CZ20014379A3

CZ20014379A3 - Kompozice k maskování chuti a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ20014379A3
Application number: CZ20014379A
Authority: CZ
Inventors: Gour Mukherji; Sandhya Goel; Vinod Kumar Arora
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-07
Publication date: 2002-08-14
Also published as: EP1194124A1; DE60005012D1; PL364801A1; WO2000076479A1; EP1194124B1; ATE248588T1; AU4943000A; ES2204605T3; SK18142001A3; DE60005012T2; BR0011345A; HUP0201307A2; CN1355692A; PT1194124E

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kompozic k maskování chuti léků s hořkou chutí obsahující kombinaci dvou enterických polymerů, například kopolymeru kyseliny methakrylové a ftalátového polymeru. Také se týká způsobu výroby takovéto kompozice.

Dosavadní stav techniky

Pro snadné a bezpečné použití jsou mnohé léky vyvinuty ve formě tablet nebo kapslí pro orální podávání. Přesto pacienti ve věkových extrémech, velmi staří nebo malé děti, mají často problémy při polykání pevných dávkových forem léků. Pro tyto pacienty jsou obecně používány léky v tekuté dávkové formě, jako jsou roztoky, emulze nebo suspenze. Tyto dávkové formy většinou umožňují, aby se aktivní léčebná složka dostala do kontaktu s chuťovými pohárky, což může být problematické, pokud má lék nepříjemnou chuť, nebo je výrazně hořká. Tradiční maskovací techniky jako sladidla, aminokyseliny a aromatické látky jsou často neúčinné při maskování chuti léků s výrazně hořkou chutí. Další maskovací techniky byly a jsou využívány k účinnému maskování chuti těchto látek. Dnes je možné vytvořit poměrně přijatelnou skupinu produktů i pro použití v pediatrii z léků mimořádně hořké chuti, jako jsou například chinin, ciprofloxacin, clarithromycin, cefuroximaxetil, což nebylo s pomocí konvenčních technik možné.

Použití kationtových iontoměničových pryskyřic (jako polysulfonová kyselina a polymery polykarboxylové kyseliny) k absorpci sloučenin aminů pro maskování chuti a nepřetržité uvolňování se ukázalo jako omezené a také nedostatečné pro maskování chuti léků s velmi hořkou chutí. Tato technika může být sama o sobě účinná při maskování chuti léků se středně hořkou chutí nebo v produktech, kde jsou obalené částice formulovány před podáním jako vodné preparáty, nebo jsou formulovány vbezvodém médiu. Tato technika má svá omezení, jelikož obalení jemných částic je často technologicky velmi náročné a obalené granule často praskají v důsledku žvýkání nebo stlačení.

Mikroenkapsulace na bázi lipidů je další technikou používanou při maskování chuti látek. Tato technika vyžaduje velmi důmyslnou výrobu granulí tepelným tavením pro vytvoření jemných částic a může mít nepříznivý vliv na molekuly citlivé na teplotu a také může nepříznivě omezit uvolňování látky. US 4 865 851 popisuje cefuroximaxetil jako částice pokryté integrální vrstvou lipidů nebo směsí lipidů.

• · · · · · * · · · · · »«· · ♦ ♦ · «»·· • t-· ·· · ♦ ··· » ·····«· « · · · · • · · ♦ · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ····

US 4 808 411 popisuje kompozici k maskování chuti, která obsahuje 95% erythromycinu nebo jeho derivátů a 5 až 75 % karbomeru. Předpokládá se, že léčivo a karbomer drží pohromadě jak pomocí iontových sil působících mezi aminoskupinami erythromycinové sloučeniny a karbonylovými skupinami karbomeru, tak pomocí gelových vlastností karbomeru. Tento komplex je k maskování chuti dále obalen. Ačkoliv použití této komplexující techniky (případně s obalením) se vyvinulo v techniku vhodnou k maskování chuti, nej důležitějším zůstává výběr vhodného komplexujícího nosiče tak, aby bylo dosaženo maskování chuti a nebylo omezeno uvolňování látky.

