-
Die vorliegende Erfindung betrifft Phosphatbinder, welche sich insbesondere für die Formulierung bzw. Produktion von Arzneimitteln zur Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz (z. B. infolge von Diabetes), einhergehenden Erkrankungen bzw. Störungen, wie Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie, verbunden mit den hierdurch bedingten Erkrankungen (z. B. renale Osteodystrophie, sekundärer Hyperparathyroidismus etc.), eignen sowie deren Verwendung.
-
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung der oben genannten Erkrankungen bzw. Störungen, wobei die Zusammensetzung eine Kombination von Calciumacetat einerseits und Magnesiumcarbonat andererseits aufweist, sowie deren Verwendung.
-
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Kombination von Calciumacetat einerseits und Magnesiumcarbonat andererseits zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung der zuvor beschriebenen Erkrankungen bzw. Störungen.
-
Eine Fehlfunktion bzw. Störung der natürlichen Funktion der Nieren, wie oftmals in chronischer Form vorliegendes Nierenversagen bzw. Niereninsuffizienz ist ein häufig auftretendes Krankheitsbild. So leiden weltweit mehr als 500 Millionen Menschen an einer chronischen Nierenkrankheit, wobei es bei etwa 1,5 Millionen Menschen erforderlich ist, diese Fehlfunktion durch eine regelmäßig durchzuführende Dialyse zu kompensieren.
-
Die häufigste Ursache für eine Nierenerkrankung sind Entzündungen der Filtereinheiten der Niere, was als sogenannte Glomerulonephritis bezeichnet wird. Weitere Ursachen für Nierenerkrankungen bzw. Nierenschäden liegen in einer chronischen Zuckerkrankheit, in einer als Pyelonephritis bezeichneten Nierenbeckenentzündung oder in einer Schädigung der Nieren durch Medikamente. Die Gefahr von Nierenerkrankungen bis hin zur Niereninsuffizienz besteht auch bei Personen mit Hypertonie und Menschen mit Übergewicht. Auch Raucher weisen ein erhöhtes Risiko auf, Nierenerkrankungen zu entwickeln bzw. an Niereninsuffizienz zu erkranken.
-
Fehlfunktionen der Nieren gehen häufig mit gravierenden gesundheitlichen Problemen einher und stellen eine große Belastung für die davon betroffenen Personen dar, insbesondere da die Niere für zahlreiche physiologische Aufgaben, wie die Entfernung von Stoffwechselprodukten aus dem Blut, die Regulation des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes sowie die spezifische Produktion und Abgabe von Hormonen in das Blut, verantwortlich ist.
-
So sind die Nieren auch für das Gleichgewicht des Phosphathaushaltes essentiell. Bei einer terminalen Niereninsuffizienz ist der Phosphathaushalt oftmals erheblich gestört insofern, als bei unter Niereninsuffizienz leidenden Personen oftmals eine sogenannte Hyperphosphatämie vorliegt. Die Erhöhung der Phosphatkonzentration im Blut der betroffenen Personen ist dabei durch eine verminderte Ausscheidung von Phosphat durch die Nieren begründet. Die Hyperphosphatämie kann dabei Folgebeschwerden, wie Juckreiz (Pruritus) oder eine gerötete Augenbindehaut (Conjunctiva), verursachen. Gemeinsam mit einer Hypercalcämie kann eine Hyperphosphatämie zudem die Erregbarkeit der Muskeln und Nerven steigern, so daß es zu einem tetanischen Syndrom mit Fühlstörungen und Krämpfen bis hin zu einem tetanischen Anfall kommen kann.
-
Eine Hyperphosphatämie geht bei unter Niereninsuffizienz leidenden Personen oftmals mit einer Hypercalcämie, also einer Erhöhung der Calciumkonzentration bzw. des Calciumspiegels im Blut, einher. Die diesbezüglichen Zusammenhänge sind darin zu sehen, daß der die Phosphat- bzw. Calciumkonzentration im Blut regulierende Hormonkreis gestört ist: Im allgemeinen ist das in der Nebenschilddrüse gebildete Parathormon (PTH) für eine Regulation von Phosphat und Calcium im Blut verantwortlich, indem es über Veränderungen der Nierenfunktion die Ausscheidung von Phosphat bzw. Calcium reguliert. Bei Personen mit Niereninsuffizienz kann eine entsprechende Phosphatausscheidung jedoch nicht in ausreichendem Maße bewerkstelligt werden, und auch im Rahmen einer Dialyse ist die Phosphatentfernung aus dem Blut mitunter eingeschränkt. Als Folge der erhöhten Phosphatkonzentration im Blut wird jedoch wiederum die vermehrte Bildung und Freisetzung des Parathormons induziert. Ein Anstieg der Konzentration des Parathormons im Blut bewirkt insbesondere durch Aktivierung von für die Resorption von Knochensubstanz verantwortlichen Osteoklasten eine Calciumfreisetzung aus den Knochen, so daß der Calciumspiegel im Blut steigt. Entsprechend liegt bei unter Niereninsuffizienz leidenden Patienten bzw. Dialysepatienten neben einer Hyperphosphatämie häufig auch eine Hypercalcämie vor. Eine erhöhte Calciumkonzentration im Blut kann jedoch zur Bildung von unerwünschten Ablagerungen in den Blutgefäßen und anderen Geweben führen, so daß auch die Gefahr für Erkrankungen des Herz/Kreislauf-Systems zunimmt.
-
Eine Hyperphosphatämie kann insbesondere gemeinsam mit einer Hypercalcämie zu Weichteilverkalkungen führen. So sind Verkalkungen der Augenlinsen, Verkalkungen im Gehirn, einhergehend mit Bewegungsstörungen, Sprachstörungen und einer sich langsam entwickelnden Demenz, möglich.
-
Vor diesem Hintergrund besteht bei unter Niereninsuffizienz bzw. Nierenversagen leidenden Personen bzw. Dialysepatienten die Notwendigkeit, therapeutische Maßnahmen hinsichtlich der Regulation des Elektrolythaushaltes, insbesondere im Hinblick auf die zuvor beschriebene Hyperphosphatämie bzw. Hypercalcämie, zu realisieren. In diesem Zusammenhang werden im Stand der Technik insbesondere bei Dialysepatienten zur Therapie der als Folge der Grundkrankheit, nämlich Niereninsuffizienz, auftretenden Hyperphosphatämie sogenannte Phosphatbinder eingesetzt, welche zu einer Normalisierung der Phosphatkonzentration bzw. des Phosphatspiegels im Blut führen sollen. Ein therapeutischer Ansatz, welcher auf eine Behandlung der Hyperphosphatämie abzielt, führt dabei aufgrund der zuvor beschriebenen Regelmechanismus auf Basis des Parathormons auch zu einer Regulation des Calciumspiegels und damit zu einer Verbesserung der Hypercalcämie.
-
In diesem Zusammenhang sind im Stand der Technik verschiedene therapeutische Ansätze bekannt, bei welchen Phosphatbinder zur Behandlung der Hyperphosphatämie zum Einsatz kommen:
- Eine erste Gruppe von Arzneimitteln stellen sogenannte aluminiumhaltige Phosphatbinder dar, welche effektiv Phosphate der Nahrung im Dann binden können. Nachteilig hierbei ist jedoch, daß Aluminium mitunter zu schweren Nebenwirkungen, wie Knochenerkrankungen, Anämie, Gehirnschäden bis hin zu Demenzerkrankungen mit Denk- und Wahrnehmungsstörungen und Merkschwäche, führen kann. Dies gilt insbesondere dann, wenn aufgrund der Niereninsuffizienz über den Darm resorbiertes Aluminium nicht mehr in effektiver Weise aus dem Körper entfernt werden kann. Demnach sind Phosphatbinder auf Aluminiumbasis nicht das Mittel der Wahl.
-
Ein zweiter therapeutischer Ansatz besteht in der Verabreichung von Formulierungen, welche den Wirkstoff Sevelamer, insbesondere Sevelamerhydrochlorid, enthalten. Die Substanz bindet im Darm Phosphate und Cholesterin, so daß neben dem Phosphatspiegel auch der Cholesterinspiegel gesenkt werden kann. Jedoch sind Medikamente auf Basis von Sevelamer als aktive Wirkkomponente hinsichtlich der Wirkung auf eine Verminderung des Phosphatspiegels im Blut nicht immer ausreichend effektiv.
-
Die
DE 10 2008 051 572 A1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von mit renalen Dysfunktionen einhergehenden Erkrankungen bzw. Störungen, wobei die Zusammensetzungen eine Kombination von Calciumacetat und einem Magnesiumsalz aufweisen.
-
Die
US 4 163 777 A betrifft ein Antazidum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, welches eine in eine Matrix eingebettete Säuren neutralisierende Komponente umfasst, wobei die Matrix aus einem Gelbildner, einem Quellmittel sowie einem wasserlöslichen lipidhaltigen Material besteht. Die Zusammensetzungen können zudem Magnesium bzw. Magnesiumsalze sowie Calciumsalze als antazid wirkende Komponente aufweisen.
