CN105434345B - 美索舒利口服混悬液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了美索舒利口服混悬液及其制备方法，所述美索舒利口服混悬液包括美索舒利，以及药学上可接受的辅料。本发明的美索舒利口服混悬液质量稳定、粘度小，长时间放置不会出现沉降、结块现象，振摇后可快速分散均匀，口感良好，患者依从性较好，且能够满足吞咽困难的患者、老人和小孩等特殊用药群体方便服用美索舒利的需求。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体的，涉及美索舒利口服混悬液及其制备方法。
背景技术
美索舒利原料及制剂是由人福医药集团研发的全球首创1.1类化学药物，美索舒利是一种非甾体抗炎药(简称NSAID)，主要作用机制为抑制环氧合酶(COX-2)活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素(PGⅡ)、前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)，即减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成，因而具有很好的解热、镇痛、抗炎、消肿等作用。
美索舒利可制备成片剂，但对于儿童和老年患者、或对于不能吞咽或吞咽困难的患者，其对于片剂的服用是比较困难的，导致患者用药依从性差。美索舒利味微苦，如不能解决口感问题，也会对病人服用产生不便。
目前，对美索舒利制剂的研究仍有待加强。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种质量稳定、口感良好的美索舒利口服混悬液，以满足吞咽困难的患者、老人和小孩特殊用药群体方便服用美索舒利的需求。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种美索舒利口服混悬液。根据本发明的实施例，该美索舒利口服混悬液包括美索舒利，以及药学上可接受的辅料。其中，所述药学上可接受的辅料包括选自增溶剂和助悬剂中的至少一种，所述增溶剂为选自羟丙基β-环糊精、葡甲胺中的至少一种，优选葡甲胺；所述助悬剂为选自聚维酮K30、卡波姆、壳聚糖、黄原胶、甲基纤维素中的至少一种，优选聚维酮K30、卡波姆934、壳聚糖中的至少一种，更优选卡波姆934。发明人发现，本发明的美索舒利口服混悬液质量稳定、粘度小，长时间放置不会出现沉降、结块现象，振摇后可快速分散均匀，口感良好，患者依从性较好，且能够满足吞咽困难的患者、老人和小孩等特殊用药群体方便服用美索舒利的需求。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料进一步包括：选自矫味剂、助溶剂和防腐剂中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述矫味剂为选自蔗糖、阿斯巴甜、草莓香精、香草香精、香橙香精、香蕉香精中的至少一种。所述助溶剂为选自丙二醇、乙醇、甘油中的至少一种，优选丙二醇、甘油中的至少一种。由此，所述防腐剂为选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的至少一种。由此，本发明的美索舒利口服混悬液质量稳定，长时间放置不会出现沉降、结块现象，振摇后可快速分散均匀，形成低粘度的液体，且口感良好，患者依从性好。
当助悬剂为卡波姆934时，根据本发明实施例的美索舒利口服混悬液，为美索舒利微粉颗粒与卡波姆934在溶液中均匀分布形成的具有触变性的胶体，并具有良好的药物稳定性，且药物在长时间放置后，经振摇仍能转变成低粘度的液体，而不会产生沉降和结块现象。因而不会影响美索舒利给药剂量的准确性。
根据本发明的实施例，每100mL美索舒利口服混悬液包括：所述美索舒利0.5g-2.5g，所述增溶剂0.4g-12.5g，所述助悬剂0.3g-2g，所述矫味剂2g-16g，所述助溶剂10g、所述防腐剂0.1g，余量为水。
根据本发明的实施例，所述美索舒利与增溶剂混合，经微粉化后的微粉粒径为0.5-50微米(μm)，以便使本发明所述美索舒利口服混悬液中的美索舒利均匀分散在水中呈混悬状。
在本发明的一些实施例中，在所述美索舒利口服混悬液中，所述美索舒利、所述助悬、所述剂矫味剂和所述增溶剂的重量比为1：0.6-0.8：4-32：0.8-5，优选1：0.7：6：2。
