ES2204605T3 - Compuestos de sabor enmascarado. - Google Patents
Compuestos de sabor enmascarado.Info
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Abstract
Compuesto matricial de sabor enmascarado que comprende un medicamento de sabor amargo, y una combinación de dos polímeros entéricos comprendiendo un copolímero de ácido metacrílico y un polímero de ftalato.
Description
Compuestos de sabor enmascarado.
La presente invención da a conocer compuestos de
sabor enmascarado para medicamentos con sabor amargo, que comprenden
una combinación de dos polímeros entéricos, tales como un copolímero
de ácido metacrílico y un polímero de ftalato. También la presente
invención da a conocer un proceso para la preparación de dicho
compuesto.
Para una administración fácil y segura, la
mayoría de los medicamentos se formulan en tabletas o cápsulas para
administración oral. Sin embargo, los pacientes de edades extremas,
tales como los niños y las personas de edad avanzada, experimentan a
menudo dificultades para tragar formulaciones de dosis orales
sólidas. A estos pacientes se les proporcionan comúnmente
medicamentos en formulaciones de dosis líquidas tales como
soluciones, emulsiones y suspensiones. Estas formulaciones de dosis
permiten usualmente una exposición apreciable del ingrediente del
medicamento activo a las papilas gustativas, que pueden crear un
problema cuando los medicamentos tienen un sabor desagradable o son
extremadamente amargos. Las técnicas convencionales para enmascarar
el sabor tales como la utilización de edulcorantes, aminoácidos y
agentes de sabor, a menudo no tienen éxito en enmascarar el sabor de
los medicamentos altamente amargos y otras técnicas han sido y
continúan siendo exploradas para un enmascaramiento efectivo del
sabor de dichos medicamentos. Hoy en día, los medicamentos
extremadamente amargos, tales como la quinina, la ciprofloxacina, la
claritromicina, la cefuroxima axetilo, se pueden formular como
productos en un rango bastante aceptable incluso para uso
pediátrico, lo que su formulación con las técnicas convencionales
hubiera sido imposible.
La utilización de resinas de intercambio
catiónico (tales como polímeros de ácido polisulfónico y ácido
policarboxílico) para adsorber medicamentos que tienen grupos aminas
para un sabor enmascarado y una liberación continua, ha sida
publicada con una aplicabilidad limitada, además de no ser capaz de
enmascarar el sabor de medicamentos altamente amargos. El
recubrimiento de los medicamentos amargos es otro método que ha sido
publicado para enmascarar el sabor. Esta técnica puede demostrar ser
efectiva solamente para los medicamentos moderadamente amargos o en
productos en los cuales las partículas recubiertas se formulan como
preparaciones acuosas antes de la administración o se formulan en un
medio no acuoso. Esta técnica tiene sus limitaciones ya que el
recubrimiento de las partículas finas requiere habitualmente mucha
tecnología y los gránulos recubiertos se agrietan fácilmente
mediante masticación y compresión.
La microencapsulación basada en lípidos es otra
técnica utilizada para enmascarar el sabor de los medicamentos. Esta
técnica requiere una granulación de fusión por calor altamente
sofisticada para producir partículas finas, y puede tener efectos
adversos en las moléculas sensibles al calor o puede restringir
adversamente la liberación de los medicamentos. La patente U.S.A.
No. 4865851 da a conocer el compuesto
cefuroxima-axetilo en forma de partícula recubierta
con un recubrimiento integral de un lípido o mezcla de lípidos.
La patente U.S.A. No. 4808411 da a conocer un
compuesto de sabor enmascarado que comprende un 95% de eritromicina
o un derivado de la misma y unos 5% a unos 75% de carbómero. Se cree
que el medicamento y el carbómero están unidos conjuntamente
mediante las interacciones iónicas entre el grupo amina del
compuesto eritromicina y el grupo carbonilo del carbómero y también
mediante las propiedades de gel del carbómero. Además, el sabor de
este complejo se enmascara mediante un recubrimiento. Aunque la
utilización de esta técnica de complejación, opcionalmente con un
recubrimiento, ha evolucionado a una técnica útil para enmascarar el
sabor, la selección apropiada del agente de complejación es vital
para intentar alcanzar un enmascaramiento de sabor, la liberación
del medicamento no está comprometida.