-
Das Dokument gemäß Ritschel und Bauer-Brandl: „Die Tablette - Handbuch der Entwicklung, Herstellung und Qualitätssicherung“, 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, betrifft allgemeine Grundprinzipien der Tablettenherstellung, beispielsweise welche Arten von festen Darreichungsformen möglich sind und wie diese hergestellt werden können.
-
In dem Auszug aus der NEM-Liste 2008, welcher Nahrungsergänzungsmittel, bilanzierte Diäten und diätetische Lebensmittel betrifft, wird insbesondere auf Calcium-Kombinationen mit Mineralstoffen, wie Magnesium, hingewiesen.
-
Der Auszug aus der Roten Liste (2008) stellt auf das Arzneimittel 82 299 (OsvaRen° Filmtabletten) ab, wobei es sich hierbei um Filmtabletten, welche eine Kombination auf Basis von Calciumacetat einerseits und Magnesiumcarbonat andererseits enthalten, handelt.
-
Weiterhin ist es im Stand der Technik vorgesehen, zur Behandlung der Hyperphosphatämie Medikamente einzusetzen, welche als Phosphatbinder Calciumacetat enthalten. Calciumacetat ist hinsichtlich der Verminderung des Phosphatspiegels wirksamer als Sevelamer und weist darüber hinaus nicht die mit Aluminium einhergehenden Nebenwirkungen auf. Zur Verminderung eines übermäßigen Anstieges der Calciumkonzentration im Blut ist es dabei im Stand der Technik vorgesehen, Calciumacetat im Rahmen von Kombinationspräparaten gemeinsam mit Magnesiumcarbonat zu verabreichen. Magnesiumcarbonat soll dabei als Antagonist hinsichtlich der Aufnahme von Calcium in das Blut fungieren, was einer Hypercalcämie entgegenwirken soll. Gleichzeitig soll die Verwendung von Magnesium zu einer Senkung des Parathonnonspiegels führen, was gleichermaßen eine Verbesserung bzw. Linderung der Hyperphosphatämie und der Hypercalcämie bewirken soll.
-
Nachteilig bei den im Stand der Technik bekannten Kombinationspräparaten auf Basis von Calciumacetat und Magnesiumcarbonat ist jedoch, daß oftmals keine optimale Wirkeffizienz erreicht wird, insbesondere da häufig keine optimale bzw. ausreichende Antagonismuswirkung durch die Magnesiumwirkstoffkomponente nicht erreicht wird, so daß mitunter eine übermäßige und nachteilige Calciumaufnahme insbesondere in das Blut, einhergehend letztendlich mit einer Hypercalcämie, resultiert.
-
Vor diesem Hintergrund besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung (Arzneimittel), bzw. eine Kombination auf Basis von Calciumsalz, insbesondere Calciumacetat, einerseits und Magnesiumsalz andererseits bereitzustellen, wobei die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermieden oder wenigstens abgeschwächt werden sollen, insbesondere einer Hypercalcämie in effizienterer Weise entgegengewirkt werden soll.
-
Die Anmelderin hat nun in völlig überraschender Weise herausgefunden, daß die zuvor geschilderte Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß erfindungsgemäß eine Zusammensetzung bzw. Kombination derart formuliert bzw. konzipiert ist, daß bei der Verabreichung bzw. Applikation der Zusammensetzung nach der Erfindung eine zeitversetzte Freisetzung der Calciumsalzkomponente, insbesondere Calciumacetatkomponente, einerseits und der Magnesiumsalzkomponente andererseits vorliegt.
-
Die auf dieser Basis hergestellte Zusammensetzung bzw. Formulierung eignet sich insbesondere zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen bzw. Störungen, wie Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie, und weist gegenüber Formulierungen des Standes der Technik - wie nachfolgend angeführt - signifikante Vorteile auf.
-
Zur Lösung der zuvor geschilderten Aufgabenstellung schlägt die vorliegende Erfindung somit - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine Zusammensetzung, insbesondere ein Arzneimittel bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung, gemäß Anspruch 1 vor. Weitere, vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.
-
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die erfindungsgemäße Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder Störungen, insbesondere Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie, nach Anspruch 28 bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen nach Anspruch 29.
-
Schließlich ist weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung einer Kombination von Calciumacetat einerseits und Magnesiumcarbonat andererseits zur Herstellung einer Zusammensetzung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen nach Anspruch 30.
-
Der Begriff „Arzneimittel“ - synonym bisweilen auch als „pharmazeutische Zubereitung“, „pharmazeutische Zusammensetzung“, „pharmazeutische Kombination“ etc. bezeichnet - ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung sehr breit zu verstehen und umfaßt jede Art von möglicher pharmazeutischer Zubereitung, Zusammensetzung oder Kombination, insbesondere Arzneimittel bzw. Pharmaka als solche, aber auch sogenannte Medizinprodukte, homöopathische Mittel und dergleichen.
-
Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Mengenangaben ist zu beachten, daß diese im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung derart auszuwählen sind, daß sie sich in der Summe in dem jeweiligen Bezugssystem (z. B. in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als solchen oder in dem jeweiligen Freisetzungssystem) unter Einbeziehung der Komponenten bzw. Inhaltsstoffe bzw. Zusatzstoffe bzw. Bestandteile bzw. Exzipienten, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets um 100 Gew.-% ergänzen. Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst. Im übrigen gilt, daß der Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt von den nachfolgend aufgeführten Mengenangaben abweichen kann, ohne daß er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
-
Es versteht sich zudem von selbst, daß Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt angeführt sind, selbstverständlich auch in bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit eine Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder Störungen, wie Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie, wobei die Zusammensetzung eine Kombination von Calciumacetat als erste Wirkkomponente (a) einerseits und von Magnesiumcarbonat als zweite Wirkkomponente (b) andererseits aufweist, wobei die Zusammensetzung bei ihrer peroralen Verabreichung die beiden Wirkkomponenten (a) und (b) zeitversetzt zueinander freisetzt,
wobei die Wirkkomponente (a) in einem Freisetzungssystem (A) enthalten ist und wobei die Wirkkomponente (b) in einem Freisetzungssystem (B) enthalten ist und
wobei die Freisetzungssysteme (A) und (B) die jeweilige erste und zweite Wirkkomponente (a) und (b) nach peroraler Verabreichung jeweils kontrolliert und zeitversetzt zueinander freisetzen,
wobei die Freisetzungssysteme (A) und (B) voneinander unterschiedliche physikalische und/oder chemische Eigenschaften aufweisen derart, daß eine zeitversetzte Freisetzung der Wirkkomponenten (a) und (b) zueinander aus den Freisetzungssystemen (A) und (B) resultiert,
wobei die Freisetzungssysteme (A) und (B), unabhängig voneinander, jeweils diskrete Pellets, Agglomerate oder Granulate umfassen oder hieraus bestehen, wobei die diskreten Pellets, Agglomerate oder Granulate der Freisetzungssysteme (A) und (B) jeweils die Wirkkomponenten (a) und (b) enthalten oder jeweils hieraus bestehen und wobei die diskreten Partikel der
Freisetzungssysteme (A) und (B) unterschiedliche Teilchengrößen aufweisen, und
wobei die Zusammensetzung als Tablette in Form einer Mehrphasen- oder Mehrschichttablette vorliegt, wobei die jeweiligen Phasen oder Schichten entweder das Freisetzungssystem (A) oder das Freisetzungssystem (B) enthalten oder hieraus bestehen.
-
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist somit derart formuliert bzw. ausgebildet, daß die jeweiligen Wirkkomponenten (a) und (b), synonym auch als Wirkstoffkomponenten (a) und (b) bezeichnet, zu jeweils unterschiedlichen Zeitpunkten nach ihrer peroralen Applikation, d. h. Aufnahme der Zusammensetzung in den Körper, freigesetzt werden. Diesbezüglich ist insbesondere der Zeitpunkt des jeweiligen Beginns der Freisetzung in bezug auf die beiden Wirkkomponenten (a) und (b) unterschiedlich bzw. voneinander verschieden, wobei die vorliegende Erfindung nicht auf diese Ausführungsform beschränkt ist.
-
Die grundlegende Idee der vorliegenden Erfindung ist somit darin zu sehen, daß erfindungsgemäß ein Zusammensetzung bzw. Formulierung bereitgestellt wird, bei welcher bei ihrer Verabreichung bzw. Applikation eine zeitversetzte Freisetzung der Calciumacetatkomponente einerseits und der Magnesiumsalzkomponente andererseits vorliegt. Erfindungsgemäß ist es demnach vorgesehen, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere im Rahmen der peroralen Applikation, im zeitlichen Verlauf zunächst die eine Wirkstoffkomponente und anschließend bzw. zeitlich nachfolgend die andere Wirkstoffkomponente freigesetzt wird.
-
Denn die Anmelderin hat in völlig überraschender Weise gefunden, daß die spezielle Formulierung bzw. Konzeption der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit der zeitversetzten Freisetzung der Wirkkomponenten zu einer hohen Wirksteigerung bei der Behandlung von renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz, führt, wobei gleichermaßen die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung infolge verminderter Nebenwirkungen verbessert ist.
