ES2202807T3 - Microesferas efervescente y su procedimiento de fabricacion. - Google Patents
Microesferas efervescente y su procedimiento de fabricacion.Info
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Abstract
Microesferas efervescentes multicapa que encierran una substancia ácida, una substancia básica y un agente aislante hidrosoluble cuya disolución en el agua conduce después de una efervescencia casi instantánea, a una solución o una dispersión homogénea de el(los) principio(s) activo(s), caracterizadas porque las sustancias ácida y básica contienen, o están constituidas por principio(s) activo(s).
Description
Microesferas efervescentes y su procedimiento de
fabricación.
La presente invención tiene por objetivo unas
microesferas efervescentes multicapa y un procedimiento de
preparación de dichas microesferas.
Se entiende por microesfera, los microgránulos
formados por un material de soporte que constituyen una matriz
donde están dispersos el principio activo o los principios activos,
eventualmente con la adición de sustancias auxiliares. De acuerdo
con la monografía sobre esferas de la Farmacopea Europea, las
microesferas tienen un diámetro mediano inferior a 1,0 mm y
superior o igual a 1,0 \mum. Generalmente están destinadas a la
vía oral o parenteral y son utilizadas en calidad de componentes
de una preparación farmacéutica, tal como comprimidos estando
asociadas tal cual o no a otros excipientes, repartidas o no en
dosis unitarias como bolsitas, cápsulas o el polvo para la
preparación de inyectables.
Las preparaciones efervescentes para uso
farmacéutico descritas en la técnica anterior, comprenden
exclusivamente granulados y comprimidos obtenidos por compresión de
estos granulados.
Estas preparaciones efervescentes están
destinadas a ser disueltas en agua antes de su absorción. Su
disgregación está asegurada por un desprendimiento de dióxido de
carbono originado por la acción de un ácido - en general un ácido
orgánico, siendo el más utilizado el ácido cítrico - sobre una
base, generalmente un carbonato como el bicarbonato sódico, el
bicarbonato potásico o de litio, el carbonato cálcico o de magnesio
o incluso el carbonato de lisina para evitar la aportación de
sodio.
Las preparaciones efervescentes conocidas
comprenden asimismo aditivos diluyentes (generalmente azúcares),
aglutinantes, edulcorantes y aromatizantes.
La mayor parte de los procedimientos clásicos de
elaboración de preparados efervescentes comprenden una etapa de
granulación del polvo bien sea por vía húmeda como por vía
seca.
La granulación por vía húmeda, a pesar de las
dificultades que presenta, es el método más utilizado.
Según una primera variante descrita en el
"Journal of Pharmaceutical Sciences, 1964, 53,
1524-25", las sustancias ácida y básica, el
principio activo o los principios activos y los aditivos son
mezclados en un lecho de aire fluidificado. La granulación se
inicia rociando el polvo con agua destilada o con una solución
acuosa de difosfato. El agua así rociada inicia una reacción de
efervescencia que permite la creación de enlaces entre las
partículas de polvo. Se rocía con agua hasta que los gránulos
alcanzan la dimensión deseada. El inconveniente de este método es
la falta de reproductibilidad de los resultados debida a un
defectuoso control de la reacción de efervescencia.
La petición de patente EP 673 644 propone
controlar la reacción de efervescencia del procedimiento descrito
en la referencia precedente, manteniendo la tasa de humedad del
aire de alimentación del lecho de aire fluidificado, entre 0 y 1
g/m^{3}, por una parte, y evaporando el agua nebulizada en la
superficie de los granulados en formación, continuando al mismo
tiempo el rociado con agua. Los granulados son secados una vez
alcanzado el tamaño deseado. Esta petición describe la utilización
del agua o de una mezcla hidroalcohólica como líquido
humectante.
Según una segunda variante descrita en la patente
EP 369 228, las sustancias ácida y básica se granulan por separado
y son mezcladas una vez secadas. La puesta en práctica de este
procedimiento es costosa.
