CN115671046B - 布洛芬混悬滴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及药物制剂技术领域，并提供了一种布洛芬混悬滴剂及其制备方法，混悬滴剂包括布洛芬、助悬剂、pH调节剂、甘油和水，助悬剂包括第一助悬剂和第二助悬剂，第一助悬剂包括黄原胶，第二助悬剂包括预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶和乙酰化双淀粉己二酸酯中的一种。本申请提供的布洛芬混悬滴剂，通过两种助悬剂复配，可以有效提高混悬体系中分散介质的粘度，从而有利于提高产品的分散均匀性。

Description

布洛芬混悬滴剂及其制备方法

技术领域

本申请属于药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种布洛芬混悬滴剂及其制备方法。

背景技术

布洛芬，其化学名称为：2-(4-异丁基苯基)丙酸，其分子式为：C₁₃H₁₈O₂。其化学结构式为：

1961年，布洛芬首次被Stewart Adams博士发现，1983年在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药(NSAID)。布洛芬为解热镇痛类，非甾体抗炎药。通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。目前已成为全球最畅销的非处方药物之一。

市面上布洛芬的剂型种类很多，有片剂、胶囊剂、颗粒剂等等。然而对于儿童以及吞咽困难的老年人来说，液体制剂由于其易于服用、发挥药效迅速的特点，依然是这类人群的第一选择。但是，布洛芬水溶性差，这种水不溶性的活性药物在液体制剂中很容易沉降、分层甚至絮凝，因此很难制备得到稳定的、及时可用的布洛芬液体制剂。尤其是对于混悬滴剂这种热力学、动力学不稳定的体系，产品的稳定性更加无法得到保障，患者服药的安全性和有效性也受到影响。

通过对市售布洛芬混悬滴剂的研究发现，布洛芬混悬滴剂在放置过程中，短时间内外观无变化。但是在放置6个月以上后，会大面积粘度不稳定的情况，布洛芬的溶出速度加快，该现象极易引起药物在体内吸收速度出现差异化，从而使用药的安全带来挑战性。

针对上述相关技术，发明人认为现有的布洛芬混悬滴剂存在稳定性差的缺陷，如何改善布洛芬混悬滴剂稳定性成为目前亟需解决的技术问题。

发明内容

本申请实施例的目的在于提供一种布洛芬混悬滴剂，通过改进配方从而提高布洛芬混悬滴剂的稳定性。

为实现上述目的，本申请采用的技术方案是：提供一种布洛芬混悬滴剂，其包括：布洛芬、助悬剂、pH调节剂、甘油和水，所述助悬剂包括第一助悬剂和第二助悬剂，所述第一助悬剂包括黄原胶，所述第二助悬剂包括预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶和乙酰化双淀粉己二酸酯中的一种。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述助悬剂包括黄原胶和乙酰化双淀粉己二酸酯的混合物。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述第一助悬剂和第二助悬剂的质量的比为(1-1.5)：1。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述布洛芬、助悬剂、pH调节剂、甘油的质量比为(4-8)：(1-3)：(0.12-0.25)：(3-7)。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯的质量比为(1-1.5)：1。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯的质量比为1.2：1。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述布洛芬混悬滴剂还包括防腐剂、矫味剂、分散剂、润湿剂、香精和色素中的至少一种。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯中的一种或至少两种的组合。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述pH调节剂包括无水枸橼酸、苹果酸和酒石酸中的至少一种。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述矫味剂包括蔗糖、果糖、单糖浆、三氯蔗糖、甘露醇和糖精钠中的一种或至少两种的组合。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述分散剂包括液体山梨醇、丙二醇和甘油中的一种或至少两种的组合。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述润湿剂包括吐温80、司盘80和泊洛沙姆188中的一种或至少两种的组合。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述香精包括苹果香精、橘子香精、葡萄香精、草莓香精、香蕉香精、樱桃香精、柠檬香精和梨香精中的至少一种。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述色素包括天然β胡萝卜素、甜菜红、姜黄素、红花黄、紫胶红、越橘红、辣椒红、辣椒橙、红米红、菊花黄浸膏、黑豆红、高粱红、玉米黄、萝卜红、苋菜红、苋菜红铝色淀、胭脂红、胭脂红铝色淀、赤藓红、赤藓红铝色淀和焦糖中的至少一种。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述布洛芬混悬滴剂同时还包括防腐剂、矫味剂、分散剂、润湿剂、香精和色素，且各组分的质量百分比含量如下：