US 5 286 489 popisuje porézní matrici složenou z polymeru a látky, účinnou při maskování chuti látky, která se vytvoří smícháním jedné nebo více hořkých aktivních složek a kopolymeru methylmethakrylového esteru v hmotnostním poměru aktivní složky ku kopolymeru alespoň 1:1. Žádný zvýše uvedených příkladů popsaných v tomto patentu neodhaluje vliv těchto polymerů na uvolňování látky z matrice. Naší zkušeností bylo, že ačkoliv matrice polymeru látky vytvořená podle návodu tohoto patentu byla účinná při maskování chuti, značně zpomalovala uvolňování látky z matrice do té míry, že by to bylo nepřijatelné pro vytvoření běžné rychle se uvolňující formulace. Podle postupů tohoto patentu se uvolnilo z matrice za 45 minut pouhých 42% cefuroximaxetilu v médiu o pH větším než 4.0. Matrice popsaná v tomto patentu je tedy nevhodná pro léky, které jsou absorbovány při pH větším než 4,0. Aby se zvýšilo uvolňování léku, byl do matrice přidán polymer enterického ftalátu bez výraznějšího ovlivnění maskování chuti.

Žádný z dosud popsaných odkazů proto není z různých důvodů plně vyhovující.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout kompozici k maskování chuti, která bude účinně maskovat chuť léků, aniž by byla ovlivněna rychlost rozpouštění, přičemž lék s hořkou chutí a kombinaci dvou enterických polymerů obsahující kopolymer methakrylové kyseliny a ftalátového polymeru.

Dalším cílem podle vynálezu je popis způsobu výroby matrice k maskování chuti, spolu se způsobem rozpouštění léku s hořkou chutí, kopolymeru methakrylové kyseliny a ftalátového polymeru ve vhodném organickém rozpouštědle s následným znovuzískáním matrice k maskování chuti podle vynálezu z tohoto rozpouštědla.

Kompozice k maskování chuti podle vynálezu obsahuje aktivní látku s hořkou chutí a dva enterické polymery, kterými jsou kopolymer methakrylové kyseliny a ftalátový polymer.

·· ** ·· ♦ · » 4 · ♦ · · ♦ ···« ·»··« · · · · « · »«···** ♦ · e 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 ·· ···· ·» »···

Příklady hořkých nebo nepříjemně chutnajících látek, které mohou být použity obsahují, ale nejsou omezeny pouze na: makrolidová antibiotika jako erythromycin a clarithromycin, ťluorchinolony jako ciprofloxacin a norfloxacin, cephalosporiny jako cefuroxim a ceftriaxon, tetracyklická antibiotika jako chloramphenicol, chlorpromazin a další. Podle vynálezu může být použit lék jako takový nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

Kopolymery methakrylové kyseliny použité podle vynálezu mohou zahrnovat kopolymery methakrylových esterů jako Eudragit S a Eudragit L (ochranná známka Rohn Pharma) a kopolymery ethylakrylátu a methakrylové kyseliny jako Eudragit L-100-55 (ochranná známka Rohn Pharma). Ftalátové polymery zahrnují acetátftalát celulózy, ethylvinylftalát, polyvinylacetátftalát a hydroxyalkylftaláty celulózy. Tato kombinace dvou enterických polymerů, kopolymeru methakrylové kyseliny a ftalátového polymeru vede k optimálnímu maskování chuti a optimu charakteristik rozpustnosti látky. Poměr kopolymeru methakrylové kyseliny ku ftalátovému polymeru se může pohybovat od 1:9 až po 9:1 v závislosti na míře hořkosti a na požadované rychlosti uvolňování aktivní složky. Nejlépe jsou tyto dva polymery v poměru 1:1.

Pro účel optimálního maskování chuti je vhodný celkový poměr polymeru ku látce alespoň 1:4.