En la petición de patente Nº 96/19982, que
describe un procedimiento de preparación de composiciones
efervescentes que contienen ibuprofeno, no afecta la etapa de
granulación más que a la substancia alcalina. Según este
procedimiento, la substancia alcalina granulada se mezcla con el
ibuprofeno pulverulento.
La granulación por vía seca comprende dos fases:
la compresión del polvo y el triturado-tamizado de
los comprimidos de polvo. Este procedimiento presenta poco interés
para la elaboración de preparaciones efervescentes debido a la
naturaleza química de los productos que provoca fenómenos de
adherencia.
La patente FR 2 552 308 describe un procedimiento
de preparación de una mezcla efervescente por un método que no hace
intervenir la etapa de granulación.
Según el procedimiento descrito, la mezcla
efervescente contiene por lo menos un ácido orgánico sólido
cristalizado, y como mínimo un carbonato que libera CO_{2} en la
reacción con el ácido orgánico y se caracteriza porque los cristales
del ácido llevan un revestimiento que contiene carbonato cálcico
que se adhiere a la superficie de los cristales de ácido gracias a
la capa de enlaces formada por reacción parcial del carbonato
cálcico del revestimiento con una capa superficial de cada uno de
los cristales de ácido. La mezcla se prepara calentando el ácido
orgánico en el etanol y el agua a 60ºC aproximadamente, en un
mezclador bajo una presión de 0,1 bar aproximadamente o inferior, e
introduciendo el carbonato cálcico al que se deja que reaccione
hasta que la presión aumente hasta 0,9 bar aproximadamente.
La presente invención se refiere a microesferas
efervescentes multicapa que encierran una substancia ácida, una
substancia básica y un agente aislante hidrosoluble cuya disolución
en el agua conduce, después de una efervescencia casi instantánea, a
una solución o a una dispersión homogénea del principio activo.
Según una primera variante, el agente aislante
hidrosoluble está disperso en la totalidad de la masa de cada
microesfera, presentando ésta una estructura bicapa, una capa de
substancia ácida en la cual está disperso el agente aislante
hidrosoluble y una capa de substancia alcalina en la cual está
disperso el agente aislante hidrosoluble.
Según una segunda variante, el agente aislante
hidrosoluble está bajo la forma de una película delgada que separa
las sustancias ácida y alcalina. En este caso, cada microesfera
presenta una estructura tricapa: una capa de substancia ácida y una
capa de substancia alcalina separadas por una capa de agente
aislante hidrosoluble.
Tanto si las microesferas presentan una
estructura bicapa como tricapa, el agente aislante hidrosoluble
realiza dos funciones, la de aglutinante y la de barrera aislante
destinada a evitar una reacción de efervescencia entre la substancia
alcalina y la substancia ácida durante el proceso de preparación,
así como durante la conservación de las microesferas, cualesquiera
que sean las condiciones de almacenamiento.
Se selecciona el agente aislante hidrosoluble de
entre polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, metil celulosa,
lactosa y sacarosa.
La presente invención se refiere igualmente a un
procedimiento de preparación de las microesferas efervescentes
anteriormente descritas utilizando el procedimiento de
rotogranulación en lecho de aire fluidificado.
El interés de la rotogranulación aplicada a estos
compuestos efervescentes es el encadenamiento continuo de las
operaciones en un solo y único recinto que, por el hecho de los
componentes empleados y de ciertas precauciones, no produce
efervescencia alguna. Además, esta técnica de rotogranulación
permite modificar las proporciones relativas de los diferentes
componentes, en particular las proporciones molares relativas de las
fracciones ácida y básica.
Efectivamente, el procedimiento según la
invención ventajosamente permite obtener preparaciones
efervescentes en las cuales la proporción relativa de las
fracciones ácida y alcalina es inferior a la proporción
estequiométrica utilizada en la técnica anterior para los
comprimidos efervescentes fabricados mediante el procedimiento de
granulación, sin que la calidad de la efervescencia quede
alterada.
