ES2215223T3 - Suspensiones liquidas de sabor enmascarado. - Google Patents
Suspensiones liquidas de sabor enmascarado.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CON SABOR ENMASCARADO. EN PARTICULAR, LA INVENCION SE REFIERE A SUSPENSIONES DE MICROCAPSULAS CON SABOR DISIMULADO EN FUNCION DE UN REVESTIMIENTO POLIMERICO Y DEL PH DE UN MEDIO DE SUSPENSION. SORPRENDENTEMENTE, UN POLIMERO CONSIDERADO PERMEABLE MANTIENE EL ENMASCARAMIENTO DEL SABOR EN ESTOS MEDIOS, MIENTRAS QUE NO LO HACE UN POLIMERO QUE LA INDUSTRIA CONSIDERA IMPERMEABLE. SE PROPORCIONA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA ORAL DE SABOR ENMASCARADO QUE INCLUYE: UN INGREDIENTE FARMACEUTICAMENTE ACTIVO, QUE TIENE UNA SOLUBILIDAD DEPENDIENTE DEL PH; UN POLIMERO QUE ENCAPSULA DICHO INGREDIENTE FARMACEUTICAMENTE ACTIVO, TENIENDO EL CITADO POLIMERO UNA FUNCION DE AMONIO CUATERNARIO; UN MEDIO DE SUSPENSION PARA SUSPENDER EL INGREDIENTE ACTIVO FARMACEUTICAMENTE ENCAPSULADO, AJUSTANDOSE DICHO MEDIO A UN PH PREDETERMINADO AL QUE EL INGREDIENTE FARMACEUTICAMENTE ACTIVO PERMANECE PRACTICAMENTE INSOLUBLE; Y PORQUE EL INGREDIENTE FARMACEUTICAMENTEACTIVO TIENE SU SABOR ENMASCARADO POR LA COMBINACION DEL POLIMERO Y DEL MEDIO DE SUSPENSION.
Description
Suspensiones líquidas de sabor enmascarado.
El presente invento se refiere a una composición
farmacéutica de sabor enmascarado. En particular, el invento se
refiere a suspensiones de microcápsulas de sabor enmascarado en
función de un revestimiento de polímero y del pH de un medio de
suspensión. Sorprendentemente, un polímero considerado permeable
mantiene el enmascaramiento del sabor en este medio mientras que un
polímero considerado impermeable por la industria no.
Muchos fármacos son menos solubles en un pH mayor
o menor que el valor de pH de la boca, que está alrededor de 5,9.
En algunas composiciones farmacéuticas se ha utilizado este
concepto y se ha suspendido el fármaco en un pH en que permanece
insoluble. En este estado, si la concentración de equilibrio está
por debajo del umbral del gusto, el fármaco puede resultar
insuficientemente solubilizado para que sea asequible al gusto.
Sin embargo, pueden surgir problemas si no se
tragan todas las partículas suspendidas. Si no se tragan todas las
partículas de fármaco, el fármaco que queda en la boca puede
disolverse en el pH de la boca, que es aproximadamente 5,9. En los
casos en que hay insolubilidad en cualquier extremo del intervalo de
pHs, una disolución en un pH de 5,9 podría dar lugar a una
concentración por encima del umbral del gusto y a que el fármaco
llegara a ser sentido como un sabor.
Un medio de superar los problemas de sabor
relativos a la distribución de fármacos en suspensión es el uso de
revestimientos polímeros sobre las partículas de fármaco, que
inhiban o retrasen la velocidad de disolución y solubilización del
fármaco. Esto proporciona tiempo para que todas las partículas sean
tragadas antes de que se alcance la concentración umbral en la boca
y se perciba el sabor.
Aunque el uso de revestimientos de polímero puede
ser eficaz para retrasar la disolución durante el tiempo de
contacto con la saliva durante el proceso de deglución, presenta
desventajas en cuanto a la preparación de formulaciones líquidas de
sabor enmascarado destinadas a una conservación de larga duración en
contacto con un medio líquido. Las principales desventajas son que
el fármaco se equilibrará con los medios de suspensión y que el
revestimiento puede debilitarse, ablandarse o romperse tras una
conservación prolongada.
