【００２６】
【実施例】以下に、実施例および参考例を挙げて、本発
明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。尚、実施例および参考例で用いたＣ
ＧＲＰ類は、前記の公知の文献に従って、全て旭化成工
業が合成したものを使用した。
明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。尚、実施例および参考例で用いたＣ
ＧＲＰ類は、前記の公知の文献に従って、全て旭化成工
業が合成したものを使用した。
【００２７】実施例１ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リ
ジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン１００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
１）を得た。
ジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン１００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
１）を得た。
【００２８】実施例２ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リ
ジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
２）を得た。
ジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
２）を得た。
【００２９】実施例３ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リ
ジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
３）を得た。
ジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
３）を得た。
【００３０】実施例４ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リ
ジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン３００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
４）を得た。
ジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン３００ｍｇを無菌
蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラス
バイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒
素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−Ｃ
ＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−アラニ
ン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（本発明品
４）を得た。
【００３１】実施例５ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−
リジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン１００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
リジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン１００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
【００３２】実施例６ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−
リジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
リジン１０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
【００３３】実施例７ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−
リジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
リジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン２００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
【００３４】実施例８ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−
リジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン３００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
リジン２０００ｍｇおよびＬ−アラニン３００ｍｇを無
菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過後、ガラ
スバイアルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、
窒素置換後巻き締めし、デスアラニル−デアミノ−ｃ−
ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよびＬ−ア
ラニン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤を得
た。
【００３５】実施例９ ｈ−α−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リジン１０００ｍｇおよ
びＬ−アラニン１００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
びＬ−アラニン１００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
【００３６】実施例１０ ｈ−α−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リジン１０００ｍｇおよ
びＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
びＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
【００３７】実施例１１ ｈ−α−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リジン２０００ｍｇおよ
びＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
びＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
【００３８】実施例１２ ｈ−α−ＣＧＲＰ１ｍｇ、Ｌ−リジン２０００ｍｇおよ
びＬ−アラニン３００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
びＬ−アラニン３００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え
溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、
ｈ−α−ＣＧＲＰ１０μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇおよび
Ｌ−アラニン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
を得た。
【００３９】実施例１３ ｈ−α−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−リジン１０００ｍｇお
よびＬ−アラニン１００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇ
およびＬ−アラニン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
よびＬ−アラニン１００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇ
およびＬ−アラニン１ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
【００４０】実施例１４ ｈ−α−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−リジン１０００ｍｇお
よびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇ
およびＬ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
よびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン１０ｍｇ
およびＬ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
【００４１】実施例１５ ｈ−α−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−リジン２０００ｍｇお
よびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇ
およびＬ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
よびＬ−アラニン２００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇ
およびＬ−アラニン２ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