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述pH调节剂的质量百分比为0.18％。

本申请还提供了一种布洛芬混悬滴剂的制备方法，包括如下步骤：

将布洛芬混悬滴剂所含的组分按照比例进行混合处理。

在本申请的一种可实现的技术方案中，所述制备方法包括如下步骤：

将矫味剂用部分水溶解后得到第一组分；

将助悬剂与甘油混合溶胀后加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

将防腐剂、pH调节剂、分散剂、香精、色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

将润湿剂溶解于部分水中，得到第四组分，然后将布洛芬加入第四组分，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入第三组分，均质均匀，得到第六组分；

将剩余水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

综上所述，本申请至少包括以下一种有益的技术效果：

1.本发明采用双组分的助悬剂，相比单组份助悬剂而言，在第二种助悬剂的配合下，明显增加了分散介质的粘度，提高了产品的分散均匀性，从而使布洛芬混悬滴剂的稳定性更好；

2.更进一步的，本发明对第二助悬剂进行了优选，采用乙酰化双淀粉己二酸酯，不仅可以有效提高产品的分散均匀性，同时，相比其他第二助悬剂而言，其对产品在稳定性器件粘度下降过快的问题具有良好的抑制作用，可以有效保持产品在稳定性期间的粘度下降不稳定问题，同时还让产品在稳定性期间的溶出的速度保持相对稳定，提高了用药的安全性；

3.本发明还对pH调节剂的用量进行改进，通过控制pH调节剂的用量和具体产品选择，从而解决了布洛芬混悬滴剂放置稳定性差的问题，采用本发明的pH调剂用量可以让混悬滴剂中的颗粒保持稳定疏松的分散状态，不易沉降，从而使布洛芬混悬滴剂的放置稳定性更好；

4.本发明还提出了一种新的布洛芬混悬滴剂的制备方法，采用对助悬剂进行预先溶胀的工艺，从而使布洛芬混悬滴剂的溶出速度指标可以保持相对更高的均匀性，溶出过程对体内吸收的影响更小，同时经过预先溶胀处理后，制备得到的布洛芬混悬滴剂的粘度更低。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为布洛芬混悬滴剂中粒子间作用力与距离的关系曲线。

图2为本申请实施例1制备的布洛芬混悬滴剂再稳定性试验期间的溶出变化曲线。

图3为本申请对比例1制备的布洛芬混悬滴剂再稳定性试验期间的溶出变化曲线。

图4为本申请实施例2制备的布洛芬混悬滴剂再稳定性试验期间的溶出变化曲线。

图5为本申请对比例2制备的布洛芬混悬滴剂再稳定性试验期间的溶出变化曲线。

图6为本申请实施例8制备的布洛芬混悬滴剂高温放置后的产品外观图。

图7为本申请实施例9制备的布洛芬混悬滴剂高温放置后的产品外观图。

图8为本申请实施例10制备的布洛芬混悬滴剂高温放置后的产品外观图。

具体实施方式

为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学属于具有与本发明实施例所属技术领域普通技术人员通常理解相同的含义。如果此部分中陈述的定义与通过引用纳入本文的所述专利、专利申请、公布的专利申请和其他出版物中陈述的定义相反或其他方面不一致，此部分中列出的定义优先与通过引用纳入本文中的定义。

另外本发明实施例说明书中所提到的相关成分的质量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间质量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

