ES2227377T3 - Microgranulos de acido ursodeoxicolico. - Google Patents
Microgranulos de acido ursodeoxicolico.Info
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Abstract
Microgránulos para la administración oral de ácido ursodeoxicólico, caracterizados porque contienen, en mezcla íntima, ácido ursodeoxicólico, un plastificante y un copolímero, farmacéuticamente aceptable de ácido (met)acrílico que tenga un peso molecular que varíe entre 100.000 y 850.000.
Description
Microgránulos de ácido ursodeoxicólico.
Los ácidos biliares y, en particular, el ácido
ursodeoxicólico son eficaces en el tratamiento de la dispepsia
biliar, cirrosis biliar y hepatoceles colestásicas crónicas.
Uno de los inconvenientes principales en el uso
de dichos ingredientes activos es que son muy amargos y dicho sabor
no se puede enmascarar de manera adecuada mediante la adición de
substancias endulzantes y/o aromatizantes, de lo que resulta que las
formulaciones de ácido biliar que se encuentran en el comercio
tienen, de modo predominante, la forma de cápsulas o tabletas que
hay que tragar, las cuales, no obstante, no se pueden utilizar en
los tratamientos pediátricos o en aquellos pacientes incapaces de
tragar.
Una técnica ya conocida para aumentar la
apetencia de un ingrediente activo con un sabor desagradable
consiste en recubrir las formulaciones de ingrediente activo con
polímeros orgánicos. Sin embargo en el caso de ácidos biliares, el
uso de dicha técnica es problemático porque su sabor amargo es, en
particular, irritante y porque, debido a su escasa solubilidad, un
recubrimiento polimérico podría modificar su perfil de disolución y
poner en peligro su biodisponibilidad.
En la patente europea
EP-A-0.599.282 se dan a conocer unos
microgránulos que contienen ácido ursodeoxicólico, un ligante y un
plastificante, pero difiere en el asunto de la presente solicitud de
patente en que se indica, de manera explícita, que no se añada
polímero alguno.
Por lo tanto la necesidad de desarrollar
formulaciones orales de ácido ursodeoxicólico con un sabor
agradable, adecuado para su administración en los tratamientos
pediátricos o a pacientes que tengan problemas para tragar, así como
también una buena biodegradabilidad, se desea muchísimo.
Es sorprendente que el solicitante haya
descubierto ahora que los microgránulos de ácido ursodeoxicólico, en
los cuales el ingrediente activo se encuentra mezclado de manera
íntima con un plastificante y un copolímero de ácido
(met)acrílico, se caracterizan por su buena apetencia y por
una biodisponibilidad casi idénticas a la de las formulaciones de
ingredientes activos ya disponibles en el comercio. En particular,
dichos microgránulos son idóneos para la preparación de
formulaciones para administración oral, tales como suspensiones o
tabletas masticables.
En la figura 1 se muestra la disolución (en %)
de microgránulos de ácido ursodeoxicólico y de ácido ursodeoxicólico
puro a diferentes valores del pH para las muestras preparadas según
el ejemplo 7.
- -
- indica la curva que se ha obtenido para el ácido ursodeoxicólico puro.
- -
- indica la curva que se ha obtenido para los microgránulos de ácido ursodeoxicólico.
Un objeto de la presente invención es aportar
microgránulos para la administración oral de ácido ursodeoxicólico,
caracterizados porque comprenden, mezclas de forma íntima, de ácido
ursodeoxicólico, un plastificante y un copolímero, farmacéuticamente
aceptable, de ácido met(acrílico) que tenga un peso molecular
medio que varíe desde 100.000 hasta 850.000.
Es preferible que los microgránulos según la
presente invención exhiban una distribución granulométrica que
varíe entre 50 y 700 \mum.
El copolímero arriba mencionado puede ser
aniónico o catiónico o neutro.
Es preferible seleccionar el copolímero aniónico
del grupo consistente en:
- a)
- un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo con una relación entre los grupos ácidos y los grupos esterificados de 1 a 1 y un peso molecular medio de 135.000 tal como el copolímero comercializado con la marca de fábrica Eudragit® L100;
- b)
- un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de etilo con una relación entre los grupos ácidos y los grupos esterificados de 1 a 1 y un peso molecular medio de 250.000 tal como el copolímero comercializado con la marca de fábrica Eudragit® L100-55.
