KR20130117761A - 간단한 투약을 위한 인산염 결합제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 인산염 결합물질 및 적어도 하나의 발포제를 포함하는 부을수 있는 과립들 또는 씹을 수 있는 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 물 첨가 없이 경구 섭취가능하다.

Description

간단한 투약을 위한 인산염 결합제 조성물{PHOSPHATE BINDER FORMULATION FOR SIMPLE INGESTION}
당 기술의 초기 상황 및 상태
본 발명은, 물을 첨가하지 않고 경구적으로 섭취할 수 있는 인산염 결합제들을 포함하는 약학 조성물들에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 발포제(effervescent agent)를 함유하는 과립들 또는 씹을 수 있는(chewable) 정제 형태이다.
신장 기능이상(renally insufficient) 환자들 및 투석 환자들은 종종 특히 치료를 필요로 하는 고인산혈증 (hyperphosphatemia)으로 고통을 겪고 있다. 고인산혈증은 혈중 인산염 수준에서의 병리생리학적 상승이다. 고인산혈증은 인산염의 대량 섭취, 조직 파괴로 인한 인산염의 다량 방출, 진전된 신부전(renal failure)에서 감소된 인산염 제거 및/또는 콩팥을 통한 증가된 인산염 재흡수가 있는 질환들에 따라 일어난다. 혈청 인산염 중에서의 상승은 혈관 및 기타 조직들에서의 인산칼슘의 퇴적을 일으킬 수 있다. 만성적 고인산혈증은 조직 및 혈관의 석회화를 이끌 수 있으며, 이는 순환 장애, 심근경색 및/또는 뇌졸중을 일으킬 수 있다. 따라서, 신장 기능이상 환자들은 일반적으로 그들의 혈청 인산염 수준을 제어하기 위하여 인산염 결합제들을 섭취하여야 한다. 인산염 결합제들은 식품 중에 포함된 인산염과 장 내에서 약간 가용성인 염들 또는 흡수가능하지 않은 복합체들의 형태로 결합하여, 이들을 배설물과 함께 제거하기 위하여 음식과 함께 섭취되어야 한다. 이를 위해서는, 환자들은 일반적으로 다수의 정제 형태인 다량의 인산염 결합제를 섭취하여야 하며, 예로서 식사와 함께 1개 내지 5개의 정제 형태를 일일 3회 섭취하여야 한다. 다량을 보다 용이하게 또는 보다 적은 정제들로 섭취하는 것이 가능하도록, 보다 작은 정제들의 경우 더욱 많은 수의 정제들을 섭취하거나 또는 보다 적은 정제들의 경우에 보다 큰 정제들을 섭취하는 것이 필요하며, 큰 정제들은 섭취가 더욱 어려울 수 있다. 그러나, 이러한 많은 수의 정제들은 신장 기능이상 환자들이 섭취하는 전체 경구 의약의 단지 일부이다. 233명의 투석 환자들에 대한 최근 연구에서, 환자들은 평균 11개의 상이한 의약들을 섭취하고 있으며, 중앙값으로서 일 당 19개의 정제들을 섭취하는 결과를 나타내었다 (Chiu, Y. W. 2009). 이들 중, 약 50%가 인산염 결합제들이었다.
추가적으로, 신장 기능이상 환자들 및 특히 투석 환자들은 일 당 소량의 물만을 마시는 것이 허용되며, 따라서 정제들을 쉽게 삼키기가 어렵다. 신장 기능이상 환자들은 소변을 통하여 신체로부터 과량의 체액(fluid)을 제거할 수 없거나 또는 제한된 정도로만 제거할 수 있다. 따라서, 대부분의 신장 기능이상 환자들은 신체 중 상시적인(permanent) 체액 과다를 앓고 있으며, 이는 이들의 안녕 및 사망률에 부정적인 영향을 갖는다. 과량의 체액은 고혈압을 일으킬 수 있으며, 이는 심혈관계, 특히 좌심실 기능을 손상시킬 수 있고, 이에 따라 심혈관 질환으로 인한 신장 기능이상 환자들의 증가된 사망률에 대해 간접적으로 기여할 수 있다. 나아가, 빈혈을 앓고, 에포겐(Epogen) 또는 이의 유사체 형태 및 철분 제제 형태의 조혈성 의약을 투여받는 신장 기능이상 환자들이 높은 비율(%)로 존재한다. 체액 과다는 조혈성 의약의 농도를 감소시키고, 이에 따라 이들 의약들의 적당한 투약을 더욱 어렵게 만든다. 따라서, 유체 섭취 제어는 신장 기능이상 환자들에서 극히 중요하다. 대부분의 경우들에서, 목적은 신장 기능이상 환자들에서 유체 섭취를 최소화하기 위한 것이다.
이는 투석 환자들의 타액의 양이 건강한 대조군의 약 절반이라는 사실에 의하여 악화된다 (Bayraktar, G., 2004). 의약 섭취에서의 순응(compliance)은 따라서 부정적인 느낌에 영향을 미쳤다. 처방된 상이한 의약품들의 수와 대조적으로, 처방된 인산염 결합제 정제들의 수는 환자 순응과 특히 관련된 것으로 보인다 (Arnas, M. D., 2010). 투석 환자들에게 선택한다면 가장 생략하고픈 의약에 대하여 묻는 경우, 인산염 결합제들이 첫번째로 언급될 것이다 (Arenas, M.　D. 2010). 환자 친화적인 개선된 투여형태 및 보다 양호한 맛의 인산염 결합제들은 환자들의 요구를 맞추는 것에 현저히 기여할 것이다 (Lindberg, M., 2008).
US 7,465,465호는 이들 문제들을 치료하기 위하여 삼키기 전에 씹어야만 하는 인산염 결합제로서 란타늄(lanthanum)을 갖는 씹을 수 있는 정제들을 개시하고 있다. 이는 타액이 감소된 투석 환자에게는 어려울 수 있다. 정제를 부수고, 식품 또는 스푼 중에서의 분산은 제조 중 손실 및/또는 식료품의 불완전한 섭취로 인한 활성 성분의 지나치게 적은 섭취의 위험과 관련된다.