La Patente Japonesa nº 80.129.224 proporciona un
método para revestir una sustancia farmacéutica amarga con un
agente de revestimiento que contiene etilcelulosa y un antiácido. La
incorporación de un antiácido al revestimiento de polímero
dispuesto sobre el fármaco puede ser inadecuada para mantener un
fármaco en un pH predeterminado (para mantener la insolubilidad) por
la razón de que, cuando, en una suspensión basada en agua, se usan
antiácidos solubles en agua en el revestimiento, el antiácido
tiende a disolverse y resultar extraído, arrastrando por ello
cualquier medio para mantener un ambiente de pH predeterminado y
causando inestabilidad en el revestimiento de polímero. Los
procedimientos para preparar dichas partículas de fármaco revestido
son además difíciles ya que el antiácido y el polímero tienen
solubilidades opuestas en los habituales disolventes de
revestimientos.
En la Patente de EE.UU. nº 4.656.027 se
proporcionan un método y un producto en que una sustancia básica
está mezclada con un fármaco de sabor amargo que es insoluble en
pHs elevados. La mezcla es encapsulada con un polímero que es un
derivado de celulosa, un derivado vinílico o un polímero soluble en
ácidos tal como un copolímero de metacrilato de dimetilaminometilo.
Además, también se reivindica un método para una mezcla de una
sustancia básica con un fármaco revestido con polímero, para
obtener, tras su reconstitución, suspensiones que proporcionan
productos estables de sabor enmascarado.
Un inconveniente principal a la hora de
incorporar la sustancia básica a la partícula de fármaco revestido
surge al suspender las partículas en disoluciones acuosas. Cuando
se suspenden en agua, las microcápsulas absorben agua a través de
los poros del revestimiento de polímero, y la sustancia básica se
disuelve en el agua absorbida y ejerce una gran presión osmótica
que da lugar a la ruptura del revestimiento o a la difusión de la
sustancia básica en el medio. La mezcla de una sustancia básica y
partículas de fármaco revestido descrita en la Patente de EE.UU.
número 4.656.027 está considerada como una mezcla para
reconstitución, es decir, para ser añadida a agua justo antes de su
uso. Aunque esto puede servir bien al propósito, se ha hallado que
puede que el producto no tenga el sabor enmascarado como una
suspensión durante un periodo prolongado.
En la Patente Australiana
AU-B-52269/90 se describe un método
para proporcionar una suspensión de ibuprofeno, de sabor
enmascarado, al mantener un pH de 1,5-3,5 en una
suspensión del fármaco y proporcionar una capacidad de tamponamiento
en el intervalo de 0,03-0,05 entre el pH inicial de
la formulación y 1,0 unidades de pH mayores.
En la Patente de EE.UU. nº 4.788.220 se describe
una composición para ibuprofeno en que el fármaco es mantenido en
suspensión con agentes suspendedores y el pH es mantenido entre 3,5
y 5.
En la Patente de EE.UU. 4.788.220 y la Patente
Australiana 52269/90 se proporcionan suspensiones simples de
fármaco en intervalos de pH definidos. Se reconoce ahora que, aun
cuando el fármaco esté insolubilizado en la formulación mediante un
ajuste del pH, tras la deglución de una dosis, queda en la cavidad
oral suficiente resto del fármaco que, después de cierto tiempo,
cuando el pH de la boca se equilibra de nuevo hasta el pH normal de
la boca (valor medio de 5,9), se disuelve rápidamente en la boca
produciendo un sabor desagradable.
En ninguna parte de la técnica anterior se halla
que un polímero permeable pueda ser aplicado a partículas de
fármaco, que las partículas revestidas de polímero puedan ser
formuladas en una suspensión, y que el sabor de la suspensión
resultante permanezca enmascarado durante un tiempo de conservación
comercialmente viable.
Con respecto al pH del medio de suspensión, la
técnica anterior deja de considerar varios factores que impactarían
en las estabilidades física, química y de sabor, de larga duración,
de la formulación. Aunque el uso de una sustancia ácida o básica
para insolubilizar el fármaco y, por lo tanto, volverlo inasequible
para los receptores del gusto es una estrategia razonable, sólo se
obtiene una formulación óptima cuando se considera:
- (i)
- el pH de máxima insolubilidad del fármaco;
- (ii)
- la concentración umbral para el sabor amargo del fármaco;
- (iii)
- el mínimo poder de tamponamiento requerido en el medio para evitar un sabor retrasado o retrogusto;
- (iv)
- el límite de pH más allá del cual un posterior aumento o reducción del pH conduce a una inestabilidad inaceptable del fármaco; y
- (v)
- la compatibilidad y las estabilidades química, física y microbiana de los demás ingredientes frente a los valores de pH del medio.
Por lo tanto, existe la necesidad de una
formulación estable de sabor enmascarado, que pueda ser mantenida
en una suspensión líquida durante un largo periodo de tiempo.
