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Die
vorliegende Erfindung betrifft Phosphatbinder, welche sich insbesondere
für die Formulierung bzw. Produktion von Arzneimitteln
zur Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz (z.
B. infolge von Diabetes), einhergehenden Erkrankungen bzw. Störungen,
wie Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie,
verbunden mit den hierdurch bedingten Erkrankungen (z. B. renale
Osteodystrophie, sekundärer Hyperparathyroidismus etc.),
eignen sowie deren Verwendung.
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Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, welche
sich zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung der oben
genannten Erkrankungen bzw. Störungen eignet, wobei die Zusammensetzung
eine Kombination von Calciumsalz, insbesondere Calciumacetat, einerseits
und Magnesiumsalz andererseits aufweist, sowie deren Verwendung.
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Weiterhin
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Kombination
von Calciumsalz, insbesondere Calciumacetat, einerseits und Magnesiumsalz
andererseits zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung
der zuvor beschriebenen Erkrankungen bzw. Störungen.
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Eine
Fehlfunktion bzw. Störung der natürlichen Funktion
der Nieren, wie oftmals in chronischer Form vorliegendes Nierenversagen
bzw. Niereninsuffizienz ist ein häufig auftretendes Krankheitsbild.
So leiden weltweit mehr als 500 Millionen Menschen an einer chronischen
Nierenkrankheit, wobei es bei etwa 1,5 Millionen Menschen erforderlich
ist, diese Fehlfunktion durch eine regelmäßig
durchzuführende Dialyse zu kompensieren.
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Die
häufigste Ursache für eine Nierenerkrankung sind
Entzündungen der Filtereinheiten der Niere, was als sogenannte
Glomerulonephritis bezeichnet wird. Weitere Ursachen für
Nierenerkrankungen bzw. Nierenschäden liegen in einer chronischen
Zuckerkrankheit, in einer als Pyelonephritis bezeichneten Nierenbeckenentzündung
oder in einer Schädigung der Nieren durch Medikamente.
Die Gefahr von Nierenerkrankungen bis hin zur Niereninsuffizienz
besteht auch bei Personen mit Hypertonie und Menschen mit Übergewicht.
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Auch
Raucher weisen ein erhöhtes Risiko auf, Nierenerkrankungen
zu entwickeln bzw. an Niereninsuffizienz zu erkranken.
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Fehlfunktionen
der Nieren gehen häufig mit gravierenden gesundheitlichen
Problemen einher und stellen eine große Belastung für
die davon betroffenen Personen dar, insbesondere da die Niere für
zahlreiche physiologische Aufgaben, wie die Entfernung von Stoffwechselprodukten
aus dem Blut, die Regulation des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes
sowie die spezifische Produktion und Abgabe von Hormonen in das Blut,
verantwortlich ist.
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So
sind die Nieren auch für das Gleichgewicht des Phosphathaushaltes
essentiell. Bei einer terminalen Niereninsuffizienz ist der Phosphathaushalt
oftmals erheblich gestört insofern, als bei unter Niereninsuffizienz
leidenden Personen oftmals eine sogenannte Hyperphosphatämie
vorliegt. Die Erhöhung der Phosphatkonzentration im Blut
der betroffenen Personen ist dabei durch eine verminderte Ausscheidung
von Phosphat durch die Nieren begründet. Die Hyperphosphatämie
kann dabei Folgebeschwerden, wie Juckreiz (Pruritus) oder eine gerötete
Augenbindehaut (Conjunctiva), verursachen. Gemeinsam mit einer Hypercalcämie
kann eine Hyperphosphatämie zudem die Erregbarkeit der
Muskeln und Nerven steigern, so daß es zu einem tetanischen
Syndrom mit Fühlstörungen und Krämpfen
bis hin zu einem tetanischen Anfall kommen kann.
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Eine
Hyperphosphatämie geht bei unter Niereninsuffizienz leidenden
Personen oftmals mit einer Hypercalcämie, also einer Erhöhung
der Calciumkonzentration bzw. des Calciumspiegels im Blut, einher.
Die diesbezüglichen Zusammenhänge sind darin zu
sehen, daß der die Phosphat- bzw. Calciumkonzentration
im Blut regulierende Hormonkreis gestört ist: Im allgemeinen
ist das in der Nebenschilddrüse gebildete Parathormon (PTH)
für eine Regulation von Phosphat und Calcium im Blut verantwortlich,
indem es über Veränderungen der Nierenfunktion
die Ausscheidung von Phosphat bzw. Calcium reguliert. Bei Personen
mit Niereninsuffizienz kann eine entsprechende Phosphatausscheidung
jedoch nicht in ausreichendem Maße bewerkstelligt werden,
und auch im Rahmen einer Dialyse ist die Phosphatentfernung aus
dem Blut mitunter eingeschränkt. Als Folge der erhöhten
Phosphatkonzentration im Blut wird jedoch wiederum die vermehrte
Bildung und Freisetzung des Pa rathormons induziert. Ein Anstieg
der Konzentration des Parathormons im Blut bewirkt insbesondere
durch Aktivierung von für die Resorption von Knochensubstanz
verantwortlichen Osteoklasten eine Calciumfreisetzung aus den Knochen,
so daß der Calciumspiegel im Blut steigt. Entsprechend
liegt bei unter Niereninsuffizienz leidenden Patienten bzw. Dialysepatienten
neben einer Hyperphosphatämie häufig auch eine
Hypercalcämie vor. Eine erhöhte Calciumkonzentration
im Blut kann jedoch zur Bildung von unerwünschten Ablagerungen
in den Blutgefäßen und anderen Geweben führen,
so daß auch die Gefahr für Erkrankungen des Herz/Kreislauf-Systems
zunimmt.
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Eine
Hyperphosphatämie kann insbesondere gemeinsam mit einer
Hypercalcämie zu Weichteilverkalkungen führen.
So sind Verkalkungen der Augenlinsen, Verkalkungen im Gehirn, einhergehend
mit Bewegungsstörungen, Sprachstörungen und einer
sich langsam entwickelnden Demenz, möglich.
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Vor
diesem Hintergrund besteht bei unter Niereninsuffizienz bzw. Nierenversagen
leidenden Personen bzw. Dialysepatienten die Notwendigkeit, therapeutische
Maßnahmen hinsichtlich der Regulation des Elektrolythaushaltes,
insbesondere im Hinblick auf die zuvor beschriebene Hyperphosphatämie
bzw. Hypercalcämie, zu realisieren. In diesem Zusammenhang
werden im Stand der Technik insbesondere bei Dialysepatienten zur Therapie
der als Folge der Grundkrankheit, nämlich Niereninsuffizienz,
auftretenden Hyperphosphatämie sogenannte Phosphatbinder
eingesetzt, welche zu einer Normalisierung der Phosphatkonzentration
bzw. des Phosphatspiegels im Blut führen sollen. Ein therapeutischer
Ansatz, welcher auf eine Behandlung der Hyperphosphatämie
abzielt, führt dabei aufgrund der zuvor beschriebenen Regelmechanismus
auf Basis des Parathormons auch zu einer Regulation des Calciumspiegels
und damit zu einer Verbesserung der Hypercalcämie.
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In
diesem Zusammenhang sind im Stand der Technik verschiedene therapeutische
Ansätze bekannt, bei welchen Phosphatbinder zur Behandlung
der Hyperphosphatämie zum Einsatz kommen:
Eine erste
Gruppe von Arzneimitteln stellen sogenannte aluminiumhaltige Phosphatbinder
dar, welche effektiv Phosphate der Nahrung im Darm binden können.
Nachteilig hierbei ist jedoch, daß Aluminium mitunter zu schweren Nebenwirkungen,
wie Knochenerkrankungen, Anämie, Gehirnschäden
bis hin zu Demenzerkrankungen mit Denk- und Wahrnehmungsstörungen
und Merkschwäche, führen kann. Dies gilt insbesondere dann,
wenn aufgrund der Niereninsuffizienz über den Darm resorbiertes
Aluminium nicht mehr in effektiver Weise aus dem Körper
entfernt werden kann. Demnach sind Phosphatbinder auf Aluminiumbasis
nicht das Mittel der Wahl.