En particular, la proporción relativa de las
fracciones ácida y alcalina practicada en el marco del
procedimiento según la invención es inferior a 0,6, en particular
inferior a 0,25.
La totalidad de las etapas del procedimiento
según la invención se realizan a presión atmosférica, sin un
sistema de deshidratación especial ni precauciones específicas.
El aparato utilizado para la puesta en práctica
del procedimiento de preparación de las microesferas efervescentes
es, por ejemplo, un aparato fabricado por la empresa Glatt, al cual
se le adapta una cuba rotor.
En la patente EP 0 505 319 se describe un aparato
de este tipo.
La presente invención tiene por objetivo en
primer lugar un procedimiento de preparación de microesferas
efervescentes que presentan una estructura bicapa según la primera
variante descrita anteriormente.
Dicho procedimiento se realiza por
rotogranulación, en lecho de aire fluidificado unido a un sistema
de pulverización de polvo y un sistema de rociado tangencial del
líquido humectante. El procedimiento comprende dos etapas
continuas, una primera etapa de esferoidización de las microesferas
a partir de un polvo A y una segunda etapa de esferoidización de un
polvo B sobre las esferas de polvo A, siendo uno de los polvos ácido
y el otro alcalino y pudiendo contener cada uno de ellos, o estar
constituido, por uno o varios principios activos.
En el transcurso de la primera esferoidización,
se introduce el polvo A en la cuba de rotogranulación en movimiento
y es puesto en suspensión en el lecho de aire. Los componentes del
polvo A se mezclan durante cinco minutos estabilizándose la
temperatura de entrada del aire a una temperatura T_{O}.
El polvo A así malaxado, es rociado por un
líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble. Se
secan las microesferas del polvo A obtenidas subiendo la
temperatura de entrada del aire a T_{S}, y después en caso
necesario son tamizadas en un tamiz de 1.000 \mum. En el
transcurso de la segunda esferoidización, se lleva de nuevo la
temperatura de entrada del aire a T_{O}. El polvo B y el líquido
humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble son
pulverizados simultáneamente a continuación sobre las microesferas
de polvo A ya secas, obtenidas anteriormente. Se pulveriza el polvo
B mediante el sistema de pulverización de polvo instalado sobre el
aparato Glatt. Se secan las microesferas bicapa obtenidas, llevando
la temperatura de entrada del aire hasta T_{S}. Después del
secado, las microesferas deben ser envasadas rápidamente, pero una
pequeña absorción de humedad no impide su conservación.
\newpage
En el transcurso de las dos esferoidizaciones, el
líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble es
el mismo, por ejemplo polivinilpirrolidona (PVP) en solución en un
alcohol o en una mezcla hidro-alcohólica, en
particular PVP disuelta al 4% en peso en etanol al 60% en
volumen.
Las microesferas bicapa obtenidas según el
procedimiento de la invención tienen una granulometría media
comprendida entre 20 y 500 \mum.
La presente invención tiene asimismo por objeto
un procedimiento de preparación de microesferas efervescentes que
presentan un estructura tricapa, según la segunda variante descrita
anteriormente.
Dicho procedimiento se realiza según el método de
rotogranulación en lecho de aire fluidificado unido a un sistema de
rociado tangencial del líquido humectante.
El procedimiento comprende tres etapas continuas,
una primera etapa de esferoidización de microesferas a partir de un
polvo A, una segunda etapa de esferoidización de un agente aislante
hidrosoluble sobre las microesferas del polvo A y a continuación,
una tercera etapa de esferoidización de un polvo B sobre las
microesferas A protegidas por una película del agente aislante
hidrosoluble, siendo uno de los polvos A y B ácido, y el otro
alcalino, pudiendo contener cada una de ellas, o estar constituida
por, uno o varios principios activos.