EP　1　924　246호는, 분말을 물에 현탁한 후 섭취하기 위한, 현탁액 안정화제가 있는 분말 제제를 개시한다. 이는 투석 환자에 대한 수분 제한에 대항하는, 현탁액 중에 보다 다량의 물이 포함되는 단점과 관련된다. 이러한 분말은 섭취 전 적어도 40ml~60ml의 물 중에 현탁시키는 것이 통상적이다. 따라서, 섭취되는 물의 총 량은 인산염 결합제 투여만을 위하여 일 당 약 120mL~300mL가 추가된다. 인산염 결합제의 총 투여량을 보다 신뢰성있게 공급하기 위해서는, 현탁액 섭취 후 유리벽 상에 남아있는 가장자리에 부착되는 분말 입자들을 헹구어내기 위하여 물을 더 사용하고, 이 물도 마시는 것이 요구된다.
인산염 결합제와 함께 섭취되는 물을 줄이기 위하여, WO　2008/011126호는 다량의 폴리올, 감미제 및 맛-마스킹(taste-masking) 물질들을 갖는 초산칼슘의 농축 용액을 개시하고 있다. 이러한 제제들에서, 한편으로는 인산칼슘 고유의 나쁜 맛 일부는 전체적으로 인지가능하게 잔류하는 한편, 다수의 환자들은 모든 식사들에 상응하지 않는 감미제 및 풍미제들의 강하고 항상 일정한 맛을 거부하였다. 즉시 물에 녹는 초산칼슘 및 적게 용해하는 탄산마그네슘을 갖는 복합 생성물들의 경우, 점적기(dropper) 등에 의한 현탁된 형태로 마그네슘을 투약하는 것이 어렵기 때문에, 투약 부정확성이라는 추가적인 단점이 있다.
상기에서 설명된 보다 간단한 투약에 대한 모든 시도방법들은, 임의의 경우에서 해당 물질이 구강 중 넓은 면적 중에 의도되지 않게 분포되어, 원하지 않는 맛을 생성한다는 추가의 단점들을 갖는다. 이러한 맛은 물질의 일부가 구강의 부분들 중에 보다 긴 기간 동안 잔류하는 경우 더욱 강하게 된다.
따라서, 본 발명의 목적은 신장 기능이상 환자들이 임의의 추가량의 물 없이 필요한 다량의 인산염 결합제들을 용이하게 섭취하는 것을 가능하게 하는 인산염 결합제들의 제형(dosage form)을 이용가능하게 하는 것이다. 제 2의 측면에서, 상기 제형들은 인산염 결합제의 임의의 좋지않은 맛을 마스크하며, 입안에서 좋은 느낌을 부여하여야 한다. 또다른 측면에서, 본 발명의 목적은 구강 내에서 의도되지 않은 분포가 가능한 한 적고, 정확하게 작용하는 것을 가능하게 하는 조성물을 이용가능하게 하는 것이다.
이들 목적들은 특허청구범위의 청구항 제 1항에 따른 조성물 및 그의 적용, 그리고 추가의 독립항들의 내용을 통하여 달성된다.
본 발명의 추가적인 목적들은, 종속항들의 내용인 본 발명의 바람직한 구체예들에 의하여 달성된다.
적어도 하나의 인산염 결합 물질, 및 알칼리 탄산염 또는 알칼리 토류(earth) 탄산염 또는 알칼리 중탄산염 또는 알칼리 토류 중탄산염 및 고체 유기 가식성 산 또는 그의 산염을 포함하는 적어도 하나의 발포제를 포함하는, 부을 수 있는(pourable) 과립들 또는 씹을 수 있는 정제 형태의 약학 조성물이 신장 기능이상 환자들의 치료에 사용되며, 상기 과립들은 물이나 또다른 액체를 첨가하지 않고 경구투여 및 삼켜질 수 있는 것을 특징으로 한다. 이러한 방식으로, 의약을 추가의 액체 섭취 없이 먹을 수 있다. 그를 물로 세척해내리는 것이 절대적으로 배제되는 것은 아니지만, 요구되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 먼저 물 없이 입으로 섭취되는 것은 확실하다. 발포제는 맛을 마스킹하는 효과를 가지며, 입안에서 기분좋은 느낌을 부여한다. 이러한 방식으로, 본 발명의 약학 조성물은 타액 중에 부분적으로 용해되고, 혀에 의하여 거의 완전히 삼켜질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 이상적으로는 스틱포장품(stickpack)으로부터 혀에 직접적으로 투여된다. 맛이 좋지않은 유효 성분의 경우, 간단한 풍미제 및/또는 발포제가 그 맛을 마스킹하는데 충분치 않다면, 맛 마스킹을 위하여 과립 중에 추가로 코팅될 수 있다.
인산염 결합제들은 크로톤화(crotonated) 인산염 이온들을 포함하는 인산염 이온들과 상호작용하여, 그에 의하여 소화관으로부터 혈류 및 그에 따라 체내로 인산염 이온들이 흡수되는 것을 방지하여, 인산염들이 배설물로 제거되는 것을 보장하는 물질들이다.