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Ein
zweiter therapeutischer Ansatz besteht in der Verabreichung von
Formulierungen, welche den Wirkstoff Sevelamer, insbesondere Sevelamerhydrochlorid,
enthalten. Die Substanz bindet im Darm Phosphate und Cholesterin,
so daß neben dem Phosphatspiegel auch der Cholesterinspiegel
gesenkt werden kann. Jedoch sind Medikamente auf Basis von Sevelamer
als aktive Wirkkomponente hinsichtlich der Wirkung auf eine Verminderung
des Phosphatspiegels im Blut nicht immer ausreichend effektiv.
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Weiterhin
ist es im Stand der Technik vorgesehen, zur Behandlung der Hyperphosphatämie
Medikamente einzusetzen, welche als Phosphatbinder Calciumacetat
enthalten. Calciumacetat ist hinsichtlich der Verminderung des Phosphatspiegels
wirksamer als Sevelamer und weist darüber hinaus nicht
die mit Aluminium einhergehenden Nebenwirkungen auf. Zur Verminderung
eines übermäßigen Anstieges der Calciumkonzentration
im Blut ist es dabei im Stand der Technik vorgesehen, Calciumacetat
im Rahmen von Kombinationspräparaten gemeinsam mit Magnesiumcarbonat
zu verabreichen. Magnesiumcarbonat soll dabei als Antagonist hinsichtlich
der Aufnahme von Calcium in das Blut fungieren, was einer Hypercalcämie
entgegenwirken soll. Gleichzeitig soll die Verwendung von Magnesium
zu einer Senkung des Parathormonspiegels führen, was gleichermaßen
eine Verbesserung bzw. Linderung der Hyperphosphatämie
und der Hypercalcämie bewirken soll.
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Nachteilig
bei den im Stand der Technik bekannten Kombinationspräparaten
auf Basis von Calciumacetat und Magnesiumcarbonat ist jedoch, daß oftmals
keine optimale Wirkeffizienz erreicht wird, insbesondere da häufig
keine optimale bzw. ausreichende Antagonismuswirkung durch die Magnesiumwirkstoffkomponente nicht
erreicht wird, so daß mitunter eine übermäßige
und nachteilige Calciumaufnahme insbesondere in das Blut, einhergehend
letztendlich mit einer Hypercalcämie, resultiert.
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Vor
diesem Hintergrund besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung
darin, eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung
(Arzneimittel), bzw. eine Kombination auf Basis von Calciumsalz,
insbesondere Calciumacetat, einerseits und Magnesiumsalz andererseits
bereitzustellen, wobei die zuvor geschilderten Nachteile des Standes
der Technik zumindest weitgehend vermieden oder wenigstens abgeschwächt
werden sollen, insbesondere einer Hypercalcämie in effizienterer
Weise entgegengewirkt werden soll.
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Die
Anmelderin hat nun in völlig überraschender Weise
herausgefunden, daß die zuvor geschilderte Aufgabe dadurch
gelöst werden kann, daß erfindungsgemäß eine
Zusammensetzung bzw. Kombination derart formuliert bzw. konzipiert
ist, daß bei der Verabreichung bzw. Applikation der Zusammensetzung
nach der Erfindung eine zeitversetzte Freisetzung der Calciumsalzkomponente,
insbesondere Calciumacetatkomponente, einerseits und der Magnesiumsalzkomponente
andererseits vorliegt.
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Die
auf dieser Basis hergestellte Zusammensetzung bzw. Formulierung
eignet sich insbesondere zur prophylaktischen oder therapeutischen
Behandlung von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz,
einhergehenden Erkrankungen bzw. Störungen, wie Hyperphosphatämie
und/oder Hypercalcämie, und weist gegenüber Formulierungen
des Standes der Technik – wie nachfolgend angeführt – signifikante
Vorteile auf.
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Zur
Lösung der zuvor geschilderten Aufgabenstellung schlägt
die vorliegende Erfindung somit – gemäß einem
ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung – eine Zusammensetzung,
insbesondere ein Arzneimittel bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung,
gemäß Anspruch 1 vor. Weitere, vorteilhafte Ausgestaltungen
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind Gegenstand
der diesbezüglichen Unteransprüche.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem
zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung – ist die erfindungsgemäße
Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung zur prophylaktischen
und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen,
insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder
Störungen, insbeson dere Hyperphosphatämie und/oder
Hypercalcämie, nach Anspruch 48 bzw. zur Herstellung eines
Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung
der zuvor genannten Erkrankungen nach Anspruch 49.
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Schließlich
ist weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem
dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung – die Verwendung
einer Kombination mindestens eines Calciumsalzes einerseits und
mindestens eines Magnesiumsalzes andererseits zur Herstellung einer
Zusammensetzung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung
der zuvor genannten Erkrankungen nach Anspruch 50.
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Der
Begriff ”Arzneimittel” – synonym bisweilen
auch als ”pharmazeutische Zubereitung”, ”pharmazeutische
Zusammensetzung”, ”pharmazeutische Kombination” etc.
bezeichnet – ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung sehr
breit zu verstehen und umfaßt jede Art von möglicher
pharmazeutischer Zubereitung, Zusammensetzung oder Kombination,
insbesondere Arzneimittel bzw. Pharmaka als solche, aber auch sogenannte Medizinprodukte,
homöopathische Mittel und dergleichen.
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Bei
allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen
Mengenangaben ist zu beachten, daß diese im Rahmen der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung derart auszuwählen
sind, daß sie sich in der Summe in dem jeweiligen Bezugssystem
(z. B. in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
als solchen oder in dem jeweiligen Freisetzungssystem) unter Einbeziehung
der Komponenten bzw. Inhaltsstoffe bzw. Zusatzstoffe bzw. Bestandteile
bzw. Exzipienten, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets um
100 Gew.-% ergänzen. Dies versteht sich für den
Fachmann aber von selbst. Im übrigen gilt, daß der
Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt von den nachfolgend
aufgeführten Mengenangaben abweichen kann, ohne daß er
den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
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Es
versteht sich zudem von selbst, daß Ausgestaltungen, Ausführungsformen,
Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung
von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt angeführt
sind, selbstverständlich auch in bezug auf die übrigen
Erfindungsaspekte entsprechend gelten.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung – gemäß einem
ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung – ist somit eine
Zusammensetzung, insbesondere Arzneimittel, vorzugsweise zur prophylaktischen
und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen,
insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder
Störungen, wie Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie,
wobei die Zusammensetzung eine Kombination mindestens eines Calciumsalzes
als erste Wirkkomponente (a) einerseits und mindestens eines Magnesiumsalzes
als zweite Wirkkomponente (b) andererseits aufweist. Die erfindungsgemäße
Zusammensetzung zeichnet sich dadurch aus, daß die Zusammensetzung
bei ihrer Applikation, insbesondere peroralen Verabreichung, die
beiden Wirkkomponenten (a) und (b) zeitversetzt zueinander freisetzt.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung ist somit derart
formuliert bzw. ausgebildet, daß die jeweiligen Wirkkomponenten
(a) und (b), synonym auch als Wirkstoffkomponenten (a) und (b) bezeichnet,
zu jeweils unterschiedlichen Zeitpunkten nach ihrer peroralen Applikation,
d. h. Aufnahme der Zusammensetzung in den Körper, freigesetzt
werden. Diesbezüglich ist insbesondere der Zeitpunkt des
jeweiligen Beginns der Freisetzung in bezug auf die beiden Wirkkomponenten
(a) und (b) unterschiedlich bzw. voneinander verschieden, wobei
die vorliegende Erfindung nicht auf diese Ausführungsform
beschränkt ist.