本发明的发明人通过大量实验发现，当美索舒利与助悬剂的重量比为1：0.6-0.8时，美索舒利处于良好的混悬状态，不会沉淀；另外当美索舒利与矫味剂的重量比为1：4-32时，其口感优良且适中。最优选助悬剂为卡波姆934。最优选所述美索舒利、卡波姆934、矫味剂的重量比为1：0.7：6时，其有最优良适中的口感。以上很好的解决了儿童和老年患者对该药的用药依从性问题。
进一步的，本发明的发明人通过实验，意外的发现，美索舒利和增溶剂的重量配比在1：0.8-5时，美索舒利的溶解效果好，当美索舒利：增溶剂的重量配比在1：2时，美索舒利溶解的效果最好。另外，葡甲胺安全无毒，其在水中易溶，最优选增溶剂为葡甲胺。当增溶剂为葡甲胺，且将美索舒利和葡甲胺按照上述比例配比时，可以进一步提高美索舒利的溶解效果。这是由于美索舒利和葡甲胺在水溶液中形成了分子复合物，而导致美索舒利的溶解度增大。
进一步的，优选本发明的美索舒利口服混悬液，每100mL包括：美索舒利0.5g-2.5g，所述增溶剂0.4g-12.5g，所述助悬剂0.3g-2g，所述矫味剂2g-16g，所述助溶剂10g、所述防腐剂0.1g，余量为水，其中，所述美索舒利与增溶剂混合，经微粉化后的微粉粒径为0.5-50μm。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利0.5g，葡甲胺1g，卡波姆934 0.35g，蔗糖3g、丙二醇10g、苯甲酸钠0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利0.5g，葡甲胺1g，卡波姆934 0.35g，阿斯巴甜3g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利0.5g，葡甲胺0.4g，卡波姆934 0.3g，阿斯巴甜2g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利0.5g，葡甲胺2.5g，卡波姆934 0.4g，阿斯巴甜3g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利1g，葡甲胺2g，卡波姆934 0.7g，蔗糖6g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利1g，葡甲胺0.8g，卡波姆934 0.6g，蔗糖4g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利1g，葡甲胺5g，卡波姆934 0.8g，蔗糖6g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利1.5g，葡甲胺3g，卡波姆934 1.05g，草莓香精9g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利1.5g，葡甲胺1.2g，卡波姆934 0.9g，草莓香精6g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利1.5g，葡甲胺7.5g，卡波姆934 1.2g，草莓香精9g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2g，葡甲胺4g，卡波姆934 1.4g，香草香精9g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2g，葡甲胺1.6g，卡波姆934 1.2g，香草香精8g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2g，葡甲胺10g，卡波姆934 1.6g，香草香精12g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2g，葡甲胺4g，卡波姆934 1.4g，香蕉香精12g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2g，葡甲胺1.6g，卡波姆934 1.2g，香蕉香精8g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2g，葡甲胺10g，卡波姆934 1.6g，香蕉香精12g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2.5g，葡甲胺5g，卡波姆934 1.75g，香橙香精16g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2.5g，葡甲胺2g，卡波姆934 1.5g，香橙香精10g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g。
