JPS63218247A - 高機能懸濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は薬用に用いられる高機能懸濁液の製法に関する
ものである。詳しくは粘度の極めて低い薬用の懸濁液に
関するものである。

［従来の技術］ 近年内用液剤の味や臭いは著しく改善され、多くの市販
製剤は非常に服用しやすくなっている。

逆に、味が良すぎるために小児がのみすぎる心配があり
、小児が開栓できない容器を開発する必要性を生じたの
は皮肉である。

懸濁シロップ剤は難溶性薬物を液剤として投与できるほ
か、味の悪い成分を不溶性誘導体とすることによって矯
味を容易とする利点がある。しかし、粒子の沈降を防ぎ
再分散性を良くしようとすると、秤取時や服薬時に液切
れが悪く取り扱い難いという相反する性状、すなわら懸
濁性と流動性がある。使用性向上にはいずれの性状を優
先とり。

るか問題となる。流動性を良くすると粒子の沈降を招き
、その結果ケーキングを生じて再分散性が悪化し、かえ
って薬用量を正確に秤取できなくなるおそれがあるから
である。ケーキングを防止することと、液切れを良くす
ることは相反する性格でおり両者を共に満足する薬用の
懸濁液は従来存在しなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は従来存在しなかった相反する性質、すなわち懸
濁性と流動性の両方を満足する懸濁液を提供しようとす
るものでおる。

［問題点を解決するための手段］ 上記問題点を解決するために本発明は、次のＡ群から瀉
ばれた成分とＢ群から選ばれた成分を特定の水素イオン
濃度で共存させることを特徴とする高機能懸濁液の製法
にある。

Ａ群：（１）キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マ
ンニトール （２）乳糖、蔗糖、シクロデキシトリン、麦芽糖、果糖
、ブドウ糖、ガラ クトース （３）エチレングリコール、グリセリン、プロピレング
リコール Ｂ群：　　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース ポリアクリル酸すトリウム、アラ ビアゴム 本発明はＡ群の化合物とＢ？！￥の化合物を共存させる
ことを特徴とする物でおり、Ａ群の化合物としてはキシ
リトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール等の単
糖類；乳糖、蔗糖、シクロデキシトリン、麦芽糖、果糖
、ブドウ糖、ガラク１〜−スなどのオリゴ糖類；エチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等の
多価アルコールが掲げられる。またＢ群の化合物として
はナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎ
ａ）アルギン酸す１〜リウム、ポリアクリル酸す１−リ
ウム、アラビアゴム等を使用することができる。

これらの化合物を混合させるには、Ａ群，Ｂ群の両成分
とも水に溶す）シ両者をまぜるだけで良い。

この際例えばＡ群の成分としてＣＭＣ−Ｎａを用いる場
合には、濃度０．５〜１％にし、Ｂｍの化合物としてＤ
−ソルビトールを用いる場合には水５００ＣＣ中に、Ｄ
−ソルビトール７０％水溶液を２００ＣＩ溶解し両者を
反応させる。この時水素イオン濃度２．５以下、好まし
くはＣＭＣ−Ｎａ８度が１％の時には水素イオン濃度ｐ
Ｈ２．４以下に、ＣＭＣ−Ｎａ１度が０．５％の時には
水素イオン濃度２．０以下にして混合させるのが良い。

この水素イオン濃度が特定の範囲以上であると本発明の
懸濁液は製造できない。水素イオン濃度値はＡ群の成分
８群の成分の選択如何によって適宜変更される。またＡ
群の化合物もＢ群の化合物も１つずつ選ばずども複数個
選んで反応させても良い。

［作用］ Ａ群の化合成分とＢ群の成分とが共存すると、約４０〜
８０Ｃｐの粘度の分散媒を生成する。この分散媒は、５
０〜７００μｍの粒子を懸濁させその粒子は長期間保管
しても沈降せずケーキングを生じない。

［実施例］ 実施例１ ＣＭＣ−ＮａとＤ−ソルビトールを第１〜第３表に記載
の所定量添加して懸濁液を調製し、稀塩酸で種々の水素
イオン濃度に更に調整した。そこへ３種類のイブプロフ
ェン微粒子を懸濁させ、支定性を測定した。結果を第１
〜第３表に示す。

第１表 第２表 第３表 （１）表中のＯ２Δ、×は次の意味である。

○：支定性大（６ケ月経過しても分散粒子の沈降、離水
を生じない。） Δ：安定性小（１ケ月経過するとわずかな沈降、離水を
生じる。） ×：不安定（３時間経過すると沈降、離水を生じる。） （２）表中の微粒子Ｎｏ、は次の意味である。