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Die
grundlegende Idee der vorliegenden Erfindung ist somit darin zu
sehen, daß erfindungsgemäß ein Zusammensetzung
bzw. Formulierung bereitgestellt wird, bei welcher bei ihrer Verabreichung
bzw. Applikation eine zeitversetzte Freisetzung der Calciumsalzkomponente,
insbesondere Calciumacetatkomponente, einerseits und der Magnesiumsalzkomponente
andererseits vorliegt. Erfindungsgemäß ist es
demnach vorgesehen, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung, insbesondere im Rahmen der peroralen Applikation,
im zeitlichen Verlauf zunächst die eine Wirkstoffkomponente
und anschließend bzw. zeitlich nachfolgend die andere Wirkstoffkomponente
freigesetzt wird.
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Denn
die Anmelderin hat in völlig überraschender Weise
gefunden, daß die spezielle Formulierung bzw. Konzeption
der erfindungsgemäßen Zusammen setzung mit der
zeitversetzten Freisetzung der Wirkkomponenten zu einer hohen Wirksteigerung
bei der Behandlung von renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz,
führt, wobei gleichermaßen die Verträglichkeit
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung infolge
verminderter Nebenwirkungen verbessert ist.
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Grundsätzlich
umfaßt der Begriff ”zeitversetzt” bzw. ”zeitlich
verschieden”, wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung
verstanden wird, auch eine Überlappung bzw. einen Übergang
der Freisetzung der Wirk- bzw. Inhaltsstoffe bzw. der jeweiligen
Wirkkomponenten bzw. Wirkstoffkomponenten. Demnach schließt
der Begriff ”zeitversetzt” auch solche Ausführungsformen
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein, wonach – bei
unterschiedlichem Beginn der Freisetzung der Wirkkomponenten – der
Beginn der Freisetzung der später freizusetzenden Wirkkomponente
noch in den zeitlichen Abschnitt der Freisetzung der zuerst freizusetzenden Wirkkomponente
fällt. Der Begriff ”zeitversetzt” umfaßt
zudem auch solche Ausführungsformen, bei welchen die Wirkkomponenten
nacheinander freigesetzt werden derart, daß die später
freizusetzende Wirkkomponente erst dann freigesetzt wird, wenn die
Freisetzung der zuerst freigesetzten Wirkkomponente zumindest im
wesentlichen abgeschlossen ist, wobei zwischen den jeweiligen Freisetzungszeiträumen
auch ein Zeitraum der Unterbrechung ohne Freisetzung der Wirkkomponenten
zwischengeschaltet sein kann. Schließlich betrifft der Begriff ”zeitversetzt” im
Sinne der vorliegenden Erfindung auch eine derartige Ausführungsform,
bei welcher der Beginn der Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten
zumindest im wesentlichen zeitgleich erfolgt, wobei in diesem Fall
die zuerst bzw. schneller freizusetzende Wirkkomponente eine höhere
Freisetzungsrate bzw. Freisetzungsgeschwindigkeit aufweist als die
nachfolgend bzw. langsamer freizusetzende Wirkkomponente. Das kann
beispielsweise durch unterschiedliche Freisetzungskinetiken realisiert
werden.
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Die
vorliegende Erfindung zielt somit auf eine Zusammensetzung mit zeitversetzter
Freisetzung der Wirkstoffe im Sinne von insbesondere unterschiedlichen
Controlled-Release-Prozessen und/oder unterschiedlichen Freisetzungskinetiken
der Wirkstoffe oder dergleichen ab.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es vorzugsweise vorgesehen,
daß die Freisetzung der Wirkkomponenten im Magen/Darm-Trakt
erfolgt, wobei sich die Freisetzung der Wirkkomponenten insbesondere
auch in den Dünn- und Dickdarm erstrecken kann. In diesem
Zusammenhang kann es beispielsweise und ohne sich hierauf beschränken
zu wollen vorgesehen sein, daß in bezug auf die schneller
freizusetzende Wirkkomponente die Freisetzung etwa eine Stunde nach
Applikation der Zusammensetzung beginnt bzw. einsetzt und für
etwa fünf Stunden, insbesondere vier Stunden, vorzugsweise
drei Stunden, besonders bevorzugt zwei Stunden andauert. In bezug
auf die langsamer bzw. zeitversetzt freizusetzende Wirkkomponente
kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß die
Freisetzung der Wirkkomponente – ohne sich hierauf beschränken zu
wollen – etwa drei Stunden nach Applikation der Zusammensetzung
einsetzt und die Freisetzung für eine Zeitdauer von sechs
Stunden, insbesondere fünf Stunden, vorzugsweise vier Stunden,
besonders bevorzugt drei Stunden andauert. Auf diese Weise kann
durch eine Zeitversetzung der Freisetzung der Wirkkomponenten auch
eine ortspezifische Freisetzung realisiert werden.
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Das
der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Prinzip der zeitversetzten
Freisetzung der Wirkkomponenten führt zu einer signifikanten
Verbesserung der Wirksamkeit bzw. der Verträglichkeit der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung insbesondere
im Rahmen ihrer Anwendung zur prophylaktischen bzw. therapeutischen
Behandlung von mit renalen Dysfunktionen einhergehenden Erkrankungen
bzw. Störungen, wie Hyperphosphatämie und/oder
Hypercalcämie. Denn – ohne sich auf diese Theorie
beschränken zu wollen – erfolgt insbesondere eine
Optimierung bzw. Verbesserung der Antagonismuswirkung der Magnesium-Wirkstoffkomponente
in bezug auf die Aufnahme von Calcium, wodurch in effektiver Weise
eine Hypercalcämie verhindert bzw. verringert wird. Gleichzeitig
resultiert insbesondere aufgrund der Optimierung der Antagonismuswirkung
der Magnesium-Wirkstoffkomponente, daß die Calcium-Wirkstoffkomponente
in höherer Konzentration am Wirkort – also insbesondere
im Lumen des Magen/Darm-Traktes – vorliegt und auf diese
Weise eine effektive Bindung von Phosphaten resultiert, so daß gleichermaßen
die systemische Phosphataufnahme bzw. -resorption insbesondere in
das Blut verringert wird und somit folglich gleichzeitig einer Hyperphosphatämie entgegengewirkt
wird.
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Wie
nachfolgend noch ausgeführt, ist eine Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darin zu sehen, daß die Magnesiumkomponente
vor der Calcium-Wirkstoffkomponente freigesetzt wird, so daß – ohne sich
auf diese Theorie beschränken zu wollen – eine
gewisse Sättigung von Magnesium im Freisetzungsmilieu, beispielsweise
im Magen bzw. im Darm, erreicht wird, was dazu führt, daß die
Calcium-Wirkstoffkomponente bzw. Calcium im Verhältnis
weniger in den Körper resorbiert bzw. aufgenommen wird.
Gleichermaßen kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung – gemäß einer
weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform – vorgesehen
sein, die erfindungsgemäße Zusammensetzung derart
zu formulieren bzw. auszubilden, daß im Rahmen ihrer Applikation,
insbesondere peroralen Applikation, die Calcium-Wirkstoffkomponente
schneller bzw. zuerst und die Magnesiumwirkkomponente langsamer
bzw. zu der Calcium-Wirkstoffkomponente nachfolgend freigesetzt
wird. Eine derartige Steuerung der Freisetzung mit der vorgeschalteten
Calciumfreisetzung vermindert – ohne sich auf diese Theorie
beschränken zu wollen – die Hypercalcämie
insbesondere in der Sättigungsphase, nachdem die Hauptmenge
an Calcium bereits freigesetzt ist.