사용될 수 있는 인산염 결합제들은, 특히 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 란타늄 및 비스무트(bismuth) 염들을 포함하고, 이들 물질들의 용해도는 이들 양이온들의 대응 인산염들의 용해도보다 더 크다. 추가적으로, 음이온 교환기 작용을 갖는 인산염-결합 유기 중합체들, 예컨대 세벨라머(sevelamer), AMG 223 (Amgen) 및 MCI-196 (Colestilan, Mitsubishi)이 본 발명에 적당한 물질들이다. 적당한 알루미늄 염들은 상기 요구사항들을 충족시키는 모든 약학적으로 관용성인(tolerable) 염들을 포함하며, 특히 산화물들, 특히 알제드레이트(algedrate) 및/또는 수산화물들이 바람직하다. 상기 요구사항들을 충족시키는 모든 약학적으로 허용가능한 염들로, 특히 그의 수화물들을 포함하는 탄산란타늄이 란타늄 염들로서 적당하다. 상기 요구사항들을 충족시키는 모든 약학적으로 허용가능한 염들로, 바람직하게는 염화물들, 황산염들, 수산화물들, 산화물들, 탄산염들이 있고, 특히 중마그네슘 탄산염(heavy magnesium carbonate)이 마그네슘 염들로서 적당하다. 바람직한 금속 염계 인산염 결합제들은 철 수산화물, 철 산화 수산화물 및 철 시트레이트들을 포함하며, 특히 탄수화물들 또는 휴민산(humic acid)에 의해 안정화되거나 또는 그들에 결합되거나 또는 마그네슘과 시트(sheet) 염들을 형성하는 철 제제들, 예로서 페르마게이트들(fermagates) 및 칼슘염들, 바람직하게는 탄산칼슘 및/또는 염화칼슘 및 특히 바람직하게는 초산칼슘을 포함한다. 초산칼슘은, 용해도는 높지만 맛이 극히 좋지않은 단점을 갖는 탄산칼슘에 비해 선호된다. 금속염들 중, 칼슘 염들은 특히 양호한 인산염 결합제들로, 적당한 가격을 갖는다. 그러나, 단점으로서, 칼슘 제제들은 많은 환자들에서 고칼슘혈증, 즉 상승된 혈중 칼슘 수준을 일으킬 수 있다는 것이 논의된다. 만성 고칼슘혈증은 혈관들의 석회화 위험, 그에 따른 심혈관 질환들의 위험과 연관된다. 그러한 인산염 결합제들 중 칼슘 일부를 그 자체가 인산염 결합제로서 작용하는 마그네슘으로 치환하여 고칼슘혈증의 발병 위험을 감소시킨다. 마그네슘염들, 특히 탄산마그네슘을 인산염 결합 초산칼슘에 첨가하므로써, 고칼슘혈증 및 그에 따른 석회화는 대개 방지될 수 있으며, 무-칼슘 인산염 결합제들로 처리된 환자들에 비하여 부정적인 효과가 검출되지 않는다는 것이 증명되어 왔다 (de Francisco, A. L. M. 등, Nephrol Dial Transplant 2010). 이러한 효과를 달성하기 위한 초산칼슘 대 탄산마그네슘의 바람직한 중량비는 1:1 내지 4:1로 추정되지만, 1.2:1 내지 3:1의 비가 특히 바람직하며, 1.5:1 내지 2:1의 비가 특히 가장 바람직하다. 마그네슘염들도 독립적인 인산염 결합 효과를 가져서, 마그네슘 염들 존재 하에서는, 요구되는 칼슘계 인산염 결합제의 양은 감소될 수 있다. 초산칼슘과 탄산마그네슘의 조합은 따라서 본 발명의 맥락에서 특히 바람직한 조성물을 구성한다. 이러한 조합의 또다른 특별한 장점은 탄산마그네슘이 바람직한 발포제 성분이기도 하다는 사실로부터 유래되며, 이는 탄산마그네슘이 조성물 내에서 동시에 2 개의 기능을 충족시킬 수 있기 때문이다. 환자에 의해 섭취되는 투여량 당 조성물의 중량 및 부피는 이러한 방식으로 더욱 감소된다. 일일 투여량은 이상적으로는, 금속 이온들의 중량에 기초하여 100mg 내지 3000mg 칼슘 및 0mg 내지 1500mg 마그네슘을 포함하고, 300mg 내지 1800mg 칼슘이 바람직하며, 180mg 내지 750mg 마그네슘, 450~1350mg 칼슘 및 180~540mg 마그네슘이 가장 바람직하다. 마그네슘 부재시, 칼슘에 대한 바람직한 양은 1.5 배까지 증가된다.
이온 교환 중합체들, 특히 세벨라머의 경우, 이상적인 일일 투여량은 500~12,000mg, 바람직하게는 2000~10,000mg 및 특히 바람직하게는 5000~8000mg이다.
란타늄계 인산염 결합제들의 경우, 란타늄에 기초한 이상적인 일일 투여량은 250~5000mg, 바람직하게는 750~4000mg, 특히 1500~3000mg이다.
일일 투여량은 각 식사와 함께 섭취되도록 3회 내지 15회의 개별 투여량으로 나누어지는 것이 일반적이다. 일 당 3회의 주식과 함께 1회 내지 4회의 개별 투여분들을 섭취하는 것이 통상적이다.
섭취되어야 하는 인산염 결합제들은 여전히 다량이기 때문에, 본 발명의 한 목적은 최종 조성물의 중량 및 부피를 최소화하는 것이다. 다른 부형제들의 혼합물은 최소로 제한되어야만 한다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 15% 내지 80%, 특히 바람직하게는 20% 내지 70%, 가장 특히 바람직하게는 25% 내지 60%의 인산염 결합 활성 성분을 포함한다.
상기 언급된 모든 인산염 결합제들은 다량으로 섭취되어야 하며, 본 발명의 목적은 이러한 양이 추가적인 액체 섭취 없이 섭취되는 것을 가능하게 하는 것이다. 활성 성분을 포함하는 이러한 크기 또는 캡슐의 정제들은 액체를 어느정도 동시에 섭취하지 않으면서 삼키기에는 실질적으로 불가능하다. 남은 선택은 단지 씹을 수 있는 정제 또는 과립들이다. 두 제형들의 경우, 두 제형들 모두 섭취시 입안에서 넓은 표면적을 갖고, 입안 전체에서 이들을 분포시키는 능력을 갖기 때문에, 그 제형의 양호한 맛과 입안에서 좋은 느낌을 부여하는 것이 극히 중요하다. 따라서 입안에서 좋지않은 맛 또는 느낌은 이들 제형들의 이용에 따라 특히 강하게 인지된다. 입안에서 붕괴되는 과립들 또는 씹을 수 있는 정제 형태의 상기 언급된 모든 인산염 결합제들은 입안에서 좋지않은 "분필느낌" 또는 "모래느낌"을 부여하며, 특히 건조한 느낌을 부여한다. 입안에서의 건조한 느낌은 타액 부족으로 고통받는 신장기능이상 환자들에게서 더욱 악화된다.
나아가, 활성 성분들 중 일부, 예로서 초산칼슘은 매우 좋지않은 고유의 맛을 갖는다.
따라서 본 발명에 따른 발포제가 조성물에 첨가된다. 발포제는 입안에서 타액에 의해 용해되며, 이에 따라 화학 산-염기 반응에서 이산화탄소를 방출한다. 그에 따라 방출된 이산화탄소는, 특히 풍미제와 협력하여 타액의 추가적인 형성을 자극하며, 입안에서 신선하고 기분좋게 인식된다. 증가된 타액분비로 인하여, 건조 느낌은 사라지고, 조성물은 타액과 혼합 후 더욱 쉽게 삼켜질 수 있다. 추가적으로, 이에 의해 방출된 이산화탄소는 그 자체로 맛-마스킹 효과를 갖는다.