Es preferible que el copolímero catiónico sea un
copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de
dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo con una relación entre los
tres monómeros de 1 a 2 a 1, respectivamente, y un peso molecular
medio de 150.000, tal como el copolímero comercializado con la marca
de fábrica Eudragit® E.
Es preferible que el copolímero neutro sea un
copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una
relación monomérica de 1 a 1 y un peso molecular medio de
800.000
Es preferible que, en los microgránulos de esta
invención, el copolímero se encuentre presente en una cantidad que
varíe entre el 4 y el 10% con respecto a la cantidad del ingrediente
activo.
Es preferible seleccionar el plastificante del
grupo consistente en triacetato de glicerina, citrato de trietilo y
polietilenglicol 1500.
Los microgránulos de esa invención pueden, como
opción incluir un lubricante siendo preferible talco o estearato
magnésico.
Los microgránulos de esta invención son insípidos
y, según se describe con detalle en los ejemplos que siguen, tienen
un perfil de disolución esencialmente idéntico al del ácido
ursodeoxicólico puro. Además la biodisponibilidad de las
formulaciones que contienen los microgránulos de esta invención es
casi idéntica a las de las formulaciones que contienen ácido
ursodeoxicólico como tal.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso para la preparación de los microgránulos
arriba mencionados, que comprenda las etapas siguientes:
- i)
- la preparación de una solución acuosa que comprenda el polímero, el plastificante y, como opción, el lubricante.
- ii)
- la alimentación del ácido ursodeoxicólico a un granulador de lecho fluido, y la granulación pulverizando la solución preparada en la etapa i).
Es preferible que la concentración de la
suspensión, preparada en la etapa i), varíe entre el 10 y el 20%
entre peso y volumen. Es preferible que dicha suspensión comprenda
una cantidad de copolímero que varíe entre el 4 y 10% con respecto a
la cantidad de ácido ursodeoxicólico que se someta a granulación en
la etapa ii), el plastificante y el lubricante variando del 5 al 12%
con respecto a la cantidad de ingrediente activo en la etapa ii). En
realidad se descubrió que dichos porcentajes de las cantidades de
los excipientes producen microgránulos que son insípidos y exhiben
características óptimas para su subsiguiente utilización para, por
ejemplo, la preparación de suspensiones estables.
Es preferible que la granulación se lleve a cabo
en las siguientes condiciones operativas:
- temperatura del aire de entrada: de 55º a 65ºC,
- velocidad del aire de entrada: de 1.200 a 1.400 rpm,
- velocidad de la bomba: de 12 a 20 rpm, y
- presión del aire de pulverización: 1,5 a 3 bar
Otro objeto más de la presente invención es
facilitar formulaciones farmacéuticas que comprendan los
microgránulos antes mencionados junto con los excipientes y/o
diluyentes idóneos.
Entre estas formulaciones las que, en particular,
se prefieren son las formulaciones en polvo para la preparación
extemporánea de suspensiones y formulaciones masticables de una sola
dosis.
Otro objeto más de la presente invención es
facilitar formulaciones farmacéuticas en forma de suspensiones,
preparadas suspendiendo las formulaciones en polvo, antes
mencionadas, en un portador idóneo, siendo preferible agua.
Si los microgránulos de esta invención contienen
un copolímero aniónico o catiónico, dichos excipientes pueden
contener un ajustador del pH. En el caso de las formulaciones en
polvo, antes mencionadas, las características del ajustador del pH
deben ser tales como para llevar el pH de la suspensión
reconstituida a un valor que difiera del de la solubilización del
polímero. En lugar de eso, en el caso de formulaciones masticables,
las características del ajustador del pH deben tales como para
evitar la solubilización del copolímero durante su residencia en la
boca. Cuando el copolímero antes mencionado es, en particular,
aniónico es preferible que dicho ajustador del pH sea un ácido
farmacéuticamente aceptable, que se prefiere se seleccione del grupo
consistente en ácido cítrico y ácido tartárico.
Para obtener una formulación con un sabor
agradable los excipientes antes mencionados pueden también
comprender edulcorantes y/o substancias aromatizantes.
Los edulcorantes preferidos son sacarosa,
manitol, fructosa, sorbitol y sacarina; entre estos, el preferido,
en particular, es el manitol, el cual aporta buena fluidez del
producto, en el caso de las formulaciones en polvo.
