CN109303766A - 治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液及其制备方法。本发明通过使用泊洛沙姆和黄原胶的混合物作为复合的助悬剂，以粒度为100‑200μm（D90）的原料制得混悬剂混悬效果佳，触变性良好，便于给药的精准，对储存环境要求低，稳定性留样后含量和杂质水平稳定，体外溶出特性良好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液及其制备方法。
背景技术
急性淋巴细胞性白血病（ALL）是一种进行性恶性疾病，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞可在血液、骨髓、淋巴结、脾脏和其它器官中发现。ALL占儿童急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。
巯嘌呤用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），适用人群包括儿童，青少年和成人，是用于治疗罕见病的孤儿药。巯嘌呤具有与嘌呤类似的化学结构，是组成DNA的基本化学物质之一。在体内，巯嘌呤可在细胞内转化成干扰新DNA生成的物质，防止细胞分裂，从而减缓白血病的进展。
巯嘌呤为淡黄色至黄色结晶或结晶性粉末，无臭味。几乎不溶于水，丙酮或乙醚，可溶于氢氧化钠试液或氨试液。巯嘌呤在中性溶液中的溶解度为6.85mg/mL，属于生物药剂学2或4类的难溶性药物，难溶的特性限制了其在人体内的吸收和利用。巯嘌呤原料极不稳定，对环境的光照、高温和氧化条件均极为敏感。
巯嘌呤的给药起始剂量或目标日剂量一般为1.5-2.5mg/kg，应根据年龄和症状的变化增加或减少。这就意味着，巯嘌呤制剂的给药剂量应随患者体重和症状的变化进行弹性调整，给药剂量针差异性大。
根据专利WO2013034931A1中的描述，在儿童和青少年病患中，巯嘌呤的推荐起始剂量为75mg/m2，不同年龄的儿童体表面积（BSA）存在一定差别，巯嘌呤的起始给药剂量也随之存在极大的变异度。
表巯嘌呤用于不同年龄儿童的推荐起始剂量
全球范围内，巯嘌呤的上市剂型有片剂（规格50mg）、口服混悬剂（规格20mg/mL）和散剂（规格10%）。片剂规格固定，不利于巯嘌呤制剂的给药剂量的调整。口服混悬剂剂型于2012年在欧盟获批上市，规格20mg/mL，有效期1年，可以改善给药剂量的灵活性问题，但根据其说明书，对D90要求45-85μm，条件严苛。
混悬剂（Suspension）是指固体微粒分散在液体介质中的非均相体系。混悬剂属于粗分散体系，分散固体粒子大于胶体粒子，多数粒径在0.5-10μm，也有的可达50μm以上，一般使用较小粒径的原料，便于混悬和稳定。与片剂和散剂相比，巯嘌呤口服混悬液具有如下优势：
①给药剂量便于调整，且更加准确；
②儿童服药顺应性好；
③血药曲线更易预测；
④不需要额外分割制剂，便于医护人员的自我防护。
专利WO2013034931为口服混悬液原研公司发表的制剂专利，该专利公开了一种口服混悬剂的组合物，使用D90为45-85μm的原料制备巯嘌呤混悬剂，该混悬剂在低于25℃的储存条件下，不开封状态的效期为1年，该混悬剂在体内吸收迅速，个体间的变异度远低于片剂。
但目前已上市的混悬剂存在如下缺点：
①对原料的粒度分布要求严苛；
②有效期短，不开封状态下效期仅为1年，不利于产品的生产、销售和储存；
③对储存温度要求严格，储存温度不能高于25℃；
④黏度较高，触变性欠佳，不利于服用；
⑤振摇过程产生的气泡不易消散，影响给药剂量的精确性。
因此，巯嘌呤口服混悬液亟需一种新的制剂手段，能够增强产品稳定性，延长产品有效期，扩展产品储存条件，并且具有良好的流体特性，便于给药的精确性。
发明内容
为了延长巯嘌呤混悬剂的产品效期，增加稳定性，提高安全、有效性，本发明提供了一种处方和工艺，主要创新点和优点：
①突破常规的技术偏见，使用现有技术明显舍弃的较大粒度100-200μm（D90）的巯嘌呤原料进行混悬，制得产品杂质水平低，且对储藏条件要求低；
②使用泊洛沙姆和黄原胶做为助悬剂，制得的混悬剂触变性良好，静置时黏度较高，利于较大粒度原料的混悬状态的稳定，倾倒时或移取时，黏度极速下降，利于给药的精准。
本发明的技术方案通过以下方式实现的：
由于巯嘌呤原料本身不稳定，对光照和高温均较敏感，口服混悬液以水为分散介质，选用较大粒度的原料可使得原料具有较小比表面积，减少与其他物质接触的面积，利于降低表面自由能，保持制剂的稳定性。
选用粒度较大的原料用于口服混悬液，由于重力作用，悬浮在液体中的固体粒子容易发生沉降，对原料的沉降速率而言，存在较大风险。因而本发明提供了一种优良的混悬基质，静置时黏度高，对较大粒度原料的助悬效果好，同时具有良好的触变性能，倾倒时由于微粒间的剪切力作用导致黏度急速降低，便于药品的取用和给药剂量的精准。为了增强混悬剂的稳定性，选用较大粒度的原料进行混悬，粒度分布D90为100-200μm。