발포제는 적어도 하나의 고체 유기 가식성 산 및/또는 그의 염 및 적어도 하나의 이산화탄소를 방출하는 염, 특히 탄산염, 바람직하게는 알칼리 염들 및 알칼리 토류 염들 및 이들의 금속 수소염들의 군으로부터 선택되는 탄산염을 포함한다. 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘 및/또는 탄산칼슘이 특히 적당하다. 발포성 기능에 추가하여 고칼슘혈증에 대한 활성 성분으로서도 작용하고, 인산염 결합 성질을 갖기 때문에, 탄산마그네슘이 특히 바람직하다. 발포제 내에서 공급되는 칼슘은 인산염-결합 효과를 갖고, 이에 따라 활성 성분의 양을 감소시키는 것이 가능하기 때문에, 탄산칼슘도 바람직하게 사용된다. 발포 반응은 탄산칼슘의 낮은 용해도라는 단점도 중화시킨다. 적당한 산들은 특히 시트르산, 타르타르산, 말산, 아디프산, 숙신산, 푸마르산, 아스코르브산, 말레산 및 아스코르브산을 포함하며, 또한 다가염기성 산들의 경우 이들 산들의 부분염들, 예로서 모노나트륨 타르트레이트를 포함한다. 추가적으로 타액분비 자극 및/또는 좋은 고유의 맛을 갖는 이러한 산들은 약간의 발포 제제의 삼킴을 용이하게 하고, 조성물의 맛을 개선시키는데도 특히 바람직하다. 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 나트륨 및 칼륨 타르트레이트, 나트륨 수소 시트레이트 및 나트륨 아스코르베이트가 이러한 목적에 특히 적당하다.
본 발명에 따른 발포 제형들은 본 기술수준에서 알려진 통상의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예로서, 산 및 탄산염들은, 바람직하게는 습식 과립화에 의해 별도로 과립화되고, 이동안 활성 성분들은 과립들 중 하나에 첨가된다. 혼합 후, 나트륨 벤조에이트 또는 폴리에틸렌 글리콜들과 같은 가용성 윤활제들이 조심스럽게 건조된 과립화물들에 첨가되고 압착된다. 또다른 방법에 따라, 모든 산들, 탄산염들 및 활성 성분들은, 시트르산이 결정화 중 그의 물을 방출할때까지 반응기 내에서 함께 혼합 및 가열되며, 예로서 과립들이 형성된다. 균일한 조성물을 수득하기 위하여 반복된 교반이 요구되며, 이는 그 후 신속하게 스크리닝되고, 조심스럽게 건조된다. 탄산염들과 산의 반응으로 인한 과립들의 점진적인 붕괴를 피하기위해서는 양호한 건조가 절대적으로 필요하다. 신속한 건조를 달성하기 위하여, 예로서 진공 건조 캐비넷들(cabinets) 또는 진공-보조 건조를 갖는 소위 원-팟(one-pot) 과립화기들이 사용된다. 생산의 또다른 변형에서, 산과 염기성 성분들의 초기 반응 및 이후의 건조는 진공에서 일어난다. 본 발명에 따른 결과의 발포성 과립들은 조성물의 추가 성분들과 함께 압착하여, 씹을 수 있는 정제들을 형성하거나 또는 스틱포장품들로 포장된다. 발포 제형의 조제는 본 발명에서 중요한 역할을 한다. 한편, 입 안에서 기분좋은 신선한 느낌을 생성하며, 맛을 마스킹하는 이산화탄소의 인지가능한 방출을 허용하기에 충분한 발포제가 존재하여야 한다. 반면, 조성물은, 대부분의 환자들이 좋은 것으로 인지하지 않기 때문에, 입안에서 지나친 거품을 형성하지 않아야만 한다. 조성물 중 발포제의 비율은, 따라서 이상적으로는 총 중량 중 3~60%, 바람직하게는 5~45%이고, 특히 바람직하게는 10~30%이다.
인산염 결합 활성 성분들을 과립들 내로 통합시키는 것을 가능하게 하는 당업자에게 친숙한 다양한 방법들이 존재한다. 활성 성분은 선택적으로는 부형제의 첨가와 함께, 바람직하게는 그 자체로 최종 과립화 조성물을 제공하거나 또는 과립화 조성물의 성분인 과립들의 형태로 존재한다. 과립들 내로 통합시, 예비과립화된 활성 성분들 및 분말화된 활성 성분들 모두가 사용될 수 있고, 이들은 이후의 단계들에서 과립화된다. 상기 제형들은 과립 구조 내로 결합되고, 분말의 형태로 과립 입자들에 첨가되는 부형제들을 포함할 수 있다. 사용된 부형제들은 구체적으로 충전제들, 감미제들, 산성화제들, 풍미제들, 코팅제들, 흐름 조절제들 및 분리(parting) 화합물들을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 과립화 방법들은 구체적으로 습식 과립화, 건식 과립화 및 용융 과립화를 포함하며, 다른 방법들이 배제되는 것은 아니다. 습식 과립화 중, 수성 방법들이 환경적인 이유 및 직업상 안전성의 이유로 바람직하지만, 유기 용매들을 사용하는 방법들도 가능하다. 습식 과립화 및 용융 과립화를 위하여, 유동층 방법들 및 고속 혼합기 방법들이 바람직하지만 (예로서, Bohle사로부터의 Diosna 혼합기 또는 Granumat), 다른 선택적인 방법들도 가능하다. 섭취되는 투여량 부피를 감소시키기 위하여 가능한 가장 밀집된(densest) 과립들을 산출하는 과립화 방법들이 바람직하다. 추가적으로, 타액에 의해 균일하게 습윤화되는 것을 가능하게 하고, 매끄러움으로 인해 입안에서 좋은 느낌을 부여하는, 적은 공극도를 갖는 매끄러운 표면의 과립들도 바람직하다. 바람직한 과립화 방법들은 결합제들을 갖는 활성 성분들의 습식 과립화, 이후 유동층에서의 건조 및 용융 과립화를 포함한다.
바람직한 구체예들에서, 추가적인 유리한 부형제들이 과립화에서의 활성 성분들에 첨가된다. 다양한 부형제들 - 예컨대 충전제들, 분리 화합물들, 결합제들, 붕괴제들, 흐름 조절제들, 감미제들 및/또는 풍미제들 -이 과립화에서 기술적 및 약학적 이유로 사용되며, 이는 당업자들에게는 매우 친숙한 것들이다. 그러나, 본 발명의 범주 내에서, 부형제들은 이상적으로는 입안에서의 느낌 및 과립들의 맛을 증진시키도록 기여한다.