Según una realización preferida de esta invención
los excipientes usados en la preparación de las formulaciones en
polvo, antes citadas, para la preparación extemporánea de
suspensiones comprenden, al menos, un espesante capaz de dar
suficiente estabilidad física a la suspensión reconstituida. Es
preferible que tal espesante se seleccione del grupo consistente en
algodón de maíz, celulosa microcristalina y carboximetilceluosa
sódica.
Una formulación en polvo preferida en particular
comprende los microgránulos de esta invención en los que el polímero
es aniónico mezclado con los excipientes siguientes: manitol, ácido
cítrico monohidratado, sacarinato sódico, almidón de maíz, celulosa
microcristalina y, al menos, una substancia aromatizante.
Otra formulación en polvo preferida comprende
microgránulos en los que el polímero es catiónico mezclado con los
ingredientes siguientes: manitol, sacarinato sódico, almidón de
maíz, celulosa microcristalina y, al menos, una substancia
aromatizante.
Una formulación masticable preferida, en
particular, comprende los microgránulos de esta invención en los que
el copolímero es aniónico, sorbitol, ácido cítrico, maltol y, al
menos, una substancia aromatizante.
Las formulaciones en polvo de la presente
invención se preparan mezclando los componentes en seco o según
otros procedimientos conocidos en la técnica. Es preferible que
contenido de humedad sea = 2% con vistas a aumentar la estabilidad
del polvo obtenido después de que el proceso se haya completado.
El polvo que hay que reconstituir se puede
subdividir en sobres de una sola dosis o en botellas de varias dosis
y, para obtener una suspensión, se añade a una cantidad adecuada de
agua justo antes de su uso.
Las formulaciones masticables de esta invención
se preparan mezclando los microgránulos de esta invención con
excipientes apropiados siguiendo con la compresión del polvo
resultante.
Una solución al 30% de 8 kg de Eudragit®
L100-55 se añadió a 0,236 kg de triacetina y se dejó
agitar durante 30 minutos. Se suspendieron, por separado, 0,236 kg
de talco en 7,5 l de agua. Esta suspensión de dejó agitar durante 30
minutos, se añadió a la suspensión de Eudragit® y se agitó con
fuerza durante 5 minutos y luego con suavidad durante dos horas más.
La suspensión resultante se dejó reposar hasta la desaparición de la
espuma. A un granulador de lecho fluido se le alimentaron 30 kg de
ácido ursodeoxicólico. La granulación se llevó a cabo pulverizando
la suspensión, antes mencionada, en las siguientes condiciones
operativas:
- temperatura del aire de entrada: 60ºC
- velocidad del aire de entrada: 1.300 rpm
- velocidad de la bomba: 15 rpm
- presión del aire pulverizador: 2 bar
- se obtuvieron 32,872 kg de microgránulos que tenían un diámetro c omprendido entre 50 y 700 \mum.
Se preparó la siguiente suspensión en polvo,
idónea para la preparación de formulaciones extemporáneas:
Se alimentaron el manitol, los microgránulos de
ácido ursodeoxicólico, el almidón de maíz, el ácido cítrico, el
sacarinato, el Avicel® 581 y el sabor a natillas, en este orden que
se cita, a una mezcladora y se mezclaron durante 30 minutos.
Los gránulos obtenidos se subdividieron en sobres
de 1 gramo, equivalente a 150 mg de ácido ursodeoxicólico, o en
sobres de 2 gramos, equivalentes a 300 mg de ácido
ursodeoxicólico.
Se prepararon tabletas masticables con la
siguiente composición:
Se alimentaron los microgránulos de ácido
ursodeoxicólico, el ácido cítrico, el maltol, el sabor a caramelo y
el sabor a natillas, en este mismo orden, a una mezcladora Manes y
se mezclaron durante 30 minutos. El granulado se comprimió para
formar tabletas masticables de 1,5 g, conteniendo cada una 300 mg de
ácido ursodeoxicólico.
Se añadieron 26,5 kg de agua con 0,432 kg de
triacetina, 5 kg de Eudragit® EPO, 0,432 kg de talco, 0,304 kg de
sulfato de laurilo sódico y 0,505 kg de Pharsil 21046 V.P. (30% de
simeticona). La suspensión se agitó con fuerza durante 5 minutos y
luego con suavidad durante dos horas más, y se dejó reposar hasta la
desaparición de la espuma.