根据本发明的一个具体示例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液包含：美索舒利2.5g，葡甲胺12.5g，卡波姆934 2g，香橙香精16g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g。
在本发明的另一方面，本发明提供一种制备前面所述的美索舒利口服混悬液的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将美索舒利、药学上可接受的辅料和水混合，以便获得美索舒利口服混悬液。利用本发明的该方法，能够快速有效的制备获得前面所述的美索舒利口服混悬液，且操作简单、方便快捷，易于实现工业化生产。
根据本发明的实施例，所述将美索舒利、药学上可接受的辅料和水混合进一步包括：1)将所述美索舒利和增溶剂的混合物进行微粉化处理，以便获得美索舒利增溶剂混合物微粉；2)将助悬剂与水混合，以便获得助悬剂水溶液；3)将防腐剂溶解于助溶剂中，再向获得的混合物中加入矫味剂，以便获得第一混合物；4)将所述助悬剂水溶液和所述第一混合物混合，以便获得第二混合物；5)将所述美索舒利增溶剂混合物微粉与所述第二混合物混合，以便获得料液；6)将所述料液进行胶体磨研磨后，进行高压均质处理10-30min，以便获得美索舒利口服混悬液。
根据本发明的实施例，所述美索舒利与增溶剂混合物微粉的粒径为0.5-50微米。由此，有利于提高美索舒利的溶解度。
根据本发明的实施例，所述步骤2)进一步包括：将所述助悬剂加入水中，采用高速剪切设备，将所述助悬剂分散均匀，以便获得所述助悬剂水溶液。用高速剪切设备将助悬剂分散均匀，有利于将美索舒利分散均匀，保持混悬状态，而且长时间放置后，只需振摇即可分散均匀，不会产生沉降和结块现象。
本发明的制备美索舒利口服混悬液的方法，能够快速有效地制备获得前面所述的美索舒利口服混悬液，且得到的美索舒利口服混悬液质量稳定、口感良好，具有良好的依从性和耐受性，特别适合于吞咽困难的患者，以及老人和小孩患者使用。在该方法中，先将美索舒利和增溶剂的混合物进行微粉化处理，有利于提高美索舒利的溶解度，用高速剪切设备将助悬剂分散均匀，且将最后得到的料液经过胶体磨研磨，再经高压均质，有利于将美索舒利分散均匀，且不会发生沉降现象，稳定性高，长时间放置后振摇10-30秒的时间即可分散均匀。
根据本发明的具体实施例，每100ml本发明的美索舒利口服混悬液的制备方法可以包括如下步骤：1)将处方量的美索舒利、葡甲胺混合，并将所得到的混合物进行微粉化处理， 得到粒径为0.5-50微米的微粉颗粒；2)将处方量的卡波姆934加入水中，采用高速剪切设备，将其分散均匀；3)将防腐剂溶解在助溶剂中，再加入矫味剂，搅拌混合均匀；4)将上述步骤2)与步骤3)得到的混合物混合，搅拌均匀；5)将上述步骤1)中得到的微粉颗粒加入上述步骤4)中得到的混合物中，搅拌均匀，将水量加至溶液为100mL，得到料液，然后，将所述料液经过胶体磨研磨，再经高压均质10-30min，以便得到美索舒利口服混悬液。
根据本发明的实施例，本发明具有如下有益技术效果：
1、根据本发明的实施例，制备得到的美索舒利口服混悬液，为美索舒利微粉颗粒与卡波姆934在溶液中均匀分布形成的具有触变性的胶体，并具有良好的药物稳定性，且药物在长时间放置后，经振摇仍能转变成低粘度的液体，而不会产生沉降和结块现象。因而不会影响美索舒利给药剂量的准确性。本发明所述美索舒利口服混悬液，将美索舒利和葡甲胺先混合，进行微粉化处理得到美索舒利的微粉颗粒；将助悬剂卡波姆934加入水中后，用高速剪切设备，将其分散均匀；将最后混合得到的美索舒利料液经过胶体磨研磨，再经高压均质得到稳定的美索舒利口服混悬液。根据口服混悬液的评价标准，沉降体积比越接近1，则表明药物分散越均匀。应用本发明所得到的美索舒利口服混悬液，在振摇后，沉降体积比均接近1，且粘度小，均在100mPa.s(毫帕·秒，是粘度的法定计量单位)内。该混悬液中，美索舒利颗粒分散于卡波姆934中，不会发生沉降，稳定性高，并表现出了良好的药物制剂稳定性效果，提高了药物的安全性和有效性。在服用时，振摇10-30秒的时间即可分散均匀。
2、根据本发明实施例的美索舒利口服混悬液口感好，具有良好的依从性和耐受性，本发明制备得到的美索舒利口服混悬液，适合吞咽困难的患者、以及老人和小孩患者使用，特别方便于吞咽困难的患者、以及改善了老人和小孩等特殊群体应用美索舒利的需求。
3、根据本发明的实施例的美索舒利口服混悬液制备方法简单、工艺稳定、所得产品质量稳定，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1：美索舒利口服混悬液的处方筛选
