JP2013539768A - 簡単な投与のためのリン酸塩結合剤製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リン酸塩結合剤を含む医薬組成物で、水なしで経口投与可能な医薬組成物に関する。本願明細書記載の医薬組成物は、発泡剤を含有する顆粒剤又はチュアブル錠剤であることが好ましい。
腎不全患者や透析患者は、治療を要する高リン酸塩血症になることが特に多い。高リン酸塩血症とは、血中リン濃度が病態生理学的に上昇することである。高リン酸塩血症は、大量のリン摂取、組織破壊による大量のリン排出をともない、進行腎不全及び/又は腎臓によるリン吸収が増加する症状においてリン酸塩の排出が抑制される。血清リン濃度が上昇すると、血管や他の組織にリン酸カルシウムが蓄積することがある。慢性高リン酸塩血症は組織や血管内の石灰沈着をもたらし、その結果、循環機能障害、心筋梗塞及び/又は脳卒中に至る可能性がある。そのため、腎不全患者は、通常リン酸塩結合剤を摂取して血清リン濃度を調整しなければならない。リン酸塩結合剤は食事とともに摂取され、食物に含まれる腸内で若干溶ける塩又は腸内で吸収されない錯体の形態のリン酸塩と結合し、これらを糞便とともに排出する。このようにするためには、患者は大量のリン酸塩結合剤を摂取しなければならず、通常、沢山の錠剤、例えば1〜5錠を1日3回食事とともに摂取しなければならない。大量の錠剤をより簡単に摂取するか、摂取する錠剤数を少なくするためには、錠剤を小さくして更に沢山の錠剤を摂取するか、錠剤数を少なくして摂取がより困難な大きな錠剤を投与するかのいずれかが必要である。しかしながら、この多数の錠剤も、腎不全患者が摂取する経口薬剤すべての中のごく一部にすぎない。233人の透析患者に対して行った最近の研究では、患者は平均して11種類のことなる薬剤を摂取しており、1日平均19錠を摂取していた(Chiu, Y. W. 2009)。これらの薬剤のうちの約50%がリン酸塩結合剤であった。
透析患者の唾液が健康な対照群のおよそ半分であるという事実により難しくなる(Bayraktar, G., 2004)。そのため、薬を摂取する際のコンプライアンスにネガティブな意味で左右される。種類の異なる処方薬剤の数とは別に、処方されたリン酸塩結合剤の錠剤数を、特にペイシャント・コンプライアンスと関連させて理解しなければならない(Arnas, M. D., 2010)。最も省きたいのはどの薬かを透析患者が問われた場合、選択の余地があるのであれば、第一にリン酸塩結合剤が挙げられるであろう(Arenas, M. D. 2010)。リン酸塩結合剤の剤形が患者にやさしく、風味よく改良されれば、患者の要望を満たすことに大きく寄与することになろう(Lindberg, M., 2008)。
EP1924246には、懸濁安定化剤を含む粉末調剤が開示されおり、粉末を水に懸濁させて粉末を摂取する。これは、透析患者は水を制限されているにも拘わらず、懸濁液の多量の水が問題である。通常、このような粉末は投与前に少なくとも40〜60mLの水に懸濁させる。そのため、リン酸塩結合剤の投与だけでも体内に摂取される水の全量は一日あたりおよそ120〜300mLになる。リン酸塩結合剤の全服用量をより確実に提供するためには、懸濁剤を飲んだ後、ガラス側面に残った端に固着した粉粒を更に水を使って洗い流し、その水も飲むことが必要である。
より簡単に投与するための上記すべてのアプローチは、いずれの場合も、製剤が口腔内の広い範囲に無意識のうちに分散し、好ましくない味を呈してしまうことは更なる問題である。製剤の一部が口腔内のどこかに長時間残留すると、上記の好ましくない味はさらに強くなる。
上記の目的は、請求項1の組成物及びその適用、並びに更なる独立請求項のサブジェクトマターにより達成される。
更なる目的は、従属請求項のサブジェクトマターである本発明の好適な実施形態により達成される。
該医薬組成物は、理想的にはスティックパックから直接舌に投与する。有効成分の味が悪い場合、簡易な風味剤及び/又は発泡剤では味を隠すのに不十分であれば、顆粒剤中の有効成分を被覆しておけばよい。
使用可能なリン酸塩結合剤としては、とりわけ、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、ランタン及びビスマス塩が挙げられるが、これらの溶解積は、前記カチオンを含む対応のリン酸塩の溶解積よりも大きい。更に、アニオン交換機能を有するリン結合性有機ポリマー、例えば、セベラマー、AMG223(アムジェン)及びMCI-196(コレスチラン(Colestilan)、田辺三菱製薬)等が本発明のための好適な物質である。好適なアルミニウム塩としては、上記条件を満たす医薬的に許容できるすべての塩が挙げられるが、特に好ましくは酸化物、なかでもアルゲドレート(algedrate)及び/又は水酸化物 が挙げられる。ランタン塩としては、前記条件を満たすすべての医薬的に許容できる塩、なかでも炭酸ランタン及び炭酸ランタン水和物が好適である。