-
Grundsätzlich umfaßt der Begriff „zeitversetzt“ bzw. „zeitlich verschieden“, wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verstanden wird, auch eine Überlappung bzw. einen Übergang der Freisetzung der Wirk- bzw. Inhaltsstoffe bzw. der jeweiligen Wirkkomponenten bzw. Wirkstoffkomponenten. Demnach schließt der Begriff „zeitversetzt“ auch solche Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein, wonach - bei unterschiedlichem Beginn der Freisetzung der Wirkkomponenten - der Beginn der Freisetzung der später freizusetzenden Wirkkomponente noch in den zeitlichen Abschnitt der Freisetzung der zuerst freizusetzenden Wirkkomponente fällt. Der Begriff „zeitversetzt“ umfaßt zudem auch solche Ausführungsformen, bei welchen die Wirkkomponenten nacheinander freigesetzt werden derart, daß die später freizusetzende Wirkkomponente erst dann freigesetzt wird, wenn die Freisetzung der zuerst freigesetzten Wirkkomponente zumindest im wesentlichen abgeschlossen ist, wobei zwischen den jeweiligen Freisetzungszeiträumen auch ein Zeitraum der Unterbrechung ohne Freisetzung der Wirkkomponenten zwischengeschaltet sein kann. Schließlich betrifft der Begriff „zeitversetzt“ im Sinne der vorliegenden Erfindung auch eine derartige Ausführungsform, bei welcher der Beginn der Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten zumindest im wesentlichen zeitgleich erfolgt, wobei in diesem Fall die zuerst bzw. schneller freizusetzende Wirkkomponente eine höhere Freisetzungsrate bzw. Freisetzungsgeschwindigkeit aufweist als die nachfolgend bzw. langsamer freizusetzende Wirkkomponente. Das kann beispielsweise durch unterschiedliche Freisetzungskinetiken realisiert werden.
-
Die vorliegende Erfindung zielt somit auf eine Zusammensetzung mit zeitversetzter Freisetzung der Wirkstoffe im Sinne von insbesondere unterschiedlichen Controlled-Release-Prozessen und/oder unterschiedlichen Freisetzungskinetiken der Wirkstoffe oder dergleichen ab.
-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es vorzugsweise vorgesehen, daß die Freisetzung der Wirkkomponenten im Magen/Darm-Trakt erfolgt, wobei sich die Freisetzung der Wirkkomponenten insbesondere auch in den Dünn- und Dickdarm erstrecken kann. In diesem Zusammenhang kann es beispielsweise und ohne sich hierauf beschränken zu wollen vorgesehen sein, daß in bezug auf die schneller freizusetzende Wirkkomponente die Freisetzung etwa eine Stunde nach Applikation der Zusammensetzung beginnt bzw. einsetzt und für etwa fünf Stunden, insbesondere vier Stunden, vorzugsweise drei Stunden, besonders bevorzugt zwei Stunden andauert. In bezug auf die langsamer bzw. zeitversetzt freizusetzende Wirkkomponente kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß die Freisetzung der Wirkkomponente - ohne sich hierauf beschränken zu wollen - etwa drei Stunden nach Applikation der Zusammensetzung einsetzt und die Freisetzung für eine Zeitdauer von sechs Stunden, insbesondere fünf Stunden, vorzugsweise vier Stunden, besonders bevorzugt drei Stunden andauert. Auf diese Weise kann durch eine Zeitversetzung der Freisetzung der Wirkkomponenten auch eine ortspezifische Freisetzung realisiert werden.
-
Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Prinzip der zeitversetzten Freisetzung der Wirkkomponenten führt zu einer signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit bzw. der Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung insbesondere im Rahmen ihrer Anwendung zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen einhergehenden Erkrankungen bzw. Störungen, wie Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie. Denn - ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - erfolgt insbesondere eine Optimierung bzw. Verbesserung der Antagonismuswirkung der Magnesium-Wirkstoffkomponente in bezug auf die Aufnahme von Calcium, wodurch in effektiver Weise eine Hypercalcämie verhindert bzw. verringert wird. Gleichzeitig resultiert insbesondere aufgrund der Optimierung der Antagonismuswirkung der Magnesium-Wirkstoffkomponente, daß die Calcium-Wirkstoffkomponente in höherer Konzentration am Wirkort - also insbesondere im Lumen des Magen/Darm-Traktes - vorliegt und auf diese Weise eine effektive Bindung von Phosphaten resultiert, so daß gleichermaßen die systemische Phosphataufnahme bzw. -resorption insbesondere in das Blut verringert wird und somit folglich gleichzeitig einer Hyperphosphatämie entgegengewirkt wird.
-
Wie nachfolgend noch ausgeführt, ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darin zu sehen, daß die Magnesiumkomponente vor der Calcium-Wirkstoffkomponente freigesetzt wird, so daß - ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - eine gewisse Sättigung von Magnesium im Freisetzungsmilieu, beispielsweise im Magen bzw. im Dann, erreicht wird, was dazu führt, daß die Calcium-Wirkstoffkomponente bzw. Calcium im Verhältnis weniger in den Körper resorbiert bzw. aufgenommen wird. Gleichermaßen kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung - gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform - vorgesehen sein, die erfindungsgemäße Zusammensetzung derart zu formulieren bzw. auszubilden, daß im Rahmen ihrer Applikation, insbesondere peroralen Applikation, die Calcium-Wirkstoffkomponente schneller bzw. zuerst und die Magnesiumwirkkomponente langsamer bzw. zu der Calcium-Wirkstoffkomponente nachfolgend freigesetzt wird. Eine derartige Steuerung der Freisetzung mit der vorgeschalteten Calciumfreisetzung vermindert - ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - die Hypercalcämie insbesondere in der Sättigungsphase, nachdem die Hauptmenge an Calcium bereits freigesetzt ist.
-
Die gezielte Steuerung der Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten kann durch eine spezielle und zweckoptimierte Galenik bzw. Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht werden, wobei es vorgesehen ist, daß die jeweiligen Wirkkomponenten - Calciumsalz einerseits und Magnesiumsalz andererseits - in jeweilige Freisetzungssysteme mit voneinander verschiedenen Eigenschaften inkorporiert bzw. eingebracht sind bzw. diese ausbilden. In bezug auf die jeweiligen Freisetzungssysteme kann - worauf nachfolgend noch im Detail eingegangen wird - eine jeweils vor dem Hintergrund der kontrollierten Freisetzung der entsprechenden Wirkkomponente ausgerichtete und optimierte Galenik realisiert sein. So können beispielsweise die jeweiligen Freisetzungssysteme verschiedene freisetzungskontrollierende Mittel bzw. Hilfsstoffe, wie Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel, bzw. unterschiedliche Mengen der vorgenannten Substanzen aufweisen. Gleichermaßen ist ein differenzierter Einsatz von Binde- und sonstigen Zusatzstoffen in den jeweiligen Freisetzungssystemen möglich. Zudem kann auch eine differenzierte Freisetzung über eine differenzierte Auswahl von Teilchengrößen, Teilchenporositäten und dergleichen in bezug auf die jeweiligen Freisetzungssysteme erfolgen. Auch Kombinationen der vorgenannten Maßnahmen sind möglich.
-
In diesem Zusammenhang ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche differenzierte Freisetzungssysteme für die jeweiligen Wirkkomponenten aufweisen kann, nach Art eines Mehrschicht- bzw. Mehrphasensystems, insbesondere als Mehrschichttablette, wie eine Manteltablette, oder als Kapsel ausgebildet. Die Freisetzungssysteme sind somit zu einer einheitlichen Applikationseinheit zusammengeführt.
-
Insgesamt weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf Basis der kontrollierten bzw. zeitversetzten Freisetzung der entsprechenden Wirkkomponenten ein optimiertes bzw. verbessertes Freisetzungsprofil auf, was insbesondere zu einer verbesserten Wirksamkeit bei gleichzeitig verringerten Nebenwirkungen im Rahmen der Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung führt. So führt die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu einer effektiven Linderung von mit Niereninsuffizienz einhergehender Hyperphosphatämie einerseits und Hypercalcämie andererseits.
-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung die Wirkkomponenten (a) - Calciumsalz - und (b) - Magnesiumsalz - bei ihrer Applikation, insbesondere peroralen Verabreichung, derart freisetzt, daß eine übermäßige systemische Resorption und/oder Aufnahme, insbesondere Blutaufnahme, von Calcium, insbesondere von Calciumionen, zumindest im wesentlichen vermieden oder aber zumindest minimiert ist. Aufgrund der verminderten Aufnahme von Calcium kann einer Hypercalcämie wirksam entgegengewirkt werden, wobei gleichzeitig eine Verbesserung der Wirksamkeit erreicht wird, da das Calcium sozusagen am Wirkort, nämlich insbesondere im Magen/Darm-Trakt, verbleibt und hier zu einer effektiven Bindung von Phosphaten führt, was gleichermaßen zu einer Verminderung bzw. Linderung von Hyperphosphatämie führt.