A un granulador de lecho fluido se le alimentaron
30 kg de ácido ursodeoxicólico. La granulación se llevó a cabo
pulverizando la suspensión, antes mencionada, en las siguientes
condiciones operativas:
- temperatura del aire de entrada: 60ºC
- velocidad del aire de entrada: 1.300 rpm
- velocidad de la bomba: 15 rpm
- presión del aire pulverizador: 2 bar
- se obtuvieron 35,9 kg de microgránulos que tenían un diámetro comprendido entre 50 y 700 \mum.
Se preparó la siguiente formulación, idónea para
la preparación de formulaciones extemporáneas:
Se alimentaron el manitol, los microgránulos de
ácido ursodeoxicólico, el almidón de maíz, el sacarinato sódico, el
Avicel® RC 581 y el sabor a natillas, en este orden que se cita, a
una mezcladora y se mezclaron durante 30 minutos. El granulado
obtenido se subdividió en sobres de 1 gramo, equivalente a 150 mg de
ácido ursodeoxicólico, o en sobres de 2 gramos, equivalentes a 300
mg de ácido ursodeoxicólico.
Se prepararon microgránulos según el
procedimiento el ejemplo 1, pero el Eudragit®
L100-55 se substituyó con Eudragit® NE 30 D.
La velocidad de disolución del ingrediente activo
de los microgránulos según el ejemplo 1 se comparó con la velocidad
de disolución del ingrediente activo puro, a diferentes valores del
pH.
Al recipiente se le añadieron 2 g de
microgránulos según el ejemplo 1, se termostatarón a 37ºC \pm 5ºC,
de un disolucionador de paletas AT6, modelo AT6 Sotax®, en 900 ml de
solución tampón y se agitaron a 100 rpm. Las siguientes soluciones
tampón se utilizaron para la disolución:
- 12 ml de HCl al 37% en 2 l de agua.
- 5,195 g de KH_{2}PO_{4} en 900 ml de agua, llevados al pH 5,5 por la adición del 10% de H_{3}PO_{4} y diluidos con agua hasta 1 l.
- 5,195 g de KH_{2}PO_{4} en 900 ml de agua, llevados al pH 6 por la adición de 1 N NaOH y diluidos con agua hasta 1 l.
- 5,195 g de KH_{2}PO_{4} en 900 ml de agua, llevados a pH 6,5 por la adición de 1 N NaOH y diluidos con agua hasta 1 l.
- 5,195 g de KH_{2}PO_{4} en 900 ml de agua, llevados a pH 7,5 por la adición de 1 N NaOH y diluidos con agua hasta 1 l.
- 5,195 g de KH_{2}PO_{4} en 900 ml de agua, llevados a pH 8,5 por la adición de 1 N NaOH y diluidos con agua hasta 1 l.
Se tomaron muestras de 20 ml en intervalos de 30
minutos. El volumen inicial se mantuvo cada vez con una solución
tampón precalentada a 37ºC. La cantidad de ingrediente activo se
evaluó por medio de HPLC. Con más detalle, las muestras se filtraron
y se colocaron 10 ml de filtrado en un matraz de 20 ml, añadido con
3 ml de patrón interno preparado por dilución de 100 mg de ácido
cólico en 100 ml de metanol. El volumen se llevó a 20 ml con metanol
y, después del agitado, se analizaron 50 \mul de la solución
obtenida por HPLC. El patrón que se usó se preparó como sigue: se
disolvieron 33.5 mg de ácido ursodeoxicólico en 100 ml de etanol. La
solución resultante (10 ml) se añadió con 3 ml de patrón interno,
arriba mencionado, y 7 ml de etanol.
Los resultados así obtenidos, expresados en
cantidades por ciento del ingrediente activo se introdujeron en la
solución pasadas 2 horas, a diferentes valores del pH, se muestran
en la figura 1.
La biodisponibilidad de la formulación según el
ejemplo 2, en sobres de 150 mg y de 300 mg, se evaluó en voluntarios
sanos, en comparación con la biodisponibilidad de una formulación de
ácido ursodeoxicólico en cápsulas de 150 mg y 300 mg disponibles en
el comercio con la marca de fábrica URSILON®.
En particular se llevó a cabo un estudio de
cruzamiento aleatorizado y abierto en 12 varones y 12 hembras.
Los voluntarios ayunaron durante 8 horas, al
menos, recibieron cada una de las cuatro formulaciones al azar, al
menos, con una separación de 7 días.
Antes de la administración de cada dosis de ácido
ursodeoxicólico (hora 0) y 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la
administración del fármaco, se tomaron muestras de sangre venosa
(aprox. 7 ml) por punción en la vena antecubital en asepsia, en
condición de estasis venosa.