ランタンをベースとしたリン酸塩結合剤では、ランタンを基準とした理想的な1日用量が250〜5000mg、好ましくは750〜4000mg、特には1500〜3000mgである。
通常、1日の服用量は3〜15の個々の投与分に分けられ、食事のたびごとに摂取する。1日の主要となる3回の食事ごとに、個々の投与分を1〜4個ずつ分服するのが一般的である。
依然としてリン酸塩結合剤の服用量は大量であることから、本発明の目的の一つは、最終組成物の質量及び容量を最小限にすることである。他の賦形剤の混合は最小に制限するとよい。本発明の組成物は、リン結合性有効成分を好ましくは15〜80%、特に好ましくは20〜70%、とりわけ好ましくは25〜60%含む。
そのため、本発明では発泡剤を組成物に添加する。発泡剤は、口中で唾液により溶解することで、酸‐塩基の化学的反応で二酸化炭素を発生する。こうして発生した二酸化炭素は、特に風味剤と一緒になって唾液の形成を刺激し、かつ、口の中では心地よくさわやかにも感じられる。唾液が増えることにより、乾燥した感触がなくなり、唾液と混じってより容易に組成物を嚥下することができる。更に、こうして発生した二酸化炭素にはそれ自体に矯味効果がある。
充填剤としては、製薬的に従来から使用されている錠剤や顆粒剤の充填剤すべてであって、とりわけ、セルロース、デンプン及び/又はラクトース等の不活性化合物が挙げられる。スクロース、グルコース又はフルクトース等の糖類は、製剤の味をよくするので同時に甘味剤としても働くことから本発明の範囲においては好適である。糖アルコール類は、本来の心地よい甘味で有効成分の嫌な味を隠してくれる一方で、唾液で容易に湿ることから、特に好適である。これによって、唾液の生成が増えるという所望の効果につながり、口中での心地よいさわやかな感触に寄与する。本発明の範囲の中では、糖アルコールは、マンニトール、イノシトール、エリトリトール、ラクチトール、キシリトール、マルチトール、マルビトール、ソルビトール、イヌリン及びイソマルトを含む群から選択されることが好ましい。
アスパルテーム、サッカリン、シクラメート、アセスルファム、ネオヘスペリジン、トレハロース、アリターム、ジヒドロカルコン、タウマチン及びスクラロース等の甘味剤も、甘味効果に加えて唾液の生成を刺激することができるので、甘味を加えるのに使用するとよい。
使用可能なフロー調整剤は、顆粒剤の容易かつ均一なフローを可能にする物質で、高分散二酸化珪素、沈降二酸化珪素及びタルクが特に挙げられる。
脂肪酸及びその塩、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸及びベヘン酸カルシウム;脂肪酸アルコール、例えばステアリルアルコール;脂肪、例えば、硬化トリグリセリドや硬化ヒマシ油、ステアリン酸フマリルナトリウム(sodium fumaryl stearate)、分子量>1500ダルトンのポリエチレングリコール並びにタルクが好適な離型剤である。
別の好適な実施形態では、有効成分顆粒剤を矯味性の物質で被覆する。当該分野の当業者には、多数のコーティング剤や矯味コーティング剤の塗布方法は公知である。例えば、本発明の意味において、以下の物質は矯味コーティング剤として適している。
好適なコーティング方法は流動床でのスプレーコーティングである。基本的には、本願ではトップスプレー(上方噴霧)とボトムスプレー(下方噴霧)の両方が一般的である。粒子及びその顆粒剤を被覆するには本願ではボトムスプレーのほうが好ましい。この分野の代表的な装置としては、以下の会社、Glatt社、Aeromatic社、Diosna社及びBohle社から入手可能な装置が挙げられる。いわゆるWursterインサートはボトムスプレーに好適である。他の好適なボトムスプレー流動床のコーティング装置として、ボールコーター及び/又はMycrolab、Unilab、Pilotlabファミリーのボールコーター及び/又はOyster Huttlin社のHDGCが挙げられる。当該分野の当業者に公知であるように、上記すべてのシステムでは、水及び/又は他の有機溶媒を用いたポリマー懸濁液を、ノズルを用いて粒子及び/又は顆粒或いはペレットの流動床に噴霧した後に乾燥を行ってコーティングを行うもので、流動床は、通常加熱した空気を導入して作られる。
湿りやすい平滑な表面を作りだし、口中での感触を更に向上させる表面改質剤を、コーティングに加えることが好ましい。表面改質剤の例としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチルアルキルエステル、ポリオキシエチルアルキルエーテル、ポリオキシエチルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチルステアリン酸エステル及びこれらの共重合体が挙げられる。
被覆された有効成分顆粒剤の奥深くにあっては食味向上特性を発揮することができない甘味剤や風味剤についても、発泡剤と同じことが当てはまる。甘味剤や風味剤もまた別の顆粒剤又は粉末の状態にして添加することが好ましく、それが、発泡剤を含む顆粒剤であってもよいし、或いは、外側のコーティングの一部であると特に好ましい。