En consecuencia, un objeto del presente invento
es superar o al menos aliviar una o más de las dificultades
relacionadas con la técnica anterior.
En un primer aspecto del presente invento, se
proporciona una composición farmacéutica oral de sabor enmascarado,
que incluye:
- un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH;
- un polímero que encapsula dicho ingrediente farmacéuticamente activo, polímero que es un copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario; y
- un medio de suspensión para suspender el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado, medio cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece insoluble;
en la que el ingrediente farmacéuticamente activo
tiene el sabor enmascarado por la combinación del polímero y el
medio de
suspensión.
Se ha hallado ahora que, cuando microcápsulas de
un fármaco de sabor amargo en las que se ha usado etilcelulosa como
revestimiento de polímero son formuladas en suspensiones basadas en
agua, en un pH adecuado, la suspensión obtenida puede tener el
sabor enmascarado durante cortos periodos de tiempo pero no durante
periodos de tiempo más largos ya que, después de algunos días, la
suspensión sabe amarga. Sin embargo, cuando polímeros de
metacrilato catiónicos permeables al agua que tienen una
funcionalidad de amonio cuaternario, tales como Eudragit RS100 y
Eudragit RL100, sustituyeron a la etilcelulosa como membrana
polímera usada en la microencapsulación y formulación de la
suspensión en el mismo pH, el sabor de la suspensión resultante
permaneció enmascarado durante más tiempo.
El ingrediente farmacéuticamente activo puede ser
cualquiera de la clase de fármacos básicos o ácidos que se
disuelven en sistemas acuosos. Cuando se seleccionan el pH y la
fuerza iónica del medio basándose en la estabilidad, solubilidad y
umbral de sabor del fármaco, se obtiene un óptimo efecto de
enmascaramiento del sabor que es compatible con la estabilidad del
fármaco. El pH óptimo es también beneficioso a la hora de mantener
la estabilidad del fármaco, el polímero de revestimiento y los
excipientes de revestimiento.
El ingrediente farmacéuticamente activo será
seleccionado por la dependencia de su solubilidad con el pH.
Aquellos fármacos que sean solubles en un pH elevado serán
preferiblemente mantenidos en suspensión en un pH bajo en el que el
fármaco presenta una insolubilidad máxima. A la inversa, aquellos
productos farmacéuticos que sean solubles en un pH bajo serán
preferiblemente mantenidos en suspensión en un pH elevado en el que
el fármaco es insoluble. En cualquier caso, la membrana de polímero
evita la solubilización de partículas residuales en la boca y, por
lo tanto, proporciona el enmascaramiento del sabor.
El ingrediente farmacéuticamente activo puede ser
cualquier producto farmacéutico en forma de su forma neutra o
salina, incluyendo los profármacos y metabolitos de los fármacos, y
complejos moleculares, ácido-base y de intercambio
iónico, y puede estar en forma de cristales, microcápsulas o
mezclas. El ingrediente farmacéuticamente activo puede tener una
distribución de tamaños de partículas definida, preferiblemente en
la región de 0,1-500 \mum, más preferiblemente de
1-250 \mum y muy preferiblemente de
10-150 \mum, en la que hay una aceptable
sensación bucal y pocas posibilidades de masticación de las
partículas residuales y de liberación del fármaco al gusto.
Los productos farmacéuticos que tienen
solubilidad elevada en pHs alcalinos pero son escasamente solubles
o insolubles en pHs ácidos y son adecuados para esta aplicación
pueden ser seleccionados del grupo que incluye fármacos
antiinflamatorios no esteroides tales como naproxeno, diclofenaco
sódico, ibuprofeno, ketoprofeno, ácido valproico e
indometacina.
Los productos farmacéuticos que son escasamente
solubles o insolubles en pHs alcalinos pero son solubles en pHs
ácidos y son adecuados para esta aplicación pueden ser seleccionados
del grupo que incluye risperidona, roxitromicina, eritromicina y
triprolidina.
Preferiblemente, el invento proporciona además un
método para preparar una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado para distribución oral, composición que incluye:
- un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH;
- un polímero que encapsula dicho ingrediente farmacéuticamente activo, polímero que es un copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario; y
- un medio de suspensión para suspender el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado, medio cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece insoluble;
en la que el ingrediente farmacéuticamente activo
tiene el sabor enmascarado por la combinación del polímero y el
medio de
suspensión,
método que incluye:
- proporcionar una cantidad adecuada de dicho ingrediente farmacéuticamente activo; una cantidad adecuada de dicho polímero que tiene una funcionalidad de amonio cuaternario; y un medio de suspensión cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece sustancialmente insoluble;
- encapsular dicho ingrediente farmacéuticamente activo en dicho polímero; y
- suspender, dispersar, emulsionar o mezclar en el medio de suspensión el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado.