６１８１　：平均粒径２５０μｍ ７１４３−１　＋平均粒径３５０μｍ ７１４３−２：平均粒径ゴ５０Ｉｉｍ 実施例２ 分散粒子表面をアクリル酸系高分子（４級アンモニウム
塩を含むアクリル酸系高分子）等の特定水素イオン濃度
で、いもじるしく粒子表面にプラスの電荷を発生させう
る高分子でコーティングすることにより、分散粒子表面
に懸濁液中に存在するＣＭＣ−Ｎａ等水溶性高分子の吸
着を促進ざ「大きな粒子（数百マイクロンサイズ）の懸
濁安定化をも可能とする。

たとえば、特定水素イオン濃度溶媒中での４級アンモニ
ウム塩を含むアクリル酸系高分子コーティングイブプロ
フェン粒子の有するゼータポテンシＶルは以下の通りで
めった。

実験方法： 島原制作所製ストリーミングポテンシャルアナライ１ア
ーＺＰＩＯＢを使用、加圧はチッソガスにより行なった
。移動相には、所定の水素イオン濃度に調整した蒸溜水
を使用し、測定検体は予め十分に移動相に親和させたも
のを用いた。

結果を第１図に示す。図中の記号は次の意味である。

○：４級アジアンモニウム塩するアクリル酸系ポリマー
によりコーティングされたイブプロフェン ６２４級アンモニウム塩を有するアクリル酸系ポリマー
単体 ロ：未処理イブプロフェン結晶 実施例３ 薬物に対するコーテイング物質の比を変えることにより
、コントロールリリース特性を付与した安定な懸濁の調
製も可能であることを確認した。

例−１ イブプロフェン：４級アンモニウム塩を含むアクリル酸
系高分子＝］：５〜１：３　　平均粒子径２５０μｍの
粒子を使用し、安定なテストマスキングされた速成型懸
濁液の調製を可能とする。

例−２ イブプロフェン：４級アンモニウム塩を含むアクリル酸
系高分子＝１：３〜１：２ 平均粒子径４００μｍの粒子を使用し安定なテストマス
キングされた徐放型懸濁液の調製を可能とする。

例−１、例−２共６ケ月間全く沈降離水を示さず、低粘
性を維持した。又その間薬物放出特性も同等変化しなか
った。その分散媒処方は ＣＭＣ−Ｎａ　　０．５％Ｗ／Ｗ Ｄ−３ｏｒｂ　ｉ　ｔｏＱ２００Ｃ］１５００ｃｃ水素
イオン濃度は水素イオン濃度１１２粘度　　６０ＣｐＳ であった。

例−１及び例−２の懸濁液の溶出率測定の結果をそれぞ
れ第４表、第５表に示す。測定は、日本薬局方に準じパ
ドル法を採用し第２液を用いて行なった。

第４表 第５表 本懸濁剤中のＣＭＣ−Ｎａは、ゲル様状態または網目構
造を示すと考えられ、このＣＭＣ−Ｎａの特異な構造に
より微小な固形物をそのマトリックス中に捉えて、沈降
離水のない安定な懸濁液を形成する。また、ＣＭＣ−Ｎ
ａが特異な構造を形成するには水素イオン濃度がｐＨ４
，０以下であり、他の成分として単糖類、多糖類、多価
アルコ−ル等を用い、ＣＭＣ−Ｎａと水との相互作用を
脱水作用によって弱めることが必要である。脱水作用お
よび水素イオン濃度低下によるＣＭＣと水との親和力低
下の結果、ＣＭＣどうしの相互作用が強くなり、特異な
構造を形成すると考えられる。

また、対象とする懸濁用固形物はプラス帯電しているこ
とが一層のＤ濁粒子分散安定効果を発揮する。

［効果］ 本発明で製造された懸濁液は、ケーキングが生じ難いと
共に液切れも良い。さらに懸濁液中粒子

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例２におけるゼータポテンシャルを示ずグ
ラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次のＡ群から選ばれた成分とＢ群から選ばれた成分を特
   定の水素イオン濃度で共存させることを特徴とする高機
   能懸濁液の製法。 Ａ群：（１）キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マ
   ンニトール （２）乳糖、庶糖、シクロデキシトリン、麦芽糖、果糖
   、ブドウ糖、ガラクトース （３）エチレングリコール、グリセリン、プロピレング
   リコール Ｂ群：ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギ
   ン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アラビア
   ゴム