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Die
gezielte Steuerung der Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten
kann durch eine spezielle und zweckoptimierte Galenik bzw. Formulierung
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht
werden, wobei es beispielsweise vorgesehen sein kann, daß die
jeweiligen Wirkkomponenten – Calciumsalz einerseits und
Magnesiumsalz andererseits – in jeweilige Freisetzungssysteme
mit voneinander verschiedenen Eigenschaften inkorporiert bzw. eingebracht
sind bzw. diese ausbilden. In bezug auf die jeweiligen Freisetzungssysteme
kann – worauf nachfolgend noch im Detail eingegangen wird – eine
jeweils vor dem Hintergrund der kontrollierten Freisetzung der entsprechenden
Wirkkomponente ausgerichtete und optimierte Galenik realisiert sein.
So können beispielsweise die jeweiligen Freisetzungssysteme
verschiedene freisetzungskontrollierende Mittel bzw. Hilfsstoffe,
wie Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel, bzw. unterschiedliche
Mengen der vorgenannten Substanzen aufweisen. Gleichermaßen
ist ein differenzierter Einsatz von Binde- und sonstigen Zusatzstoffen
in den jeweiligen Freisetzungssystemen möglich. Zudem kann
auch eine differenzierte Freisetzung über eine differenzierte
Auswahl von Teilchengrößen, Teilchenporositäten
und dergleichen in bezug auf die je weiligen Freisetzungssysteme
erfolgen. Auch Kombinationen der vorgenannten Maßnahmen
sind möglich.
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In
diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße
Zusammensetzung, welche differenzierte Freisetzungssysteme für
die jeweiligen Wirkkomponenten aufweisen kann, nach Art eines Mehrschicht-
bzw. Mehrphasensystems, insbesondere als Mehrschichttablette, wie
eine Manteltablette, oder als Kapsel ausgebildet sein. Die Freisetzungssysteme
können somit zu einer einheitlichen Applikationseinheit
zusammengeführt sein.
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Insgesamt
weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf
Basis der kontrollierten bzw. zeitversetzten Freisetzung der entsprechenden
Wirkkomponenten ein optimiertes bzw. verbessertes Freisetzungsprofil
auf, was insbesondere zu einer verbesserten Wirksamkeit bei gleichzeitig
verringerten Nebenwirkungen im Rahmen der Anwendung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung führt. So führt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
zu einer effektiven Linderung von mit Niereninsuffizienz einhergehender
Hyperphosphatämie einerseits und Hypercalcämie
andererseits.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, daß die
Zusammensetzung die Wirkkomponenten (a) – Calciumsalz – und
(b) – Magnesiumsalz – bei ihrer Applikation, insbesondere
peroralen Verabreichung, derart freisetzt, daß eine übermäßige
systemische Resorption und/oder Aufnahme, insbesondere Blutaufnahme,
von Calcium, insbesondere von Calciumionen, zumindest im wesentlichen
vermieden oder aber zumindest minimiert ist. Aufgrund der verminderten
Aufnahme von Calcium kann einer Hypercalcämie wirksam entgegengewirkt
werden, wobei gleichzeitig eine Verbesserung der Wirksamkeit erreicht
wird, da das Calcium sozusagen am Wirkort, nämlich insbesondere
im Magen/Darm-Trakt, verbleibt und hier zu einer effektiven Bindung
von Phosphaten führt, was gleichermaßen zu einer
Verminderung bzw. Linderung von Hyperphosphatämie führt.
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Gleichermaßen
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung derart
konzipiert bzw. formuliert sein, daß eine negative Interaktion
zwischen den Wirkkomponenten (a) und (b) zumindest im wesentlichen
vermieden oder aber minimiert ist. Denn durch die zeitversetzte
Freisetzung können auch gegebenen falls vorliegende Wechselwirkungen
bzw. gegenseitige Einflußnahmen der jeweiligen Wirkkomponenten
untereinander unterbunden werden, da die Wirkkomponenten gewissermaßen
zu unterschiedlichen Zeitpunkten am Wirkort oder an verschiedenen
Wirkorten vorliegen. Gleichermaßen liegt eine verbesserte
Lagerungsfähigkeit bzw. Haltbarkeit vor, da Abbaureaktionen
oder dergleichen entgegengewirkt wird.
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Was
die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin
anbelangt, so kann es erfindungsgemäß vorgesehen
sein, daß die Zusammensetzung die Wirkkomponenten (a) und
(b) bei ihrer Applikation, insbesondere peroralen Verabreichung, über
einen definierten Zeitraum in kontinuierlicher Weise und/oder in
jeweils zeitlich kontrollierten Mengen freisetzt, wodurch die Wirksamkeit
der Wirkkomponenten (a) und (b), vorzugsweise des Calciumsalzes,
insbesondere im Magen/Darm-Trakt, optimiert ist. Insbesondere ist
eine übermäßige systemische Resorption
von Calcium, insbesondere von Calciumionen, zumindest im wesentlichen
vermieden oder aber zumindest minimiert.
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Zur
Erreichung der zeitversetzten Freisetzung der Wirkkomponenten ist
es erfindungsgemäß bevorzugt, daß die
Wirkkomponenten (a) und (b) in voneinander verschiedenen Freisetzungssystemen
enthalten sind, insbesondere wobei die Wirkkomponente (a) in einem
Freisetzungssystem (A) enthalten sein kann und/oder insbesondere
wobei die Wirkkomponente (b) in einem Freisetzungssystem (B) enthalten
sein kann. In diesem Zusammenhang können die jeweiligen
Freisetzungssysteme auch weitere Komponenten, wie weitere Wirkstoffe
und/oder Inhaltsstoffe, enthalten oder aber durch die jeweilige
Wirkkomponente (a) bzw. (b) selbst gebildet sein. Erfindungsgemäß kann
es vorgesehen sein, daß die jeweilige Wirkkomponente gewissermaßen
in einer Matrix bzw. in einem Trägersystem vorliegt, welche
bzw. welches die Freisetzung der entsprechenden Wirkkomponente steuert
bzw. beeinflußt. In dem Fall, bei welchem das und/oder
die Freisetzungssystem(e) durch die jeweilige Wirkkomponente selbst
gebildet ist bzw. sind, können unterschiedliche Freisetzungsraten
in bezug auf die jeweiligen Wirkkomponenten erreicht werden, beispielsweise
durch unterschiedliche Teilchengrößen bzw. Teilchenporositäten
der entsprechenden Wirkkomponenten in bezug auf das jeweilige Freisetzungssystem
eingesetzt werden. Auch ist eine Kombination der vorgenannten Maßnahmen
möglich.
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Erfindungsgemäß kann
es beispielsweise vorgesehen sein, daß die jeweiligen Inhaltsstoffe
bzw. Wirkkomponenten – gegebenenfalls mit den sonstigen
Inhaltsstoffen – zum Erhalt eines Freisetzungssystems vermischt,
verpreßt oder dergleichen werden.
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Die
Freisetzungssysteme (A) und (B) können die jeweilige erste
und zweite Wirkkomponente (a) und (b) nach Applikation, insbesondere
nach peroraler Verabreichung, jeweils kontrolliert und/oder zeitversetzt
zueinander freisetzen.
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Erfindungsgemäß kann
die Zusammensetzung mindestens ein erstes Freisetzungssystem aufweisen, insbesondere
wobei das Freisetzungssystem (A) mindestens die erste Wirkkomponente
(a) enthält. Mit anderen Worten kann es erfindungsgemäß vorgesehen
sein, daß das Freisetzungssystem (A) das Calciumsalz enthält.
