CN116196273A - 一种美洛昔康注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，具体公开了一种美洛昔康注射液及其制备方法，其中：美洛昔康注射液的原辅料组分包括美洛昔康、脱氧胆酸钠和聚维酮，质量浓度为0.3％的脱氧胆酸钠溶液的pH值为6.8‑8.0或脱氧胆酸钠中的钠含量为5.0‑5.5wt％。本发明的美洛昔康注射液以脱氧胆酸钠和聚维酮为表面活性剂，通过控制质量脱氧胆酸钠溶液的pH值或脱氧胆酸钠中的钠含量，在不添加糖或缓冲液的条件下，依然可维持美洛昔康纳米晶悬浮液的稳定性，几乎无片状聚集物的析出。同时，本发明的美洛昔康注射液的制备方法，工艺稳定、操作简单，所制备的悬浮液中几乎无片聚物析出，体系更为稳定，有利于工业化生产、运输及存储。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种美洛昔康注射液及其制备方法。
背景技术
美洛昔康注射液(商品名：Anjeso注射液，规格：1mL：30mg)，是由美国Baudax Bio公司开发的非甾体止痛注射剂，2020年在美国FDA批准上市，临床上主要用于单独或联合非NSAID止痛药治疗成人中度至重度疼痛。其化学结构式为：
美洛昔康是非甾体抗炎药，主要通过抑制环氧酶的(COX)的活性，减少前列腺素(PGS)的产生而发挥其镇痛作用。美洛昔康能选择地抑制环氧化酶(COX-2)，而对环氧酶(COX-1)的抑制作用较轻，因此与其他同类药比，对胃肠道或者肾脏的不良反应较轻。
美洛昔康原料药外观为淡黄色粉末，分子量为351.4，在水中溶解度较差(0.154mg/mL)。Baudax Bio公司的Anjeso注射液是纳米晶混悬注射剂。
纳米晶混悬剂最大的问题是物理稳定性较差，其在储存中经常会出现晶体长大和粒子聚集的现象。为了使美洛昔康注射液稳定，现有技术通常采用在处方中同时加入表面稳定剂(如脱氧胆酸钠和聚维酮)和片状聚集抑制剂(如缓冲剂和糖)，通过在美洛昔康注射液中加入糖和缓冲剂，并将美洛昔康注射液的pH调节至碱性条件，以实现薄片状聚集物的减少。研究人员发现，采用上述技术方案，辅料种类多、生产成本高，且生产上仍然容易产生片状析出物，而美洛昔康注射液片状析出物的产生机制尚不明确，给产品的生产、保存带来较大的风险。薄片状析出物的存在也给临床患者的使用带来安全性风险，因此，彻底解决美洛昔康注射液的薄片状析出物意义重大。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种美洛昔康注射液及其制备方法。
在研发过程中，申请人意外发现通过控制脱氧胆酸钠溶液的pH值在特定的区间范围内，在不添加糖或缓冲液的条件下，依然可维持美洛昔康纳米晶悬浮液的稳定性，几乎无片状聚集物的析出。
为解决上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种美洛昔康注射液，所述美洛昔康注射液的原辅料组分包括美洛昔康、脱氧胆酸钠和聚维酮，质量浓度为0.3％的所述脱氧胆酸钠溶液的pH值为6.8-8.0或所述脱氧胆酸钠中的钠含量为5.0-5.5wt％。
本发明通过控制脱氧胆酸钠溶液的pH值为6.8-8.0或脱氧胆酸钠中的钠含量为5.0-5.5wt％，在不添加糖或缓冲溶液的条件下，即可有效减少片状聚集体的析出。
需要指出的是，本发明所述原辅料中的原料是指美洛昔康，辅料包括脱氧胆酸钠和聚维酮等。本发明脱氧胆酸钠中的钠含量是指钠元素在脱氧胆酸钠(以干燥品计)的质量比。本发明脱氧胆酸钠的选择是通过先测定质量浓度为0.3％的脱氧胆酸钠溶液的pH值或脱氧胆酸钠中的钠含量，当pH值或钠含量在本发明的保护范围内时，方可作为本发明脱氧胆酸钠的备用辅料。
优选的，所述脱氧胆酸钠溶液的pH值为7.0-7.5。
优选的，所述脱氧胆酸钠中的钠含量为5.1-5.4wt％。
优选的，所述聚维酮为聚维酮K12。
作为上述方案的进一步改进，所述美洛昔康注射液的原辅料组分，按重量份计包括：美洛昔康5-200份、脱氧胆酸钠溶液1-50份和聚维酮3-100份。
作为上述方案的进一步改进，所述美洛昔康注射液的原辅料组分还包括蔗糖，所述蔗糖的添加量为5-150重量份。研究发现，本发明仅通过控制脱氧胆酸钠溶液的pH值为6.8-8.0或脱氧胆酸钠中的钠含量为5.0-5.5wt％，是否添加蔗糖，对美洛昔康注射液稳定性的影响较小。
优选的，所述美洛昔康注射液的原辅料组分，按重量份计包括：美洛昔康15-40份、脱氧胆酸钠溶液1-10份、聚维酮6-15份和蔗糖40-80份。