-
Gleichermaßen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung derart konzipiert bzw. formuliert sein, daß eine negative Interaktion zwischen den Wirkkomponenten (a) und (b) zumindest im wesentlichen vermieden oder aber minimiert ist. Denn durch die zeitversetzte Freisetzung können auch gegebenenfalls vorliegende Wechselwirkungen bzw. gegenseitige Einflußnahmen der jeweiligen Wirkkomponenten untereinander unterbunden werden, da die Wirkkomponenten gewissermaßen zu unterschiedlichen Zeitpunkten am Wirkort oder an verschiedenen Wirkorten vorliegen. Gleichermaßen liegt eine verbesserte Lagerungsfähigkeit bzw. Haltbarkeit vor, da Abbaureaktionen oder dergleichen entgegengewirkt wird.
-
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung die Wirkkomponenten (a) und (b) bei ihrer Applikation, insbesondere peroralen Verabreichung, über einen definierten Zeitraum in kontinuierlicher Weise und/oder in jeweils zeitlich kontrollierten Mengen freisetzt, wodurch die Wirksamkeit der Wirkkomponenten (a) und (b), vorzugsweise des Calciumsalzes, insbesondere im Magen/Darm-Trakt, optimiert ist. Insbesondere ist eine übermäßige systemische Resorption von Calcium, insbesondere von Calciumionen, zumindest im wesentlichen vermieden oder aber zumindest minimiert.
-
Zur Erreichung der zeitversetzten Freisetzung der Wirkkomponenten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, daß die Wirkkomponenten (a) und (b) in voneinander verschiedenen Freisetzungssystemen enthalten sind, wobei die Wirkkomponente (a) in einem Freisetzungssystem (A) enthalten ist und wobei die Wirkkomponente (b) in einem Freisetzungssystem (B) enthalten ist. In diesem Zusammenhang können die jeweiligen Freisetzungssysteme auch weitere Komponenten, wie weitere Wirkstoffe und/oder Inhaltsstoffe, enthalten oder aber durch die jeweilige Wirkkomponente (a) bzw. (b) selbst gebildet sein. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß die jeweilige Wirkkomponente gewissermaßen in einer Matrix bzw. in einem Trägersystem vorliegt, welche bzw. welches die Freisetzung der entsprechenden Wirkkomponente steuert bzw. beeinflußt. In dem Fall, bei welchem das und/oder die Freisetzungssystem(e) durch die jeweilige Wirkkomponente selbst gebildet ist bzw. sind, können unterschiedliche Freisetzungsraten in bezug auf die jeweiligen Wirkkomponenten erreicht werden, beispielsweise durch unterschiedliche Teilchengrößen bzw. Teilchenporositäten der entsprechenden Wirkkomponenten in bezug auf das jeweilige Freisetzungssystem eingesetzt werden. Auch ist eine Kombination der vorgenannten Maßnahmen möglich.
-
Erfindungsgemäß kann es beispielsweise vorgesehen sein, daß die jeweiligen Inhaltsstoffe bzw. Wirkkomponenten - gegebenenfalls mit den sonstigen Inhaltsstoffen - zum Erhalt eines Freisetzungssystems vermischt, verpreßt oder dergleichen werden.
-
Die Freisetzungssysteme (A) und (B) setzen die jeweilige erste und zweite Wirkkomponente (a) und (b) nach peroraler Verabreichung jeweils kontrolliert und/oder zeitversetzt zueinander frei.
-
Erfindungsgemäß weist die Zusammensetzung mindestens ein erstes Freisetzungssystem auf, wobei das Freisetzungssystem (A) mindestens die erste Wirkkomponente (a) enthält. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, daß das Freisetzungssystem (A) das Calciumsalz enthält.
-
Zudem weist die Zusammensetzung mindestens ein zweites Freisetzungssystem (B) auf, wobei das Freisetzungssystem (B) mindestens die zweite Wirkkomponente (b) enthält. Mit anderen Worten enthält das Freisetzungssystem (B) das Magnesiumsalz als Wirkkomponente.
-
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist auch insbesondere hinsichtlich ihrer Darreichungs- bzw. Applikationsform (Applikationseinheit) an sich, nämlich in Form von Tabletten, differenziert ausgebildet. So kann ein Freisetzungssystem gewissermaßen einen Abschnitt bzw. Bereich der Darreichungs- bzw. Applikationsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung darstellen, welcher sich insbesondere hinsichtlich der Wirkkomponente, aber auch der weiteren Inhaltsstoffe - vor dem Hintergrund einer differenzierten Ausbildung der Freisetzung der Wirkkomponenten - von einem anderen Freisetzungssystem, welches einen anderen Bereich bzw. Abschnitt der Zusammensetzung bilden kann, unterscheidet. So können die Freisetzungssysteme unterschiedliche Schichten ausbilden bzw. zu solchen verpreßt werden, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung nach Art einer Zweischichttablette bzw. Mehrschichttablette ausgebildet ist. Schließlich kann ein Freisetzungssystem beispielsweise einen äußeren Mantel bzw. eine Hülle darstellen bzw. deren Bestandteil bilden, während das andere Freisetzungssystem Bestandteil eines Kerns ist oder diesen ausbildet, welcher von der Hülle umgeben ist, was beispielsweise der Fall ist, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form von Kern/Hülle-Systemen bzw. Kern/Hülle-Tabletten oder Manteltabletten formuliert ist.
-
Was die Freisetzung der Wirkkomponenten anbelangt, so kann es erfindungsgemäß zum einen vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung bei ihrer Applikation, insbesondere peroralen Verabreichung, die zweite Wirkkomponente (b) zeitlich vor der ersten Wirkkomponente (a) freisetzt und/oder daß bei Applikation, insbesondere peroraler Verabreichung, der Zusammensetzung die zweite Wirkkomponente (b) aus dem zweiten Freisetzungssystem (B) zeitlich vor der ersten Wirkkomponente (a) freigesetzt wird. In diesem Fall wird somit das Magnesiumsalz schneller freigesetzt als das Calciumsalz. Hierdurch wird im Magen/Darm-Trakt eine Sättigung bzw. Aufkonzentrierung von Magnesium erreicht, die dazu führt, daß die Aufnahme von Calcium verringert ist.
-
Zum anderen ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch möglich, daß die Zusammensetzung bei ihrer Applikation, insbesondere peroralen Verabreichung, die erste Wirkkomponente (a) zeitlich vor der zweiten Wirkkomponente (b) freisetzt und/oder daß bei Applikation, insbesondere peroraler Verabreichung, der Zusammensetzung die erste Wirkkomponente (a) aus dem ersten Freisetzungssystem (A) zeitlich vor der zweiten Wirkkomponente (b) freigesetzt wird. In diesem Fall wird somit das Calciumsalz schneller als das Magnesiumsalz freigesetzt. Diese Steuerung der Freisetzung vermindert die Hypercalcämie in einer Sättigungsphase, nachdem die Hauptmenge an Calcium bereits freigesetzt ist.
-
Was die Freisetzungssysteme als solche anbelangt, so ist es erfindungsgemäß vorgesehen, daß die Freisetzungssysteme (A) und (B) voneinander unterschiedliche physikalische und/oder chemische Eigenschaften aufweisen, derart, daß eine zeitversetzte Freisetzung der Wirkkomponenten (a) und (b) zueinander aus den jeweiligen Freisetzungssystemen (A) und (B) resultiert. Die unterschiedliche Ausbildung der Freisetzungssysteme zueinander kann in nichtbeschränkender Weise durch eine gezielte unterschiedliche Auswahl der Größe beispielsweise von in den Freisetzungssystemen enthaltenen oder diese ausbildenden Partikel, welche die Wirkkomponenten (a) bzw. (b) enthalten oder hieraus bestehen, und/oder durch eine gezielte unterschiedliche Auswahl der jeweiligen Porositäten der zuvor genannten partikulären Strukturen erreicht werden. Gleichermaßen ist auch eine unterschiedliche chemische Modifizierung der jeweiligen Wirkstoffe in Betracht zu ziehen, wobei dies auch die chemische Modifizierung lediglich einer der beiden Wirkkomponenten (a) oder (b) umfaßt. Zudem können unterschiedliche weitere Inhaltsstoffe, wie Sprengmittel, Retardierungsmittel, matrixbildende Substanzen oder dergleichen, insbesondere wie nachfolgend noch angeführt, eingesetzt werden, um eine differenzierte Freisetzung zu ermöglichen, und zwar in bezug auf deren Art und/oder Menge. Gleichermaßen kommen auch Kombinationen der vorgenannten Maßnahmen in Betracht.
-
Zudem liegt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn die Freisetzungssysteme (A) und (B), unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden, jeweils diskrete Partikel, insbesondere Formkörper, vorzugsweise Pellets, Agglomerate, Granulate oder dergleichen, umfassen oder hieraus bestehen, insbesondere wobei die diskreten Partikel der Freisetzungssysteme (A) und (B) jeweils die Wirkkomponenten (a) und (b) enthalten oder jeweils hieraus bestehen. In diesem Zusammenhang können die diskreten Partikel der Freisetzungssysteme (A) und (B) unterschiedliche Teilchengrößen aufweisen. Gleichermaßen können die diskreten Partikel, unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden, mittlere Teilchendurchmesser, insbesondere bestimmt als D50-Wert, im Bereich von 10 bis 2.000 µm, insbesondere 50 bis 1.500 µm, vorzugsweise 75 bis 1.000 µm, besonders bevorzugt 100 bis 1.000 µm, ganz besonders bevorzugt von etwa 500 µm, aufweisen. Die partikulären Strukturen bzw. die diskreten Partikel können beispielsweise durch Verpressen oder durch eine spezifische Konfektionierung weiterverarbeitet werden, insbesondere zu peroral applikationsfähigen Einheiten, wie Tabletten, Kapseln oder dergleichen.