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Zudem
kann die Zusammensetzung mindestens ein zweites Freisetzungssystem
(B) aufweisen, insbesondere wobei das Freisetzungssystem (B) mindestens
die zweite Wirkkomponente (b) enthält. Mit anderen Worten
kann das Freisetzungssystem (B) das Magnesiumsalz als Wirkkomponente
enthalten.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch insbesondere
hinsichtlich ihrer Darreichungs- bzw. Applikationsform (Applikationseinheit)
an sich, beispielsweise in Form von Tabletten, differenziert ausgebildet
sein. So kann ein Freisetzungssystem gewissermaßen einen
Abschnitt bzw. Bereich der Darreichungs- bzw. Applikationsform der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung darstellen,
welcher sich insbesondere hinsichtlich der Wirkkomponente, aber
auch der weiteren Inhaltsstoffe – vor dem Hintergrund einer
differenzierten Ausbildung der Freisetzung der Wirkkomponenten – von
einem anderen Freisetzungssystem, welches einen anderen Bereich
bzw. Abschnitt der Zusammensetzung bilden kann, unterscheidet. So
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung beispielsweise
nach Art einer Kapsel konzipiert sein, welche unterschiedliche partikulare
Strukturen jeweils auf Basis des Freisetzungssystems (A) einerseits
und des Freisetzungssystems (B) andererseits umfaßt, welche
in einer vorzugsweise magensaftlöslichen Hülle
eingebracht sind. Gleichermaßen können die Freisetzungssysteme
unterschiedliche Schichten ausbilden bzw. zu solchen verpreßt
werden, beispielsweise wenn die erfindungsgemäße
Zusammensetzung nach Art einer Zweischichttablette bzw. Mehrschichttablette
ausgebildet ist. Schließlich kann ein Freisetzungssystem
beispielsweise einen äußeren Mantel bzw. eine
Hülle darstellen bzw. deren Bestandteil bilden, während
das andere Freisetzungssystem Bestandteil eines Kerns ist oder diesen
ausbildet, welcher von der Hülle umgeben ist, was beispielsweise
der Fall ist, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in Form von Kern/Hülle-Systemen bzw. Kern/Hülle-Tabletten
oder Manteltabletten formuliert ist.
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Was
die Freisetzung der Wirkkomponenten anbelangt, so kann es erfindungsgemäß zum
einen vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung bei ihrer
Applikation, insbesondere peroralen Verabreichung, die zweite Wirkkomponente
(b) zeitlich vor der ersten Wirkkomponente (a) freisetzt und/oder
daß bei Applikation, insbesondere peroraler Verabreichung,
der Zusammensetzung die zweite Wirkkomponente (b) aus dem zweiten
Freisetzungssystem (B) zeitlich vor der ersten Wirkkomponente (a)
freigesetzt wird. In diesem Fall wird somit das Magnesiumsalz schneller
freigesetzt als das Calciumsalz. Hierdurch wird im Magen/Darm-Trakt
eine Sättigung bzw. Aufkonzentrierung von Magnesium erreicht,
die dazu führt, daß die Aufnahme von Calcium verringert
ist.
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Zum
anderen ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch möglich,
daß die Zusammensetzung bei ihrer Applikation, insbesondere
peroralen Verabreichung, die erste Wirkkomponente (a) zeitlich vor
der zweiten Wirkkomponente (b) freisetzt und/oder daß bei
Applikation, insbesondere peroraler Verabreichung, der Zusammensetzung
die erste Wirkkomponente (a) aus dem ersten Freisetzungssystem (A)
zeitlich vor der zweiten Wirkkomponente (b) freigesetzt wird. In
diesem Fall wird somit das Calciumsalz schneller als das Magnesiumsalz
freigesetzt. Diese Steuerung der Freisetzung vermindert die Hypercalcämie
in einer Sättigungsphase, nachdem die Hauptmenge an Calcium
bereits freigesetzt ist.
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Was
die Freisetzungssysteme als solche anbelangt, so kann es erfindungsgemäß vorgesehen
sein, daß die Freisetzungssysteme (A) und (B) voneinander
unterschiedliche physikalische und/oder chemische Eigenschaften
aufweisen, insbesondere derart, daß eine zeitversetzte
Freisetzung der Wirkkomponenten (a) und (b) zueinander aus den jeweiligen
Freisetzungssystemen (A) und (B) resultiert. Die unterschiedliche
Ausbildung der Freisetzungssysteme zueinander kann in nichtbeschränkender
Weise durch eine gezielte unterschiedliche Auswahl der Größe
beispielsweise von in den Freisetzungssystemen enthaltenen oder
diese ausbildenden Partikel, welche die Wirkkomponenten (a) bzw.
(b) enthalten oder hieraus bestehen, und/oder durch eine gezielte
unterschiedliche Auswahl der jeweiligen Porositäten der
zuvor genannten partikulären Strukturen erreicht werden.
Gleichermaßen ist auch eine unterschiedliche chemische
Modifizierung der jeweiligen Wirkstoffe in Betracht zu ziehen, wobei
dies auch die chemische Modifizierung lediglich einer der beiden
Wirkkomponenten (a) oder (b) umfaßt. Zudem können
unterschiedliche weitere Inhaltsstoffe, wie Sprengmittel, Retardierungsmittel,
matrixbildende Substanzen oder dergleichen, insbesondere wie nachfolgend
noch angeführt, eingesetzt werden, um eine differenzierte
Freisetzung zu ermöglichen, und zwar in bezug auf deren
Art und/oder Menge. Gleichermaßen kommen auch Kombinationen
der vorgenannten Maßnahmen in Betracht.
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Zudem
liegt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wenn die Freisetzungssysteme
(A) und (B), unabhängig voneinander, insbesondere voneinander
verschieden, jeweils diskrete Partikel, insbesondere Formkörper,
vorzugsweise Pellets, Agglomerate, Granulate oder dergleichen, umfassen
oder hieraus bestehen, insbesondere wobei die diskreten Partikel
der Freisetzungssysteme (A) und (B) jeweils die Wirkkomponenten
(a) und (b) enthalten oder jeweils hieraus bestehen. In diesem Zusammenhang
können die diskreten Partikel der Freisetzungssysteme (A)
und (B) unterschiedliche Teilchengrößen aufweisen.
Gleichermaßen können die diskreten Partikel, unabhängig
voneinander, insbesondere voneinander verschieden, mittlere Teilchendurchmesser,
insbesondere bestimmt als D50-Wert, im Bereich von 10 bis 2.000 μm,
insbesondere 50 bis 1.500 μm, vorzugsweise 75 bis 1.000 μm,
besonders bevorzugt 100 bis 1.000 μm, ganz besonders bevorzugt von
etwa 500 μm, aufweisen. Die partikulären Strukturen
bzw. die diskreten Partikel können beispielsweise durch
Verpressen oder durch eine spezifische Konfektionierung weiterverarbeitet
werden, insbesondere zu peroral applikationsfähigen Einheiten,
wie Tabletten, Kapseln oder dergleichen.
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Die
diskreten Partikel der Freisetzungssysteme (A) und (B) können,
unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden,
jeweils eine Schüttdichte von 0,3 g/ml bis 1 g/ml, insbesondere
0,5 g/ml bis 0,75 g/ml, vorzugsweise mindestens 0,53 g/ml, aufweisen.
Denn auch über eine gezielte, insbesondere unterschiedliche
Auswahl der Schüttdichten kann das Freisetzungsverhalten
bzw. die Freisetzungskinetik der jeweiligen Wirkkomponenten (a)
bzw. (b) beeinflußt bzw. gesteuert werden.
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Gleichermaßen
kann eine gezielte bzw. zeitversetzte Steuerung des Freisetzungsverhaltens
der Wirkkomponente (a) einerseits und der Wirkkomponente (b) andererseits
erreicht werden, indem die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B),
unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden
und/oder in jeweils verschiedenen Mengen, jeweils mindestens ein
freisetzungsregulierendes Formulierungshilfsmittel, insbesondere
ein Sprengmittel und/oder ein Retardierungsmittel, enthalten können.
Hierdurch kann in bezug auf das jeweilige Freisetzungssystem (A)
bzw. (B) jeweils eine spezifische und von dem anderen Freisetzungssystem
vorzugsweise unterschiedliche Matrix bzw. Trägerstruktur
realisiert bzw. bereitgestellt werden, aus welcher jeweils die Wirkkomponente
(a) bzw. (b) freigesetzt bzw. abgegeben werden und zwar zu unterschiedlichen
Zeitpunkten bzw. zueinander zeitversetzt.