Las muestras de sangre se trasladaron,
inmediatamente después de que se tomaron, dentro de probetas
heparinizadas y se centrifugaron. El plasma se recogió y se guardó a
-20ºC.
El ácido ursodeoxicólico y el plasma se
determinaron en las diversas muestras por medio de un método
inmunoenzimático que se había usado y validado anteriormente (Roda y
col., 1994-1995, Simoni y col. 1995).
Las determinaciones comprendían:
- \bullet
- Las áreas bajo las curvas concentración-tiempo (AUC), calculadas por el método trapezoidal y extrapolación al infinito, más allá del último punto experimental bajo examinación.
- \bullet
- La concentración máxima (C_{max}).
- \bullet
- El tiempo máximo de concentración (T_{max}) y la media vida biológica (T_{1/2}).
En la tabla 1 se muestran los valores medios AUC
y C_{max} (expresados como logaritmos, LN) obtenidos en 24
pacientes, subdivididos por tratamiento y dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de variancia mostró un efecto de la
dosis (p<o,01) lo que demuestra que las concentraciones de plasma
dependen estrechamente de las dosificaciones y no del tipo de
formulación. No se observó interacción alguna
formulación-dosis.
En el dibujo de cruzamiento, el examen de las
fuentes de variación es decir, pacientes (24), tratamientos (4)
períodos (4) y secuencias (4) no reveló diferencia estadística
importante alguna debida a los efectos de la secuencia y del
período, pero confirmó el efecto de los 4 tratamientos (p<0,01)
sobre la base de dosificaciones diferentes.
La distribución del efecto del tratamiento, que
se muestra en el dibujo de cruzamiento, se verificó por pruebas t
pareadas, entre diferentes
dosificaciones-formulaciones; no se halló diferencia
estadística importante alguna, lo que demuestra que el efecto lo
produjeron las dosificaciones y no el tipo de formulación.
Los parámetros de la AUC y la C_{max} se
analizaron por medio de la prueba de Schulman (dos pruebas
unilaterales). Los resultados obtenidos se muestran en la tabla
2.
Los datos obtenidos demuestran que las
formulaciones examinadas son bioequivalentes ya que el intervalo de
equivalencia varía desde 0,8 hasta 1,25 con una aptitud de la prueba
de >90%.
La evaluación del T_{max}, basada en valores
expresados en horas, se llevó a cabo por medio de la prueba no
paramétrica de Friedman.
No se observó diferencia estadística importante
alguna; por lo tanto, se puede inferir que el T_{max} no varía con
la administración de las dosis (Tabla 3)
Además las formulaciones en dosis sencillas se
compararon por medio del método no paramétrico de Wilcoxon. No se
observó diferencia estadística importante alguna.
Los datos obtenidos demuestran que los valores
T_{max} no varían con el tipo de formulación administrada.
También se analizaron los valores del T_{1/2}
obtenidos con las diversas formulaciones.
Se detectó una yuxtaposición muy importante de
los valores de eliminación media de los respectivos tratamientos
(2,5 a 3 horas). Por lo tanto para verificar la variación, si
hubiera alguna, dentro de las dosis sencillas se llevó a cabo una
comparación por medio de la prueba t pareada. Dicha comparación no
reveló diferencia estadística importante alguna. Los datos obtenidos
demuestran que las distintas formulaciones no modifican la velocidad
de desaparición del ingrediente activo.
Claims (28)
1. Microgránulos para la administración oral de
ácido ursodeoxicólico, caracterizados porque contienen, en
mezcla íntima, ácido ursodeoxicólico, un plastificante y un
copolímero, farmacéuticamente aceptable de ácido
(met)acrílico que tenga un peso molecular que varíe entre
100.000 y 850.000.
2. Los microgránulos según la reivindicación 1,
en los que la distribución granulométrica de dichos microgramos
varía de 50 a 700 \mum.
3. Los microgránulos según la reivindicación 1,
en los que dicho copolímero es un copolímero aniónico o catiónico o
neutro.
4. Los microgránulos según la reivindicación 3,
en los que dicho copolímero se selecciona del grupo consistente
en:
- a)
- copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo con una relación entre los grupos ácidos y los grupos esterificados de 1:1 y un peso molecular medio de 135.000,
- b)
- un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de etilo con una relación entre los grupos ácido y los grupos esterificados de 1:1 y un peso molecular medio de 250.000.