충전제들은 모든 약학적으로 통상적인 정제 및 과립성 충전제들일 수 있으며, 특히 셀룰로오스, 전분 및/또는 락토오스와 같은 불활성 화합물들일 수 있다. 제형의 맛을 개선시키고, 이에 따라 동시에 감미제로서 작용하는 수크로오스, 글루코오스 또는 프락토오스와 같은 당류는 본 발명의 범주 내에서 바람직하다. 당 알코올류는 활성 성분들의 불쾌한 맛을 기분좋은 고유의 달콤한 맛으로 마스크하는 한편 타액으로 습윤화하기 용이하기 때문에, 특히 바람직하다. 이는 증가된 타액분비라는 바람직한 효과를 이끌고, 입안에서 기분좋은 청량감에 기여한다. 본 발명의 범주 내에서, 당 알코올류는 바람직하게는 만니톨, 이노시톨, 에리트리톨, 락티톨, 자일리톨, 말티톨, 말비톨, 소르비톨, 이눌린 및 이소말트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 언급된 당 알코올류는 용융 과립화에서 바람직한 결합제들로서 사용될 수도 있다. 본 발명의 범주 내에서, 과립화에 있어 맛-마스킹 성질을 동시에 갖는 다른 바람직한 결합제들은 다음을 포함한다: 사이클로덱스트린, 알긴산, 유드라지트(Eudragit) E-100, 폴라크릴린(polacrilin), 미정질 셀룰로오스, 밀납, 글리세롤 에스테르들, 트리글리세라이드들, 장쇄 지방산들의 폴리글리세롤 에스테르들, PEG, 지방 알코올 PEG 에스테르들, 지방 알코올 PEG 에테르들, PVP 및 유도체들, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트들, 폴리메타크릴레이트들 및 이들의 임의의 조합들. 저온에서 과립화를 가능하게 하는 저온-용융(low-melting) 결합제들 및 동시에 친수성이거나 또는 수성겔들을 형성하는 결합제들이 특히 바람직한데, 이는 이들이 입안에서 더욱 양호한 느낌을 부여하기 때문이다.
감미제들, 예로서 아스파탐, 사카린, 시클라메이트, 아세술팜, 네오헤스페리딘, 트레할로오스, 알리탐(alitame), 디하이드로칼콘, 타우마틴(thaumatin) 및 수크랄로오스도 추가적인 감미제들로 사용될 수 있는데, 이는 이들 감미제들도 감미 효과를 가지는데 추가하여 타액분비를 자극할 수 있기 때문이다.
단순한 감미화에 추가하여, 풍미제들 및 맛-개선 물질들이 맛을 마스킹하고, 좋은 맛을 생성하고, 타액분비를 증가시키는데 사용된다. 과일향 및 특히 바람직하게는 감귤류 향은 입안에서 특히 신선한 맛과 청량감을 주기 때문에 본 발명에서 바람직하다. 동일한 이유로, 민트 풍미제들도 바람직하다.
사용될 수 있는 흐름 조절제들은, 특히 고도로 분산된 이산화규소, 침강 이산화규소 및 탈크와 같은, 과립들의 용이하고 균일한 흐름을 가능하게 하는 물질들을 포함한다.
지방산들 및 이들의 염들, 예로서 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 베헨산 및 칼슘 베헤네이트, 지방 알코올, 예로서, 스테아릴 알코올, 지방들, 예로서 경화된 트리글리세라이드들 및 경화 피마자유, 나트륨 푸마릴 스테아레이트, 분자량 >1500 달튼(Dalton)의 폴리에틸렌 글리콜 및 탈크가 적당한 분리 화합물들이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 활성 성분 과립들은 맛을 마스크하기 위한 성분으로 코팅된다. 당업자들은 많은 코팅들 및 맛-마스킹 코팅을 위한 코팅 방법들에 친숙할 것이다. 예로서, 다음 물질들이 본 발명의 맥락에서 맛-마스킹 코팅들을 위해 적당하다:
PVP와 함께 셀룰로오스 아세테이트 또는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 카르복시메틸 셀룰로오스를 갖는 Eudragit RD 100, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, Eudragit 100 및 PVP, 폴리비닐 아세테이트 및 약학적으로 허용가능한 친수성 중합체들, Eudragit E100 및 약학적으로 허용가능한 산들, 폴리아크릴레이트들, 폴리메타크릴레이트들, 폴리메타크릴 에스테르들, 장용성 중합체들과 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 친수성 겔-형성 중합체들의 조합들.
바람직한 코팅 방법은 유동층에서의 분무 코팅이다. 원칙적으로, 최상부(top) 분무 방법들 및 바닥 분무(bottom spray) 방법들 모두 본 발명에서 통상적이다. 바닥 분무 방법이 코팅 입자들 및 그의 과립들에 바람직하다. 본 발명의 분야에서의 전형적인 대표적인 장치들은 다음 회사들로부터 이용가능한 것들을 포함한다: Glatt, Aeromatic, Diosna 및 Bohle. 소위 버스터 인서트(Wurster insert)라고 하는 것이 바닥 분무방법에 바람직하다. 또다른 바람직한 유형의 바닥 분무 유동화 코팅 장치는 볼(ball) 코팅기 및/또는 Mycrolab, Unilab, Pilotlab 류로부터의 것들 및/또는 Oyster Hutlin 사로부터의 HDGC이다. 당업자들이 아는 바와 같이, 이들 모든 시스템들에서 코팅은 물 및/또는 다른 유기용매 중에 중합체가 현탁된 용액을 노즐을 통하여 입자들 및/또는 과립들 또는 펠렛들의 유동층에 분무하여 도포하므로써 수행되며, 여기에서 상기 유동층은 일반적으로 가열된 공기 도입 및 그 후의 건조에 의하여 생성된다.
코팅이 물 또는 유기용매 중에 용해되고, 그 후 유동층에서 건조되는 전통적인 방법들에 추가하여, 용융 코팅 방법이 고려되며, 특히 바람직하다. 용융 코팅방법에서, 저온-용융 결합제들이 사용되며, 추가 물질들이 이들의 용융물 중에 용해 및 현탁된다. 상기 용융물은 유동층 중에 분무되고, 그 코팅은 냉각에 따라 경화된다. 그들 자산이 맛-마스킹 효과를 가져 입안에서 기분좋은 느낌을 일으키는 이상적인 결합제들이 사용되며, 예로서 지방, 왁스들, 글리세롤 에스테르들, 트리글리세라이드들, 장쇄 지방산들의 폴리글리세롤 에스테르들, PEG, 지방 알코올 PEG 에스테르들, 지방 알코올 PEG 에테르들, 및 PVP 및 유도체들의 군으로부터 선택되는 친지질성 물질들, 폴리아크릴산들 및 폴리아크릴레이트들, 폴리메타크릴레이트들 및 이들의 조합들이 사용된다. 저온에서의 과립화를 가능하게하는 저온-용융 결합제들 및 동시에 친수성이거나 또는 수성겔들을 형성하는 경향이 있는 결합제들이 특히 바람직하며, 이는 이들이 입안에서 보다 양호한 느낌을 부여하기 때문이다.