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Um
eine unterschiedliche bzw. zeitversetzte Freisetzung der Wirkkomponenten
(a) und (b) zueinander zu ermöglichen, können
die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B), unabhängig voneinander,
insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils verschiedenen
Mengen, auch mindestens ein Sprengmittel, insbesondere zur beschleunigten
Freisetzung der jeweiligen Wirkkomponenten (a) und/oder (b), enthalten.
In diesem Zusammenhang kann das Sprengmittel ausgewählt
sein aus der Gruppe von Stärke, insbesondere Maisstärke,
Cellulose, insbesondere mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten,
Alginaten, Dextranen und insbesondere quervernetztem Polyvinylpyrrolidon,
vorzugsweise Croscarmellosenatrium. Zudem kann das Sprengmittel
in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 15 Gew.-%,
vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem,
zugegeben sein. Als Sprengmittel kommen auch Hydrophilierungsmittel,
die für eine Benetzung der Partikel sorgen, wie beispielsweise
Polyethylenglycolsorbitanfettsäureester, in Betracht. Das
Sprengmittel bzw. der Zerfallsbe schleuniger führt insbesondere
zu einer beschleunigten bzw. schnelleren Auflösung der
Formulierung bzw. des das Sprengmittel enthaltenden Freisetzungssystems
und damit zu einer beschleunigten bzw. schnelleren Freisetzung der
jeweiligen in dem entsprechenden Freisetzungssystem vorliegenden
Wirkkomponente (a) oder (b). Bei dem Sprengmittel Croscarmellosenatrium
handelt es sich insbesondere um ein modifiziertes Cellulosegummi,
welches beispielsweise unter der Markenbezeichnung Ac-di-Sol
® handelsüblich erhältlich
ist. Für weitere Ausführungen zu den erfindungsgemäß einsetzbaren
Sprengmittel, welches synonym auch als Zerfallsbeschleuniger, Zerfallshilfsmittel
bzw. Tablettensprengmittel bezeichnet wird, kann verwiesen werden
auf
Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 6, 1999,
Stichwort: "Tablettensprengmittel" sowie
auf die dort jeweils in bezug genommene Literatur.
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Zum
Erhalt einer unterschiedlichen Freisetzung der Wirkkomponenten kann
es erfindungsgemäß weiterhin vorgesehen sein,
daß die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B), unabhängig
voneinander, insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils
verschiedenen Mengen, mindestens ein Retardierungsmittel, insbesondere
zur verzögerten und/oder retardierten Freisetzung der jeweiligen
Wirkkomponenten (a) und/oder (b), enthalten. Diesbezüglich
kann das Retardierungsmittel ausgewählt sein aus der Gruppe
von insbesondere unter Feuchtigkeitseinfluß quellenden
und/oder gelbildenden Substanzen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose.
Das Retardierungsmittel kann in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.-%,
insbesondere 0,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, bezogen
auf das jeweilige Freisetzungssystem, zugegeben sein.
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Durch
eine differenzierte Auswahl von Zerfallsbeschleunigern bzw. Retardierungsmitteln – sowohl
hinsichtlich ihrer Art als auch in bezug auf ihre Menge – kann
ein differenziertes Freisetzungsverhalten der jeweiligen Wirkkomponenten
aus den entsprechenden Freisetzungssystemen realisiert werden. So
kann beispielsweise und in nichtbeschränkender Weise – zu
Zwecken der Veranschaulichung – das Freisetzungssystem
(A) mit der Wirkkomponente (a) einen Zerfallsbeschleuniger in einer
bestimmten Menge enthalten, während dem Freisetzungssystem
(B), welches die Wirkkomponente (b) aufweist, ein Retardierungsmittel
in einer definierten Menge zugegeben ist. Auf diese Weise kann eine
Zusammensetzung erhalten werden, welche über eine schnellere Freisetzung
der Wirkkomponente (a) – also des Calciumsalzes – im
Vergleich zu der Wirkkomponente (b) – also dem Magnesiumsalz – verfügt.
Zu Zwecken der beschleunigten Freisetzung der Wirkkomponente (a)
kann es aber alternativ auch vorgesehen sein, daß beispielsweise
nur das Freisetzungssystem (A) einen Zerfallsbeschleuniger bzw.
ein Sprengmittel aufweist, während das Freisetzungssystem
(B) frei von Retardierungsmitteln ist. Zudem kommt es auch in Betracht,
daß nur das Freisetzungssystem (B) ein Retardierungsmittel
aufweist und das Freisetzungssystem (A) frei von Sprengmitteln ist.
Auch in diesen Fällen wird erfindungsgemäß erreicht,
daß die Wirkkomponente (a) zeitlich vor der Wirkkomponente
(b) freigesetzt wird. Hinsichtlich einer beschleunigten Freisetzung
der Wirkkomponente (b) sind die zuvor angeführten Maßnahmen entsprechend
anzupassen.
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Die
Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) können zudem, unabhängig
voneinander, insbesondere voneinander verschieden und/oder in jeweils
verschiedenen Mengen, jeweils außerdem mindestens einen weiteren
Inhaltsstoff, insbesondere aus der Gruppe von Verarbeitungsmitteln,
Granulierhilfsmitteln, Gleitmitteln und Füllstoffen, pH-Stellmitteln,
pH-Puffersubstanzen, Schmiermitteln, Farbstoffen, Aroma- und Geschmacksstoffen,
Geschmackskorrigentien, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, konsistenzsteuernden
Mitteln, Verdickungsmitteln, und deren Mischungen, enthalten. Der
Füllstoff kann beispielsweise ausgewählt sein aus
der Gruppe von Eiweißen, Kohlenhydraten, insbesondere Lactose
und Saccharose, Sorbitol, Gelatine und deren Mischungen, vorzugsweise
Saccharose. Der Füllstoff kann dabei in einer Menge von
0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise
0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem,
zugegeben sein. Das Gleitmittel kann in einer Menge von 0,1 bis
50 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis
10 Gew.-%, bezogen auf das jeweilige Freisetzungssystem, zugegeben
sein. Auch durch eine differenzierte Auswahl bzw. durch einen unterschiedlichen
Einsatz der zuvor genannten Inhaltsstoffe hinsichtlich der jeweiligen
Freisetzungssysteme (A) bzw. (B) kann erfindungsgemäß ein
unterschiedliches Freisetzungsverhalten in bezug auf die Wirkkomponenten
(a) bzw. (b) erreicht werden.
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Des
weiteren können die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B),
unabhängig voneinander, insbesondere voneinander verschieden
und/oder in jeweils ver schiedenen Mengen, jeweils Gelatine in einer
Menge von 0,15 bis 3 Gew.-%, insbesondere 0,25 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise
0,4 bis 2 Gew.-%, und/oder (Mais-)Stärke in einer Menge
von 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise
10 bis 20 Gew.-%, und/oder Saccharose in einer Menge von 1 bis 15
Gew.-%, insbesondere 2 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das jeweilige
Freisetzungssystem, enthalten. Auch durch diese Inhaltsstoffe kann
das Freisetzungsverhalten in bezug auf die jeweiligen Wirkkomponenten
(a) bzw. (b) gesteuert werden, indem unterschiedliche Arten und
Mengen in bezug auf die jeweiligen Freisetzungssysteme eingesetzt
werden.
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Gleichermaßen
ist es möglich, daß die Freisetzungssysteme (A)
und/oder (B) als solche, unabhängig voneinander, insbesondere
voneinander verschieden, jeweils eine die Freisetzung der jeweiligen
Wirkkomponente (a) bzw. (b) verzögernde und/oder kontrollierende
Beschichtung und/oder Hülle aufweisen. Derartige Hüllsysteme
sind dem Fachmann als solche bekannt. Die vorliegende Erfindung
umfaßt auch solche Ausführungsformen, wonach lediglich
eines der beiden Freisetzungssysteme mit einer Beschichtung bzw.