La patente U.S.A. No. 5286489 da a conocer una
matriz porosa de polímero de medicamento efectiva para enmascarar el
sabor del medicamento, formada mediante la mezcla de uno o más
ingredientes activos de sabor amargo y un copolímero de éster de
metilmetacrílico en una proporción en peso de, por lo menos, 1:1 del
ingrediente activo respecto al copolímero. Ninguno de los ejemplos
descritos en esta patente da a conocer el efecto de estos polímeros
en la liberación del medicamento a partir de la matriz. Nuestra
experiencia revela que aunque la matriz polimérica de medicamento
formada siguiendo las instrucciones de esta patente resulte en un
buen enmascaramiento de sabor, la velocidad de la liberación del
medicamento a partir de la matriz se retrasa también a un extremo
que sería inaceptable para una formulación convencional de
liberación inmediata. Siguiendo las instrucciones de esta patente,
solamente un 42% de cefuroxima axetilo se libera de la matriz en 45
minutos en un medio de pH superior a 4,0. Por consiguiente, la
matriz descrita en esta patente no es adecuada para medicamentos que
se absorben en un rango de pH superior a 4,0. Para incrementar la
liberación del medicamento, se añade a la matriz un polímero
entérico de ftalato sin tener un compromiso significante en el
enmascaramiento del sabor.
La patente WO 98/18454 da a conocer un compuesto
entérico de recubrimiento que comprende una mezcla de un polímero de
látex acrílico soluble en álcali y una solución acuosa de amonio o
sales alcalinas de polímeros de celulosa. Sin embargo, esta
referencia da a conocer un recubrimiento y no una matriz polimérica
tal como se reivindica en la presente invención.
De acuerdo con esto, ninguna de las referencias
descritas anteriormente es completamente satisfactoria por varias
razones.
El objeto de la presente invención es dar a
conocer un compuesto de sabor enmascarado, que enmascara eficazmente
el sabor del medicamento sin compromiso en la velocidad de
disolución, que comprende un medicamento de sabor amargo y una
combinación de dos polímeros entéricos comprendiendo un copolímero
de ácido metacrílico y un polímero de ftalato.
Un objeto adicional de la presente invención es
dar a conocer un proceso para la preparación de una matriz de sabor
enmascarado que comprende el proceso de disolver el medicamento de
sabor amargo, un copolímero de ácido metacrílico y un polímero de
ftalato en un disolvente orgánico adecuado seguido por la
recuperación de dicha matriz de sabor enmascarado a partir de la
solución de la misma.
El compuesto de sabor enmascarado de la presente
invención comprende un activo de sabor amargo, y dos polímeros
entéricos, en el que los polímeros entéricos son un copolímero de
ácido metacrílico y un polímero de ftalato. Ejemplos de medicamentos
de sabor amargo o desagradable que se pueden utilizar, incluyen,
pero no están limitados a, antibióticos macrólidos tales como
eritromicina y claritromicina, fluoroquinolonas tales como
ciprofloxacina y norfloxacina, cefalosporinas tales como cefuroxima
y ceftriaxona, antibióticos tetracíclicos tales como cloramfenicol,
clorpromacina, etc. Se puede utilizar en la presente invención el
propio medicamento o su sal o éster farmacéuticamente aceptable.
Los copolímeros de ácido metacrílico utilizados
de acuerdo con la presente invención pueden incluir copolímeros de
éster metilmetacrílico, tales como
Eudragit™ S y Eudragit™ L (marca registrada de Rohm Pharma) y copolímeros de acrilato de etilo y de ácido metacrílico tales como Eudragit™ L-100-55 (marca registrada de Rohm Pharma). Los polímeros de ftalato incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de etilo vinilo, ftalato de acetato polivinílico y ftalatos de celulosa de hidroxialquilo. Esta combinación de dos polímeros entéricos, copolímeros de ácido metacrílico y un polímero de ftalato, resulta en un enmascaramiento de sabor y unas características de disolución del medicamento óptimas. La proporción del copolímero de ácido metacrílico respecto al polímero de ftalato puede variar desde 1:9 a 9:1 dependiendo de la intensidad de la amargura y de la liberación deseada del ingrediente activo. La proporción más preferente de los dos polímeros es de 1:1.