En el transcurso de la primera esferoidización,
se introduce el polvo A con la adición de un aglutinante por
ejemplo PVP, en el interior de la cuba en movimiento y se mantiene
en suspensión en el lecho de aire. Se mezclan los componentes del
polvo A durante cinco minutos y la temperatura del aire de entrada
se estabiliza a T_{O}. El polvo A así malaxado es rociado por un
líquido humectante. Se secan las microesferas de polvo A obtenidas,
subiendo la temperatura del aire de entrada hasta T_{S}. En el
transcurso de la segunda esferoidización, la temperatura del aire
de entrada es llevada de nuevo a T_{O}. Se añade directamente el
agente aislante hidrosoluble a la cuba y se rocía con el líquido
humectante hasta la obtención de las microesferas de polvo A
recubiertas de una película de agente aislante hidrosoluble que son
secadas subiendo la temperatura del aire de entrada hasta T_{S}.
Una vez secas, las microesferas recubiertas son tamizadas y a
continuación se añade el polvo B directamente a la cuba de
rotogranulación cuando la temperatura del aire de entrada está
estabiliza a T_{O}. Las microesferas tricapa se obtienen rociando
las microesferas precedentes con un líquido humectante. Las
microesferas tricapa obtenidas son secadas subiendo la temperatura
del aire de entrada hasta T_{S}. Una vez secas, las microesferas
deben ser envasadas rápidamente pero una pequeña absorción de
humedad no impide su conservación.
En el transcurso de las dos primeras etapas, el
líquido humectante es por ejemplo una solución
hidro-alcohólica, en particular etanol al 60% en
volumen. El agente aislante hidrosoluble puede ser introducido
durante la última etapa por medio del polvo B, en cuyo caso el
líquido humectante utilizado será el mismo que en las dos primeras
etapas, o en este caso el agente aislante es introducido por medio
del líquido humectante que será una solución alcohólica o
hidro-alcohólica que contiene el agente aislante,
por ejemplo PVP disuelto al 4% en peso en el etanol al 60% en
volumen.
Las microesferas tricapa obtenidas según el
procedimiento de la invención tienen una granulometría media
comprendida entre 200 y 1.000 \mum.
Según el procedimiento de fabricación de
microesferas tanto si son bicapa o tricapa, el polvo de naturaleza
alcalina contiene un bicarbonato sódico o cualquier otro carbonato
utilizado habitualmente en la elaboración de preparaciones
efervescentes como carbonato ácido de litio, carbonato monosódico,
carbonato de glicina y litio, carbonato monopotásico, carbonato
cálcico o carbonato de magnesio y uno o más principios activos si
estos últimos presentan características alcalinas, mientras que el
polvo de naturaleza ácida contiene un ácido orgánico, por ejemplo
ácido cítrico o un compuesto empleado como principio activo, por
ejemplo ácido ascórbico, acetilleucina y/o uno o varios principios
activos si estos últimos presentan características ácidas.
Los polvos ácido y alcalino pueden además
contener un diluyente, por ejemplo lactosa o Glucidex; aromas y
edulcorantes, por ejemplo aroma de naranja, ácido cítrico,
sacarinato sódico y excipientes diversos.
Según una forma de realización de la invención,
el polvo A es de naturaleza alcalina y el polvo B de naturaleza
ácida.
Según otra forma de realización de la invención,
el polvo B es de naturaleza alcalina y el polvo A de naturaleza
ácida.
El rociado con el líquido humectante se efectúa
por medio de una boquilla de 1,2 mm de diámetro con un caudal medio
comprendido entre 10 y 30 g/min. La temperatura de entrada del aire
del lecho fluidificado está comprendida entre 55ºC y 65ºC durante la
etapas de esferoidización (T_{O}), y está comprendida entre 75ºC
y 85ºC durante las fases de secado (T_{S}).
Las microesferas obtenidas según el procedimiento
de la invención contienen del 5 al 75% de substancia alcalina, del
10 al 75% de substancia ácida, del 3 al 15% de agente aislante
hidrosoluble, del 5 al 50% de diluyente, del 1 al 30% de aromas y
edulcorantes.