-
Die diskreten Partikel der Freisetzungssysteme (A) und (B) können, unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden, jeweils eine Schüttdichte von 0,3 g/ml bis 1 g/ml, insbesondere 0,5 g/ml bis 0,75 g/ml, vorzugsweise mindestens 0,53 g/ml, aufweisen. Denn auch über eine gezielte, insbesondere unterschiedliche Auswahl der Schüttdichten kann das Freisetzungsverhalten bzw. die Freisetzungskinetik der jeweiligen Wirkkomponenten (a) bzw. (b) beeinflußt bzw. gesteuert werden.
-
Gleichermaßen kann eine gezielte bzw. zeitversetzte Steuerung des Freisetzungsverhaltens der Wirkkomponente (a) einerseits und der Wirkkomponente (b) andererseits erreicht werden, indem die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B), unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils verschiedenen Mengen, jeweils mindestens ein freisetzungsregulierendes Formulierungshilfsmittel, insbesondere ein Sprengmittel und/oder ein Retardierungsmittel, enthalten können. Hierdurch kann in bezug auf das jeweilige Freisetzungssystem (A) bzw. (B) jeweils eine spezifische und von dem anderen Freisetzungssystem vorzugsweise unterschiedliche Matrix bzw. Trägerstruktur realisiert bzw. bereitgestellt werden, aus welcher jeweils die Wirkkomponente (a) bzw. (b) freigesetzt bzw. abgegeben werden und zwar zu unterschiedlichen Zeitpunkten bzw. zueinander zeitversetzt.
-
Um eine unterschiedliche bzw. zeitversetzte Freisetzung der Wirkkomponenten (a) und (b) zueinander zu ermöglichen, können die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B), unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils verschiedenen Mengen, auch mindestens ein Sprengmittel, insbesondere zur beschleunigten Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten (a) und/oder (b), enthalten. In diesem Zusammenhang kann das Sprengmittel ausgewählt sein aus der Gruppe von Stärke, insbesondere Maisstärke, Cellulose, insbesondere mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten, Alginaten, Dextranen und insbesondere quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise Croscarmellosenatrium. Zudem kann das Sprengmittel in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem, zugegeben sein. Als Sprengmittel kommen auch Hydrophilierungsmittel, die für eine Benetzung der Partikel sorgen, wie beispielsweise Polyethylenglycolsorbitanfettsäureester, in Betracht. Das Sprengmittel bzw. der Zerfallsbeschleuniger führt insbesondere zu einer beschleunigten bzw. schnelleren Auflösung der Formulierung bzw. des das Sprengmittel enthaltenden Freisetzungssystems und damit zu einer beschleunigten bzw. schnelleren Freisetzung der jeweiligen in dem entsprechenden Freisetzungssystem vorliegenden Wirkkomponente (a) oder (b). Bei dem Sprengmittel Croscarmellosenatrium handelt es sich insbesondere um ein modifiziertes Cellulosegummi, welches beispielsweise unter der Markenbezeichnung Ac-di-Sol® handelsüblich erhältlich ist. Für weitere Ausführungen zu den erfindungsgemäß einsetzbaren Sprengmittel, welches synonym auch als Zerfallsbeschleuniger, Zerfallshilfsmittel bzw. Tablettensprengmittel bezeichnet wird, kann verwiesen werden auf Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 6, 1999, Stichwort: „Tablettensprengmittel“ sowie auf die dort jeweils in bezug genommene Literatur.
-
Zum Erhalt einer unterschiedlichen Freisetzung der Wirkkomponenten kann es erfindungsgemäß weiterhin vorgesehen sein, daß die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B), unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils verschiedenen Mengen, mindestens ein Retardierungsmittel, insbesondere zur verzögerten und/oder retardierten Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten (a) und/oder (b), enthalten. Diesbezüglich kann das Retardierungsmittel ausgewählt sein aus der Gruppe von insbesondere unter Feuchtigkeitseinfluß quellenden und/oder gelbildenden Substanzen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose. Das Retardierungsmittel kann in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem, zugegeben sein.
-
Durch eine differenzierte Auswahl von Zerfallsbeschleunigern bzw. Retardierungsmitteln - sowohl hinsichtlich ihrer Art als auch in bezug auf ihre Menge - kann ein differenziertes Freisetzungsverhalten der jeweiligen Wirkkomponenten aus den entsprechenden Freisetzungssystemen realisiert werden. So kann beispielsweise und in nichtbeschränkender Weise - zu Zwecken der Veranschaulichung - das Freisetzungssystem (A) mit der Wirkkomponente (a) einen Zerfallsbeschleuniger in einer bestimmten Menge enthalten, während dem Freisetzungssystem (B), welches die Wirkkomponente (b) aufweist, ein Retardierungsmittel in einer definierten Menge zugegeben ist. Auf diese Weise kann eine Zusammensetzung erhalten werden, welche über eine schnellere Freisetzung der Wirkkomponente (a) - also des Calciumsalzes - im Vergleich zu der Wirkkomponente (b) - also dem Magnesiumsalz - verfügt. Zu Zwecken der beschleunigten Freisetzung der Wirkkomponente (a) kann es aber alternativ auch vorgesehen sein, daß beispielsweise nur das Freisetzungssystem (A) einen Zerfallsbeschleuniger bzw. ein Sprengmittel aufweist, während das Freisetzungssystem (B) frei von Retardierungsmitteln ist. Zudem kommt es auch in Betracht, daß nur das Freisetzungssystem (B) ein Retardierungsmittel aufweist und das Freisetzungssystem (A) frei von Sprengmitteln ist. Auch in diesen Fällen wird erfindungsgemäß erreicht, daß die Wirkkomponente (a) zeitlich vor der Wirkkomponente (b) freigesetzt wird. Hinsichtlich einer beschleunigten Freisetzung der Wirkkomponente (b) sind die zuvor angeführten Maßnahmen entsprechend anzupassen.
-
Die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) können zudem, unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils verschiedenen Mengen, jeweils außerdem mindestens einen weiteren Inhaltsstoff, insbesondere aus der Gruppe von Verarbeitungsmitteln, Granulierhilfsmitteln, Gleitmitteln und Füllstoffen, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Schmiermitteln, Farbstoffen, Aroma- und Geschmacksstoffen, Geschmackskorrigentien, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, konsistenzsteuernden Mitteln, Verdickungsmitteln, und deren Mischungen, enthalten. Der Füllstoff kann beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe von Eiweißen, Kohlenhydraten, insbesondere Lactose und Saccharose, Sorbitol, Gelatine und deren Mischungen, vorzugsweise Saccharose. Der Füllstoff kann dabei in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem, zugegeben sein. Das Gleitmittel kann in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem, zugegeben sein. Auch durch eine differenzierte Auswahl bzw. durch einen unterschiedlichen Einsatz der zuvor genannten Inhaltsstoffe hinsichtlich der jeweiligen Freisetzungssysteme (A) bzw. (B) kann erfindungsgemäß ein unterschiedliches Freisetzungsverhalten in bezug auf die Wirkkomponenten (a) bzw. (b) erreicht werden.
-
Des weiteren können die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B), unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils verschiedenen Mengen, jeweils Gelatine in einer Menge von 0,15 bis 3 Gew.-%, insbesondere 0,25 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,4 bis 2 Gew.-%, und/oder (Mais-)Stärke in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-%, und/oder Saccharose in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 2 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem, enthalten. Auch durch diese Inhaltsstoffe kann das Freisetzungsverhalten in bezug auf die jeweiligen Wirkkomponenten (a) bzw. (b) gesteuert werden, indem unterschiedliche Arten und Mengen in bezug auf die jeweiligen Freisetzungssysteme eingesetzt werden.
-
Gleichermaßen ist es möglich, daß die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) als solche, unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden, jeweils eine die Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponente (a) bzw. (b) verzögernde und/oder kontrollierende Beschichtung und/oder Hülle aufweisen. Derartige Hüllsysteme sind dem Fachmann als solche bekannt. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Ausführungsformen, wonach lediglich eines der beiden Freisetzungssysteme mit einer Beschichtung bzw. Hülle versehen ist, beispielsweise nur dasjenige Freisetzungssystem, aus welchem die entsprechende Wirkkomponente verzögert freigesetzt werden soll.
-
Bei einer nachfolgenden Verpressung der Freisetzungssysteme kann beispielsweise ein sogenanntes Multiple Unit Pellet erhalten werden.
-
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Ausführungsformen, wonach die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) als Mikropellets vorliegen, welche dann beispielsweise in Kapselsysteme eingebracht werden können bzw. zu Tabletten oder dergleichen verpreßt werden können.