La unidad farmacéutica puede incluir, junto con
el ingrediente farmacéuticamente activo, otros componentes
funcionales presentados con el fin de modificar las propiedades
físicas, químicas o de sabor del producto farmacéutico. Por ejemplo,
el producto farmacéutico puede estar en forma de complejos de
intercambio iónico o de ciclodextrina, o el producto farmacéutico
puede estar incluido como una mezcla o dispersión con diversos
aditivos, tales como ceras, lípidos, inhibidores de disolución,
agentes enmascaradores o supresores del sabor, vehículos o
excipientes, y cargas. Pueden seleccionarse cargas adecuadas entre
materiales insolubles tales como dióxido de silicio, dióxido de
titanio, talco, alúmina, almidón, caolín, polacrilina potásica,
celulosa en polvo y celulosa microcristalina, y mezclas de los
mismos. Pueden seleccionarse cargas solubles entre manitol,
sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro sódico, sorbitol y mezclas. La
carga puede estar presente en cantidades de hasta aproximadamente
75% en peso con respecto al peso total de la unidad.
La unidad farmacéutica puede tener cualquier
tamaño de partículas adecuado. Se ha hallado que los tamaños de
partículas de aproximadamente 0,1 a 500 \mum son adecuados. Se ha
hallado que los tamaños de partículas de aproximadamente 1 a 250
\mum, muy preferiblemente de 10 a 150 \mum, son particularmente
adecuados. La unidad farmacéutica puede estar en forma de un
gránulo, microgránulo, polvo, glóbulo, microcápsula, cristal,
sólido amorfo o precipitado que además incluye los componentes
funcionales anteriormente descritos.
El polímero usado para encapsular el ingrediente
farmacéuticamente activo o la unidad farmacéutica es un polímero que
tiene una funcionalidad de amonio cuaternario. Mediante esto se
quiere significar un polímero que tiene grupos amonio cuaternario
en su cadena principal, tal como proporcionan los polímeros
vendidos bajo los nombres comerciales Eudragit RS100 y Eudragit
RL100 o los mismos polímeros en disolución acuosa vendidos bajo el
nombre comercial "Eudragit RS30D" o "Eudragit RL30D".
También pueden usarse Eudragit RSPO y RLPO. Se ha hallado ahora que
estos polímeros son más eficaces en cuanto a prevenir la percepción
del sabor del producto farmacéutico cuando las microcápsulas
resultantes son formuladas como suspensiones y son conservadas
durante largos periodos a pesar de sus ampliamente reconocidas
propiedades de ser permeables al agua y a fármacos disueltos. A
diferencia de los revestimientos de polímero convencionales, tal
como la etilcelulosa, conocidos por sus propiedades de proporcionar
una barrera a la disolución, los polímeros con grupos amonio
cuaternario han demostrado ser superiores por sus propiedades
enmascaradoras del sabor cuando se usan en combinación con
productos farmacéuticos cuya solubilidad depende del
pH.
pH.
Preferiblemente, el polímero es un copolímero de
ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio
cuaternario. Más preferiblemente, el polímero es un copolímero de
metacrilato de metilo y metacrilato de trietilamonio.
Preferiblemente, el polímero es seleccionado
entre Eudragit RS y Eudragit RL, asequibles de Rohm. Los dos
polímeros pueden ser usados individualmente o en combinación para
preparar el revestimiento de polímero, con las correspondientes
diferencias en cuanto a la permeabilidad de los revestimientos.
Aunque el ingrediente farmacéuticamente activo es preferiblemente
una microcápsula de fármaco revestido con polímero, puede obtenerse
también una matriz o partículas mixtas de polímero y fármaco
mediante un adecuado procedimiento para aplicación a este invento.
Para los fines del invento puede usarse también un revestimiento de
polímero que consiste en una mezcla del polímero RS o RL junto con
otros polímeros farmacéuticamente aceptables. Estos polímeros
pueden ser éteres de celulosa, tal como etilcelulosa, ésteres de
celulosa tales como acetato de celulosa y propionato de celulosa,
polímeros que se disuelven en un pH ácido o alcalino, tal como
Eudragit E, acetato-ftalato de celulosa y ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
La cantidad de polímero usado en relación con el
ingrediente farmacéuticamente activo está en el intervalo de
0,01-10:1, preferiblemente en el intervalo de
0,02-1:1, más preferiblemente en el intervalo de
0,03-0,5:1, y muy preferiblemente en el intervalo
de 0,05-0,3:1, en peso.