Hülle versehen ist, beispielsweise nur dasjenige Freisetzungssystem,
aus welchem die entsprechende Wirkkomponente verzögert
freigesetzt werden soll.
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Bei
einer nachfolgenden Verpressung der Freisetzungssysteme kann beispielsweise
ein sogenanntes Multiple Unit Pellet erhalten werden.
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Die
vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Ausführungsformen,
wonach die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) als Mikropellets
vorliegen, welche dann beispielsweise in Kapselsysteme eingebracht
werden können bzw. zu Tabletten oder dergleichen verpreßt
werden können.
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Was
die Wirkkomponente (a) anbelangt, so kann die Zusammensetzung nach
der Erfindung, insbesondere das erste Freisetzungssystem (A), das
Calciumsalz in Form eines physiologisch verträglichen Calciumsalzes,
insbesondere in Form von Calciumacetat, enthalten. Die Verwendung
von Calciumacetat ist erfindungsgemäß bevorzugt,
insbesondere da Calciumacetat bei ihrer Applikation eine gute Verträglichkeit
bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit aufweist und zudem optimale Eigenschaften
hinsichtlich des pH-Wertes aufweist.
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In
diesem Zusammenhang kann das erste Freisetzungssystem (A) das Calciumsalz,
insbesondere das Calciumacetat, in einer Menge von 5 bis 99 Gew.-%,
insbesondere 40 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 90 Gew.-%, bevorzugt
60 bis 85 Gew.-%, bezogen auf das erste Freisetzungssystem (A) und
berechnet als Calciumsalz, insbesondere Calciumacetat, enthalten.
Das erste Freisetzungssystem (A) kann das Calciumsalz, insbesondere
das Calciumacetat, in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, insbesondere
7 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das
erste Freisetzungssystem (A) und berechnet als Calcium, enthalten.
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Was
die zweite Wirkkomponente (b) anbelangt, so kann es erfindungsgemäß vorgesehen
sein, daß die Zusammensetzung, insbesondere das zweite
Freisetzungssystem (B), das Magnesiumsalz in Form eines physiologisch
verträglichen Magnesiumsalzes, insbesondere in Form von
Magnesiumcarbonat, enthält.
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Das
Freisetzungssystem (B) kann das Magnesiumsalz, insbesondere Magnesiumcarbonat,
in einer Menge von 5 bis 99 Gew.-%, insbesondere 50 bis 98 Gew.-%,
vorzugsweise 75 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das zweite Freisetzungssystem
(B) und berechnet als Magnesiumsalz, insbesondere Magnesiumcarbonat, enthalten.
Das zweite Freisetzungssystem (B) kann das Magnesiumsalz, insbesondere
Magnesiumcarbonat, in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, insbesondere
7 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das
zweite Freisetzungssystem (B) und berechnet als Magnesium, enthalten.
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Erfindungsgemäß ist
es somit in besonders bevorzugter Weise vorgesehen, daß die
Wirkkomponenten (a) und (b) in voneinander verschiedenen Freisetzungssystemen
(A) bzw. (B) vorliegen.
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Die
Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) können, unabhängig
voneinander, jeweils die Wirkstoffkomponenten (a) und/oder (b) in
Form von Granulaten enthalten, insbesondere wobei die jeweiligen
Granulate, unabhängig voneinander, mittels Granulation,
insbesondere Wirbelschichtgranulation, vorzugsweise Wirbelschichtsprühgranulation,
hergestellt sein können.
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Gleichermaßen
kommt in bezug auf die Herstellung der jeweiligen Wirkstoffgranulate
auch eine Hordentrocknung in Betracht. Bereits bei ihrer Granulation
kann den Wirkstoffkomponenten (a) bzw. (b) zumindest ein Teil der
vorgenannten Formulierungshilfsmittel, insbesondere Sprengmittel
und/oder Retardierungsmittel, sowie zumindest ein Teil der weiteren
Inhaltsstoffe zugegeben sein. Gleichermaßen kommt es im
Rahmen der vorliegenden Erfindung jedoch auch in Betracht, daß die
Granulate als solche im Anschluß an ihre Herstellung mit
den vorgenannten Formulierungshilfsmitteln bzw. weiteren Inhaltsstoffen
zusammengeführt und somit in eine Matrix bzw. ein Trägersystem
eingebracht werden.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, wenn die Freisetzungssysteme
(A) und (B) zu einer Applikationseinheit zusammengeführt
bzw. zusammengefaßt sind. Bei der Applikationseinheit handelt es
sich insbesondere um eine peroral applizierbare Applikationseinheit.
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Diesbezüglich
können die Freisetzungssysteme (A) und (B) gemeinsam als
eine Applikationseinheit in Form einer Tablette, einer Pille, eines
Dragees, einer Kapsel, eines applikationsfähigen Granulates
oder dergleichen vorliegen.
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In
bezug auf die Applikationseinheit kann es vorgesehen sein, daß die
Freisetzungssysteme (A) und (B) in der Applikationseinheit zumindest
im wesentlichen gleichmäßig und/oder homogen verteilt
sind. So können beispielsweise die Freisetzungssysteme
(A) und (B) mit jeweils unterschiedlichen Zusammensetzungen bzw.
unterschiedlichen Freisetzungsverhalten in bezug auf die Wirkstoffkomponenten
homogen zu einer Tablette, gegebenenfalls unter Einsatz weiterer
Formulierungshilfsmittel bzw. Inhaltsstoffe – verarbeitet
werden. In diesem Zusammenhang kommt eine homogene bzw. gleichmäßige
Verteilung auch dann in Betracht, wenn es sich bei der Applikationseinheit
um eine Kapsel handelt, bei welcher homogen verteilte bzw. vermischte
Granulate der jeweiligen Freisetzungssysteme (A) und (B) in einer
vorzugsweise magensaftlöslichen Hülle eingebracht
vorliegen. Die Freisetzungssysteme (A) und (B) weisen dabei vorzugsweise
unterschiedliche Zusammensetzungen bzw. unterschiedliche Freisetzungsverhalten
in bezug auf die jeweiligen Wirkstoffkomponenten und/oder differenzierte
Beschichtungen auf.
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Weiterhin
umfaßt die vorliegende Erfindung auch solche Ausführungsformen,
wonach die Applikationseinheit einen schichtförmigen Aufbau
aufweist. Diesbezüglich kann es vorgesehen sein, daß das
erste Freisetzungssystem (A) eine erste Schicht der Applikationseinheit
bildet oder Bestandteil der ersten Schicht ist. Zudem kann das zweite
Freisetzungssystem (B) eine zweite Schicht der Applikationseinheit
bilden oder Bestandteil der zweiten Schicht sein. Dies ist beispielsweise
der Fall, wenn es sich bei der Applikationseinheit um eine Zwei-
bzw. Mehrschichttablette handelt. Auch in einem solchen Fall kann
es vorgesehen sein, die Tablette mit einer weiteren Hülle
zu versehen. Zudem kann mindestens eine zwischen den Freisetzungssystemen
angeordnete Zwischenhülle bzw. -schicht vorgesehen sein.
Die jeweiligen Schichten der Applikationseinheit können
durch die Freisetzungssysteme (A) bzw. (B) jeweils als solche gebildet
sein. Zudem können die Freisetzungssysteme (A) und (B)
Bestandteile der jeweiligen Schichten sein, beispielsweise aus einem
insbesondere wirkstofffreien Material. Diesbezüglich können
die Freisetzungssysteme jeweils z. B. in eine Matrix bzw. Trägersubstanz
eingebracht sein, wobei für die Matrix bzw. Trägerstruktur
die vorgenannten Formulierungshilfsmittel und Inhaltsstoffe in dem
Fachmann an sich bekannter Art und Weise eingesetzt werden können.