【００４２】実施例１６ ｈ−α−ＣＧＲＰ１０ｍｇ、Ｌ−リジン２０００ｍｇお
よびＬ−アラニン３００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇ
およびＬ−アラニン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
よびＬ−アラニン３００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加
え溶解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍ
ｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締め
し、ｈ−α−ＣＧＲＰ１００μｇ、Ｌ−リジン２０ｍｇ
およびＬ−アラニン３ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た。
【００４３】参考例１ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびマ
ンニット５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デスア
ラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびマンニ
ット５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対照品
１）を得た。
ンニット５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デスア
ラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびマンニ
ット５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対照品
１）を得た。
【００４４】参考例２ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびＬ
−アラニン５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびＬ−
アラニン５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品２）を得た。
−アラニン５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびＬ−
アラニン５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品２）を得た。
【００４５】参考例３ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびＬ
−リジン１０００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびＬ−
リジン１０ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品３）を得た。
−リジン１０００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびＬ−
リジン１０ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品３）を得た。
【００４６】参考例４ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびＬ
−ロイシン１０００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶
解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌず
つ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デ
スアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびＬ
−ロイシン１０ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
（対照品４）を得た。
−ロイシン１０００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶
解させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌず
つ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デ
スアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびＬ
−ロイシン１０ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤
（対照品４）を得た。
【００４７】参考例５ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびグ
ルコース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デスア
ラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびグルコ
ース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対照品
５）を得た。
ルコース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デスア
ラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびグルコ
ース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対照品
５）を得た。
【００４８】参考例６ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびガ
ラクトース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびガラ
クトース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品６）を得た。
ラクトース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびガラ
クトース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品６）を得た。
【００４９】参考例７ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびマ
ンノース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デスア
ラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびマンノ
ース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対照品
７）を得た。
ンノース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解さ
せた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ分
注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デスア
ラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびマンノ
ース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対照品
７）を得た。
【００５０】参考例８ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびソ
ルビトール５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびソル
ビトール５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品８）を得た。
ルビトール５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびソル
ビトール５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品８）を得た。
【００５１】参考例９ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇおよびフ
ルクトース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびフル
クトース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品９）を得た。
ルクトース５００ｍｇを無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスバイアルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後巻き締めし、デス
アラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇおよびフル
クトース５ｍｇを含有する用時溶解型凍結乾燥製剤（対
照品９）を得た。
【００５２】
１．ＣＧＲＰ類安定化試験 （１）試験方法 前記の実施例で得た本発明品１〜４および対照品１〜９
の各々を５０℃にて３ヵ月保存した後、次の条件による
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてＣＧ
ＲＰ類の含量を測定し、巻き締め直後の含量を１００％
として残存率を求めた。
の各々を５０℃にて３ヵ月保存した後、次の条件による
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてＣＧ
ＲＰ類の含量を測定し、巻き締め直後の含量を１００％
として残存率を求めた。
【００５３】ＨＰＬＣ測定条件 カラム；ＹＭＣ ＡＭ−３０２ ＯＤＳ Ｓ−５ １２
