CN115715759A

CN115715759A - 一种抗组胺混悬剂及其制备方法

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Publication number: CN115715759A
Application number: CN202211368186.7A
Authority: CN
Inventors: 刘文辉; 李小军
Original assignee: Jinghai Shengda Beijing Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Hongsheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-11-03
Filing date: 2022-11-03
Publication date: 2023-02-28
Anticipated expiration: 2042-11-03
Also published as: CN115715759B

Abstract

本发明公开了一种抗组胺混悬剂及其制备方法。所述抗组胺混悬剂由盐酸非索非那定、助剂和水组成；每100mL的所述抗组胺混悬剂的组成如下：盐酸非索非那定0.3～0.5g；助剂2～60g；余量的水；助剂包括润湿剂、助悬剂、防腐剂、助溶剂、pH调节剂、络合剂、甜味剂、矫味剂和遮光剂；润湿剂为泊洛沙姆或吐温80，每100mL的抗组胺混悬剂中，其添加量为0.08～0.3g；盐酸非索非那定的粒径为：D90≤5μm。本发明通过降低原料粒径，并且将表面活性剂用量倍增之后，与美国赛诺菲生产的参比制剂相比生物利用度可以提升40％以上，可达到较低剂量自制制剂与参比等效的目标，可减少临床给药剂量，更好的提升安全性。

Description

一种抗组胺混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗组胺混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸非索非那定是一种第三代组胺受体拮抗剂，通过选择性地阻断H₁受体达到良好的抗组胺作用，适用于季节性过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹等病症。盐酸非索非那定几乎不通过血脑屏障，无抗5-羟色胺、胆碱和肾上腺素作用，无镇静、头晕、乏力及其他中枢神经系统作用。相比其它抗组胺药，盐酸非索非那定几乎没有导致心肌Q-T延长等严重副作用，安全性极高，特别适合低龄儿童患者使用。

当前已上市的抗组胺混悬剂，由赛诺菲公司在全球上市，成人和12岁及以上的儿童每12小时服用60mg；24小时内不要服用超过120mg；2至12岁以下的儿童每12小时服用30mg；24小时内不要服用超过60mg。盐酸非索非那定的生物利用度较低，文献报道口服60mg盐酸非索非那定的生物利用度为33～35％，随着剂量增加，生物利用度进一步降低至，口服120mg生物利用度降低至口服60mg的85％。

根据检索，国家药品监督管理局已确认抗组胺混悬剂的参比制剂信息如下：

表1抗组胺混悬剂参比制剂信息

中国专利CN101316580B披露了其处方信息，该处方与阿根廷国家药监局官方网站上披露的处方信息一致，具体如下：

表2抗组胺混悬剂参比专利处方与组成比较

发明内容

本发明的目的是提供一种抗组胺混悬剂及其制备方法，本发明提高了盐酸非索非那定的生物利用度，从而可以用更小的剂量达到同样的生物利用度。

本发明提供的抗组胺混悬剂的组成如下：由盐酸非索非那定、助剂和水组成；

每100mL的所述抗组胺混悬剂的组成如下：

盐酸非索非那定0.3～0.5g；

助剂2～60g；

余量的水；

所述助剂包括润湿剂、助悬剂、防腐剂、助溶剂、pH调节剂、络合剂、甜味剂、矫味剂和遮光剂

所述润湿剂为泊洛沙姆或吐温80，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为0.08～0.3g；

所述盐酸非索非那定的粒径为：D90≤5μm。

具体地，所述助溶剂为丙二醇或甘油，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为2～5g；

所述络合剂为依地酸二钠，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为0.1～0.2g；

所述防腐剂为羟苯丙酯和/或羟苯丁酯，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为0.04～0.3g；

所述助悬剂为黄原胶、预胶化淀粉或羧甲基纤维素钠，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为0.3～1g；

所述遮光剂为二氧化钛，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为0.1g；

所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸氢盐及其水合物、柠檬酸及其盐，调控所述抗组胺混悬剂的pH范围为5～7；

所述甜味剂为木糖醇、山梨醇、蔗糖和果糖中至少一种，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为10～50g；

所述矫味剂为香精，每100mL的所述抗组胺混悬剂中，其添加量为0.01～0.2g。

每100mL的所述抗组胺混悬剂的组成优选为下述1)或2)：

1)盐酸非索非那定0.3～0.5g；助溶剂2～3g；络合剂0.1～0.2g；防腐剂0.04～0.3g；助悬剂0.3～0.5g；润湿剂0.08～0.12；遮光剂0.1g；甜味剂10g；矫味剂0.05g；余量的水；

pH调节剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠及其水合物，所述抗组胺混悬剂的pH值为5～7；