作为上述方案的进一步改进，所述美洛昔康注射液的粒径范围为40-1000nm。
优选的，所述美洛昔康注射液的粒径范围为50-100nm。
本发明的第二方面提供了一种美洛昔康注射液的制备方法，所述制备方法用于制备本发明第一方面所述的美洛昔康注射液，包括以下步骤：
先将脱氧胆酸钠和聚维酮进行溶解；然后加入美洛昔康，搅拌分散；再进行研磨，得所述美洛昔康注射液。
优选的，所述脱氧胆酸钠和聚维酮采用注射用水进行搅拌溶解。
作为上述方案的进一步改进，在所述研磨前、研磨中或研磨后加入蔗糖。蔗糖的加入时机对于美洛昔康注射液稳定性的影响较小。
作为上述方案的进一步改进，所述研磨的工艺条件为：研磨介质选自钇稳定氧化锆珠、聚苯乙烯研磨珠、玻璃珠中的至少一种；研磨介质占研磨腔体积为50-85％；研磨线速度为3-18m/s。
优选的，所述研磨介质为钇稳定氧化锆珠，所述钇稳定氧化锆珠的粒径为0.1-0.2mm。
优选的，所述研磨线速度为8-16m/s。
优选的，所述研磨的时间为3-5小时。
本发明的上述技术方案相对于现有技术，至少具有如下技术效果或优点：
本发明的美洛昔康注射液以脱氧胆酸钠和聚维酮为表面活性剂，通过控制质量浓度为0.3％的脱氧胆酸钠溶液的pH值为6.8-8.0或脱氧胆酸钠中的钠含量为5.0-5.5wt％，在不添加糖或缓冲液的条件下，依然可维持美洛昔康纳米晶悬浮液的稳定性，几乎无片状聚集物的析出。
本发明的美洛昔康注射液的制备方法，工艺稳定、操作简单，所制备的悬浮液中几乎无片状物析出，体系更为稳定，有利于工业化生产、运输及存储。
附图说明
图1为实施例2制得的美洛昔康注射液在60℃放置5天的显微镜图像；
图2为对比例3制得的美洛昔康注射液在60℃放置5天的显微镜图像。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原辅料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。
以下实施例和对比例中的美洛昔康注射液，其制备方法如下：
(1)称取0.3g脱氧胆酸钠，将其溶于100mL的纯化水中，制得质量浓度为0.3％的脱氧胆酸钠溶液，测定pH值，pH值符合要求的脱氧胆酸钠备用；
(2)先在容器中加入适量的注射用水；然后按处方用量称量脱氧胆酸钠，搅拌溶解后，加入聚维酮K12搅拌至完全溶解；再加入原料药美洛昔康搅拌至均匀分散；最后进行研磨，得研磨溶液后进行定容后处理，制得美洛昔康注射液成品。其中：蔗糖在研磨前、研磨中或研磨后加入；研磨时，在研磨机中加入占研磨腔体积80％的0.1-0.2mm粒径的钇稳定的氧化锆球，研磨线速度为12.1-12.3m/s，研磨时间为4小时。
实施例1-8
实施例1-8的美洛昔康注射液的原辅料组分及所制得美洛昔康注射液成品的pH值如表1所示。
表1：实施例1-8的美洛昔康注射液的原辅料组分及成品pH值表
实施例9-14
实施例9-14的美洛昔康注射液的原辅料组分如表2所示。
表2：实施例9-14的美洛昔康注射液的原辅料组分表
对比例1-3
对比例1-3的美洛昔康注射液的原辅料组分如表3所示。
表3：对比例1-3的美洛昔康注射液的原辅料组分表
性能测试
1.粒径及稳定性测试
将各实施例和对比例制得的美洛昔康注射液成品采用马尔文纳米粒度电位仪检测粒径和粒径分布，其中：Z-平均代表颗粒累积分布的平均粒径，PDI表示粒径分散指数；并初步考察研磨溶液的稳定性(60℃或40℃放置考察稳定性)；粒径测定参数设置如表4所示。
表4：粒径测定参数设置表
| 项目 | 参数设置 |
| 样品池 | PCS8501(石英材质)或PCS1115(石英材质) |
| 材料折射率 | 1.72 |
| 材料吸收率 | 0.01 |
| 分散剂折射率 | 1.33 |
| 温度 | 25℃ |
| 热平衡时间 | 120s |
| 分析模型 | 通用模式 |
实施例1-8的美洛昔康注射液成品的粒径及稳定性测试结果如表5所示。
表5：实施例1-8的美洛昔康注射液成品的粒径及稳定性表
实施例9-14的美洛昔康注射液成品的粒径及稳定性测试结果如表6所示。
表6：实施例9-14的美洛昔康注射液成品的粒径及稳定性表
由表2和表6可知，实施例10-12制得的美洛昔康注射液成品，其放置0天时的平均粒径为73-74nm，粒径分散指数为0.25-0.27，≥10μm的不溶性微粒的个数为6-28个，≥25μm的不溶性微粒的个数为2-13个；且60℃放置5天后，粒径及其分散指数和不溶性微粒的个数均较放置0天相近。即脱氧胆酸钠中的钠含量为5.0-5.5wt％的美洛昔康注射液，其粒径较小，粒径分布范围窄，且不溶性微粒数量少，注射液的稳定性好。而实施例9和实施例13-14，由于脱氧胆酸钠中的钠含量不在5.0-5.5wt％范围内，其相对于实施例10-12，粒径更大，不溶性微粒的数量也明显增多，稳定性也随之下降。