在一实施例中，提供了一种布洛芬混悬滴剂，其包括布洛芬、助悬剂、pH调节剂、甘油和水，助悬剂包括第一助悬剂和第二助悬剂。第一助悬剂包括黄原胶，第二助悬剂包括预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶和乙酰化双淀粉己二酸酯中的一种。

上述实施例采用双助悬剂替代现有技术中使用单一助悬剂的技术方案，相比单一助悬剂而言，两种助悬剂的复配使用明显增加了分散介质的粘度，有助于产品分散均匀，提高了布洛芬在混悬滴剂中分布的均匀度。

在一实施例中，助悬剂包括黄原胶和乙酰化双淀粉己二酸酯的混合物。

上述实施例中，当采用常规的双组分助悬剂混合物时，产品的粘度下降很快，流动性明显变强，且溶出速度随着放置时间的延长也会逐渐加快，而粘度和溶出速度会影响人体对产品的吸收速度，因此粘度和溶出速度的指标发生剧烈变化时，不仅会影响到产品的稳定性，同时对于用药的安全性也会造成影响。而在进一步的探索过程中发现，采用黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯复配得到的助悬剂混合物明显优于其他的组合，可以改善粘度下降快和溶出速度不稳定的问题。

在一实施例中，黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯的质量比为(1-1.5)：1。

上述实施例中，作为优选的配比方案，黄原胶与乙酰化双淀粉的质量比在(1-1.5)：1的范围内时，对混悬滴剂体系的粘度稳定性和溶出速度稳定性均有较好的维持表现。

在一实施例中，黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯的质量比为1.2：1。

上述实施例中，黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯的质量比为1.2：1时，混悬滴剂体系的粘度稳定性以及溶出速度稳定性均达到一个比较好的水平。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂还包括防腐剂，防腐剂可以选择药学可接受的常规水溶防腐剂，包括苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯等药物学可接受的防腐剂中的一种或至少两种的组合。

上述实施例中，防腐剂的主要作用在于维持混悬滴剂的品质稳定，放置混悬滴剂体系在长期储存的过程中发生腐败变质。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂还包括pH调节剂，pH调节剂包括无水枸橼酸、苹果酸、酒石酸等药物学常见有机酸中的一种或至少两种的组合。

上述实施例中，pH调节剂又成絮凝剂与反絮凝剂，具有调节混悬剂电位高低的功效。混悬微粒也带电，因此微粒之间同时存在静电斥力和范德华力，混悬滴剂最佳的状态在于微粒之间的引力稍大于斥力，此时微粒相互接近，形成疏松的絮状聚集体，而由于会受到外界因素的影响，微粒之间的距离容易进一步缩短，此时平衡状态打破后，微粒之间的分散介质收挤压而排出，微粒团聚结饼，最后混悬滴剂无法维持混悬状态，通过加入一定量的pH调节剂，以提高产品絮凝状态的持续时间，提高稳定性，具体的，混悬滴剂中各粒子之间作用力如图1所示，斥力的相互作用能以正号表示,即A线；引力的相互作用能以负号表示，即B线。两种相互作用能之和为C线。当混悬剂中两个微粒间的距离缩短至S点时，引力稍大于斥力，在这种情况下，微粒可以相互接近，形成疏松的絮状聚结体，这是粒子间保持的最佳距离，这时粒子形成絮凝状态。当粒子间的距离进一步缩短时，斥力明显增加，当曲线距离达到m点时斥力最大，微粒间无法达到聚集而处于非絮凝状态。受外界因素影响粒子间的距离很容易进一步缩短达到P点。在此点微粒之间产生强烈的相互吸引，以至于在强引力的作用下挤出粒子间的分散介质而使粒子结饼，这时就无法再恢复混悬状态。因此，我们要做的，就是通过加入一定量的絮凝剂，将产品控制在其最稳定状态——絮凝状态，这样的产品才能在后续的放置过程中始终保持性状稳定。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂还包括矫味剂，所述矫味剂可以是药学上可以接受的矫味剂，包括蔗糖、果糖、单糖浆、三氯蔗糖、甘露醇和糖精钠中的一种或至少两种的组合。