Podle vynálezu je matrice k maskování chuti popsaná výše, vyrobena rozpuštěním, případně zahřátím aktivní složky s hořkou chutí, kopolymeru methakrylové kyseliny a ftalátového polymeru v rozpouštěcím systému a zpětným získáním matrice, která obsahuje aktivní složku a dva polymery z tohoto rozpouštědla. V takto zvoleném rozpouštěcím systému jsou jak aktivní složka, tak polymery buď rozpustné, nebo v něm alespoň nabobtnají.

S výhodou jsou používány voda, ketony jako například aceton, alkoholy jako ethanol, estery jako například ethylacetát a jejich směsi. Matrice je získána zpět pomocí běžných metod, které zahrnují vakuové odpaření, sušení v misce, sušení rozprašováním a bubnové nebo pásové sušení na tenké vrstvě. Sušení rozprašováním je nej vhodnější metodou pro odstranění rozpouštědla. „Pevné roztoky“ takto vytvořené udržují látku v jemně rozptýleném stavu v polymeru, což znemožňuje interakci léku s hořkou chutí s chuťovými pohárky.

Proces sušení rozprašováním poskytuje vysoce porézní materiál, který může být dále stlačen do granulí, aby se zlepšil chuť maskující účinek. Takto dosažená poréznost granulí je důležitá nejen pro rozpouštění látky, ale také určuje míru maskování chuti.

Aby se podpořilo uvolňování látky z kompaktních granulí, mohou být použita rozvolňovadla. Tato usměrňující činidla pomáhají otevírání granulí podle požadavku ve speciálních médiích. Usměrňující činidlo obsahuje dezintegranty jako sodná sůl • 4 4 4 44 44 44 44 • 44 4444 4444

44444 44 4 44 ·

4444444 4··4 4

4444 444 4*4 • 4 44 44 4444 44 4444 kcroskarmelózy, krosprovidon a sodná sůl karboxymethylškrobu, ředidlo jako laktóza, mannitol, chlorid sodný, mastek, polyvinylpyrrolidon; gelující činidlo jako karbopol a xanthanová klovatina, kromě jiných. Získané granule k maskování chuti mohou být smíchány s aromatickými látkami, například : přírodní nebo umělé aromatické látky, kyselina citrónová a kyselina vinná, sladidla jako sacharin a aspartam. Dále mohou být smíchány s farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči, aby byly formulovány tradiční celé, žvýkatelné nebo rozpustné tablety, suché sirupy, suspenze, váčky nebo jiné, pro orální použití vhodné dávkové formy.

Použití obalení částice umožňuje další maskování chuti produktu. Kompozice k obalení může být sestavena jak z polymerů závislých, tak z polymerů nezávislých na pH, podle požadovaných vlastností produktu. Kompozice k obalení, například kompozice popsaná v naší patentové (PCT) aplikaci PCT/IB99/01735 (která je zahrnuta odkazem) poskytují další výhody, jelikož tyto kompozice mohou účinně maskovat zbývající hořkou chuť léku, aniž by významněji ovlivnily její rozpustnost. Další polymery k obalení, například polymery celulózy a kopolymery methakrylové kyseliny, mohou být také použity k optimalizování chuť maskujícího účinku.

Příklady zde uvedené dále ilustrují účinnost našich formulací při dosahování maskování chuti i optimální rozpustnosti látky z matrice.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Byly smíchány 2 g cefuroximaxetilu a 2 g polymerní směsi (0,7: 0,3, Eudragit LI 0055: hydroxypropylmethylftalát celulózy) a rozpuštěny v acetonu (20 ml) obsahujícím 5 % vody. Výsledná směs byla sušena v misce a přizpůsobena, aby mohla být smíchána se sítí BSS částic 44/85. Tyto granule vykazovaly odpovídající schopnost maskování chuti a během 45 minut se z matrice ve fosfátovém pufru při pH 6,8 uvolnilo 95 % látky.