5. Los microgránulos según la reivindicación 3,
en los que dicho copolímero catiónico es un copolímero de
metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y
metacrilato de metilo con una relación monomérica de 1:2:1 y un peso
molecular medio de 150.000.
6. Los microgránulos según la reivindicación 3,
en los que dicho copolímero neutro es un copolímero de acrilato de
etilo y metacrilato de metilo con una relación monomérica de 1:1 y
un peso molecular medio de 800.000.
7. Los microgránulos según la reivindicación 1,
en los que la cantidad de dicho copolímero varía entre el 4 y el 10%
con respecto a la cantidad de ácido ursodeoxicólico.
8. Los microgránulos según la reivindicación 1,
en los que dicho plastificante se selecciona del grupo consistente
en triacetato de glicerilo, citrato de trietilo y polietilenglicol
1500.
9. Los microgránulos según la reivindicación 1,
en los que también está incluido un lubricante.
10. Los microgránulos según la reivindicación 9,
en los que dicho lubricante se selecciona del grupo consistente en
talco y estearato magnésico.
11. Procedimiento para la preparación de
microgránulos según la reivindicación 1, que comprende las etapas
siguientes:
- i)
- preparación de una solución acuosa que comprenda el copolímero, el plastificante y, como opción, el lubricante;
- ii)
- la alimentación del ácido ursodeoxicólico a un granulador de lecho fluido y la granulación pulverizando la suspensión preparada en la etapa i).
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la granulación según la etapa ii) se lleva a cabo en la
siguientes condiciones operativas: temperatura del aire de entrada:
55º a 65ºC; velocidad del aire de entrada: 1.200 a 1.400 rpm;
velocidad de la bomba: 12 a 20 rpm; presión del aire de
pulverización: 1,5 a 3 bar.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la concentración de la suspensión, según se prepara en la
etapa i), varía entre el 10 y el 20% entre peso y volumen.
14. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la cantidad del copolímero dentro de la suspensión preparada
en la etapa i) comprende entre el 4 y el 10%, con respecto al ácido
ursodeoxicólico según la etapa ii).
15. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la cantidad total del copolímero, plastificante y lubricante
en la suspensión según la etapa i) comprende entre el 5 y el 12% con
respecto al ácido ursodeoxicólico según la etapa ii).
16. Formulación farmacéutica para la
administración oral que comprende los microgránulos según la
reivindicación 1 junto con excipientes y/o diluyentes idóneos.
17. La formulación según la reivindicación 16,
que comprende 150 o 300 mg de ácido ursodeoxicólico por dosis
unitaria.
18. La formulación según la reivindicación 16, en
la que dichos microgránulos comprenden un copolímero aniónico o
catiónico y dichos excipientes comprenden un ajustador del pH.
19. La formulación según la reivindicación 18, en
la que dicho copolímero es aniónico y dicho ajustador del pH es un
ácido farmacéuticamente aceptable.
20. La formulación según la reivindicación 19, en
la que dicho ácido farmacéuticamente aceptable es ácido cítrico o
ácido tartárico.
21. La formulación según la reivindicación 16, en
forma de polvo para la preparación extemporánea de suspensiones.
22. La formulación según la reivindicación 21, en
la que dichos excipientes comprenden, al menos, un espesante.
23. La formulación según la reivindicación 22, en
la que es preferible que dicho espesante se seleccione del grupo
consistente en almidón de maíz, celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa sódica.
24. La formulación según la reivindicación 21, en
la que dichos microgránulos comprenden un copolímero aniónico y
dichos excipientes comprenden manitol, ácido cítrico monohidratado,
sacarinato sódico, almidón de maíz, celulosa microcristalina y una
substancia aromatizante.
25. La formulación según la reivindicación 21, en
la que dichos microgránulos comprenden un copolímero catiónico y
dichos excipientes comprenden manitol, sacarinato sódico, almidón de
maíz, celulosa microcristalina y una substancia aromatizante.
26. La formulación según la reivindicación 16,
obtenida suspendiendo en agua la formulación según la reivindicación
21.
27. La formulación según la reivindicación 16 en
forma de tableta masticable.
28. La formulación según la reivindicación 26, en
la que dichos microgránulos comprenden un copolímero aniónico y
dichos excipientes comprenden sorbitol, ácido cítrico, maltol y, al
menos, una substancia aromatizante.
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