以上实施方式中，为了克服布洛芬混悬滴剂的风味问题，同时也为了使混悬滴剂的服用口感更好，向混悬滴剂中加入药学上可接受的矫味剂，从而改善布洛芬混悬滴剂的风味及口感。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂还包括分散剂，所述分散剂可以是药学上可以接受的能够维持溶液体系稳定的药剂，包括液体山梨醇、丙二醇和甘油中的一种或至少两种的组合。

以上实施方式中，分散剂采用多元醇，可以提高混悬助剂的稳定性，避免混悬滴剂中的溶解性物质的结晶析出，从而进一步维持混悬滴剂的稳定性。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂还包括润湿剂，润湿剂可以是药学上可以接受的润湿剂，包括吐温80、司盘80和泊洛沙姆188中的一种或至少两种的组合。

以上实施例中，润湿剂的作用在于将布洛芬原料混合于水中时，布洛芬-水混合体系的分散性相对较差，利用润湿剂可以提高布洛芬原料药在水中的短时间内的分散性能，通过提高预混合水分散体系的分散性能，从而进一步提高混悬滴剂的分散性。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂还包括香精和色素。

以上实施例中，香精和色素的作用在于提高布洛芬混悬滴剂的整体外观和风味，使其作为商品具有更好的可接受度，其中的香精和色素可以是药学领域可以接受的香精和色素。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂按质量百分比为100％计算，包括：

以上实施例中，通过上述用量配比所得布洛芬混悬滴剂表现出良好的稳定性，具体的，所得布洛芬混悬滴剂在长时间的放置过程中，相比常规工艺所得混悬滴剂，其粘度下降速度更慢、溶出更稳定。

在一实施例中，布洛芬混悬滴剂按质量百分比为100％计算，其中的pH调节剂的质量百分比为1.8％。

以上实施例中，pH调节剂作为影响布洛芬混悬滴剂的重要影响因素之一，其用量对于布洛芬混悬滴剂的长效稳定性起到了重要的影响作用，具体的，当pH调节剂将混悬剂的pH调节至3.9-4.0之间时，布洛芬混悬滴剂的放置稳定性表现相对较好，此时优选的，pH调节剂的质量百分比为1.8％。

在一实施例中，pH调节剂采用的是无水枸橼酸。

在一实施例中，所述布洛芬混悬滴剂的制备方法包括如下步骤：

将助悬剂与甘油混合溶胀后与部分水分散均匀，得到第一组分；

将pH调节剂加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将布洛芬分散于部分水中，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将剩余的水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

在另一实施例中，所述布洛芬混悬滴剂的制备方法包括如下步骤：

将矫味剂用部分水溶解后得到第一组分；

将助悬剂与甘油混合溶胀后加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

将防腐剂、pH调节剂、分散剂、香精、色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

将润湿剂溶解于部分水中，得到第四组分，然后将布洛芬加入第四组分，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入第三组分，均质均匀，得到第六组分；

将剩余水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

以上实施例中，通过将助悬剂首先于甘油中进行分散溶胀，然后再加入产品中制成混悬滴剂，可以使制备得到的混悬体系分散更加均匀、产品的粘度适中，溶出速度适中。

下面通过具体的实施例进行性能对比和展示，以下实施例中所述份均为重量份。

实施例1

将1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合进行溶胀处理，充分搅拌溶胀后加入到30份水中，分散均匀，得到第一组分；

将0.18份无水枸橼酸加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将4份布洛芬分散于30份水中，搅拌均匀，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将28份水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

实施例2

将1.2份黄原胶、1份预胶化淀粉与5份甘油混合进行溶胀处理，充分搅拌溶胀后加入到30份水中，分散均匀，得到第一组分；

将0.18份无水枸橼酸加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将4份布洛芬分散于30份水中，搅拌均匀，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将28份水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