Příklad 2

Ve směsi 112 ml acetonu s 16 ml vody bylo rozpuštěno 20 g cefuroximaxetilu a 40 g polymeru (směs Eudragitu L-100-55 a hydroxypropylmethylftalátu celulózy o hmotnostním poměru 1,2:0,8). Rozpouštědlo bylo odstraněno sušením v misce ve vakuu při 40 °C po 12 dobu hodin. Vysušená hmota byla rozemleta a poskytla frakci BSS sítě o velikosti částic 44/85.

• · • · ·· • · ♦ » · • · · · · · • · · · · 9 · · ·· · · «··· » ♦ · · · · «· ·· ·· ··· ·· ····

Takto získané granule vykazovaly odpovídající schopnost maskování chuti a během 45 minut ve fosfátovém pufru při pH 6,8 uvolnilo 100 % látky.

Příklad 3

Ve směsi 875 ml acetonu se 125 ml vody při 35 až 40 °C a za míchání bylo rozpuštěno 60 g cefuroximaxetilu a 60 g celkového polymeru (směs Eudragit L-100-5 5 s hydroxypropylmethylftalátem celulózy o hmotnostním poměru 1:1). Rozpouštědlo bylo odstraněno sušením rozprašováním. Rozprašováním vysušený materiál byl dále sušen 12 hodin při 40°C ve vakuu a poskytl kyprý a amorfní materiál. Tento materiál byl stlačen a rozemlet na granule o požadované chuti a velikosti částic (BSS síť 44/85). Takto získané granule uvolnily z matrice během 45 minut 100% látky v pufru o pH 6,8. Tyto částice vykázaly ideální vlastnosti jak pro maskování chuti, tak pro uvolňování látky z matrice.

Příklad 4

Ve směsi acetonu (110 ml) a vody (15 ml) při 45 až 50 °C bylo za míchání rozpuštěno 75 g clarithromycinu a 75 g polymeru (směs hydroxypropylmethylftalát celulózy s Eudragit L-100-55 o hmotnostním poměru 1:1). Rozpouštědlo bylo odstraněno na Buchiho rotačním odpařovači a získaná hustá viskózní hmota byla dále sušena při 60 °C. To poskytlo vločkovitý materiál s částečně maskovanou chutí. Takto získaný produkt byl rozemlet na granule s částečně maskovanou chutí o požadované velikosti částic (BSS síť 44/85). Tyto granule byly dále potaženy obalovou kompozicí popsanou v naší patentové přihlášce (PCT/IB99/01735), což dalo materiál bez hořké chuti vhodný pro orální směs. Tyto obalené granule uvolnily 84 % látky během 60 minut ve fosfátovém pufru o pH 6,8.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice k maskování chuti, vyznačující se tím, že obsahuje lék s hořkou chutí a kombinaci dvou enterických polymerů, které obsahují kopolymer methakrylové kyseliny a ftalátový polymer.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék s hořkou chutí je vybrán ze skupiny sestávající z makrolidových antibiotik, fluorchinolonů a cefalosporinů.
3. Kompozice podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že lék s hořkou chutí je vybrán ze skupiny sestávající z erythromycinu, clarithromycinu, ciprofloxacinu, norfloxacinu, cefuroximu, ceftriaxonu, chloramfenikolu, chloropromazinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kopolymer methakrylové kyseliny je vybrán ze skupiny sestávající z kopolymerů methakrylových esterů a kopolymerů ethylakrylátu a methakrylové kyseliny.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se ftalátový polymer je vybrán ze skupiny sestávající z acetátftalátu celulózy, ethylvinylftalátu, polyvinylacetátftalátu a hydroxyalkylftalátu celulózy.
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr kopolymerů methakrylové kyseliny ku ftalátovému polymeruje 1:9 nebo 9:1.
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že celkový hmotnostní poměr polymerů k léku s hořkou chutí je alespoň 1:4.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato kompozice je ve formě granulí.
9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že granule obsahují rozvolňovadlo vybrané ze skupiny sestávající ze sodné soli kroskarmelózy, krospovidonu, sodné soli karboxymethylškrobu, laktózy, manitolu, chloridu sodného, mastku, polyvinylpyrrolidonu, carbopolu a xanthanové klovatiny.