El ingrediente farmacéuticamente activo o la
unidad farmacéutica después de la encapsulación puede suspenderse,
dispersarse o emulsionarse en el medio de suspensión.
El medio de suspensión es preferiblemente un
medio basado en agua, pero también puede ser un vehículo no acuoso,
constituido en un pH óptimo para el ingrediente farmacéuticamente
activo o la unidad farmacéutica de modo que el producto
farmacéutico permanezca sustancialmente insoluble. El pH y la fuerza
iónica del medio se seleccionan preferiblemente basándose en la
estabilidad, solubilidad y umbral de sabor para proporcionar el
óptimo efecto de enmascaramiento del sabor, y de modo que sean
compatibles con la estabilidad del fármaco, el revestimiento de
polímero y los excipientes de revestimiento.
El pH de insolubilidad óptimo del fármaco es
determinado mediante determinaciones de solubilidad convencionales
en diferentes pHs y fuerzas iónicas de los medios bajo
consideración.
Pueden incluirse agentes tampón en el medio de
suspensión para mantener el pH deseado. Los agentes tampón pueden
incluir sales de dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, aminoácidos,
citrato, acetato, ftalato y tartrato con los cationes de metales
alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, potasio, magnesio y
calcio.
Los agentes tampón pueden ser usados en cualquier
combinación adecuada para alcanzar el pH requerido y pueden tener
un poder de tamponamiento de 0,01-1 moles/litro de
la formulación final, preferiblemente de 0,01-0,1
moles/litro y muy preferiblemente de 0,02-0,05
moles/litro.
La formulación puede incluir además otros agentes
disueltos o suspendidos para proporcionar estabilidad a la
suspensión. Estos incluyen agentes suspendedores o estabilizadores
seleccionados del grupo que incluye metilcelulosa, alginato sódico,
goma de xantano, (poli)alcohol vinílico, celulosa
microcristalina, sílices coloidales y arcilla bentonita. Otros
agentes usados incluyen conservantes tales como metil-, etil-,
propil- y butil-parabenos, agentes edulcorantes
tales como sacarosa, sacarina sódica, aspartamo y manitol, agentes
saboreadores tales como los de uva, cereza, menta, mentol y
vainilla, y antioxidantes u otros estabilizadores.
La composición farmacéutica resultante está,
dependiendo del método empleado para la producción, en forma de una
suspensión, emulsión, microcápsula que incluye una composición
líquida o una cápsula de gelatina dura o blanda, tableta de
disgregación rápida, tableta de fusión rápida, tableta efervescente,
gel, o "polvo líquido" que encapsula la composición líquida
para su liberación en la cavidad oral. La selección de la forma de
dosis sólida debe ser tal que la cubierta externa de la forma de
dosificación no interfiera con el medio de suspensión y el
revestimiento de polímero encapsule el ingrediente
farmacéuticamente activo.
En el presente invento se proporciona un método
para preparar una composición farmacéutica de sabor enmascarado
para distribución oral, composición que incluye
- un ingrediente farmacéutico activo que tiene una solubilidad dependiente del pH;
- un polímero que encapsula dicho ingrediente farmacéuticamente activo, polímero que tiene una funcionalidad de amonio cuaternario; y
- un medio de suspensión para suspender el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado, medio cuyo pH está ajustado a un valor predeterminado en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece sustancialmente insoluble;
en la que el ingrediente farmacéuticamente activo
tiene el sabor enmascarado por la combinación del polímero y el
medio,
método que incluye:
- proporcionar una cantidad adecuada de dicho ingrediente farmacéuticamente activo; una cantidad adecuada de dicho polímero que tiene una funcionalidad de amonio cuaternario; y un medio de suspensión cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece sustancialmente insoluble;
- encapsular dicho ingrediente farmacéuticamente activo en dicho polímero; y suspender, dispersar, emulsionar o mezclar en el medio de suspensión el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado.
Preferiblemente, la aplicación de este invento
incluye una operación preliminar para determinar el pH de
insolubilidad óptimo del producto farmacéutico determinando la
solubilidad en diferentes pHs y fuerzas iónicas. Esta operación es
beneficiosa para determinar el pH al que ajustar el medio de
suspensión.