-
Was die Wirkkomponente (a) anbelangt, so enthält die Zusammensetzung nach der Erfindung, insbesondere das erste Freisetzungssystem (A), das Calciumsalz in Form eines physiologisch verträglichen Calciumsalzes, und zwar in Form von Calciumacetat. Die Verwendung von Calciumacetat ist erfindungsgemäß bevorzugt, insbesondere da Calciumacetat bei ihrer Applikation eine gute Verträglichkeit bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit aufweist und zudem optimale Eigenschaften hinsichtlich des pH-Wertes aufweist.
-
In diesem Zusammenhang kann das erste Freisetzungssystem (A) das Calciumacetat in einer Menge von 5 bis 99 Gew.-%, insbesondere 40 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 85 Gew.-%, bezogen auf das erste Freisetzungssystem (A) und berechnet als Calciumacetat, enthalten. Das erste Freisetzungssystem (A) kann das Calciumacetat in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, insbesondere 7 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das erste Freisetzungssystem (A) und berechnet als Calcium, enthalten.
-
Was die zweite Wirkkomponente (b) anbelangt, ist es erfindungsgemäß vorgesehen, daß die Zusammensetzung, insbesondere das zweite Freisetzungssystem (B), das Magnesiumsalz in Form eines physiologisch verträglichen Magnesiumsalzes, und zwar in Form von Magnesiumcarbonat, enthält.
-
Das Freisetzungssystem (B) kann das Magnesiumcarbonat in einer Menge von 5 bis 99 Gew.-%, insbesondere 50 bis 98 Gew.-%, vorzugsweise 75 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das zweite Freisetzungssystem (B) und berechnet als Magnesiumcarbonat, enthalten. Das zweite Freisetzungssystem (B) kann das Magnesiumcarbonat in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, insbesondere 7 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das zweite Freisetzungssystem (B) und berechnet als Magnesium, enthalten.
-
Erfindungsgemäß ist es somit in besonders bevorzugter Weise vorgesehen, daß die Wirkkomponenten (a) und (b) in voneinander verschiedenen Freisetzungssystemen (A) bzw. (B) vorliegen.
-
Die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) können, unabhängig voneinander, jeweils die Wirkstoffkomponenten (a) und/oder (b) in Form von Granulaten enthalten, insbesondere wobei die jeweiligen Granulate, unabhängig voneinander, mittels Granulation, insbesondere Wirbelschichtgranulation, vorzugsweise Wirbelschichtsprühgranulation, hergestellt sein können.
-
Gleichermaßen kommt in bezug auf die Herstellung der jeweiligen Wirkstoffgranulate auch eine Hordentrocknung in Betracht. Bereits bei ihrer Granulation kann den Wirkstoffkomponenten (a) bzw. (b) zumindest ein Teil der vorgenannten Formulierungshilfsmittel, insbesondere Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel, sowie zumindest ein Teil der weiteren Inhaltsstoffe zugegeben sein. Gleichermaßen kommt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung jedoch auch in Betracht, daß die Granulate als solche im Anschluß an ihre Herstellung mit den vorgenannten Formulierungshilfsmitteln bzw. weiteren Inhaltsstoffen zusammengeführt und somit in eine Matrix bzw. ein Trägersystem eingebracht werden.
-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, wenn die Freisetzungssysteme (A) und (B) zu einer Applikationseinheit zusammengeführt bzw. zusammengefaßt sind. Bei der Applikationseinheit handelt es sich insbesondere um eine peroral applizierbare Applikationseinheit.
-
Diesbezüglich liegen die Freisetzungssysteme (A) und (B) gemeinsam als eine Applikationseinheit in Form einer Tablette vor.
-
Weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung auch solche Ausführungsformen, wonach die Applikationseinheit einen schichtförmigen Aufbau aufweist. Diesbezüglich kann es vorgesehen sein, daß das erste Freisetzungssystem (A) eine erste Schicht der Applikationseinheit bildet oder Bestandteil der ersten Schicht ist. Zudem kann das zweite Freisetzungssystem (B) eine zweite Schicht der Applikationseinheit bilden oder Bestandteil der zweiten Schicht sein. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn es sich bei der Applikationseinheit um eine Zwei- bzw. Mehrschichttablette handelt. Auch in einem solchen Fall kann es vorgesehen sein, die Tablette mit einer weiteren Hülle zu versehen. Zudem kann mindestens eine zwischen den Freisetzungssystemen angeordnete Zwischenhülle bzw. -schicht vorgesehen sein. Die jeweiligen Schichten der Applikationseinheit können durch die Freisetzungssysteme (A) bzw. (B) jeweils als solche gebildet sein. Zudem können die Freisetzungssysteme (A) und (B) Bestandteile der jeweiligen Schichten sein, beispielsweise aus einem insbesondere wirkstofffreien Material. Diesbezüglich können die Freisetzungssysteme jeweils z. B. in eine Matrix bzw. Trägersubstanz eingebracht sein, wobei für die Matrix bzw. Trägerstruktur die vorgenannten Formulierungshilfsmittel und Inhaltsstoffe in dem Fachmann an sich bekannter Art und Weise eingesetzt werden können.
-
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das erste Freisetzungssystem (A) von dem zweiten Freisetzungssystem (B) umgeben und/oder umschlossen sein. Das erste Freisetzungssystem (A) kann beispielsweise als Kern und das Freisetzungssystem (B) als Hülle ausgebildet sein. Diese Ausführungsform ist bevorzugt, sofern zunächst das Magnesiumsalz und anschließend das Calciumsalz bei Applikation der Applikationseinheit freigesetzt werden soll.
-
Alternativ kann das zweite Freisetzungssystem (B) von dem ersten Freisetzungssystem (A) umgeben und/oder umschlossen sein. Das zweite Freisetzungssystem (B) kann dabei als Kern und das erste Freisetzungssystem (A) als Hülle ausgebildet sein. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn zunächst das Calciumsalz und anschließend das Magnesiumsalz bei Verabreichung der Applikationseinheit freigesetzt werden soll. Bei den zuvor genannten Applikationseinheiten handelt es sich insbesondere um Manteltabletten bzw. Kern/Hülle-Tabletten.
-
Wie zuvor angeführt, können die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) in mindestens ein Träger- und/oder Matrixsystem eingebracht sein. Diesbezüglich kommen die zuvor angeführten Formulierungshilfsmittel, insbesondere Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel, sowie die übrigen zuvor genannten Inhaltsstoffe in Betracht. Hierdurch kann eine weitere Steuerung der Freisetzung der Wirkstoffkomponenten als solche erfolgen.
-
Was das Applikationssystem als solches anbelangt, so kann dieses mindestens eine vorzugsweise magensaftlösliche Hülle oder Beschichtung aufweisen. Derartige Beschichtungen sind dem Fachmann als solche bekannt.
-
Zusammenfassend ergeben sich hinsichtlich der Ausbildung der Applikationseinheit, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält oder hieraus besteht, zahlreiche Möglichkeiten:
- So kommt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Betracht, daß die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) zu einer Tablette verpreßt sind.
-
Für die Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form einer Tablette liegt die Zusammensetzung als Tablette in Form einer Mehrphasen- und/oder Mehrschichttablette, insbesondere einer Zweiphasen- und/oder Zweischichttablette, vor. Dabei enthalten die jeweiligen Phasen und/oder Schichten entweder das Freisetzungssystem (A) oder das Freisetzungssystem (B) oder bestehen hieraus.
-
Weiterhin kann es für die Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Tablette vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung als Tablette in Form eines Kern/Hülle-Systems bzw. einer Kern/Hülle-Tablette ausgebildet ist.
-
Im Falle der Ausbildung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Kern/Hülle-System bzw. Kern/Hülle-Tablette kann es vorgesehen sein, daß der Kern das Freisetzungssystem (A) enthält oder hieraus besteht und die Hülle das Freisetzungssystem (B) enthält oder hieraus besteht. Demnach umfaßt der Kern die Wirkstoffkomponente (a) und somit das Calciumsalz, während die Hülle die Wirkstoffkomponente (b) und somit das Magnesiumsalz enthält.
-
Alternativ kann es im Falle der Ausbildung der Zusammensetzung als Kern/Hülle-System bzw. Kern/Hülle-Tablette auch vorgesehen sein, daß der Kern das Freisetzungssystem (B) enthält oder hieraus besteht und die Hülle das Freisetzungssystem (A) enthält oder hieraus besteht. Demnach umfaßt der Kern das Magnesiumsalz, während die Hülle das Calciumsalz enthält.
-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es insgesamt gelungen, durch die spezifische Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unter Verwendung von spezifischen Freisetzungssystemen für die jeweiligen Wirkstoffkomponenten zu einer gezielten Modifizierung und Abstimmung der jeweiligen Freisetzungsraten bzw. Freisetzungskinetiken der Wirkstoffkomponenten (a) oder (b) zu gelangen. Dies führt zu einer signifikanten Verbesserung der Wirkeigenschaften bei gleichzeitig verringerten Nebenwirkungen, wie zuvor angeführt.