本发明提供了一种优良混悬基质，其特征为：混悬剂组成中包含泊洛沙姆，其分子量和用量，对混悬体系的触变性影响显著。选用分子量在10000-20000范围内的泊洛沙姆，粒度分布D90为40-80μm，用量8-15%（w/v）时，与0.3%用量的黄原胶协同作用，能制得触变性良好的混悬基质。
触变性亦称摇变，是指流体受到剪切时黏度变化的特性，触变性是一种可逆的溶胶现象。其中，流体黏度随着剪切力的增大而降低的流体，称之为假塑性流体，此种特性利于口服混悬液的给药。
泊洛沙姆为聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，商品名为普流尼克（Pluronic），是一种非离子型高分子表面活性剂。泊洛沙姆在水或乙醇中易溶，在无水乙醇、乙酸乙酯、氯仿中溶解，在乙醚或石油醚中几乎不溶，具有一定的起泡性。根据聚合中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同型号，不同型号的泊洛沙姆具有不同的分子量和链节长度。
表泊洛沙姆分子量和构成
| 平均分子量 | Poloxamer | Pluronic | 聚氧乙烯链节数 | 聚氧丙烯链节数 |
| 4400 | 401 | L121 | 6 | 67 |
| 5000 | 108 | F38 | 46 | 16 |
| 7700 | 237 | F87 | 64 | 37 |
| 8350 | 188 | F68 | 80 | 27 |
| 12000 | 407 | F127 | 101 | 56 |
| 15000 | 338 | F108 | 141 | 44 |
药物制剂中使用泊洛沙姆，一般用作表面活性剂，能够降低液体的界面张力，促进有效成分的溶解，增加难溶药物的溶解度，或者根据其黏度随温度变化的特性用作温敏型凝胶的基质。本发明在开发过程中，最初以表面活性剂的目的加入泊洛沙姆，但过程中意外发现，调整泊洛沙姆的用量和分子量后，对混悬液的触变性产生极大影响。最终得到的混悬液制剂，在静止或低剪切速度的状态下，黏度较大，利于本发明使用的较大粒度原料颗粒的混悬，当振摇或施加高剪切速度时，黏度急速下降，便于制剂工艺过程中气泡的逸出，也利于制剂给药的精确性。
现将本发明的开发思路进行简述。
处方特性测定的方法如下：
①沉降容积比
用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终髙度H，按下式计算：
沉降体积比=H/ H0
②溶出度测定
溶出介质采用0.1M盐酸溶液，转速50rpm，投样体积为5mL（折合巯嘌呤100mg），投样时间10s±2s，15min时取样10mL，0.8μm滤膜过滤，弃去初滤液2mL。
表2不同处方组成对不同粒径原料的助悬效果比较
处方1和处方2为未添加泊洛沙姆，仅使用黄原胶助悬的处方，其中处方1使用较细粒度的原料（D90为57μm），沉降体积比良好，但经60℃留样10天后，总杂显著增加，增幅超过1%。选用较粗粒度的原料（处方2，D90为135μm）时，由于原料颗粒大，受重力影响更明显，沉降速度明显增快，沉降体积比较差，仅为0.72，需要改善助悬系统。
处方3和处方4为添加泊洛沙姆助悬的处方，沉降体积比良好，溶出度高，60℃留样10天后，杂质水平增长缓慢。表明泊洛沙姆的加入，一方面对助悬体系有增强的效果，另一方面发挥了增溶的作用。处方5使用较低的黄原胶浓度（0.1%），制得产品特性良好。
以表3中处方4的辅料组成为基础，改变泊洛沙姆的分子量，确认其对产品特性的影响。
表3泊洛沙姆分子量和用量的影响
泊洛沙姆的分子量在8000-20000、用量1-9%时（处方6-9），制得制剂的沉降体积比良好。泊洛沙姆分子量过低（处方10），沉降体积比显著降低，此时，泊洛沙姆的助悬作用消失。泊洛沙姆的用量过高（处方11）制得处方难以分散均一，无法测定沉降体积比，而用量过低（处方12），沉降体积比较差。
所述的泊洛沙姆，其分子量8000-20000，用量1-9%（w/v）。
进一步的，其分子量为12000-15000，用量4-7%（w/v）。
所述的黄原胶，其用量0.1-0.3%（w/v）。
使用旋转型黏度计对处方1和处方4的黏度进行测定，改变转子的转速，检测两处方在不同剪切转速下的黏度变化。
由结果可知，处方1（仅使用黄原胶为助悬剂）的起始黏度较低，随剪切速度的提高而轻微下降，处方4（使用泊洛沙姆和黄原胶为复合助悬剂）的起始黏度高，剪切转速提高后，黏度显著下降，呈现显著的假塑性流变特性。此种特性有助于混悬剂的体系稳定，以及便于制剂的取用。推测其产生原因，泊洛沙姆和黄原胶均为大分子物质，在溶液状态有可能发生链条结构上的相互嵌合，引发二级结构和三级结构的改变，从而影响到表观的流体特性。
所述的甜味剂选自阿司帕坦、蔗糖和甜菊叶苷；
所述的抑菌剂选自羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯、苯甲酸中的一种或几种；