０Å（ＹＭＣ社製）、内径４．６×１５０ｍｍ 移動層；０．１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル＝
７０：３０ 流速 ；１．０ｍｌ／分 検出 ；２２０ｎｍ （２）試験結果 後記の通り。
０Å（ＹＭＣ社製）、内径４．６×１５０ｍｍ 移動層；０．１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル＝
７０：３０ 流速 ；１．０ｍｌ／分 検出 ；２２０ｎｍ （２）試験結果 後記の通り。
【００５４】２．ケーキ状態試験 （１）試験方法 実施例で得た本発明品１〜４および対照品１〜９の各々
のケーキ状態の外観を観察し、ケーキ状態を以下の記号
で示した。 ○；ケーキ状態を示すもの △；ややケーキ状態の悪いもの ×；ケーキ状態を示さないもの （２）試験結果 後記の通り。
のケーキ状態の外観を観察し、ケーキ状態を以下の記号
で示した。 ○；ケーキ状態を示すもの △；ややケーキ状態の悪いもの ×；ケーキ状態を示さないもの （２）試験結果 後記の通り。
【００５５】３．凍結乾燥品の均一性の試験 （１）試験方法 実施例で得た本発明品１〜４および対照品１〜９の各々
の凍結乾燥品の均一性の外観を観察し、その均一性につ
いて以下の記号で示した。 ○；均一性に優れたもの △；やや均一性の悪いもの ×；均一性の悪いもの （２）試験結果 後記の通り。
の凍結乾燥品の均一性の外観を観察し、その均一性につ
いて以下の記号で示した。 ○；均一性に優れたもの △；やや均一性の悪いもの ×；均一性の悪いもの （２）試験結果 後記の通り。
【００５６】４．機械的強度試験 （１）試験方法 実施例で得た本発明品１〜４および対照品１〜９の各々
を約５０ｃｍの高さから実験台上に落下させ、ケーキが
壊れるかどうかを観察し、その結果を以下の記号で示し
た。 ○；ケーキが殆ど壊れないもの ×；ケーキが壊れるもの （２）試験結果 後記の通り。
を約５０ｃｍの高さから実験台上に落下させ、ケーキが
壊れるかどうかを観察し、その結果を以下の記号で示し
た。 ○；ケーキが殆ど壊れないもの ×；ケーキが壊れるもの （２）試験結果 後記の通り。
【００５７】５．吸湿性試験 （１）試験方法 実施例で得た本発明品１〜４および対照品１〜９の各々
を室温に１週間放置し、ケーキが吸湿するかどうかを試
験し、その結果を以下の記号で示した。 ○；吸湿するもの ×；吸湿しないもの （２）試験結果 後記の通り。
を室温に１週間放置し、ケーキが吸湿するかどうかを試
験し、その結果を以下の記号で示した。 ○；吸湿するもの ×；吸湿しないもの （２）試験結果 後記の通り。
【００５８】６．溶解性試験 （１）試験方法 実施例で得た本発明品１〜４および対照品１〜９の各々
に水１ｍｌを加え、その溶解時間を測定し、その結果を
以下の記号で示した。 ○；水を加えてから５秒以内に溶解するもの △；水を加えてから３０秒以内に溶解するもの ×；水を加えてから３０秒以上溶解時間を要するもの （２）試験結果 後記の通り。
に水１ｍｌを加え、その溶解時間を測定し、その結果を
以下の記号で示した。 ○；水を加えてから５秒以内に溶解するもの △；水を加えてから３０秒以内に溶解するもの ×；水を加えてから３０秒以上溶解時間を要するもの （２）試験結果 後記の通り。
【００５９】各被験試料のＣＧＲＰ類の残存率、ケーキ
状態、均一性、機械的強度、吸湿性および溶解性の試験
結果を表１に示した。
状態、均一性、機械的強度、吸湿性および溶解性の試験
結果を表１に示した。
【００６０】
【表１】
【００６１】以上の試験結果から明らかな通り、ＣＧＲ
Ｐ類を凍結乾燥して製剤化した凍結乾燥組成物は、安定
化剤としてＬ−リジンおよびＬ−アラニンを併用した場
合は、熱に対する安定性が優れ、かつケーキ状態、均一
性、機械的強度、吸湿性および溶解性が良好な製剤を得
ることができる。
Ｐ類を凍結乾燥して製剤化した凍結乾燥組成物は、安定
化剤としてＬ−リジンおよびＬ−アラニンを併用した場
合は、熱に対する安定性が優れ、かつケーキ状態、均一
性、機械的強度、吸湿性および溶解性が良好な製剤を得
ることができる。
【００６２】これに対し、マンニット単独ではケーキ状
態、均一性、吸湿性および溶解性は良好ではあるが、熱
安定性および機械的強度は認められない。また、Ｌ−リ
ジン単独では熱安定性、吸湿性および溶解性に優れてい
るが、ケーキ状態、均一性および機械的強度が認められ
ない欠点あり、Ｌ−アラニン単独では熱安定性に欠け、
さらに均一性がやや劣る。Ｌ−ロイシン単独では熱安定
性および溶解性が認められない。
態、均一性、吸湿性および溶解性は良好ではあるが、熱
安定性および機械的強度は認められない。また、Ｌ−リ
ジン単独では熱安定性、吸湿性および溶解性に優れてい
るが、ケーキ状態、均一性および機械的強度が認められ
ない欠点あり、Ｌ−アラニン単独では熱安定性に欠け、
さらに均一性がやや劣る。Ｌ−ロイシン単独では熱安定
性および溶解性が認められない。
【００６３】さらにまた、グルコース、ガラクトース、
マンノース、ソルビトールおよびフルクトースを各々単
独に使用した場合は、熱安定性に欠け、さらにケーキ状
態、均一性、機械的強度および吸湿性が認められない。
マンノース、ソルビトールおよびフルクトースを各々単
独に使用した場合は、熱安定性に欠け、さらにケーキ状
態、均一性、機械的強度および吸湿性が認められない。
【００６４】従って、ＣＧＲＰ類を凍結乾燥して製剤化
する場合、安定化剤としてＬ−リジンおよびＬ−アラニ
ンを併用した場合に限り、熱に対する安定性に優れ、か
つケーキ状態、均一性、機械的強度、吸湿性および溶解
性の良好な商品価値の高い凍結乾燥組成物を提供するこ
とができる。
する場合、安定化剤としてＬ−リジンおよびＬ−アラニ
ンを併用した場合に限り、熱に対する安定性に優れ、か
つケーキ状態、均一性、機械的強度、吸湿性および溶解
性の良好な商品価値の高い凍結乾燥組成物を提供するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/18 Ｊ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｅ
Claims (2)
- 【請求項１】 カルシトニン遺伝子関連ペプチド類を有
効成分とし、安定化剤として有効量のＬ−リジンおよび
Ｌ−アラニンを含有することを特徴とする熱に対して安
定であり、且つケーキ状態の優れた凍結乾燥組成物。 - 【請求項２】 カルシトニン遺伝子関連ペプチド類と安
定化剤として有効量のＬ−リジンおよびＬ−アラニンを
水性媒体に溶解した後、凍結乾燥することを特徴とする
カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の安定化法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6246428A JPH07173074A (ja) | 1993-10-27 | 1994-10-12 | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26888793 | 1993-10-27 | ||
| JP5-268887 | 1993-10-27 | ||
| JP6246428A JPH07173074A (ja) | 1993-10-27 | 1994-10-12 | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07173074A true JPH07173074A (ja) | 1995-07-11 |
Family
ID=26537714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6246428A Withdrawn JPH07173074A (ja) | 1993-10-27 | 1994-10-12 | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07173074A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6531112B2 (en) * | 2000-05-15 | 2003-03-11 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations for administering calcitonin and processes for preparing the same |
| EP1623723A3 (en) * | 1998-05-22 | 2006-05-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Stable gene formulations |
| US7951368B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-05-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
-
1994
- 1994-10-12 JP JP6246428A patent/JPH07173074A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1623723A3 (en) * | 1998-05-22 | 2006-05-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Stable gene formulations |
| US6531112B2 (en) * | 2000-05-15 | 2003-03-11 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations for administering calcitonin and processes for preparing the same |
| US7951368B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-05-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
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