습윤화가 용이하고, 이에 따라 추가적으로 입안에서의 느낌을 개선시키는 매끄러운 표면을 생성하는 표면 개질제가 코팅에 바람직하게 첨가된다. 표면 개질제들의 예들은 소르비탄 지방산 에스테르들, 폴리옥시에틸알킬 에스테르들, 폴리옥시에틸알킬 에테르들, 폴리옥시에틸 소르비탄 지방산 에스테르들, 폴리옥시에틸 스테아레이트들 및 그들의 공중합체들을 포함한다.
맛-마스킹 코팅이 본 발명의 범주 내에서 사용되는 경우, 발포제는 본질적으로 활성 성분 과립들 중에 존재하지 않아야만 하는데, 이는 한편으로는 맛-마스킹 코팅이 타액에 의한 발포제의 습윤화를 방지할 수 있고, 이에 따라 이산화탄소의 방출을 지연시킬 수 있기 때문이며, 다른 한편으로는 형성될 수 있는 임의의 이산화탄소가 적어도 부분적으로 맛-마스킹 코팅을 깨뜨려 개방시킬 수 있기 때문이다. 그러한 경우에서, 발포제는 추가적인 과립들의 형태 또는 분말로서 조성물에 첨가될 수 있다. 또다른 구체예에서, 발포제는 코팅의 외부층 중에 존재할 수 있다. 이는 맛-마스킹 코팅과 동일한 층이거나 또는 추가층일 수 있다.
상기 발포제의 경우와 마찬가지로, 코팅된 활성 성분의 코어 중에서 그들의 맛 개선 성질들을 나타낼 수 없는 감미제들 및 풍미제들에도 상기의 내용이 동일하게 적용된다. 감미제들 및 풍미제들은 추가적인 과립들의 형태로 또는 분말로서 바람직하게 첨가되며, 여기에서 이들은 발포제 함유 과립들일 수 있거나 또는 이들은 특히 바람직하게는 외측 코팅의 일부일 수 있다.
본 발명의 조성물은 자유-유동성 과립들 또는 씹을 수 있는 정제의 형태로 공급될 수 있다. 씹을 수 있는 정제는 투여 용이성 및 정제로서 정확한 투약 가능성의 장점들을 제공한다. 하지만 본 발명의 범주 내에서 부을 수 있는 과립 형태가 바람직하다. 이에 대한 하나의 이유는 씹을 수 있는 정제는 씹어져야만 한다는 것이고, 그 경우, 맛-마스킹 코팅들이 파괴될 수 있고, 또한 입안에서 많은 부피의 분포를 생성하고, 물질이 치아에 부착되는 결과를 일으킬 수 있어서, 신속하고 완전한 삼킴을 어렵게 한다. 과립들은 혀에 직접 적용되어 거기에서 용해되어, 입안에서 혀와 잇몸들 사이에서 입자들의 비교적 적은 분포를 일으키고, 과립들은 완전히 삼켜질 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 평균 입자크기 100~3500㎛, 바람직하게는 250~2500㎛ 및 특히 바람직하게는 400~2000㎛의 입자들이 특히 본 발명의 적용에 유리한 것으로서 인지되는 것으로 밝혀졌다. (평균 입자크기는 DIN 53477에 따른 진탕 스크리닝에 의해 결정될 수 있다.) 이 크기의 입자들은 종종 입안에서 결합되어, 특히 삼키기 용이한 풀반죽성(pasty) 점조물을 형성한다. 보다 큰 입자들은 이러한 유리한 풀반죽성 점조물이 형성되는 것을 방지하는 한편, 보다 작은 입자들은 입안에서 분말성인 것으로 인식된다. 보다 작은 입자들은 그의 더욱 큰 총 표면적으로 인하여 더 많은 타액을 흡착하여, 더욱 많은 타액이 초기 용해에 요구되며, 이는 입안에서 원하지 않는 건조 효과를 촉진한다.
40~10,000mg의 일일 총 투여량의 인산염 결합제는 단일 투여량 또는 다중 투여량으로서 포장될 수 있다. 일일 투여량은 식사 중에, 일반적으로 3회로 분할되어야 하며, 식사와 함께 섭취된다. 정확한 투여량의 투여는 바람직하게는 치료 중의 해당 환자의 인산염 수준에 따라 조절된다. 따라서 개별 포장들 중에 식사 당 가장 일반적인 투여량을 포장하는 것이 권장된다. 인산염 결합제들에 대한 요구가 낮은 환자들은 그 후 식사 당 한 개 포장물 중 총 내용물들보다 적게 섭취하거나 또는 하나의 포장물의 내용물을 수 회의 식사들로 분할할 수 있을 것이다. 인산염 결합제들에 대한 요구가 높은 환자들은 하나의 포장물의 내용물들 이상으로 섭취할 수 있을 것이다.
칼슘계 인산염 결합제의 경우, 금속 이온들의 중량에 기초하여, 바람직하게는 70mg~700mg의 칼슘 및 0~300mg의 마그네슘, 바람직하게는 100mg~450mg의 칼슘 및 50~240mg의 마그네슘, 그리고 가장 특히 바람직하게는 150mg~300mg의 칼슘 및 80mg~160mg의 마그네슘이 개별적으로 포장된다.
이온 교환계 인산염 결합제의 경우, 바람직하게는 150mg~3000mg, 바람직하게는 300mg~2500mg 및 가장 특히 바람직하게는 600mg~1700mg의 활성 성분이 개별적으로 포장된다.
란타늄계 인산염 결합제의 경우, 금속 이온들의 중량에 기초하여, 바람직하게는 40mg~1000mg, 바람직하게는 50mg~750mg 및 가장 특히 바람직하게는 80mg~500mg의 란타늄이 개별적으로 포장된다.
과립형태의 본 발명에 따른 제제들에 대한 적당한 포장들은, 특히 투여되는 인산염 결합제의 투여량을 포함하는 포장들을 포함하며, 이로부터 제제를 입에, 바람직하게는 혀에 직접 적용할 수 있다. 백(bag) 포장, 특히 바람직하게는 제제가 튜브형 포장 내에 봉해지는, 소위 스틱포장품이 바람직하다.