实施例3

将1.2份黄原胶、1份羟丙甲纤维素与5份甘油混合进行溶胀处理，充分搅拌溶胀后加入到30份水中，分散均匀，得到第一组分；

将0.18份无水枸橼酸加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将4份布洛芬分散于30份水中，搅拌均匀，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将28份水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

实施例4

将1.2份黄原胶、1份阿拉伯胶与5份甘油混合进行溶胀处理，充分搅拌溶胀后加入到30份水中，分散均匀，得到第一组分；

将0.18份无水枸橼酸加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将4份布洛芬分散于30份水中，搅拌均匀，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将28份水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

对比例1

将2.2份黄原胶与5份甘油混合进行溶胀处理，充分搅拌溶胀后加入到30份水中，分散均匀，得到第一组分；

将0.18份无水枸橼酸加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将4份布洛芬分散于30份水中，搅拌均匀，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将28份水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

对比例2，市售“美林”布洛芬混悬剂。

性能测试，分别将实施例1、实施例2、对比例1和对比例2所得布洛芬混悬滴剂进行稳定性考察。具体的，考察其在加速(40℃/25％RH)1M、3M、6M条件下的粘度、沉降体积比及溶出曲线。溶出曲线选择pH5.5醋酸盐缓冲液，溶出方法为桨法50RPM，取样时间点为5min、10min、15min、20min和30min。所得各项数据如下表所示：

从以上四批样品的稳定性数据可以看出，市售制剂在稳定性期间溶出的速度逐渐加快，粘度逐渐降低，沉降体积比一直趋于稳定。而从实施例2与实施例1的数据可以看出，采用黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯复配得到的助悬剂比采用黄原胶与预胶化淀粉复配得到的助悬剂对溶出速度的稳定性具有一定的提高作用，而对比例1与实施例1和实施例2相比，可知，采用双组分的助悬剂比采用单组分的助悬剂具有更好的溶出速度稳定性，同时对比粘度数据可以看出，当采用双组分助悬剂时，粘度下降的幅度更慢，而采用单组份助悬剂时，粘度下降较快,进一步对比实施例1与对比例2可以看出，当采用黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯复配得到的助悬剂时，相比市售“美林”混悬滴剂，其粘度下降速率更慢，更加稳定。

实施例5

将1份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合进行溶胀处理，充分搅拌溶胀后加入到30份水中，分散均匀，得到第一组分；

将0.18份无水枸橼酸加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将4份布洛芬分散于30份水中，搅拌均匀，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将28份水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

实施例6

将1.5份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合进行溶胀处理，充分搅拌溶胀后加入到30份水中，分散均匀，得到第一组分；

将0.18份无水枸橼酸加入到第一组分中，搅拌均匀，得到第二组分；

将4份布洛芬分散于30份水中，搅拌均匀，得到第三组分；

将第三组分加入到第二组分中，均质均匀，得到第四组分；

将28份水加入到第四组分中，均质均匀后得到布洛芬混悬滴剂。

分别对上述实施例5和实施例6所得布洛芬混悬滴剂进行稳定性考察。所得性能数据如下表所示：

上述数据对比可以看出，当双组分助悬剂中，黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯的质量比为1.2：1时，溶出速度稳定性和粘度稳定性最好

实施例7

分别称取40份蔗糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.2份苯甲酸钠、0.12份无水枸橼酸、6份液体山梨醇、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.1份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.179份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例8

分别称取40份蔗糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.2份苯甲酸钠、0.16份无水枸橼酸、6份液体山梨醇、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.1份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.139份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例9

分别称取40份蔗糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.2份苯甲酸钠、0.18份无水枸橼酸、6份液体山梨醇、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.1份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.119份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例10

分别称取40份蔗糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.2份苯甲酸钠、0.20份无水枸橼酸、6份液体山梨醇、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.1份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.099份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例11