En el procedimiento preferido para aplicar este
invento, el polímero para la encapsulación del ingrediente
farmacéuticamente activo o la unidad farmacéutica es disuelto en
una disolución o disolvente escogido por la escasa solubilidad que
el ingrediente farmacéuticamente activo y la buena solubilidad que
el polímero muestran en él. Los ejemplos de disolventes apropiados
incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol,
cloroformo, cloruro de metileno, ciclohexano y tolueno, usados en
combinación o usados solos. Pueden también usarse dispersiones
acuosas de polímeros para formar las micropartículas de fármaco.
Algunas de las dispersiones de polímeros en agua, también conocidas
como látex, son comercialmente asequibles, tales como, por ejemplo,
RS30D, RL30D y NE30-D.
La encapsulación del ingrediente
farmacéuticamente activo o la unidad farmacéutica por el polímero
puede ser llevada a cabo mediante cualquier método, tal como
mediante la suspensión, disolución o dispersión del ingrediente
farmacéuticamente activo en una disolución o dispersión de material
de revestimiento polímero, y la aplicación de técnicas de secado
por pulverización, revestimiento en lecho fluidizado, coacervación
simple o compleja, coevaporación, cotrituración, dispersión de
masas fundidas, emulsión-evaporación de disolvente,
etc.
Como una alternativa, el polvo de fármaco
revestido con polímero puede ser también aplicado para la
preparación de polvos reconstituibles; es decir, productos
farmacéuticos en polvo seco que, antes de su utilización, son
reconstituidos como suspensiones en un vehículo líquido tal como
agua. Los polvos reconstituibles tienen un prolongado tiempo de
conservación, y las suspensiones, una vez reconstituidas, presentan
un adecuado enmascaramiento del sabor.
En las Figuras:
La Figura 1 muestra el porcentaje de
roxitromicina liberada de polvo revestido, antes de la
suspensión.
La Figura 2 muestra el porcentaje de
roxitromicina liberada de polvo revestido, in vitro después
de la suspensión.
La Figura 3 muestra una comparación del
retrogusto, poder saboreador, dulzor, sensación bucal, índice de
preferencia (cómo prefiere el sabor mucha gente), amargor, espesor y
untuosidad de una suspensión de roxitromicina después de un día y
después de cinco días, con los valores de una suspensión
comercialmente asequible, Josacine®.
Para un fármaco de sabor amargo tal como la
risperidona, se selecciona un pH basándose en el perfil de pH
frente a solubilidad de la sustancia. Partículas de fármaco de un
tamaño adecuado son secadas por pulverización a partir de una
suspensión del fármaco en una disolución de Eudragit RS, para
obtener partículas del fármaco revestidas. Las partículas
revestidas que están sueltas son suspendidas en un líquido de base
acuosa constituido en un pH óptimo y en el que están incluidos
apropiados aditivos funcionales para presentar adecuadamente el
producto como una forma de dosis final.
Se suspendieron 20 g de risperidona, con un
tamaño medio de partículas de aproximadamente 20 \mum, en una
disolución de 6,6 g de Eudragit RS100 en 26,2g de alcohol
isopropílico. La suspensión fue continuamente atomizada en una
secadora por pulverización, con una presión de aire de 200 kPa y una
temperatura de entrada de 70ºC. Se recogió el polvo de
producto.
Se preparó una suspensión de 1 mg/ml en un tampón
de pH 9 con la ayuda de carboximetilcelulosa sódica al 2%.
Un grupo de seis personas probó semanalmente la
suspensión a lo largo de un periodo de 49 días. En todo momento,
todos los participantes estimaron que la suspensión era
insípida.
Se disolvió roxitromicina (30 gramos) en una
disolución de Eudragit RS100 (70 gramos) en cloruro de metileno
(560 gramos). La disolución fue bombeada a través de una boquilla
atomizadora en una secadora por pulverización con una temperatura
del aire de entrada de 55ºC. El polvo fue recogido y fue suspendido
en un tampón de glicocola 0,05 M, con un pH de 10, que contenía
polivinilpirrolidona al 1%. El sabor debido a la roxitromicina no
fue detectable 5 días después de la preparación.
Se disolvió roxitromicina (30 gramos) en una
disolución de Eudragit RS100 (70 gramos) en cloruro de metileno
(560 gramos). Se añadió talco (15 gramos) a la disolución. La
suspensión fue bombeada a través de una boquilla atomizadora en una
secadora por pulverización con una temperatura del aire de entrada
de 55ºC. El polvo fue recogido y fue suspendido en un tampón de
glicocola 0,05 M, con un pH de 10, que contenía
polivinilpirrolidona al 1%. La suspensión no tenía sabor debido a
la roxitromicina el día primero ni el día quinto después de la
preparación.