对比例1-3的美洛昔康注射液成品的粒径及稳定性测试结果如表7所示。
表7：对比例1-3的美洛昔康注射液成品的粒径及稳定性表
由表3和表7可知，对比例1-3制得的美洛昔康注射液成品，由于0.3％脱氧胆酸钠溶液pH值不在6.8-8.0范围内，其粒径较大，不溶性微粒的数量也较多，稳定性较差。
同时，检测了实施例3所制得的美洛昔康注射液成品在40℃放置6个月的粒径及稳定性，具体结果如表8所示。
其中，有关物质采用高效液相色谱法进行测定，色谱条件为：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；流动相：溶液A为0.1mol/L乙酸铵溶液-甲醇(80∶20)，溶液B为0.1mol/L乙酸铵溶液-甲醇(30∶70)；柱温35℃；检测波长260nm和350nm；流速1.0mL/min；进样量20μL；进样盘温度2-8℃，梯度洗脱程序。有关物质中的杂质B为2-氨基-5-甲基噻唑，其CAS号为7305-71-7。
美洛昔康含量采用高效液相色谱法进行测定，色谱条件为：色谱柱：十八烷基键合硅胶色谱柱；流动相：pH2.5磷酸溶液-乙腈(55：45)；柱温30℃；检测波长254nm；流速
1.0mL/min；进样量25μL。
表8：实施例3的美洛昔康注射液成品的粒径及稳定性
由表8可知，实施例3所制得的美洛昔康注射液成品在40℃放置6个月后，其平均粒径、粒径分布及不溶性微粒的个数均较放置0天较为相近，且未检出杂质，说明具有良好的稳定性。
2.显微结构测试
分别将实施例2和对比例3制得的美洛昔康注射液成品在显微镜下观察，结果如图1-2所示。由图1可知，实施例2制备时添加的是0.3％脱氧胆酸钠溶液的pH值为6.8的脱氧胆酸钠，于60℃放置5天的成品在显微镜下，未见任何析出物；而对比例3制备时添加的0.3％脱氧胆酸钠溶液的pH值为8.5的脱氧胆酸钠，于60℃放置5天的成品在显微镜下，则析出物清晰可见。
对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下还可以做出若干简单推演或替换，而不必经过创造性的劳动。因此，本领域技术人员根据本发明的揭示，对本发明做出的简单改进都应该在本发明的保护范围之内。上述实施例为本发明的优选实施例，凡与本发明类似的工艺及所作的等效变化，均应属于本发明的保护范畴。
Claims (10)
1.一种美洛昔康注射液，其特征在于，所述美洛昔康注射液的原辅料组分包括美洛昔康、脱氧胆酸钠和聚维酮，质量浓度为0.3％的所述脱氧胆酸钠溶液的pH值为6.8-8.0或所述脱氧胆酸钠中的钠含量为5.0-5.5wt％。
2.根据权利要求1所述的美洛昔康注射液，其特征在于，所述脱氧胆酸钠溶液的pH值为7.0-7.5。
3.根据权利要求1所述的美洛昔康注射液，其特征在于，所述脱氧胆酸钠中的钠含量为5.1-5.4wt％。
4.根据权利要求1所述的美洛昔康注射液，其特征在于，所述美洛昔康注射液的原辅料组分，按重量份计包括：美洛昔康5-200份、脱氧胆酸钠1-50份和聚维酮3-100份。
5.根据权利要求4所述的美洛昔康注射液，其特征在于，所述美洛昔康注射液的原辅料组分还包括蔗糖，所述蔗糖的添加量为5-150重量份。
6.根据权利要求5所述的美洛昔康注射液，其特征在于，所述美洛昔康注射液的原辅料组分，按重量份计包括：美洛昔康15-40份、脱氧胆酸钠1-10份、聚维酮6-15份和蔗糖40-80份。
7.根据权利要求1所述的美洛昔康注射液，其特征在于，所述美洛昔康注射液的粒径范围为40-1000nm。
8.一种美洛昔康注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法用于制备权利要求1至7任意一项所述的美洛昔康注射液，包括以下步骤：
先将脱氧胆酸钠和聚维酮进行溶解；然后加入美洛昔康，搅拌分散；再进行研磨，得所述美洛昔康注射液。
9.根据权利要求8所述的美洛昔康注射液的制备方法，其特征在于，在所述研磨前、研磨中或研磨后加入蔗糖。
10.根据权利要求8所述的美洛昔康注射液的制备方法，其特征在于，所述研磨的工艺条件为：研磨介质选自钇稳定氧化锆珠、聚苯乙烯研磨珠、玻璃珠中的任意一种；研磨介质占研磨腔体积为50-85％；研磨线速度为3-18m/s。
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