分别称取40份蔗糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.2份苯甲酸钠、0.25份无水枸橼酸、6份液体山梨醇、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.1份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.049份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

针对上述实施例7-11制备所得布洛芬混悬滴剂进行pH和总杂检测，得到如下数据：

样品	无水枸橼酸用量：％	pH	有关物质(总杂)：％
				标准限度	/	3.6-4.6	≤0.7
实施例7	0.12	4.49	0.07
				实施例8	0.16	4.01	0.03
实施例9	0.18	3.94	0.04
				实施例10	0.20	3.85	0.03
实施例11	0.25	3.51	0.04

可以看出，无水枸橼酸的用量在0.12-0.25％范围内时，布洛芬混悬滴剂的pH值能够大致维持在标准限度的范围内，为了确保产品尽可能维持在标准限度之内，在一实施例中，无水枸橼酸的用量范围为0.16-0.2％。

针对实施例8-10所得布洛芬混悬滴剂进行进一步的放置因素影响试验，观察产品的外观变化，试验结果如下表所示：

上述实施例8-10所得布洛芬混悬滴剂在高温60℃/1M后的样品外观图如图6-8所示，其中图6示出了实施例8制备的布洛芬混悬滴剂的外观图，图7示出了实施例9制备的布洛芬混悬滴剂的外观图，图8示出了实施例10制备的布洛芬混悬滴剂的外观图，可以看出，在40℃与光照条件下，几批样品均可以保持性状稳定。而60℃/1M后，实施例8和实施例10的样品均出现了不同程度的分层、沉降现象，而实施例7的样品则依然能够保持分散均匀。这是因为加入了0.18％的无水枸橼酸后，产品正好保持了疏松的絮凝状态，不容易发生沉降，稳定性能最好。

对比例3

称取5份甘油与21份水，混合均匀得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯，混合均匀后加入至第一组分中，搅拌分散得到第二组分；

称取40份蔗糖缓慢加入至第二组分中，充分搅拌溶解，得到第三组分；

称取0.2份苯甲酸钠、0.18份无水枸橼酸、6份液体山梨醇、0.2份草莓香精和0.001份焦糖色素加入至第三组分中，搅拌均匀得到第四组分；

称取0.1份吐温80溶解于21.119份水中，得到第五组分，然后将4份布洛芬原料药加入至第五组分中，均质均匀，得到布洛芬混悬滴剂。

分别对上述对比例2、实施例9以及对比例3的布洛芬混悬滴剂进行关键质量属性检测，得到如下数据：

以上数据可以看出，常规制备工艺相比本申请的溶胀工艺，常规工艺所得产品的粘度过大，溶出速度太慢，无法达到目前市售产品的标准且差距较大，而混悬液的粘度以及溶出速度是影响产品体内吸收的关键质量指标。因此该两项指标与对比例2的差距过大，极易引起体内生物的不等效，给用药的安全性和有效性带来挑战，而采用本申请的溶胀工艺制备得到的产品与对比例2的性能接近，能够满足布洛芬混悬滴剂的使用需求。

实施例12

分别称取30份蔗糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取0.54份黄原胶、0.45份乙酰化双淀粉己二酸酯与7份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.1份苯甲酸钠、0.12份无水枸橼酸、5份液体山梨醇、0.1份草莓香精、0.005份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.05份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将6份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取20.625份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例13

分别称取35份蔗糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.62份黄原胶、1.35份乙酰化双淀粉己二酸酯与3份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.3份苯甲酸钠、0.25份无水枸橼酸、8份液体山梨醇、0.5份草莓香精、0.003份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.03份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将8份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取11.947份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例14

分别称取40份果糖与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.2份山梨酸钾、0.18份苹果酸、6份甘油、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.1份司盘80溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.119份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例15

分别称取40份单糖浆与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.2份尼泊金甲酯、0.18份酒石酸、6份丙二醇、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.1份泊洛沙姆188溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.119份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