在本实施例中，以100mL：0.5g规格的美索舒利口服混悬液为例，按照如下所述的方法和表1所示的处方制备美索舒利口服混悬液，并对制备获得的美索舒利口服混 悬液的口感、性状、分散均匀时间、沉降体积比和粘度进行测定，其中，参照中国药典2010版二部附录VIG第二法、附录IO测定植被获得的美索舒利口服混悬液在振摇10-30秒后的粘度变化和沉降体积比。粘度测定仪为NDJ-1旋转式粘度计，测定温度为20±0.1℃，转速为40转/分。口感是通过志愿者口中尝试，具体如下：
制备方法包括如下步骤：
1)将美索舒利、葡甲胺混合，进行微粉化处理至粒径为0.5-50微米的微粉颗粒，备用；
2)将处方量的卡波姆934加入水中，采用高速剪切设备，将其分散均匀；
3)将防腐剂溶解在助溶剂中；再加入矫味剂，搅拌混合均匀；
4)将上述步骤2)与步骤3)中得到的混合物进行混合，搅拌均匀，备用；
5)将上述步骤1中得到的微粉颗粒加入上述步骤4)中得到的混合物中，搅拌均匀，将水量加至溶液为100mL，得到料液，然后，将所述料液经过胶体磨研磨，再经高压均质10min，以得到美索舒利口服混悬液。
美索舒利口服混悬液的不同处方见表1，其中：
处方1中未加入增溶剂葡甲胺，
处方3中未加入助悬剂卡波姆934，
处方4中未加入矫味剂蔗糖。
按照表1所示的不同处方制备获得的美索舒利口服混悬液的口感、性状、分散均匀时间、沉降体积比和粘度测试结果见表2。
表1 处方筛选表
| 原料 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | 处方8 |
| 美索舒利 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
| 葡甲胺 | / | 0.3g | 0.5g | 1.5g | 2g | 3g | 1g | 2g |
| 卡波姆934 | 0.1g | 0.3g | / | 0.5g | 0.7g | 1g | 0.35g | 0.4g |
| 苯甲酸钠 | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g |
| 蔗糖 | 0.5g | 1g | 2g | / | 4g | 5g | 3g | 6g |
| 丙二醇 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 共制成 | 100mL | 100mL | 100mL | 100mL | 100mL | 100mL | 100mL | 100mL |
表2 处方筛选结果
根据口服混悬液的评价标准，沉降体积比越接近1，则表明药物分散越均匀。在满足沉降体积比的前提下，则需尽量选用粘度较小的处方，以便于给药。由上表2的处方筛选结果，综合从沉降体积比、以及粘度，结合性状、口感、分散均匀时间来看，处方7所得的美索舒利口服混悬液，优于别的处方。此时，美索舒利：葡甲胺：卡波姆934：矫味剂的重量配比为1：2：0.7：6，其表现出的效果最好。
实施例2
处方：美索舒利0.5g，葡甲胺1g，卡波姆934 0.35g，阿斯巴甜3g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：
1)将处方量的美索舒利、葡甲胺混合，将得到的混合物进行微粉化处理至粒径为10微米的微粉颗粒，备用；
2)将处方量的卡波姆934加入水中，采用高速剪切设备，将其分散均匀；
3)将防腐剂溶解在助溶剂中；再加入矫味剂，搅拌混合均匀；
4)将上述步骤2)与步骤3)中得到的混合物进行混合，搅拌均匀，备用；
5)将上述步骤1)中得到的微粉颗粒加入上述步骤4)中得到的混合物中，搅拌均匀，将水量加至溶液为100mL，得到料液，将所述料液经过胶体磨研磨，再经高压均质20min，以便得到美索舒利口服混悬液。
另外，对按照该处方制备得到的美索舒利口服混悬液制剂进行了30天影响因素实验，以考察药物制剂的稳定性，具体如下：
将制备获得的美索舒利口服混悬液袒露于培养皿中，在高温(60℃)、高湿(相对湿度(RH)92.5％，25℃)、强光光照(4500lx±500lx)条件下放置30天，并于0天、5天、10天及30天时，采用中国发明专利申请201310476323.3实施例8公开的液 相色谱法测定美索舒利口服混悬液的有关物质和含量。美索舒利口服混悬液的稳定性数据实验结果见表3。
表3 30天影响因素实验结果
| 试验条件 | 外观 | 有关物质(％) | 含量(标示量％) |
| 0天 | 淡黄色 | 0.22 | 99.5 |
| 光照5天 | 淡黄色 | 0.24 | 99.6 |