튜브형 포장은 바람직하게는, 둥근 가이드 슬리브(guide sleeve) 주변에 물질, 바람직하게는 필름을 배치하고, 접촉되는 물질의 가장자리들을 연결하므로써 생성된다. 결과의 튜브는 그의 하부 말단에서 밀봉되고, 그 후 바람직하게 가이드 슬리브를 통해 투약되어질 제제로 충전되며, 그 후 그의 상부 말단이 밀봉된다. 필름 튜브의 경우, 포장의 상부 부분의 접착(welding)은 바람직하게는 그 다음의 포장의 하부 부분의 접착 및 두 포장들의 분리와 함께 일어난다. 백의 짧은 가장자리 상에서 절단 또는 찢어진 후, 그 스틱포장품은 바람직하게는 직경 1cm 미만의 작은 개구를 가지게 되며, 이를 통해 제제는 그 백에서 입안으로, 바람직하게는 중력에 따라 투여될 수 있다. 과립들은 포장에서 나와 입안으로 부어 넣어지고, 백 내에 보다 많은 충전량이 있는 경우 과립들은 나누어서 공급될 수 있다. 보다 적은 충전량은 벌크(bulk) 투약량으로서 한번에 투여될 수 있다.
스틱포장품의 충전량은 한편으로는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 양에 기초하며, 다른 한편으로는 환자가 입으로 섭취시 여전히 기분좋게 인지되는 양이다. 이에 따라 이러한 스틱포장품은 바람직하게는 0.5~8g의 총 조성물을 포함하며; 특히 바람직하게는 스틱포장품은 0.75~5g, 가장 특히 바람직하게는 1~3.5g의 총 조성물을 포함한다.
실시예
실시예 1
투여량 당 110mg의 칼슘 및 60mg의 마그네슘을 포함하는 과립 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00001
* 무수 초산칼슘, 수화된 초산칼슘의 경우, 물 함량에 근거하여 초기 중량이 조절되어야 하며, 추가의 초산칼슘이 첨가되어야 한다. 이 단계는 초산칼슘을 이용하는 모든 예들에서 고려되어야만 한다.
초산칼슘, 중마그네슘 탄산염, 인산수소나트륨 및 75%의 만니톨을 롤러 압축 및 이후의 1.5mm 스크린에 대해 스크리닝하므로써 과립들로 전환시켰다.
모노나트륨 수소 시트레이트, 시트르산 및 남은 25%의 만니톨도 롤러 압축 및 그 후의 1.5mm 스크린을 통과시켜 스크리닝하므로써 과립들로 전환시켰다.
과립들, 아스파탐, 오렌지 풍미제 및 고분산 이산화규소를 용기 혼합기 중에서 혼합한 후, 각각 1200mg의 충전 중량으로 스틱포장 내로 포장하였다.
실시예 2
투여량 당 110mg의 칼슘 및 60mg의 마그네슘을 포함하는 과립 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
발포 과립들:
Figure pct00002
기타 성분들:
Figure pct00003
발포 과립을 위해, 시트르산, 모노나트륨 시트레이트, 중탄산나트륨, 나트륨 시클라메이트, 수크로오스 팔미테이트 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 1-리터 용기를 갖는 Diosna 혼합기 내에서 혼합하고, 교반하면서 노즐을 통하여 5g 에탄올로 서서히 분무하였다. 이후의 과립화를 10분 동안 계속하였다. 그 후 조성물을 금속 시트 상에 펴바르고, 30℃ 및 최종 압력 <50 mbar(밀리바)의 진공 건조 캐비넷 안에서 60분 동안 건조시켰다.
결과의 발포 과립들을 1mm 스크린을 통하여 압착하고, 5-리터 입방형 혼합기 중에서 다른 성분들과 혼합하였다.
혼합물을 1400mg의 분량으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착하였다.
실시예 3
투여량 당 167mg의 칼슘을 갖는 과립 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00004
모든 성분들은 5-리터 입방형 혼합기 중에서 혼합되었다. 이 혼합물은 각각 1200mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 4
투여량 당 167mg의 칼슘을 갖는 과립 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
맛-마스킹 코팅을 갖는 초산칼슘:
Figure pct00005
기타 성분들:
Figure pct00006
초산칼슘을 유입 공기 온도 35℃에서 유동층 장치(Huttlin으로부터의 Unilab 05)로 옮기고, 80℃로 가열된 글리세롤 팔미토스테아레이트의 용융물을 이용하여 6g/분의 분무 속도로 코팅하고, 60℃로 가열된 분무 공기를 이용하여 1bar(바)의 대기압에서 1mm의 분무 노즐을 통하여 분사(atomized)하였다. 그 후 코팅된 과립화물들을 볼 코팅기에서 25℃에서 10분 동안 냉각시켰다.