La humedad relativa de las microesferas obtenidas
según el procedimiento de la invención, medida durante quince
minutos por el método de la balanza infrarroja a 90ºC, está
comprendida entre el 1 y el 2% a la salida de la cuba de
rotogranulación.
El rendimiento total del procedimiento ha sido
calculado a partir de la fracción de partículas de dimensiones
inferiores a 2.500 \mum; el rendimiento útil de las esferas
corresponde a la fracción de partículas comprendida entre 200 y
1.000 \mum para el procedimiento de preparación de microesferas
tricapa, entre 20 y 500 \mum para el procedimiento de preparación
de microesferas bicapa.
La factibilidad del procedimiento según la
invención se evalúa según la facilidad de obtención de las
microesferas, la velocidad de realización de un lote y el
rendimiento de cada etapa.
El análisis de los lotes comprende el análisis
granulométrico de una muestra de 100 g de esferas por el método de
los tamices superpuestos (muestra que proviene de la fracción total
de un lote), seguido de un estudio morfológico de las microesferas
obtenidas realizando un examen mediante lupa binocular teniendo en
cuenta el aspecto global, la esfericidad, la cohesión y la
regularidad de las partículas.
Según una variante de la invención, las
microesferas efervescentes bi- o tricapa son fabricadas por medio
de la técnica de superposición unida a un sistema de rociado
tangencial de líquido humectante. El polvo A y el polvo B pueden ser
superpuestos sucesivamente sobre esferas de principio activo
recubiertas de agente aislante hidrosoluble o sobre esferas
neutras.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin
limitar su alcance.
Los porcentajes están expresados en peso.
Se preparan microesferas alcalinas sobre las
cuales se deposita el principio activo ácido (vitamina C).
El cuadro siguiente detalla la formulación
utilizada.
| Formulación | Componente | Porcentaje |
| Polvo A | ||
| Compuesto alcalino | Bicarbonato sódico | 20% |
| Diluyente | Lactosa | 6% |
| Edulcorante | Glucidex 6® | 6% |
| Polvo B | ||
| Compuesto ácido | Ácido ascórbico | 50% |
| Principio activo | ||
| Aroma | Aroma de naranja | 1% |
| Edulcorantes | Sacarinato sódico | 0,3% |
| Glucidex 6® | 6,35% | |
| Diluyente | Lactosa | 6,35% |
El líquido humectante utilizado en el transcurso
de las dos rotogranulaciones sucesivas es una solución
hidroalcohólica de PVP que contiene el 4% de PVP en etanol al 60% en
volumen.
Esta mezcla se rocía a un caudal medio de 25
gramos por minuto.
En esta formulación, la lactosa está asociada en
partes iguales con el Glucidex 6®, pero en todo caso es posible
utilizar únicamente lactosa.
Las formulaciones de los polvos A y B han sido
realizadas en lotes de tamaño variable de 1.000 a 5.000 g con la
utilización de un material de la sociedad Glatt según los
casos.
Las esferas efervescentes obtenidas presentan un
aspecto muy regular y una granulometría mayoritaria de las
fracciones comprendidas entre 200 y 500 \mum. La humedad relativa
es del 1,6% a la salida de la cuba de rotogranulación.
Se preparan microesferas alcalinas sobre las
cuales se deposita el principio activo ácido (acetilleucina) en las
mismas condiciones que en el ejemplo 1.
El cuadro siguiente detalla la formulación
utilizada.
| Formulación | Componente | Porcentaje |
| Polvo A | ||
| Compuesto alcalino | Bicarbonato sódico | 20% |
| Diluyente | Lactosa | 9,85% |
| Polvo B | ||
| Compuesto ácido | ||
| Principio activo | Acetilleucina | 50% |
| Aroma | Aroma de naranja | 1% |
| Edulcorante | Sacarinato sódico | 0,3% |
| Diluyente | Lactosa | 9,85% |
La distribución granulométrica del lote es
mayoritaria para las fracciones de 25 a 500 \mum.