| 光照10天 | 淡黄色 | 0.25 | 98.8 |
| 光照30天 | 淡黄色 | 0.31 | 99.4 |
| 60℃5天 | 淡黄色 | 0.23 | 99.3 |
| 60℃10天 | 淡黄色 | 0.26 | 99.6 |
| 60℃30天 | 淡黄色 | 0.29 | 98.9 |
| 相对湿度92.5％5天 | 淡黄色 | 0.27 | 99.7 |
| 相对湿度92.5％10天 | 淡黄色 | 0.31 | 99.3 |
| 相对湿度92.5％30天 | 淡黄色 | 0.34 | 98.6 |
上述表3中，有关物质是指在合成过程中产生的中间体、副产物等或储藏运输过程中所降解的产物。标示量是指主药理论上的投料量。含量是指主药占标示量的重量百分比。由表3的结果可知，本发明所得的美索舒利口服混悬液质量稳定。
实施例3
处方：美索舒利0.5g，葡甲胺0.4g，卡波姆934 0.3g，阿斯巴甜2g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：
1)将处方量的美索舒利、葡甲胺混合，并将得到的混合物进行微粉化处理至粒径为50微米的微粉颗粒，备用；
2)将处方量的卡波姆934加入水中，采用高速剪切设备，将其分散均匀；
3)将防腐剂溶解在助溶剂中；再加入矫味剂，搅拌混合均匀；
4)将上述步骤2)与步骤3)中得到的混合物进行混合，搅拌均匀，备用；
5)将上述步骤1)中得到的微粉颗粒加入上述步骤4)中得到的混合物中，搅拌均匀，将水量加至溶液为100mL，得到料液，然后将所述料液经过胶体磨研磨，再经高压均质30min，以便得到美索舒利口服混悬液。
实施例4
处方：美索舒利0.5g，葡甲胺2.5g，卡波姆934 0.4g，阿斯巴甜3g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：
1)将处方量的美索舒利、葡甲胺混合，并将得到的混合物进行微粉化处理至粒径为0.5微米的微粉颗粒，备用；
2)将处方量的卡波姆934加入水中，采用高速剪切设备，将其分散均匀；
3)将防腐剂溶解在助溶剂中；再加入矫味剂，搅拌混合均匀；
4)将上述步骤2)与步骤3)得到的混合物进行混合，搅拌均匀，备用；
5)将上述步骤1)中得到的微粉颗粒加入上述步骤4)中得到的混合物中，搅拌均匀，将水量加至溶液为100mL，得到料液，然后，将所述料液经过胶体磨研磨，再经高压均质10min，以便得到美索舒利口服混悬液。
实施例5
处方：美索舒利1g，葡甲胺2g，卡波姆934 0.7g，蔗糖6g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例2。
实施例6
处方：美索舒利1g，葡甲胺0.8g，卡波姆934 0.6g，蔗糖4g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例3。
实施例7
处方：美索舒利1g，葡甲胺5g，卡波姆934 0.8g，蔗糖6g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例4。
实施例8
处方：美索舒利1.5g，葡甲胺3g，卡波姆934 1.05g，草莓香精9g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例2。
实施例9
处方：美索舒利1.5g，葡甲胺1.2g，卡波姆934 0.9g，草莓香精6g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例3。
实施例10
处方：美索舒利1.5g，葡甲胺7.5g，卡波姆934 1.2g，草莓香精9g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例4。
实施例11
处方：美索舒利2g，葡甲胺4g，卡波姆934 1.4g，香草香精9g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例2。
实施例12
处方：美索舒利2g，葡甲胺1.6g，卡波姆934 1.2g，香草香精8g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例3。
实施例13
处方：美索舒利2g，葡甲胺10g，卡波姆934 1.6g，香草香精12g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例4。
实施例14