-
Dabei kann die zeitversetzte Freisetzung der Wirkstoffkomponenten zueinander durch zahlreiche Maßnahmen realisiert bzw. gewährleistet sein, wie sie nachfolgend zusammenfassend dargestellt sind, wobei erfindungsgemäß sowohl einzelne Maßnahmen sowie eine Kombination von Maßnahmen durchgeführt werden können bzw. kann:
- So kann die zeitversetzte Freisetzung der Wirkstoffkomponenten realisiert sein durch unterschiedliche Teilchengrößen und/oder unterschiedliche Teilchenoberflächen und/oder unterschiedliche Teilchenporositäten der diskreten Partikel der Freisetzungssysteme (A) und (b) und/oder der Wirkstoffkomponenten (a) und (b).
-
Auch kann es zur Gewährleistung der zeitversetzten Freisetzung der Wirkstoffkomponenten (a) und (b) zueinander, vorgesehen sein, eine unterschiedliche Modifizierung, insbesondere chemische Modifizierung, der Wirkkomponenten (a) und (b) durchzuführen, wobei die chemische Modifizierung das Freisetzungsverhalten steuert. Gleichermaßen kommt auch eine chemische Modifizierung lediglich einer Wirkstoffkomponente - und somit der Wirkstoffkomponente (a) oder der Wirkstoffkomponente (b) - in Frage.
-
Das zeitlich versetzte Freisetzungsverhalten kann auch durch Einsatz unterschiedlicher Formulierungshilfsmittel, insbesondere Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel, in den Freisetzungssystemen (A) und (B) realisiert sein. Dabei kommen sowohl unterschiedliche Arten von Formulierungshilfsmitteln als auch unterschiedliche Mengen der jeweiligen Formulierungshilfsmittel in Betracht.
-
Demnach kann die zeitlich versetzte Freisetzung auch durch Einsatz unterschiedlicher Mengen an Formulierungshilfsmitteln, insbesondere Sprengmitteln und/oder Retardierungsmitteln, in den Freisetzungssystemen (A und (B) gesteuert werden.
-
Weiterhin kann die unterschiedliche Freisetzung der Wirkkomponenten (a) und (b) zueinander durch Einsatz unterschiedlicher weiterer Inhaltsstoffe, wie zuvor angeführt bzw. definiert, in den Freisetzungssystemen (A) und (B) erfolgen. Auch der Einsatz unterschiedlicher Mengen an weiteren Inhaltsstoffen, wie zuvor definiert, in den Freisetzungssystemen (A) und (B) kann genutzt werden, um eine zeitversetzte Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten zueinander zu ermöglichen.
-
Schließlich kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung derart formuliert bzw. konzipiert sein, daß zum Erhalt der zeitversetzten Freisetzung der Wirkkomponente die Freisetzungssystemen (A) und (B) jeweils in unterschiedlichen Phasen und/oder Schichten der Applikationseinheit eingesetzt werden. Die vorgenannten Maßnahmen können einzeln bzw. in Kombination durchgeführt werden, um die zeitversetzte Freisetzung der Wirkstoffkomponenten (a) und (b) zu erreichen.
-
Die konkrete Ausbildung und die Abstimmung der vorgenannten Maßnahmen liegen im üblichen Fachkönnen des Fachmanns.
-
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche anbelangt, so kann diese das Calciumacetat in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 6 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung und berechnet als Calcium, enthalten.
-
Weiterhin kann die Zusammensetzung nach der Erfindung als solche das das Magnesiumcarbonat in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 2 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 4 bis 8 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung und berechnet als Magnesium, enthalten.
-
Darüber hinaus werden hinsichtlich der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besonders gute Ergebnisse erreicht, wenn die Zusammensetzung als solche ein Calciumacetat/Magnesiumcarbonat-Verhältnis, berechnet als Calcium einerseits und Magnesium andererseits, im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 5, insbesondere 5 : 1 bis 1 : 2, vorzugsweise 4 : 1 bis 1:1, bevorzugt 2,5 : 1 bis 1,2 : 1, aufweist.
-
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als Applikationseinheit, insbesondere perorale Applikationseinheit, in Form einer Tablette vorliegen.
-
Diesbezüglich kann die Applikationseinheit als solche eine Masse von 100 bis 2.000 mg, insbesondere 250 bis 1.750 mg, vorzugsweise 500 bis 1.500, bevorzugt 700 bis 1.200 mg, aufweisen.
-
Weiterhin kann die Applikationseinheit als solche das Calciumacetat in einer Menge von 50 bis 200 mg, insbesondere 75 bis 150 mg, vorzugsweise 90 bis 120 mg, bevorzugt etwa 110 mg, berechnet als Calcium, aufweisen.
-
Was das Magnesiumsalz anbelangt, so kann die Applikationseinheit das Magnesiumcarbonat in einer Menge von 20 bis 100 mg, insbesondere 30 bis 80 mg, vorzugsweise 40 bis 70 mg, bevorzugt etwa 60 mg, berechnet als Magnesium, aufweisen.
-
Die Zusammensetzung als solche kann mit einer vorzugsweise magensaftlöslichen Beschichtung versehen sein, um eine Freisetzung der Wirkstoffkomponenten im Magen/Darm-Trakt zu ermöglichen.
-
Wie zuvor angeführt, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche eine Matrix bzw. ein Trägersystem aufweisen, in welche die Freisetzungssysteme eingearbeitet sind, wobei nach Einarbeitung der Freisetzungssysteme beispielsweise eine Verpressung oder dergleichen erfolgen kann. In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Matrix bzw. Trägersystem Inhaltsstoffe, insbesondere aus der Gruppe von Füllstoffen, Verarbeitungshilfsmitteln, Gleitmitteln und Formulierungshilfsmitteln, wie Sprengmitteln und Retardierungsmitteln, beispielsweise wie zuvor für die Freisetzungssysteme beschrieben, aufweisen.
-
Beispielsweise kann der Füllstoff ausgewählt sein aus der Gruppe von Lactose, Sorbitol und Saccharose, vorzugsweise Saccharose. Das Gleitmittel kann beispielsweise als Fettsäuresalz (z. B. als vorzugsweise pflanzliches Stearat, insbesondere Magnesiumstearat) zugegeben sein.
-
Das zuvor angeführte Sprengmittel für die Matrix bzw. das Trägersystem kann aus für die Matrix bzw. Trägersubstanz kann aus der Gruppe von Stärke, Cellulose, insbesondere mikrokristalliner Cellulose, und Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise Croscarmellosenatrium ausgewählt sein.
-
Die Zusammensetzung kann hinsichtlich der Matrix bzw. des Trägersystems zudem mindestens einen weiteren Inhaltsstoff, insbesondere aus der Gruppe von pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Schmiermitteln, Farbstoffen, Aroma- und Geschmacksstoffen, Geschmackskorrigentien, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, konsistenzsteuernden Mitteln, Verdickungsmitteln, und deren Mischungen, aufweisen. Zudem kann die Zusammensetzung übliche Exzipienten bzw. Träger enthalten.
-
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt im fachüblichen Können des Fachmanns. So kann es beispielsweise vorgesehen sein, daß die jeweiligen Wirkstoffkomponenten (a) und (b) in Form von Granulaten bereitgestellt werden, welche insbesondere mittels Wirbelschichtgranulation oder aber auch mittels Hordentrocknung erhalten werden können. Die diesbezüglich bereitgestellten Wirkstoffgranulate können dabei insbesondere bereits die zuvor angeführten Inhaltsstoffe bzw. Verarbeitungs- und/oder Granulierhilfsmittel aufweisen. In einem nachfolgenden Schritt können die jeweils bereitgestellten Wirkstoffkomponenten (a) und (b) gegebenenfalls unter Zuführung weiterer Inhaltsstoffe, wie Formulierungshilfsmittel, insbesondere Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel, zu den Freisetzungssystemen weiterverarbeitet werden. Die Freisetzungssysteme können beispielsweise gleichermaßen in partikulärer Form vorliegen und in eine weitere Trägermatrix eingearbeitet werden, wobei insbesondere durch Verpressen Tabletten oder dergleichen erhalten werden können. Des weiteren können die Freisetzungssysteme auch in partikulärer Form in Kapselsysteme eingearbeitet werden.
-
Was die Wirbelschichtgranulation zur Bereitstellung der Wirkstoffkomponente in partikulärer Form anbelangt, so kann diese in dem Fachmann an sich bekannten Vorrichtungen, wie Wirbelschichttrockner, Wirbelschichtsprühtürmen oder dergleichen, durchgeführt werden. Beispielsweise kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, daß die zu granulierende Wirkstoffkomponente zunächst mit Wasser und weiteren Zusatzstoffen, wie Klebemitteln oder dergleichen, angeteigt bzw. zu einem Brei angerührt und anschließend in eine Wirbelschichtgranulationsvorrichtung eingebracht wird. Durch eine entsprechende Einstellung des Volumenstromes der Trocknungs- bzw. Prozeßluft, der Lufttemperatur und des Luftdurchsatzes bzw. der Wirbelgeschwindigkeit erfolgt dann in der Wirbelschichtgranulationsvorrichtung eine Granulierung der Wirkstoffkomponente, wobei insbesondere auf Basis einer zirkulierenden Wirbelschicht Fragmente bzw. Partikel aus dem eingebrachten Brei bzw. Teig herausgelöst und vom Wirbelstrom mitgeführt werden. Die Granulate werden in der Wirbelschicht durch Verdampfen bzw. Verdunsten des Wassers auf einen definierten Restfeuchtegehalt gebildet. Das resultierende Granulat fällt in der Folge aus der Wirbelschicht heraus und insbesondere auf einem Rost am Boden der Vorrichtung, so daß es aus der Vorrichtung abgeführt werden kann. Nachfolgend kann ein Sieben des erhaltenen Granulates erfolgen.