カルシウムをベースにしたリン酸塩結合剤の場合、金属イオンの質量を基準として、好ましくはカルシウム70〜700mg、マグネシウム0〜300mg、 より好ましくはカルシウム100〜450mg、マグネシウム50〜240mg、最も好ましくは150〜300mg、マグネシウム80〜160mgが個々に充填されるとよい。
イオン交換体をベースにしたリン酸塩結合剤の場合、好ましくは150〜3000mg、より好ましくは300〜2500mg、最も好ましくは600〜1700mgの有効成分が個々に充填されているとよい。
本発明による顆粒剤の形態の調剤の場合、好適なパッケージとしては、投与すべきリン酸塩結合剤の服用量を収容し、該調剤を直接、口に、好ましくは舌に届けられるものが挙げられる。袋型のパッケージ、特に好ましくは、調剤を管状の包装に封入するいわゆるスティックパックが好ましい。この筒状パッケージは、好ましくは、材料(好ましくはフィルム)を円形のガイドスリーブに巻いて、接する材料の両側をつなぎ合わせて作製すればよい。得られた筒状物の下端を密封し、ガイドスリーブからの好ましくは1回分ずつにわけられた調剤を充填した後、上端を密封する。フィルム製の筒状物の場合、包装の上側部分の溶接と、次の包装の下側部分の溶接と、2つの包装の分離を一緒に行うことが好ましい。袋の短辺をカット又は破って開けると、スティックパックには好ましくは直径1cm未満の小さな開口部ができ、その開口部をとおって調剤は好ましくは重力に従って袋から口の中に投入される。顆粒剤はパッケージから口の中に流れ出るので、袋への充填量が多い場合は、顆粒剤を何度かに分けて提供すればよい。充填量が少ない場合は、一度に投与量をまとめて投与すればよい。
実施例
実施例1
1回分の投与量として110mgのカルシウムと60mgのマグネシウムとを含む顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
酢酸カルシウム、重質炭酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム及びマンニトールの75%をローラー圧縮した後、1.5mmの篩による篩分けで粒状体にする。
クエン酸水素ナトリウム、クエン酸及び残りのマンニトール(25%)も、ローラー圧縮とそれに続く1.5mmの篩による篩分けで粒状体にする。
これらの粒状体、アスパルテーム、オレンジ風味剤及び高分散二酸化珪素を混合器で混合して、1個あたり充填質量1200mgでスティックパックに充填する。
実施例2
1回分の投与量として110mgのカルシウムと60mgのマグネシウムとを含む顆粒調剤を、下記の方法でも調製することができる。
得られた発泡顆粒剤を1mmの篩に通し、5リットルのキューブミキサーで他の成分と混合する。
得られた混合物を1400mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例3
1回分の投与量として167mgのカルシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法でも調製することができる。
実施例4
1回分の投与量として167mgのカルシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法でも調製することができる。
被覆酢酸カルシウムを2mmの篩に通し、10リットルのキューブミキサーで他の成分と混合した後、1300mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例5
1回分の投与量として220mgのカルシウムと120mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
実施例6
1回分の投与量として220mgのカルシウムと120mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
実施例7
実施例4で出来た混合物を、相応する充填容積のスティックパック(スティックパックの幅及び特に長さで改造できる)に下記の量を充填してカルシウム投与量の異なるものを調製する。
1回分の投与量として220mgのカルシウムと110mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
実施例9
実施例8で出来た混合物を、相応する充填容積のスティックパック(スティックパックの幅及び特に長さで改造できる)に充填し、下記のそれぞれの量中、異なるカルシウム及びマグネシウム投与量(いずれもCa:Mgは2:1)のものを調製する。
実施例4で出来た混合物を使用し、カルシウム:マグネシウムの投与比率が異なるカルシウム投与量にする。その結果、相応する充填容積のスティックパック(スティックパックの幅及び特に長さで改造できる)に下記の充填量となる。
1回分の投与量として167mgのカルシウムを有する顆粒調剤も、下記の方法で調製することができる。
実施例12