处方：美索舒利2g，葡甲胺4g，卡波姆934 1.4g，香蕉香精12g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例2。
实施例15
处方：美索舒利2g，葡甲胺1.6g，卡波姆934 1.2g，香蕉香精8g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例3。
实施例16
处方：美索舒利2g，葡甲胺10g，卡波姆934 1.6g，香蕉香精12g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例4。
实施例17
处方：美索舒利2.5g，葡甲胺5g，卡波姆934 1.75g，香橙香精16g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例2。
实施例18
处方：美索舒利2.5g，葡甲胺2g，卡波姆934 1.5g，香橙香精10g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例3。
实施例19
处方：美索舒利2.5g，葡甲胺12.5g，卡波姆934 2g，香橙香精16g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g，加水至100ml
制备工艺：同实施例4。
实施例20：验证实验
按照与实施例2中相同的方法，对实施例3-实施例19中制备获得的美索舒利口服混悬液，进行了30天影响因素的稳定性实验研究，结果表明，由本发明所得的美索舒利口服混悬液均质量稳定。
实施例21：
参照中国药典2010版二部附录VIG第二法、附录IO分别测定实施例2-实施例19的样品在振摇10-30秒后的粘度变化和沉降体积比。粘度测定仪为NDJ-1旋转式粘度计，测定温度为20±0.1℃，转速为40转/分。口感是通过志愿者口中尝试，测定结果见表4。
表4
根据口服混悬液的评价标准，沉降体积比越接近1，则表明药物分散越均匀。在满足沉降体积比的前提下，则需尽量选用粘度较小的处方，以便于给药。由上表4的结果来看，应用本发明所述实施例3-实施例19的处方及制备工艺，所得到的美索舒利口服混悬液，在振摇后，沉降体积比均接近1，且粘度小，均在100mPa.s内。本发明的美索舒利口服混悬液表现出了良好的制剂稳定性效果，提高了药物的安全性和有效性，并有利于给吞咽困难的患者、以及老人和小孩使用药物。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种美索舒利口服混悬液，其特征在于，包括：
美索舒利，以及
药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括增溶剂、助悬剂、矫味剂、助溶剂和防腐剂中的至少一种，
其中，所述增溶剂为葡甲胺，所述助悬剂为卡波姆934，所述助溶剂为选自丙二醇、乙醇、甘油中的至少一种；
每100mL所述美索舒利口服混悬液包括：美索舒利0.5g-2.5g，葡甲胺0.4g-12.5g，卡波姆934 0.3g-2g，矫味剂2g-16g，助溶剂10g、防腐剂0.1g，
其中，在制备所述美索舒利口服混悬液的过程中，将所述美索舒利与所述葡甲胺混合之后经微粉化至粒径为0.5-50微米，将卡波姆934加入水中用高速剪切设备将其分散均匀，将所述美索舒利与所述药学上可接受的辅料混合得到的最终料液依次进行胶体磨研磨和高压均质处理以便得到所述美索舒利口服混悬液。
2.根据权利要求1所述的美索舒利口服混悬液，其特征在于，所述矫味剂为选自蔗糖、阿斯巴甜、草莓香精、香草香精、香橙香精、香蕉香精中的至少一种；
所述防腐剂为选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的美索舒利口服混悬液，其特征在于，所述助溶剂为丙二醇、甘油中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的美索舒利口服混悬液，其特征在于，在所述美索舒利口服混悬液中，所述美索舒利、所述卡波姆934、所述矫味剂和所述葡甲胺的重量比为1：0.6-0.8：4-32：0.8-5。
5.根据权利要求4所述的美索舒利口服混悬液，其特征在于，在所述美索舒利口服混悬液中，所述美索舒利、所述卡波姆934、所述矫味剂和所述葡甲胺的重量比为1：0.7：6：2。
6.根据权利要求2-3任一项所述的美索舒利口服混悬液，其特征在于，每100ml所述美索舒利口服混悬液包含下列之一：
美索舒利0.5g，葡甲胺1g，卡波姆934 0.35g，蔗糖3g、丙二醇10g、苯甲酸钠0.1g；