Eudragit™ S y Eudragit™ L (marca registrada de Rohm Pharma) y copolímeros de acrilato de etilo y de ácido metacrílico tales como Eudragit™ L-100-55 (marca registrada de Rohm Pharma). Los polímeros de ftalato incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de etilo vinilo, ftalato de acetato polivinílico y ftalatos de celulosa de hidroxialquilo. Esta combinación de dos polímeros entéricos, copolímeros de ácido metacrílico y un polímero de ftalato, resulta en un enmascaramiento de sabor y unas características de disolución del medicamento óptimas. La proporción del copolímero de ácido metacrílico respecto al polímero de ftalato puede variar desde 1:9 a 9:1 dependiendo de la intensidad de la amargura y de la liberación deseada del ingrediente activo. La proporción más preferente de los dos polímeros es de 1:1.
Preferentemente, para un efecto de sabor
enmascarado óptimo, la proporción del polímero total respecto al
medicamento es de, por lo menos, 1:4.
De acuerdo con la presente invención, la matriz
de sabor enmascarado descrita anteriormente se prepara por
disolución, opcionalmente con calentamiento, del ingrediente activo
amargo, el copolímero de ácido metacrílico y el polímero de ftalato
en un sistema de disolvente y luego se recupera la matriz que
incluye el ingrediente activo y los dos polímeros a partir de la
solución de la misma. El sistema de disolvente elegido es uno en el
que tanto el ingrediente activo como los polímeros son solubles o
hinchables. Los disolventes preferentes incluyen agua, cetonas tales
como acetona, alcoholes tales como etanol, ésteres tales como
acetato de etilo y sus mezclas. La matriz se recupera mediante los
métodos convencionales que incluyen una evaporación al vacío, un
secado en bandeja, un secado por atomización, y un secado en tambor
o en cinta laminar. El método de secado por atomización es el
preferente para eliminar el disolvente. Las "soluciones
sólidas" así formadas mantienen el medicamento en un estado de
dispersión fina con los polímeros, evitando la exposición del
medicamento de sabor amargo a las papilas gustativas.
El proceso de secado por atomización proporciona
un material altamente poroso que puede, además, compactarse en
gránulos para mejorar el efecto de enmascaramiento de sabor. La
porosidad de los gránulos obtenidos de este modo, no es solamente
importante para la disolución, sino que determina también el grado
del enmascarado de sabor.
Se pueden utilizar agentes de canalización para
ajustar adicionalmente la liberación del medicamento a partir de los
gránulos compactados. Los agentes de canalización ayudan a
desintegrar los gránulos en un medio específico deseado. Los agentes
de canalización incluyen desintegrantes tales como croscarmelosa
sódica, crospovidona y glicolato de almidón sódico, diluyentes tales
como lactosa, manitol, cloruro sódico, talco, polivinilpirrolidona,
agentes gelificantes tales carbopol, y goma xantan, entre otros.
Los gránulos de sabor enmascarado obtenidos
pueden mezclarse con agentes de sabor tales como sabores naturales o
artificiales, ácidos cítrico y tartárico, edulcorantes tales como
sacarina y aspartamo, y con otros excipientes farmacéuticamente
aceptables para formularse como tabletas convencionales enteras,
masticables o dispersantes, jarabes secos, suspensiones, sobres u
otras formulaciones adecuadas de dosis oral.
La utilización del recubrimiento de partículas
ofrece un enmascaramiento de sabor adicional al producto. El
compuesto de recubrimiento se puede constituir tanto de polímeros
dependientes de pH como de polímeros independientes de pH,
dependiendo de las características del producto deseado. Los
compuestos del recubrimiento, tales como se describen en la
solicitud de patente PCT WO 00/56266 de los presentes inventores,
ofrecen ventajas adicionales tales como la posibilidad de enmascarar
eficazmente la amargura permanente del medicamento sin afectar
significamente su perfil de disolución. Para optimizar el efecto de
enmascaramiento del sabor, se pueden utilizar también otros
polímeros para el recubrimiento tales como polímeros celulósicos y
copolímeros de ácido metacrílico.
Los ejemplos indicados en la presente invención
muestran adicionalmente la eficacia de la formulación de los
presentes inventores para conseguir un enmascaramiento de sabor y
una disolución óptima del medicamento a partir de la matriz.
Se toman 2 gr de cefuroxima axetilo conjuntamente
con 2 gr de mezcla de polímeros (0,7:0,3,
\hbox{Eudragit™} L100-55:ftalato de
celulosa de hidroxipropilmetilo) y se disuelven en acetona (20 ml)
que contiene 5% de agua. La mezcla resultante se seca en bandeja y
se dimensiona para obtener partículas con medidas de malla 44/58
BSS. Estos gránulos muestran un enmascaramiento de sabor adecuado y
un 95% del medicamento se liberó a partir de la matriz en 45 minutos
en una solución tampón de fosfato a un pH de 6,8.