实施例16

分别称取20份三氯蔗糖、20份糖精钠与20份水，混合溶解后得到第一组分；

称取1.2份黄原胶、1份乙酰化双淀粉己二酸酯与5份甘油混合溶胀完全后，加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

称取0.1份山梨酸、0.1份尼泊金丙酯、0.18份酒石酸、3份液体山梨醇、3份丙二醇、0.2份草莓香精、0.001份焦糖色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

称取0.05份泊洛沙姆188和0.05份吐温80溶解于10份水中，得到第四组分，将4份布洛芬原料药加入至第四组分中，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入至第三组分中，均质均匀，得到第六组分；

称取12.119份水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

将上述实施例12-16制备得到的布洛芬混悬滴剂进行放置因素影响试验，观察产品的外观变化，试验结果如下表所示：

通过上述实施例数据可以看出，采用本发明的配方以及对应的溶胀工艺制备得到的布洛芬混悬滴剂具有良好的稳定性。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种布洛芬混悬滴剂，其特征在于：所述布洛芬混悬滴剂包括：布洛芬、助悬剂、pH调节剂、甘油和水，所述助悬剂包括第一助悬剂和第二助悬剂，所述第一助悬剂为黄原胶，所述第二助悬剂为乙酰化双淀粉己二酸酯；

所述黄原胶与乙酰化双淀粉己二酸酯的质量比为1.2：1；

所述布洛芬混悬滴剂同时还包括防腐剂、矫味剂、分散剂、润湿剂、香精和色素，且各组分的质量百分比含量如下：

布洛芬4-8%

助悬剂1-3%

甘油3-7%

防腐剂0.1-0.3%

pH调节剂0.18%

矫味剂30-40%

分散剂5-8%

润湿剂0.03-0.1%

香精0.1-0.5%

色素0.001-0.005%

水28.845-56.649%；

所述pH调节剂为无水枸橼酸；

所述布洛芬混悬滴剂的制备方法，包括如下步骤：

将矫味剂用部分水溶解后得到第一组分；

将助悬剂与甘油混合溶胀后加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

将防腐剂、pH调节剂、分散剂、香精、色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

将润湿剂溶解于部分水中，得到第四组分，然后将布洛芬加入第四组分，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入第三组分，均质均匀，得到第六组分；

将剩余水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。

2.如权利要求1所述的布洛芬混悬滴剂，其特征在于：所述防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯中的一种或至少两种的组合；

所述矫味剂包括蔗糖、果糖、单糖浆、三氯蔗糖、甘露醇和糖精钠中至少一种；

所述分散剂为液体山梨醇；

所述润湿剂包括吐温 80、司盘 80和泊洛沙姆188中的至少一种；

所述香精包括苹果香精、橘子香精、葡萄香精、草莓香精、香蕉香精、樱桃香精、柠檬香精和梨香精中的至少一种；

所述色素包括天然β胡萝卜素、甜菜红、姜黄素、红花黄、紫胶红、越橘红、辣椒红、辣椒橙、红米红、菊花黄浸膏、黑豆红、高粱红、玉米黄、萝卜红、苋菜红、苋菜红铝色淀、胭脂红、胭脂红铝色淀、赤藓红、赤藓红铝色淀和焦糖中的至少一种。

3.一种权利要求1所述的布洛芬混悬滴剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

将矫味剂用部分水溶解后得到第一组分；

将助悬剂与甘油混合溶胀后加入到第一组分中，分散均匀，得到第二组分；

将防腐剂、pH调节剂、分散剂、香精、色素加入到第二组分中，搅拌均匀，得到第三组分；

将润湿剂溶解于部分水中，得到第四组分，然后将布洛芬加入第四组分，分散均匀后，得到第五组分，将第五组分加入第三组分，均质均匀，得到第六组分；

将剩余水加入到第六组分中，得到布洛芬混悬滴剂。