1回分の投与量として110mgのカルシウムと60mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
実施例13
実施例12で得た混合物をアルミニウムスティックパック1個につき2900mgずつ小分けして充填することにより、1回の投与に220mgのカルシウムと120mgのマグネシウムを有する顆粒調剤をアルミニウムスティックパックに封入することができる。
実施例14
1回分の投与量として125mgのランタン(=238.5mgのヒドロキシ炭酸ランタン(lanthanum hydroxycarbonate))を含む調剤を下記方法により調製することができる。
実施例15
下記の表に従って実施例14の混合物をアルミニウム製スティックパックに充填することにより、1回分の投与量としてランタンを250 mg、500 mg、750 mg及び1000 mg含む調剤を得ることができる。
1回分の投与量としてセベラマー塩酸塩800mgを含む調剤を、下記方法により調製することができる。
実施例17
下記表にしたがって実施例16の混合物をアルミニウム製スティックパックに充填することにより、セベラマー投与量が1600 mg及び2400 mgの調剤をアルミニウム製スティックパックに封入することができる。
1回分の投与量としてセベラマー塩酸塩800mgを含む調剤を、下記方法により調製することができる。
Claims (19)
- 自由に流れる顆粒剤又はチュアブル錠の状態の腎不全患者の治療に使用される医薬組成物であって、少なくとも1種のリン酸塩結合性物質と、炭酸塩及び固体の食用有機酸又はその酸性塩を含む少なくとも1種の発泡剤とを含有し、水を加えずに経口投与される医薬組成物。
- 前記炭酸塩が、アルカリ炭酸塩もしくはアルカリ土類炭酸塩又はアルカリ重炭酸塩もしくはアルカリ土類重炭酸塩であることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 前記リン酸塩結合性物質がカルシウム塩、マグネシウム塩、イオン交換ポリマー、ランタン化合物又は鉄化合物であることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 前記リン酸塩結合性物質が酢酸カルシウムであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
- 前記リン酸塩結合性物質が造粒された状態で存在することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
- 前記リン酸塩結合性物質が矯味コーティングされていることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
- 前記コーティングが流動床においてスプレーコーティングにより調製されることを特徴とする、請求項6記載の組成物。
- 前記コーティングが溶融コーティングであることを特徴とする、請求項7記載の組成物。
- 前記コーティングが、懸濁液及び/又は溶液のスプレーコーティングであることを特徴とする、請求項7記載の組成物。
- 前記組成物が炭酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
- 前記発泡剤が前記リン酸塩結合性物質のコーティング中に含まれることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも1種の糖アルコールを含むことを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項記載の組成物。
- 前記リン酸塩結合性物質が前記組成物の質量の15〜80%を構成することを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
- 前記発泡剤が前記組成物の質量の3〜60%を構成することを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物。
- 前記組成物の経口投与後、口腔を水ですすぐことを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。
- 前記組成物は1日3回又は4回、好ましくは食事とともに0.5〜5gの投与量で投与されることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物。
- 前記顆粒の平均粒径が100〜3500μmであることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか1項記載の組成物。
- 請求項1記載の組成物を0.5〜4g収容するスティックパック。
- 少なくとも1種の発泡剤を含み、酢酸カルシウムと炭酸マグネシウムとを質量比1:1〜4:1で含む、錠剤化されていない顆粒状の医薬組成物。
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