La humedad relativa es del 1,9% a la salida de la
cuba de rotogranulación.
Según el tamaño de los lotes, que varía de 1.000
a 10.000 g, se ha utilizado un aparato GPCG1 o GPCG 5 de la
sociedad Glatt con un montaje de una cuba rotor.
Se fabrican microesferas efervescentes tricapa
que comprenden un núcleo alcalino aislado del principio activo
ácido, el ácido ascórbico, por una película de PVP.
| Formulación | Componente | Porcentaje |
| Polvo A | ||
| Compuesto alcalino | Bicarbonato sódico | 25% |
| Aglutinante | PVP K30 | 1,316% |
| Diluyente | Lactosa | 7,950% |
| Agente aislante | ||
| hidrosoluble | PVP K30 | 6,958% |
| Polvo B | ||
| Compuesto ácido | Ácido ascórbico | 50% |
| Principio activo |
(Continuacion)
| Formulación | Componente | Porcentaje |
| Aroma | Aroma de naranja | 1% |
| Edulcorantes | Sacarinato sódico | 0,2% |
| Ácido cítrico | 1% | |
| Diluyente | Lactosa | 6,950% |
El ensayo ha sido realizado en un aparato del
tipo GPCG1 de la sociedad Glatt con el montaje de la cuba
rotor.
Se rocían en el total de las tres etapas, 1.460 g
de etanol al 60% en volumen, con un caudal medio de 15 gramos por
minuto.
El tamaño del lote final es de 1.000 g.
El rendimiento útil correspondiente a la fracción
de partículas comprendida entre 200 y 1.000 \mum es del 65%. La
humedad relativa a la salida de la cuba es del 1,5%.
Claims (25)
1. Microesferas efervescentes multicapa que
encierran una substancia ácida, una substancia básica y un agente
aislante hidrosoluble cuya disolución en el agua conduce después de
una efervescencia casi instantánea, a una solución o una dispersión
homogénea de el(los) principio(s) activo(s),
caracterizadas porque las sustancias ácida y básica
contienen, o están constituidas por principio(s)
activo(s).
2. Microesferas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque el agente aislante hidrosoluble está
disperso en la totalidad de la masa de cada microesfera.
3. Microesferas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque el agente aislante hidrosoluble está
bajo la forma de una película delgada que separa las sustancias
ácida y básica.
4. Microesferas según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizadas porque el agente aislante hidrosoluble se
elige de entre polivinilpirrolidona, celulosa de hidroxipropilo,
metil celulosa, lactosa y sacarosa.
5. Procedimiento de preparación de microesferas
según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
utiliza el método de rotogranulación en lecho de aire
fluidificado.
6. Procedimiento de preparación de microesferas
según la reivindicación 1 ó 2, por medio del método de
rotogranulación en lecho de aire fluidificado asociado a un sistema
de pulverización de polvo y un sistema de rociado tangencial del
líquido humectante, caracterizado porque comprende dos
etapas continuas, una primera etapa de esferoidización de las
microesferas a partir de un polvo A y una segunda etapa de
esferoidización de un polvo B sobre las microesferas de polvo A,
siendo uno de los polvos A y B ácido, y el otro alcalino.
7. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el polvo A es introducido directamente
en la cuba de rotogranulación y luego es rociado con un líquido
humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble, mientras
que el polvo B y un líquido humectante que contiene el agente
aislante hidrosoluble son simultáneamente y respectivamente
pulverizados mediante el sistema de pulverización de polvo y el
sistema de rociado tangencial del líquido.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 6 y 7
caracterizado porque las microesferas obtenidas tienen una
granulometría media comprendida entre 20 y 500 \mum.