所述的pH调节剂选自盐酸溶液、磷酸溶液、枸橼酸溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸溶液中的一种或几种；
所述的一种治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液制备方法步骤为：称取水置于配液罐中，加热至50℃，配液罐转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂，制得空白辅料溶液。将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合后加入空白辅料溶液中，搅拌至分散均匀，调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量，灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
具体实施方式
以下对比实施例和实施例为本发明的进一步描述，但不作为对本发明的限制。
实施例1
| 物料 | 用量 |
| 巯嘌呤（g）D90：135μm | 20 |
| 泊洛沙姆（g） 分子量15000 | 7 |
| 黄原胶（g） | 3 |
| 阿司帕坦（g） | 3 |
| 羟苯甲酯钠（g） | 1.14 |
| 羟苯乙酯钠（g） | 0.5 |
| 山梨酸钾（g） | 1 |
| 加纯化水至（mL） | 1000 |
处方的制备过程：
①量取总处方量90%的纯化水置于配液罐中，加热至50℃；
②配液罐桨叶转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂；
③将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合均匀，而后加入至②项下的溶液中，搅拌至分散均匀；
④调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量；
⑤灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
实施例2
| 物料 | 用量 |
| 巯嘌呤（g） D90：176μm | 20 |
| 泊洛沙姆（g） 分子量12000 | 10 |
| 黄原胶（g） | 3 |
| 三氯蔗糖（g） | 3 |
| 山梨酸（g） | 1.5 |
| 羟苯丙酯（g） | 0.5 |
| 加纯化水至（mL） | 1000 |
处方的制备过程：
①量取总处方量90%的纯化水置于配液罐中，加热至50℃；
②配液罐桨叶转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂；
③将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合均匀，而后加入至②项下的溶液中，搅拌至分散均匀；
④调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量；
⑤灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
实施例3
| 物料 | 用量 |
| 巯嘌呤（g） D90：100μm | 20 |
| 泊洛沙姆（g） 分子量17000 | 40 |
| 黄原胶（g） | 3 |
| 阿司帕坦（g） | 3 |
| 羟苯甲酯（g） | 1 |
| 羟苯丙酯（g） | 3 |
| 加纯化水至（mL） | 1000 |
处方的制备过程：
①量取总处方量90%的纯化水置于配液罐中，加热至50℃；
②配液罐桨叶转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂；
③将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合均匀，而后加入至②项下的溶液中，搅拌至分散均匀；
④调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量；
⑤灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
实施例4
| 物料 | 用量 |
| 巯嘌呤（g） D90：113μm | 20 |
| 泊洛沙姆（g） 分子量8100 | 90 |
| 黄原胶（g） | 3 |
| 蔗糖（g） | 3 |
| 羟苯甲酯钠（g） | 1.14 |
| 羟苯乙酯钠（g） | 0.5 |
| 加纯化水至（mL） | 1000 |
处方的制备过程：
①量取总处方量90%的纯化水置于配液罐中，加热至50℃；
②配液罐桨叶转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂；
③将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合均匀，而后加入至②项下的溶液中，搅拌至分散均匀；