Se revistió ácido diclofenaco con Eudragit RS100
en cloruro de metileno mediante secado por pulverización bajo unas
condiciones iguales a las del Ejemplo 2. La potencia del polvo final
era 30%. Se suspendieron 300 mg del polvo (que contenían 100 mg de
diclofenaco) en una disolución que contenía 500 mg de ácido
cítrico, 40 ml de agua y 2 gotas de una disolución de Tween 80 al 1%
que tiene un pH de 2.
También se produjo una disolución comparativa que
contenía 100 mg de diclofenaco no revestido, en la misma
disolución.
Las dos disoluciones fueron luego comparadas por
un grupo de 5 personas.
Todos los miembros del grupo que estimaban el
sabor comunicaron un intensísimo sabor agrio debido al ácido
cítrico, tras el cual percepciones debidas al fármaco se hicieron
evidentes. Todos los miembros del grupo comunicaron una reducción
del nivel de amargor cuando se comparó el polvo revestido suspendido
con el polvo no revestido suspendido. Algunos miembros del grupo
comunicaron un escozor menor en la garganta con las suspensiones de
polvo no revestido, mientras que ninguno lo comunicó con el polvo
revestido.
Se preparó roxitromicina de acuerdo con el
Ejemplo 2. Se compararon los perfiles de disolución de la
roxitromicina revestida con Eudragit RS100, antes y después de su
suspensión en un tampón de glicocola 0,015 M con un pH de 10.
Se llevaron a cabo ensayos de disolución usando
un aparato para disolución por flujo a través según la farmacopea
de EE.UU., en un pH de 5,8, en 900 ml, a 37ºC.
Los resultados se muestran en las Figuras 1 y
2.
La Figura 1 muestra el porcentaje de
roxitromicina liberada del polvo revestido, antes de la
suspensión.
La Figura 2 muestra el porcentaje de
roxitromicina liberada del polvo revestido, in vitro después
de la suspensión.
Las figuras ilustran que la liberación de
roxitromicina de las microcápsulas no se ve sustancialmente
afectada por la suspensión en una disolución tamponada.
Se llevó a cabo una prueba de sabor comparando
los siguientes productos en suspensión:
- 1)
- una suspensión que contenía roxitromicina preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, el día que se preparó;
- 2)
- una suspensión que contenía roxitromicina preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, el quinto día después de que se preparó;
- 3)
- una suspensión comercialmente asequible, conocida como Josacine^{®}, que contiene el antibiótico josamicina y es asequible de Rhone Poulenc.
Los objetivos del estudio fueron determinar si
había diferencias en cuanto a sabor y textura
- 1)
- entre josamicina y una formulación de roxitromicina (D13218), y
- 2)
- entre una formulación de roxitromicina recién preparada y una preparada cinco días antes.
Los detalles del estudio y los resultados se
presentaron usando el sistema Compusense. Este sistema analiza y
evalúa la información de una prueba de evaluación sensoria.
Doce individuos evaluadores estuvieron implicados
en este estudio. El estudio era un diseño simple ciego con
permutación equilibrada.
Los resultados de la Figura 3 muestran que no
hubo diferencias estadísticamente significativas (P > 0,05)
entre la muestra de referencia y la muestra de desarrollo y no hubo
una diferencia estadísticamente significativa (P > 0,05) entre
la muestra de desarrollo recién preparada y la preparada cinco días
antes, en cuanto a las propiedades de sabor ensayadas (es decir,
amargor, dulzor, poder saboreador, espesor, untuosidad, sensación
bucal, retrogusto amargo e índice de preferencia).
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado, que incluye:
- un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH;
- un polímero que encapsula dicho ingrediente farmacéuticamente activo, polímero que es un copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario; y
- un medio de suspensión para suspender el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado, medio cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece insoluble;
en la que el ingrediente farmacéuticamente activo
tiene el sabor enmascarado por la combinación del polímero y el
medio de
suspensión.
2. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el
polímero es un copolímero de metacrilato de metilo y metacrilato de
trietilamonio.
3. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación
2, composición que comprende además polímeros adicionales
seleccionados del grupo que consiste en éteres de celulosa, tal
como etilcelulosa, ésteres de celulosa tales como acetato de
celulosa y propionato de celulosa, polímeros que se disuelven en un
pH ácido o alcalino, acetato-ftalato de celulosa y
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
4. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
3, en la que la relación de polímero a ingrediente farmacéuticamente
activo está en el intervalo de 0,01:1 a 10:1.
5. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con la Reivindicación 4, en la que la
relación está en el intervalo de 0,05:1 a 0,3:1.
6. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
5, en la que dicho medio de suspensión comprende además un agente
tampón seleccionado del grupo que consiste en sales de
dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, aminoácidos, citrato, acetato,
ftalato y tartrato con los cationes de metales alcalinos o
alcalinotérreos tales como sodio, potasio, magnesio y calcio.
7. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con la Reivindicación 6, en la que el agente
tampón tiene un poder de tamponamiento de 0,1 a 1 moles/litro.
8. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con la Reivindicación 7, en la que el poder
de tamponamiento es de 0,02 a 0,05 moles/litro.
9. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
8, que comprende además un agente suspendedor o un estabilizador
seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, alginato
sódico, goma de xantano, (poli)alcohol vinílico, celulosa
microcristalina, sílice coloidal y arcilla bentonita, conservantes
seleccionados del grupo que comprende metil-, etil-, propil- y
butil-parabenos, agentes edulcorantes tales como
sacarosa, sacarina sódica, aspartamo y manitol, agentes
saboreadores tales como los de uva, cereza, menta, mentol y
vainilla, y antioxidantes.
10. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
9, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo es cualquiera
de una clase de fármacos básicos o ácidos que se disuelven en
sistemas acuosos.
11. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
10, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo tiene una
solubilidad elevada en pHs alcalinos y es seleccionado del grupo que
consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como
naproxeno, diclofenaco sódico, ibuprofeno, ketoprofeno, ácido
valproico e indometacina y que incluye la forma neutra o salina que
comprende los profármacos y metabolitos de los fármacos, y
complejos moleculares, ácido-base y de intercambio
iónico.
12. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
10, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo tiene una
solubilidad elevada en pHs ácidos y es seleccionado del grupo que
consiste en risperidona, roxitromicina, eritromicina y triprolidina
y que comprende la forma neutra o salina que comprende los
profármacos y metabolitos de los fármacos, y complejos moleculares,
ácido-base y de intercambio iónico.
13. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
12, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo tiene una
distribución de tamaños de partículas definida, de
0,1-500 \mum.
14. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
13, que incluye una unidad farmacéutica que incluye:
- un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH;
- un polímero que encapsula dicha unidad farmacéutica, polímero que es un copolímero de ésteres acrílicos y metacrílicos con funcionalidad de amonio cuaternario; y
- un medio de suspensión para suspender la unidad farmacéutica encapsulada, medio cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece insoluble;
en la que el ingrediente farmacéuticamente activo
tiene el sabor enmascarado por la combinación del polímero y el
medio de
suspensión.
15. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con la Reivindicación 14, en la que la
unidad farmacéutica incluye además ceras, lípidos, inhibidores de
disolución, agentes enmascaradores o supresores del sabor,
vehículos o excipientes, y cargas.
16. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con la Reivindicación 14 o la Reivindicación
15, en la que la unidad farmacéutica tiene una distribución de
tamaños de partículas en el intervalo de 0,1 a 500 \mum.
17. Una composición farmacéutica oral de sabor
enmascarado de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
16, que tiene la forma de una suspensión, emulsión, microcápsula que
comprende una composición líquida o una cápsula de gelatina dura o
blanda, tableta de disgregación rápida, tableta de fusión rápida,
tableta efervescente, gel, o polvo líquido que encapsula la
composición líquida para su liberación en la cavidad oral.
18. Un método para preparar una composición
farmacéutica oral de sabor enmascarado para distribución oral,
composición que incluye:
- un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH;
- un polímero que encapsula dicho ingrediente farmacéuticamente activo, polímero que es un copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario; y
- un medio de suspensión para suspender el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado, medio cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece insoluble;
en la que el ingrediente farmacéuticamente activo
tiene el sabor enmascarado por la combinación del polímero y el
medio,
método que incluye:
- proporcionar una cantidad adecuada de dicho ingrediente farmacéuticamente activo; una cantidad adecuada de dicho polímero que tiene una funcionalidad de amonio cuaternario; y un medio de suspensión cuyo pH está ajustado a un valor en que el ingrediente farmacéuticamente activo permanece sustancialmente insoluble;
- encapsular dicho ingrediente farmacéuticamente activo en dicho polímero; y
- suspender, dispersar, emulsionar o mezclar en el medio de suspensión el ingrediente farmacéuticamente activo encapsulado.
19. Un método de acuerdo con la Reivindicación
18, que incluye además una operación para determinar el pH en que
el producto farmacéutico es menos soluble determinando la
solubilidad en diferentes pHs y fuerzas iónicas.
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