9. Procedimiento de preparación de microesferas
según la reivindicación 1 ó 3, por medio del método de
rotogranulación en lecho de aire fluidificado asociado a un sistema
de rociado tangencial de líquido humectante, caracterizado
porque comprende tres etapas continuas, una primera etapa de
esferoidización de las microesferas a partir de un polvo A, una
segunda etapa de esferoidización de un agente aislante hidrosoluble
sobre las microesferas de polvo A, a continuación una tercera etapa
de esferoidización de un polvo B sobre las microesferas A
protegidas por una película de agente aislante hidrosoluble, siendo
uno de los polvos A y B ácido, y el otro alcalino.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el polvo A y el agente aislante
hidrosoluble son rociados por una solución alcohólica o
hidro-alcohólica.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 9 y
10, caracterizado porque el polvo B contiene el agente
aislante hidrosoluble y es rociado por una solución alcohólica o
hidro-alcohólica.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 9 y
10, caracterizado porque el polvo B es pulverizado por un
líquido humectante que contiene el agente aislante
hidrosoluble.
13. Procedimiento según las reivindicaciones 9 a
12, caracterizado porque las microesferas obtenidas
presentan una granulometría media comprendida entre 200 y 1.000
\mum.
14. Procedimiento según la reivindicación 7 ó 12,
caracterizado porque el líquido humectante que contiene el
agente aislante hidrosoluble es polivinilpirrolidona en solución en
un alcohol o en una mezcla hidroalcohólica, en particular
polivinilpirrolidona disuelta al 4% en peso en etanol al 60% en
volumen.
15. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9
caracterizado porque el polvo de naturaleza alcalina
contiene un bicarbonato sódico o cualquier otro carbonato empleado
habitualmente en la elaboración de preparaciones efervescentes, como
carbonato ácido de litio, carbonato monosódico, carbonato de
glicina y litio, carbonato monopotásico, carbonato cálcico o
carbonato magnésico; uno o varios principios activos si estos
últimos presentan características alcalinas.
16. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9,
caracterizado porque el polvo de naturaleza ácida contiene
un ácido orgánico, por ejemplo ácido cítrico o un compuesto
empleado como principio activo, por ejemplo, ácido ascórbico,
acetilleucina y/o uno o varios principios activos si estos últimos
presentan características ácidas.
17. Procedimiento según la reivindicación 15 ó
16, caracterizado porque los polvos de naturalezas alcalina
y ácida contienen además un diluyente, por ejemplo lactosa; aromas
y edulcorantes, por ejemplo aroma de naranja, ácido cítrico,
sacarinato sódico; unos excipientes diversos.
18. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9,
caracterizado porque las microesferas obtenidas contienen
del 5 al 75% de substancia alcalina, del 10 al 75% de substancia
ácida, del 3 al 15% de agente aislante hidrosoluble, del 5 al 50% de
diluyente, del 1 al 30% de aromas y de edulcorantes.
19. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9,
caracterizado porque el polvo A es de naturaleza alcalina y
el polvo B de naturaleza ácida.
20. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9,
caracterizado porque el polvo A es de naturaleza ácida y el
polvo B de naturaleza alcalina.
21. Procedimiento según las reivindicaciones 7,
10, 11 ó 12, caracterizado porque el rociado del líquido
humectante se efectúa por medio de una boquilla de 1,2 mm de
diámetro con un caudal medio comprendido entre 10 y 30 g/min.
22. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9,
caracterizado porque la temperatura de entrada del aire del
lecho fluidificado está comprendida entre 55ºC y 65ºC durante las
etapas de esferoidización y entre 75ºC y 85ºC durante las fases de
secado asociadas a las etapas de esferoidización.
23. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9,
caracterizado porque la humedad relativa de las microesferas
obtenidas está comprendida entre 1 y 2% a la salida de la cuba de
rotogranulación.
24. Procedimiento de preparación de microesferas
según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
utiliza la técnica de superposición unida a un sistema de rociado
tangencial del líquido humectante.
25. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado porque el polvo A y el polvo B son
superpuestos sucesivamente sobre esferas de principio activo
recubiertas de agente aislante hidrosoluble o sobre esferas
neutras.
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