• ·

4 449

4··· ··· 4 4 4

9 9 44 i· 4 4 4 4 »4 9 4 4 4
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že granule jsou obalené.
11. Kompozice podle nároků 9 a 10, vyznačující se tím, že granule jsou smíchány s cukrem nebo umělým sladidlem a/nebo aromatickou látkou.
12. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že granule maskující chuť jsou formulovány jako suché sirupy, suspenze, běžné celé, žvýkatelné a rozpustné tablety nebo jiné vhodné orální dávkové formy.
13. Kompozice k maskování chuti, vyznačující se tím, že obsahuje lék s hořkou chutí, kopolymer methylmethakrylového esteru, a hydroxypropylmethylftalát celulózy.
14. Způsob přípravy matrice k maskování chuti, vyznačující se tím, že se lék s hořkou chutí, kopolymer methakrylové kyseliny a ftalátový polymer rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, ze kterého se načež znovu získá matrice k maskování chuti.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se rozpouštění provádí v přítomnosti vody.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že lék s hořkou chutí je vybrán ze skupiny látek sestávající z makrolidových antibiotik, fluorchinolonů a cefalosporinů.
17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že lék hořké chuti je vybrán ze skupiny látek sestávající z erythromycinu, clarithromycinu, ciprofloxacinu, norfloxacinu, cefuroximu, ceftriaxonu, chloramfeniolu, chloropromazinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a esterů.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kopolymer methakrylové kyseliny je vybrán ze skupiny látek sestávající z kopolymerů methylmethakrylového esteru a kopolymerů ethylakrylátu a methakrylové kyseliny.

·· ·· ·· ·« ·· ··

9 · · · · ♦ · · · · · • · »·« · · · · · · • * · ··# · · ·· · · « · · · ··· 9 · 9

99 99 99 9999 ·· ♦···
19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že ftalátový polymer je vybrán ze skupiny sestávající z acetátftalátu celulózy, ethylvinylftalátu, polyvinylacetátftalátu a hydroxyalkylftalátu celulózy.
20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že poměr kopolymeru methakrylové kyseliny a ftalátového polymeru je mezi 1:9 až 9:1.
21. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že celkový hmotnostní poměr dvou polymerů k léku s hořkou chutí je alespoň 1:4.
22. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že použité organické rozpouštědlo je vybráno z ketonů, alkoholů, esterů nebo jejich směsí s vodou nebo bez vody.
23. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že matrice je znovu získána metodou vybranou ze skupiny sestávající z odpařování, vakuového odpařování, sušení na misce, sušení rozprašováním, bubnové nebo pásové sušení na tenké vrstvě.
24. Způsob přímého lisování podle nároku 22, vyznačující se tím, že vysušený produkt je slisován do granulí.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že slisované granule jsou obaleny.
26. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se granule smíchají s cukrem nebo umělým sladidlem a/nebo aromatickou látkou.
27. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že granule maskující chuť se formulují jako suché sirupy, suspenze, běžné celé, žvýkatelné, nebo rozpustné tablety.
28. Způsob výroby matrice k maskování chuti, vyznačující se tím, že obsahuje lék s hořkou chutí, kopolymer methylmethakrylového esteru, hydroxypropylmethylftalátu celulózy, přičemž se lék s hořkou chutí, kopolymer methylmethakrylového esteru, hydroxypropylmethylftalátu celulózy rozpustí v acetonu, ze kterého se načež znovu získá matrice k maskování chuti.

99 99 **· ·· ·· ·· ··· 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 999· 99 9999
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že matrice obsahuje cefuroximaxetil, přičemž je znovu získána sušením rozprášením.
30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že matrice obsahuje clarithromycin.
31. Kompozice k maskování chuti, vyznačující se tím, že obsahuje lék s hořkou chutí a kombinaci dvou polymerů, které obsahují kopolymer methakrylové kyseliny a ftalátový polymer, účinná při maskování chuti a schopná uvolnit více jak 60 % léku během hodiny při pH 6,8.