20 gr de cefuroxima axetilo y 40 gr de polímero
total (mezcla en peso de Eudragit™
L-100-55 y ftalato de celulosa de
hidroxipropilmetilo a 1,2:0,8) se disuelven en una mezcla de 112 ml
de acetona y 16 ml de agua. Se elimina el disolvente mediante un
secado en bandeja al vacío a 40ºC durante 12 horas. Se granula la
masa seca dando lugar a fracción de tamaño de red 44/85 BSS. Los
gránulos así obtenidos muestran un enmascaramiento de sabor adecuado
y un 100% del medicamento se liberó en 45 minutos en una solución
tampón de fosfato a un pH de 6,8.
60 gr de cefuroxima axetilo y 60 gr de polímero
total (mezcla en peso de Eudragit™
L-100-55 y ftalato de celulosa de
hidroxipropilmetilo a 1:1) se disuelven bajo agitación en una mezcla
de 875 ml de acetona y 125 ml de agua a 35-40ºC. Se
elimina el disolvente mediante un secado por atomización. El
material secado por atomización se seca adicionalmente durante 12
horas a 40ºC en vacío, obteniéndose un material esponjoso y amorfo.
Este material secado por atomización se compacta y se granula para
obtener gránulos de tamaño de partícula y de sabor deseados (red
44/85 BSS). Los gránulos así obtenidos liberan un 100% de
medicamento a partir de la matriz en 45 minutos en una solución
tampón de fosfato a un pH de 6,8. Por consiguiente, estos gránulos
muestran características ideales tanto para un enmascaramiento de
sabor como para una liberación del medicamento a partir de la
matriz.
75 gr de claritromicina y 75 gr de polímero
(mezcla de ftalato de celulosa de hidroxipropilmetilo +
Eudragit™ L-100-55 a 1:1) se disuelven bajo agitación en una mezcla de acetona (110 ml) y agua (15 ml) a 45-50ºC. Se elimina el disolvente en un rotavapor Buchi™ y la masa viscosa y espesa así obtenida se seca en bandeja a 60ºC dando lugar a un material de sabor parcialmente enmascarado y laminado. El producto así obtenido se granula dando lugar a gránulos de sabor parcialmente enmascarado con un tamaño de partículas deseado (red 44/85 BSS).
Eudragit™ L-100-55 a 1:1) se disuelven bajo agitación en una mezcla de acetona (110 ml) y agua (15 ml) a 45-50ºC. Se elimina el disolvente en un rotavapor Buchi™ y la masa viscosa y espesa así obtenida se seca en bandeja a 60ºC dando lugar a un material de sabor parcialmente enmascarado y laminado. El producto así obtenido se granula dando lugar a gránulos de sabor parcialmente enmascarado con un tamaño de partículas deseado (red 44/85 BSS).
Adicionalmente, estos gránulos se recubren con el
compuesto de recubrimiento descrito en nuestra solicitud de patente
PCT WO 00/56266 obteniéndose un material no amargo adecuado para su
uso en una suspensión oral. Estos gránulos recubiertos liberan un
84% de medicamento en 60 minutos en una solución tampón de fosfato
con un pH de 6,8.
Claims (31)
1. Compuesto matricial de sabor enmascarado que
comprende un medicamento de sabor amargo, y una combinación de dos
polímeros entéricos comprendiendo un copolímero de ácido metacrílico
y un polímero de ftalato.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que el medicamento de sabor amargo está seleccionado del grupo que
consiste en antibióticos macrólidos, fluoroquinolonas y
cefalosporinas.
3. Compuesto, según las reivindicaciones 1 y 2,
en el que el medamento de sabor amargo está seleccionado del grupo
que consiste en eritromicina, claritromicina, ciprofloxacina,
norfloxacina, cefuroxima, ceftriaxona, cloramfenicol,
cloropromazina, y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que el copolímero de ácido metacrílico está seleccionado del grupo
que consiste en copolímeros de éster metilmetacrílico y copolímeros
de acrilato de etilo y ácido metacrílico.
5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que el polímero de ftalato está seleccionado del grupo que consiste
en ftalato de acetato de celulosa, ftalato de etilvinilo, ftalato de
acetato de polivinilo y ftalato de celulosa de hidroxialquilo.
6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que la proporción del copolímero de ácido metacrílico respecto al
polímero de ftalato es de 1:9 a 9:1.