2)盐酸非索非那定0.4g；助溶剂2.5g；络合剂0.15g；羟苯丙酯0.034g；羟苯丁酯0.017g；助悬剂0.4g；润湿剂0.1g；遮光剂0.1g；甜味剂10g；矫味剂0.05g；余量的水；

pH调节剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠及其水合物，所述抗组胺混悬剂的pH值为6。

本发明还提供了所述抗组胺混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

S1、纯化水中加入pH调节剂，调整pH至5～7，搅拌溶解，加入所述润湿剂搅拌溶解，加入所述盐酸非索非那定，加入所述遮光剂，搅拌分散得组分1；

S2、所述丙二醇中加入所述防腐剂，搅拌溶解得组分2；

S3、纯化水中加入所述助悬剂溶解，然后将所述组分2加入，再加入所述络合剂、所述pH调节剂和所述甜味剂，搅拌溶解得组分3；

S4、将所述组分1加入所述组分3中，均质搅拌，加入所述矫味剂，定容得到所述抗组胺混悬剂。

本发明具有如下有益技术效果：

本发明通过降低原料粒径，并且将表面活性剂用量倍增之后，与美国赛诺菲生产的参比制剂(Children's Allegra

30mg/5mL)相比生物利用度可以提升40％以上，可达到较低剂量自制制剂与参比等效的目标，可减少临床给药剂量，更好的提升安全性。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、对比例1-3、制备抗组胺混悬剂

处方如表3和表4所示。

表3实施例1、对比例1和参比制剂中抗组胺混悬剂的处方

表4对比例2-3中抗组胺混悬剂的处方

按照下述步骤进行制备：

实施例1：

1、烧杯中，加入纯化水1.5kg，加入磷酸氢二钠七水合物50g和磷酸二氢钠一水合物30g，搅拌溶解，加入泊洛沙姆10g，搅拌溶解，加入盐酸非索非那定40g，搅拌润湿分散，加入二氧化钛10g，维持搅拌，备用。

2、在不锈钢桶中，加入丙二醇200g，加入处方量羟苯丙酯和羟苯丁酯，搅拌溶解备用。

3、配液罐中，加入纯化水3.5kg，缓慢加入黄原胶，加料完毕后保持配液罐搅拌

4、加入将步骤2的溶液，用剩余的丙二醇50g分3次冲洗不锈钢桶，再用纯化水约2kg分3次冲洗不锈钢桶，将冲洗液转移至配液罐，维持搅拌。

5、配液罐加入依地酸二钠、磷酸氢二钠七水合物75g和磷酸二氢钠一水合物45g以确定溶液系统pH为6左右，再加入木糖醇，搅拌溶解。

6、打开配液罐内循环阀门，开启剪切泵，配液罐溶液内循环，将步骤1的分散液通过剪切泵加入配液罐中。用纯化水约1kg冲洗步骤1的搅拌罐，冲洗液通过剪切泵加入配液罐中，关闭剪切泵。

7、加入草莓香精，加纯化水至10L，开启搅拌，搅拌60min，取样检验，继续保持搅拌。

对比例2-4：

1、烧杯中，加入纯化水1.5kg，加入磷酸氢二钠七水合物50g和磷酸二氢钠一水合物30g，搅拌溶解，加入泊洛沙姆10g/5g，搅拌溶解，加入盐酸非索非那定60g，搅拌润湿分散，加入二氧化钛10g，维持搅拌，备用。

5、配液罐加入依地酸二钠、磷酸氢二钠七水合物75g和磷酸二氢钠一水合物45g，以确定溶液系统pH为6左右，再加入木糖醇，搅拌溶解。

表5抗组胺混悬剂的检测结果

其中，有关物质的检测方法如下：

供试品溶液：取本品，摇匀，精密称取适量(约相当于盐酸非索非那定10mg)，置10ml量瓶中，加适量流动相A，超声10min，放冷，用流动相A稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm，5min)，取上清液滤过，弃去初滤液2ml，取续滤液作为供试品溶液(同法配制空白辅料溶液)。

对照品溶液：取盐酸非索非那定对照品适量，精密称定，加流动相A超声溶解并稀释制成每1ml中约含盐酸非索非那定2μg的溶液，作为对照品溶液。

系统适用性溶液：分别取杂质A、杂质C、羟苯丙酯、羟苯丁酯及盐酸非索非那定对照品各适量，加适量流动相A超声溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质A 4μg、杂质C1.5μg、羟苯丙酯60μg、羟苯丁酯30μg及盐酸非索非那定1mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。