④调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量；
⑤灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
实施例5
| 物料 | 用量 |
| 巯嘌呤（g） D90：203μm | 20 |
| 泊洛沙姆（g） 分子量20000 | 70 |
| 黄原胶（g） | 3 |
| 阿司帕坦（g） | 3 |
| 羟苯甲酯钠（g） | 1.14 |
| 羟苯乙酯钠（g） | 0.5 |
| 加纯化水至（mL） | 1000 |
处方的制备过程：
①量取总处方量90%的纯化水置于配液罐中，加热至50℃；
②配液罐桨叶转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂；
③将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合均匀，而后加入至②项下的溶液中，搅拌至分散均匀；
④调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量；
⑤灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
实施例6
| 物料 | 用量 |
| 巯嘌呤（g） D90：155μm | 20 |
| 泊洛沙姆（g） 分子量13000 | 90 |
| 甜菊苷（g） | 3 |
| 阿司帕坦（g） | 3 |
| 羟苯甲酯钠（g） | 1.14 |
| 羟苯乙酯钠（g） | 0.5 |
| 加纯化水至（mL） | 1000 |
处方的制备过程：
①量取总处方量90%的纯化水置于配液罐中，加热至50℃；
②配液罐桨叶转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂；
③将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合均匀，而后加入至②项下的溶液中，搅拌至分散均匀；
④调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量；
⑤灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
实施例7溶出特性测定
溶出试验参数：溶出介质采用0.1M盐酸溶液，转速50rpm，投样体积为5mL（折合巯嘌呤100mg），投样时间10s±2s，15min时取样10mL，0.8μm滤膜过滤，弃去初滤液2mL。
表4溶出特性测定结果
处方1和处方2为未添加泊洛沙姆的样品，其中处方1的原料粒度细，溶出较快，但RSD高，处方2原料粒度增加后，溶出度显著降低，仅62%。
实施例1-6添加泊洛沙姆后，溶出度与细粒度的原料达到的效果相同，溶出度达到约90%，更利于体内的吸收。
Claims (8)
1.一种用于治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液，其特征在于由巯嘌呤、泊洛沙姆、黄原胶、甜味剂、抑菌剂、pH调节剂和水组成。
2.权利要求1所述的巯嘌呤，其特征在于粒度分布为100-200μm（D90）。
3.权利要求1所述的泊洛沙姆，其特征在于分子量8000-20000，用量1-9%（w/v）。
4.权利要求3所述的泊洛沙姆，其特征在于分子量12000-15000，用量4-7%（w/v）。
5.权利要求1所述的黄原胶，其特征在于用量0.1-0.3%（w/v）。
6.权利要求1所述的甜味剂选自阿司帕坦、蔗糖和甜菊叶苷，抑菌剂选自羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯、苯甲酸中的一种或几种，pH调节剂选自盐酸溶液、磷酸溶液、枸橼酸溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸溶液中的一种或几种。
7.一种用于治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液的制备方法，其特征在于：泊洛沙姆与原料混合后，加入空白辅料溶液中。
8.权利要求6所述的制备方法，其完整步骤为：称取水置于配液罐中，加热至50℃，配液罐转速50rpm，依次溶解甜味剂、抑菌剂、pH调节剂、助悬剂，制得空白辅料溶液；将巯嘌呤和泊洛沙姆以干粉形式混合后加入空白辅料溶液中，搅拌至分散均匀，调节pH至4.5±0.1，加纯化水至足量，灌装于钠钙玻璃瓶内，每瓶装量103mL。
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Also Published As
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