美索舒利0.5g，葡甲胺1g，卡波姆934 0.35g，阿斯巴甜3g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g；
美索舒利0.5g，葡甲胺0.4g，卡波姆934 0.3g，阿斯巴甜2g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g；
美索舒利0.5g，葡甲胺2.5g，卡波姆934 0.4g，阿斯巴甜3g、丙二醇10g、尼泊金甲酯0.1g；
美索舒利1g，葡甲胺2g，卡波姆934 0.7g，蔗糖6g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g；
美索舒利1g，葡甲胺0.8g，卡波姆934 0.6g，蔗糖4g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g；
美索舒利1g，葡甲胺5g，卡波姆934 0.8g，蔗糖6g、甘油10g、尼泊金乙酯0.1g；
美索舒利1.5g，葡甲胺3g，卡波姆934 1.05g，草莓香精9g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g；
美索舒利1.5g，葡甲胺1.2g，卡波姆934 0.9g，草莓香精6g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g；
美索舒利1.5g，葡甲胺7.5g，卡波姆934 1.2g，草莓香精9g、丙二醇10g、尼泊金丙酯0.1g；
美索舒利2g，葡甲胺4g，卡波姆934 1.4g，香草香精9g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g；
美索舒利2g，葡甲胺1.6g，卡波姆934 1.2g，香草香精8g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g；
美索舒利2g，葡甲胺10g，卡波姆934 1.6g，香草香精12g、甘油10g、尼泊金丁酯0.1g；
美索舒利2g，葡甲胺4g，卡波姆934 1.4g，香蕉香精12g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g；
美索舒利2g，葡甲胺1.6g，卡波姆934 1.2g，香蕉香精8g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g；
美索舒利2g，葡甲胺10g，卡波姆934 1.6g，香蕉香精12g、乙醇10g、山梨酸钾0.1g；
美索舒利2.5g，葡甲胺5g，卡波姆934 1.75g，香橙香精16g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g；
美索舒利2.5g，葡甲胺2g，卡波姆934 1.5g，香橙香精10g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g；
美索舒利2.5g，葡甲胺12.5g，卡波姆934 2g，香橙香精16g、甘油10g、苯甲酸钠0.1g。
7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的美索舒利口服混悬液的方法，其特征在于，包括：
将美索舒利、药学上可接受的辅料和水混合，以便获得美索舒利口服混悬液。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述将美索舒利、药学上可接受的辅料和水混合进一步包括：
1)将所述美索舒利和增溶剂的混合物进行微粉化处理，以便获得美索舒利增溶剂混合物微粉；
2)将助悬剂与水混合，以便获得助悬剂水溶液；
3)将防腐剂溶解于助溶剂中，再向获得的混合物中加入矫味剂，以便获得第一混合物；
4)将所述助悬剂水溶液和所述第一混合物混合，以便获得第二混合物；
5)将所述美索舒利增溶剂混合物微粉与所述第二混合物混合，以便获得料液；
6)将所述料液进行胶体磨研磨后，进行高压均质处理10-30min，以便获得美索舒利口服混悬液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述美索舒利和增溶剂混合物微粉的粒径为0.5-50微米。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤2)进一步包括：将所述助悬剂加入水中，采用高速剪切设备，将所述助悬剂分散均匀，以便获得所述助悬剂水溶液。
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