7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que la proporción peso/peso del combinado de los polímeros respecto
al medicamento es de, por lo menos, 1:4.
8. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que el compuesto está en forma granular.
9. Compuesto, según la reivindicación 8, en el
que los gránulos incluyen agentes de canalización seleccionados del
grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato
sódico de almidón, lactosa, manitol, cloruro sódico, talco,
polivinilpirrolidona, carbómero y goma xantan.
10. Compuesto, según la reivindicación 9, en el
que los gránulos están recubiertos.
11. Compuesto, según las reivindicaciones 9 y 10,
en el que los gránulos se mezclan con azúcar o agentes endulcorantes
y/o de sabor.
12. Compuesto, según la reivindicación 9, en el
que los gránulos de sabor enmascarado se formulan como jarabes
secos, suspensiones, tabletas convencionales enteras, dispersantes,
masticables, o cualquier otra formulación de dosis oral
adecuada.
13. Compuesto matricial de sabor enmascarado que
comprende un medicamento de sabor amargo, un copolímero de éster
metilmetacrílico, y un ftalato de celulosa de
hidroxipropilmetilo.
14. Proceso para la preparación de una matriz de
sabor enmascarado que comprende disolver el medicamento de sabor
amargo, un copolímero de ácido metacrílico y un polímero de ftalato
en un disolvente orgánico adecuado y recuperar dicha matriz de sabor
enmascarado a partir de la solución de la misma.
15. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que la disolución tiene lugar en presencia de agua.
16. Proceso, tal como se ha descrito en la
reivindicación 14, en el que el medicamento de sabor amargo está
seleccionado del grupo que consiste en antibióticos macrólidos,
fluoroquinolonas y cefalosporinas.
17. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que el medicamento de sabor amargo está seleccionado del grupo que
consiste en eritromicina, claritromicina, ciprofloxacina,
norfloxacina, cefuroxima, ceftriaxona, cloramfeniol, cloropromazina,
y sus sales y ésteres farmaceúticamente aceptables.
18. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que el copolímero de ácido metacrílico está seleccionado del grupo
que consiste en copolímeros de éster metilmetacrílico y copolímeros
de acrilato de etilo y ácido metacrílico.
19. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que el polímero de ftalato está seleccionado del grupo que consiste
en ftalato de acetato celulosa, ftalato de etilvinilo, ftalato de
acetato de polivinilo y ftalato de celulosa de hidroxialquilo.
20. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que la proporción del copolímero ácido metacrílico respecto al
polímero ftalato es entre 1:9 y 9:1.
21. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que la proporción en peso del combinado de los dos polímeros
respecto al medicamento es de, por lo menos, 1:4.
22. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que los disolventes orgánicos utilizados están seleccionados a
partir de cetonas, alcoholes, ésteres o sus mezclas con o sin
agua.
23. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que la matriz se recupera mediante un método, seleccionado a partir
del grupo que consiste en una evaporación, evaporación al vacío,
secado en bandeja, secado por atomización, secado por tambor y
secado en cinta laminar.
24. Proceso, de secado según la reivindicación
22, en el que el producto secado se compacta en gránulos.
25. Proceso, según la reivindicación 23, en el
que los gránulos compactados están recubiertos.
26. Proceso, según la reivindicación 22, en el
que los gránulos se mezclan con azúcar o edulcorantes artificiales
y/o agentes de sabor.
27. Proceso, según la reivindicación 14, en el
que los gránulos de sabor enmascarado se formulan como jarabes
secos, suspensiones, tabletas convencionales enteras, masticables o
dispersantes.
28. Proceso para la preparación de una matriz de
sabor enmascarado que comprende un medicamento de sabor amargo, un
copolímero de éster metilmetacrílico y un ftalato de celulosa
hidroxipropilmetilo, en el que el medicamento y los dos polímeros se
disuelven en acetona, seguido por una recuperación de dicha matriz
de sabor enmascarado a partir de la solución de la misma.
29. Proceso, según la reivindicación 28,
comprendiendo cefuroxima axetilo, en el que la matriz se recupera
mediante un secado por atomización.
30. Proceso, según la reivindicación 28, que
comprende claritromicina.
31. Compuesto matricial de sabor enmascarado que
comprende un medicamento de sabor amargo, y una combinación de dos
polímeros comprendiendo un copolímero de ácido metacrílico y un
polímero de ftalato, eficaz para enmascarar el sabor, y que libera
más de 60% de medicamento a un pH de 6,8 en una hora.
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