-
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es auch vorgesehen sein, daß die Wirbelschichtgranulation - auch wenn dies weniger bevorzugt ist - in Form einer Wirbelschichtsprühgranulation durchgeführt werden, wobei eine Lösung bzw. Suspension des jeweiligen Wirkstoffes in einen Sprühturm eingebracht und in der Folge das Granulat gebildet wird. Die Wirbelschichtgranulation eignet sich insbesondere zur Bereitstellung des Calciumsalzes.
-
Hinsichtlich weiterer Ausführungen zur Wirbelschichtgranulation bzw. zu Granulaten kann verwiesen werden auf Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 6, 1999, Stichwörter: „Wirbelschicht“ und „Wirbelschichtverfahren“, sowie auf Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 2, 1997, Stichwort: „Granulate“ sowie auf die dort jeweils in bezug genommene Literatur.
-
Im Rahmen der dem Fachmann an sich bekannten Hordentrocknung kann in bezug auf die jeweilige Wirkstoffkomponente ein den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe enthaltendes Gut auf Bleche dünn aufgetragen bzw. geschichtet und von erwärmter Luft überströmt werden, gefolgt von einem anschließenden Sieben bzw. Klassieren.
-
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung einer Zusammensetzung, insbesondere eines Arzneimittels, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder Störungen, insbesondere Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie.
-
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung einer Zusammensetzung, wie zuvor definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder Störungen, insbesondere Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie.
-
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung - die Verwendung einer Kombination von Calciumacetat als erste Wirkstoffkomponente (a) einerseits und Magnesiumcarbonat als zweite Wirkstoffkomponente (b) andererseits zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie zuvor definiert, insbesondere eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder Störungen, wie Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie. Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß diesem Aspekt zeichnet sich dadurch aus, daß die beiden Wirkstoffkomponenten (a) und (b) bei peroraler Verabreichung der Zusammensetzung zeitversetzt voneinander freigesetzt werden,
wobei die Wirkkomponente (a) in einem Freisetzungssystem (A) enthalten ist und wobei die Wirkkomponente (b) in einem Freisetzungssystem (B) enthalten ist und
wobei die Freisetzungssysteme (A) und (B) die jeweilige erste und zweite Wirkkomponente (a) und (b) nach peroraler Verabreichung jeweils kontrolliert und zeitversetzt zueinander freisetzen,
wobei die Freisetzungssysteme (A) und (B) voneinander unterschiedliche physikalische und/oder chemische Eigenschaften aufweisen derart, daß eine zeitversetzte Freisetzung der Wirkkomponenten (a) und (b) zueinander aus den Freisetzungssystemen (A) und (B) resultiert,
wobei die Freisetzungssysteme (A) und (B), unabhängig voneinander, jeweils diskrete Pellets, Agglomerate oder Granulate umfassen oder hieraus bestehen, wobei die diskreten Pellets, Agglomerate oder Granulate der Freisetzungssysteme (A) und (B) jeweils die Wirkkomponenten (a) und (b) enthalten oder jeweils hieraus bestehen und wobei die diskreten Partikel der Freisetzungssysteme (A) und (B) unterschiedliche Teilchengrößen aufweisen, und
wobei die Zusammensetzung als Tablette in Form einer Mehrphasen- und/oder Mehrschichttablette vorliegt, wobei die jeweiligen Phasen und/oder Schichten entweder das Freisetzungssystem (A) oder das Freisetzungssystem (B) enthalten oder hieraus bestehen.
-
Die erfindungsgemäße Verwendung der Kombination von Calciumacetat einerseits und Magnesiumsalz andererseits kann insbesondere zur Behandlung von Dialysepatienten und/oder Diabetespatienten realisiert werden. Aufgrund der erfindungsgemäßen Konzeption wird eine besonders gute Wirksamkeit in bezug auf eine Verminderung von Hyperphosphatämie bzw. Hypercalcämie erreicht.
-
Für weitere Angaben in bezug auf den zweiten bis vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann verwiesen werden auf die Ausführungen zu dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung, welche in entsprechender Weise für den zweiten bis vierten Aspekt gelten.
-
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres erkennbar und realisierbar, ohne daß er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
-
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
-
Ausführungsbeispiele:
-
1. Zusammensetzung A (erfindungsgemäß):
-
Eine Zweischichttablette auf Basis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit langsamer Magnesiumfreisetzung wird unter Einsatz der nachfolgenden Komponenten bzw. Inhaltsstoffe hergestellt:
| Inhaltsstoffe | Menge in mg pro Tablette |
| Granulat I | |
| Wirkstoffmischung | |
| Calciumacetathydrat | 459,5 (Sollgehalt Wirkstoff: 100 mg) |
| Maisstärke | 85,5 |
| Puderzucker | 40 |
| Gelatine | 5 |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Beschleuniger | 15 |
| Puderzucker | 10 |
| Füllstoff (Silica) | 10 |
| Gleitmittel | 20 |
| | |
| Granulat II | |
| Wirkstoff | |
| Magnesiumcarbonat | 269,8 (Sollgehalt Wirkstoff: 60 mg) |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Retardierungsmittel | 65 |
| Cellulosepulver | 5,2 |
| Kieselsäure | 45 |
| Gleitmittel | 20 |
| Gewicht Schicht II | 405 |
-
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (A) wird in einem ersten Schritt eine Granulierlösung zubereitet, wobei die Gelatine in erwärmtes Wasser aufgelöst wird. Das Calciumacetathydrat, die Maisstärke und der Puderzucker werden mittels eines Pharmamischers homogen gemischt, und anschließend wird das homogene Gemisch der Granulierlösung hinzugegeben und darin unter Rühren eingearbeitet bzw. aufgelöst. Es resultiert ein Brei mit teigartiger Konsistenz, welcher nachfolgend in eine Granuliervorrichtung zum Erhalt eines Granulates gegeben wird.
-
Nach dem Trocknen werden die Wirkstoffgranulate, welche das Calciumacetat enthalten, mit dem Verfallsbeschleuniger, weiterem Puderzucker, Füllstoff in Form von Silica und Gleitmittel eingesiebt. Anschließend wurde in einem Bohlecontainer gemischt.
-
Die so erhaltene Zusammensetzung dient zur Herstellung einer ersten Schicht, welche beispielsweise durch Verpressen gewonnen werden kann.
-
Zum Erhalt einer zweiten Schicht wird bereitgestelltes Magnesiumcarbonat mit einem Retardierungsmittel, Cellulosepulver und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung dient zum Erhalt der zweiten Kieselsäureschicht erhalten werden. Die Tablettierung erfolgt durch Verpressen, wobei die Tablette eine Zweischichttablette darstellt, wobei die erste Schicht die Calciumkomponente und die zweite Schicht die Magnesiumkomponente enthält. Es resultiert somit eine Zweischichttablette mit langsamer Magnesiumfreisetzung. Die Tablette weist ein Gewicht von 1.050 mg und eine Form von etwa 10 x 21 mm mit Bruchrille auf.
-
Nach erfolgter Tablettierung werden die Preßlinge mit einer Beschichtung bzw. einem Coating mittels Lackieren ausgerüstet. Diesbezüglich wurde eine Beschichtung auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Rizinusöl und Talkum gewählt.
-
2. Zusammensetzung B (erfindungsgemäß)
-
In analoger Weise wird eine erfindungsgemäße Zweischichttablette mit schneller Magnesiumfreisetzung hergestellt, wobei es sich bei der erhaltenen Tablette gleichermaßen um eine beschichtete Zweischichttablette mit den folgenden Inhaltsstoffen handelt:
| Inhaltsstoffe | Menge in mg pro Tablette |
| Granulat I | |
| Wirkstoffmischung | |
| Calciumacetathydrat | 459,5 (Sollgehalt Wirkstoff: 100 mg) |
| Maisstärke | 85,5 |
| Puderzucker | 40 |
| Gelatine | 5 |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Retardierungsmittel | 70 |
| Puderzucker | 10 |
| Füllstoff (Silica) | 10 |
| Gleitmittel | 20 |
| | |
| Gewicht Schicht I | 700 |
| | |
| Granulat II | |
| Wirkstoff | |
| Magnesiumcarbonat | 269,8 (Sollgehalt Wirkstoff: 60 mg) |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Sprengmittel | 10 |
| Cellulosepulver | 5,2 |
| Kieselsäure | 45 |
| Gleitmittel | 20 |
| Gewicht Schicht II | 350 |
Die erhaltene Tablette weist eine Größe von 10 x 21 mm mit Bruchrille bei einem Gewicht von 1.050 mg auf. Die erfindungsgemäße Zweischichttablette weist eine schnelle Magnesiumfreisetzung auf