色谱条件：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB-Phenyl柱，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以缓冲盐[取乙腈-三乙胺(1:1)溶液15ml，加醋酸溶液(取冰醋酸-水(17:983)溶液100ml，用水稀释至1000ml)稀释至1000ml，用磷酸调节pH至5.25]-乙腈(70:30)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.5ml；柱温为35℃；检测波长为220nm；进样体积20μl。

表6液相色谱条件

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
25	100	0
			45	70	30
50	70	30
			51	100	0
60	100	0

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为盐酸非索非那定、羟苯丙酯、杂质A、羟苯丁酯、杂质C，各峰之间的分离度应不低于1.5。

测定法：精密量取对照品溶液及供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

其中，含量测定检测方法如下：

溶剂：醋酸溶液(取冰醋酸-水(17:983)溶液100ml，用水稀释至1000ml)-乙腈(1:1)。

供试品溶液：取本品，摇匀，精密称取适量(约相当于盐酸非索非那定6mg)，置100ml量瓶中，加入适量溶剂，超声10min，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液2ml，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取盐酸非索非那定对照品约12mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5.0ml置100ml量瓶，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

色谱条件：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB-Phenyl柱，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以缓冲盐[乙腈-三乙胺(1:1)溶液15ml，加醋酸溶液(取冰醋酸-水(17:983)溶液100ml，用水稀释至1000ml)稀释至1000ml，用磷酸调节pH至5.25](70:30)为流动相；流速为每分钟1.5ml；柱温为35℃；检测波长为220nm；进样体积20μl。

测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中盐酸非索非那定的含量。

实施例3、生物利用度的研究

本实施例观察受试制剂抗组胺混悬剂(规格：30mg/5mL)与参比制剂抗组胺混悬剂在中国成年健康受试者体内的药代动力学特征，初步评估空腹状态下分别口服两种制剂的生物等效性。

1)取参比或受试制剂上下振摇10秒，充分摇匀后静置30分钟。

2)静置结束后用针筒基座接入延迟管后至药液中取5mL混悬液，擦拭针筒。注意将气泡排净，调整针筒倾斜角度，避免漏液。(同一瓶药瓶振摇开始时间至所有取样时间完成，要在三小时之内)

3)将抽取好的5mL混悬液的针筒基座从受试者嘴角插入，将混悬液缓慢注入受试者口腔(注意调整给药的角度以及速度不宜过快，避免药物流出或受试者将药物吐出)；

4)给完药的针筒，于装有240ml温水水杯中反复重洗3～6次，随后让受试者喝下240ml温水完并让研究人员检查口腔。

实施例1、对比例1和参比制剂的盐酸非索非那定混悬液的生物等效性数据如下述表7-表10所示，R表示对比例(参比制剂)，T1表示实施例1(受试制剂)，T2表示对比例1(受试制剂)。

由表7-表10的数据可以看出，浓度为4mg/ml受试制剂T1组与浓度为6mg/ml参比制剂的药时曲线AUC几何均值比104.35％，血药浓度Cmax几何均值比99.79％，达到生物等效的目标；而浓度为6mg/ml受试制剂T2组与浓度为6mg/ml参比制剂的药时曲线AUC几何均值比142.29％，血药浓度Cmax几何均值比153.05％，证明相同剂量下受试制剂生物利用度比参比制剂高40％左右；两个受试制剂具有相似的变异度。

以上数据证明了本发明要求的低剂量(4mg/ml)组合物与高剂量(6mg/ml)的参比制剂具有生物等效性，本发明确实显著地提高了盐酸非索非那定的生物利用度。

表7盐酸非索非那定混悬液实施例(T1)、对比例(T2)空腹药代动力学数据统计结果

表10空腹试验盐酸非索非那定实施例(T1)和对比例(T2)及参比制剂(R)药动学数据

对比例2-3和参比制剂的盐酸非索非那定混悬液的生物等效性数据如下述表11-表14所示，R表示对比例(参比制剂)，T3表示表述对比例2(受试制剂)，T4表示对比例3(受试制剂)。

由表11-表14的数据可以看出，一般性控制原料粒径(D90＜15μm，和D90≤25um)，对于盐酸非索非那定的生物利用度不能产生明显提高，从受试/参比制剂均值比率的数据看，二者基本属于等效情况。

表11盐酸非索非那定混悬液对比例2(T3)和对比例3(T4)空腹药代动力学数据统计结果

表14空腹试验盐酸非索非那定对比例2(T3)和对比例3(T4)及参比制剂(R)药动学数据