코팅된 초산칼슘을 2mm 스크린을 통과시키고, 10-리터 입방형 혼합기 중에서 다른 성분들과 혼합하고, 그 후 각각 1300mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 5
투여량 당 220mg의 칼슘 및 120mg의 마그네슘을 포함하는 과립 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00007
모든 성분들은 10-리터 입방형 혼합기 중에서 혼합되고, 각각 2660mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 6
투여량 당 220mg의 칼슘 및 120mg의 마그네슘을 포함하는 과립 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
모든 성분들은 10-리터 입방형 혼합기 중에서 혼합되었고, 각각 2660mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 7
실시예 4로부터의 완성된 혼합물은, 상이한 칼슘 투여량들을 제조하기 위하여 하기 분량으로, 대응하는 충전 부피로(해당 스틱포장들의 너비 및 특히 길이를 통해 조정가능) 스틱포장들 내에 충전될 수 있다:
Figure pct00009
실시예 8
투여량 당 220mg의 칼슘 및 110mg의 마그네슘을 갖는 과립 제제들이 하기 방법에 의하여 제조될 수 있다:
Figure pct00010
모든 성분들은 10-리터 입방형 혼합기 중에서 혼합되고, 각각 2600mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 9
실시예 8로부터 완성된 혼합물은, 상이한 칼슘 및 마그네슘 투여량들을 제조하기 위하여 각각 2:1의 비율(Ca:Mg)의 분량으로, 대응 충전 부피로(해당 스틱포장들의 너비 및 특히 길이를 통해 조정가능) 스틱포장 내에 충전될 수 있다:
Figure pct00011
실시예 10
실시예 4로부터 완성된 혼합물은, 상이한 칼슘 대 마그네슘의 투여 비율로 상이한 칼슘 투여량들을 제조하는데 사용될 수 있다. 이는 대응 충전 부피의 스틱포장 내로 하기 충전량을 산출하였다 (해당 스틱포장들의 너비 및 특히 길이를 통조정가능):
Figure pct00012

실시예 11
투여량 당 167mg의 칼슘을 갖는 과립 제제가 다음의 방법에 의해 제조될 수도 있다:
맛-마스킹 코팅을 갖는 초산칼슘:
Figure pct00013
기타 성분들:
Figure pct00014
먼저, 25% 과량의 필름 코팅 현탁액을 상기 열거된 것과 같은 코팅 물질 성분들에 첨가하였다. 과량은 생산 동안의 분무 손실을 커버하여, 20% 메타크릴레이트 중합체 코팅의 계획된 양이 적용될 수 있도록 한다. 이를 위하여, 먼저 50g의 나트륨 도데실 술페이트를 실온에서 3.5L의 순수에 용해시켰다(약 20℃). 5분 후, 75g의 스테아르산을 UltraTurrax를 더 이용하여 교반하면서, 용액 중에 분산시켰다. 추가 5분 후, 더 교반하면서 500g의 Eudragit EPO를 상기 분산액 중에 분포시키고, UltraTurrax를 이용하여 30분 동안 더 강하게 분산시켰다. 동시에, UltraTurrax로 교반하면서 200g의 탈크를 실온에서 1.5L의 순수 중에 분산시키고, 그 후 교반을 20분 동안 더욱 강하게 계속하였다. 상기 2개의 분산액들을 함께 혼합하고, 그 후 바닥 분무 방법으로 Wurster 인서트(Glatt GCPG2 LabSystem)가 있는 유동층 장치를 이용하여 과립화된 초산칼슘에 적용하였다. 분산액들을 2개의 부분 배치들에 적용하였으며, 이들 각각은 물질들의 반을 이용하였다. 유입 공기 온도는 약 50℃로 설정하여, 약 30℃의 생성물 온도가 필름 코팅 동안 수립되도록 하였다. 현탁액을 약 1.5바의 공기압으로 분 당 10g의 공급 속도로 1.2mm 노즐을 통해 초산칼슘에 적용하였다. 과립들의 중량이 약 33%까지 증가하였을 때, 이 과정을 종료하였다. 2개의 일부 배치들로부터 코팅된 과립들을 2mm 스크린을 통과시키고, 10리터 입방형 혼합기 내에서 다른 성분들과 혼합하고, 그 후 각각 1500mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 12
투여량 당 110mg 칼슘 및 60mg 마그네슘을 갖는 과립 제제가 하기 방법에 의하여 제조될 수 있다:
Figure pct00015
모든 성분들은 10-리터 입방형 혼합기 중에서 혼합하고, 각각 1450mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 13
투여량 당 220mg의 칼슘 및 120mg의 마그네슘을 갖는 과립 제제는, 실시예 12로부터의 완성된 혼합물을 각각 2900mg의 분량으로 알루미늄 스틱포장내에 충전시키므로써 알루미늄 스틱포장 중에 포장될 수 있다.
실시예 14
투여량 당 125mg의 란타늄 (= 238.5mg의 란타늄 히드록시탄산염)을 포함하는 제제는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00016
모든 성분들은 5-리터 입방형 혼합기 중에서 혼합되었다. 이 혼합물은 각각 425mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 15
투여량 당 250mg, 500mg, 750mg 및 1000mg의 란타늄을 포함하는 제제들은 실시예 14로부터의 혼합물을 하기 표에 따라 알루미늄 스틱포장 내로 충전시켜 수득될 수 있다:
Figure pct00017
실시예 16
투여량 당 800mg의 세벨라머 염산염을 갖는 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00018
모든 성분들은 5-리터 입방형 혼합기 중에서 혼합되었다. 이 혼합물은 각각 1400mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.
실시예 17
하기 표에 따라, 실시예 16으로부터의 혼합물을 알루미늄 스틱포장 내에 충전시키므로써, 투여량 당 1600mg 및 2400mg의 세벨라머를 갖는 제제들이 알루미늄 스틱포장 중에 포장될 수 있다:
Figure pct00019
실시예 18
투여량 당 800mg의 세벨라머 염산염을 갖는 제제가 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00020
포비돈(Povidone) K30을 90% 에탄올 및 10% 정제수의 혼합물 150mL 중에 용해시켰다. 세벨라머 염산염을 유동층 과립화기(Glatt GCPG2 LabSystem) 중에서 포비돈 용액을 이용하여 최상부 분무 방법으로 과립화하였다. 과립들을 1mm 스크린을 통과시키고, 5-리터 입방형 혼합기 중에서 다른 성분들과 혼합시켰다. 이 혼합물은 각각 1450mg의 양으로 알루미늄 스틱포장 내로 넣어 접착되었다.

Claims (19)

  1. 적어도 하나의 인산염 결합 물질, 및 탄산염과 고체 유기 가식성 산 또는 그의 산성염을 함유하는 적어도 하나의 발포제를 포함하는 부을수 있는 과립 또는 씹을 수 있는 정제 형태의, 물 첨가 없이 경구투여되는 신장 기능이상 환자 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 탄산염은 알칼리 탄산염 또는 알칼리 토류 탄산염 또는 알칼리 중탄산염 또는 알칼리 토류 중탄산염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 인산염 결합 물질은 칼슘염, 마그네슘염, 이온교환 중합체, 란타늄 화합물 또는 철 화합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산염 결합 물질은 초산칼슘인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산염 결합 물질은 과립화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산염 결합 물질은 맛-마스킹 코팅되어 제공되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 코팅은 유동층 중에서의 분무 코팅 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 코팅은 용융 코팅인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 코팅은 현탁액 및/또는 용액의 분무 코팅인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 탄산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포제는 인산염 결합 물질의 코팅 중에 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 당 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산염 결합 물질은 상기 조성물의 15~80중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포제는 상기 조성물의 3~60중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 경구 투여 후 구강은 물로 재헹굼되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.5~5g의 투여량으로 일일 3회 또는 4회, 바람직하게는 식사와 함께 섭취되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립들의 평균 입자크기는 100~3500㎛인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 1항에 따른 조성물을 0.5~4g 함유하는 스틱포장품.
  19. 적어도 하나의 발포제, 및 초산칼슘과 탄산마그네슘을 1:1 내지 4:1의 중량비로 포함하는 비정제화된 과립 형태의 약학 조성물.


















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