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Gemäß einer
weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform
kann das erste Freisetzungssystem (A) von dem zweiten Freisetzungssystem
(B) umgeben und/oder umschlossen sein. Das erste Freisetzungssystem
(A) kann beispielsweise als Kern und das Freisetzungssystem (B)
als Hülle ausgebildet sein. Diese Ausführungsform
ist bevorzugt, sofern zunächst das Magnesiumsalz und anschließend
das Calciumsalz bei Applikation der Applikationseinheit freigesetzt
werden soll.
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Alternativ
kann das zweite Freisetzungssystem (B) von dem ersten Freisetzungssystem
(A) umgeben und/oder umschlossen sein. Das zweite Freisetzungssystem
(B) kann dabei als Kern und das erste Freisetzungssystem (A) als
Hülle ausgebildet sein. Dies ist insbesondere dann der
Fall, wenn zunächst das Calciumsalz und anschließend
das Magnesiumsalz bei Verabreichung der Applikationseinheit freigesetzt
werden soll. Bei den zuvor genannten Applikationseinheiten handelt
es sich insbesondere um Manteltabletten bzw. Kern/Hülle-Tabletten.
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Wie
zuvor angeführt, können die Freisetzungssysteme
(A) und/oder (B) in mindestens ein Träger- und/oder Matrixsystem
eingebracht sein. Diesbezüglich kommen die zuvor angeführten
Formulierungshilfsmittel, insbesondere Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel,
sowie die übrigen zuvor genannten Inhaltsstoffe in Betracht.
Hierdurch kann eine weitere Steuerung der Freisetzung der Wirkstoffkomponenten
als solche erfolgen.
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Was
das Applikationssystem als solches anbelangt, so kann dieses mindestens
eine vorzugsweise magensaftlösliche Hülle oder
Beschichtung aufweisen. Derartige Beschichtungen sind dem Fachmann
als solche bekannt.
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Zusammenfassend
ergeben sich hinsichtlich der Ausbildung der Applikationseinheit,
welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält
oder hieraus besteht, zahlreiche Möglichkeiten:
So
können die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) zu einer
Kapsel zusammengeführt sein. Diesbezüglich können
die Freisetzungssysteme (A) und (B) in der Kapsel zumindest im wesentlichen
gleichmäßig und/oder homogen verteilt sein. Auch
ist eine differenzierte Beschichtung der Freisetzungssysteme möglich.
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Zudem
kommt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch in Betracht,
daß die Freisetzungssysteme (A) und/oder (B) zu einer Tablette
verpreßt sind.
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Für
den Fall der Formulierung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in Form einer Tablette kann die Zusammensetzung
als Tablette in Form einer Mehrphasen- und/oder Mehrschichttablette,
insbesondere einer Zweiphasen- und/oder Zweischichttablette, vorliegen.
Dabei können die jeweiligen Phasen und/oder Schichten entweder
das Freisetzungssystem (A) oder das Freisetzungssystem (B) enthalten
oder hieraus bestehen.
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Weiterhin
kann es für den Fall, daß die erfindungsgemäße
Zusammensetzung als Tablette formuliert ist, vorgesehen sein, daß die
Zusammensetzung als Tablette in Form eines Kern/Hülle-Systems
bzw. einer Kern/Hülle-Tablette ausgebildet ist.
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Im
Falle der Ausbildung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
als Kern/Hülle-System bzw. Kern/Hülle-Tablette
kann es vorgesehen sein, daß der Kern das Freisetzungssystem
(A) enthält oder hieraus besteht und die Hülle
das Freisetzungssystem (B) enthält oder hieraus besteht.
Demnach umfaßt der Kern die Wirkstoffkomponente (a) und
somit das Calciumsalz, während die Hülle die Wirkstoffkomponente
(b) und somit das Magnesiumsalz enthält.
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Alternativ
kann es im Falle der Ausbildung der Zusammensetzung als Kern/Hülle-System
bzw. Kern/Hülle-Tablette auch vorgesehen sein, daß der
Kern das Freisetzungssystem (B) enthält oder hieraus besteht
und die Hülle das Freisetzungssystem (A) enthält
oder hieraus besteht. Demnach umfaßt der Kern das Magnesiumsalz,
während die Hülle das Calciumsalz enthält.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es insgesamt gelungen, durch
die spezifische Ausgestaltung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung unter Verwendung von spezifischen Freisetzungssystemen für
die jeweiligen Wirkstoffkomponenten zu einer gezielten Modifizierung
und Abstimmung der jeweiligen Freisetzungsraten bzw. Freisetzungskinetiken
der Wirkstoffkomponenten (a) oder (b) zu gelangen. Dies führt
zu einer signifikanten Verbesserung der Wirkeigenschaften bei gleichzeitig
verringerten Nebenwirkungen, wie zuvor angeführt.
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Dabei
kann die zeitversetzte Freisetzung der Wirkstoffkomponenten zueinander
durch zahlreiche Maßnahmen realisiert bzw. gewährleistet
sein, wie sie nachfolgend zusammenfassend dargestellt sind, wobei erfindungsgemäß sowohl
einzelne Maßnahmen sowie eine Kombination von Maßnahmen
durchgeführt werden können bzw. kann:
So
kann die zeitversetzte Freisetzung der Wirkstoffkomponenten realisiert
sein durch unterschiedliche Teilchengrößen und/oder
unterschiedliche Teilchenoberflächen und/oder unterschiedliche
Teilchenporositäten der diskreten Partikel der Freisetzungssysteme
(A) und (b) und/oder der Wirkstoffkomponenten (a) und (b).
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Auch
kann es zur Gewährleistung der zeitversetzten Freisetzung
der Wirkstoffkomponenten (a) und (b) zueinander, vorgesehen sein,
eine unterschiedli che Modifizierung, insbesondere chemische Modifizierung, der
Wirkkomponenten (a) und (b) durchzuführen, wobei die chemische
Modifizierung das Freisetzungsverhalten steuert. Gleichermaßen
kommt auch eine chemische Modifizierung lediglich einer Wirkstoffkomponente – und
somit der Wirkstoffkomponente (a) oder der Wirkstoffkomponente (b) – in
Frage.
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Das
zeitlich versetzte Freisetzungsverhalten kann auch durch Einsatz
unterschiedlicher Formulierungshilfsmittel, insbesondere Sprengmittel
und/oder Retardierungsmittel, in den Freisetzungssystemen (A) und
(B) realisiert sein. Dabei kommen sowohl unterschiedliche Arten
von Formulierungshilfsmitteln als auch unterschiedliche Mengen der
jeweiligen Formulierungshilfsmittel in Betracht.
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Demnach
kann die zeitlich versetzte Freisetzung auch durch Einsatz unterschiedlicher
Mengen an Formulierungshilfsmitteln, insbesondere Sprengmitteln
und/oder Retardierungsmitteln, in den Freisetzungssystemen (A und
(B) gesteuert werden.
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Weiterhin
kann die unterschiedliche Freisetzung der Wirkkomponenten (a) und
(b) zueinander durch Einsatz unterschiedlicher weiterer Inhaltsstoffe,
wie zuvor angeführt bzw. definiert, in den Freisetzungssystemen
(A) und (B) erfolgen. Auch der Einsatz unterschiedlicher Mengen
an weiteren Inhaltsstoffen, wie zuvor definiert, in den Freisetzungssystemen
(A) und (B) kann genutzt werden, um eine zeitversetzte Freisetzung
der jeweiligen Wirkkomponenten zueinander zu ermöglichen.
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Schließlich
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung derart
formuliert bzw. konzipiert sein, daß zum Erhalt der zeitversetzten
Freisetzung der Wirkkomponente die Freisetzungssystemen (A) und
(B) jeweils in unterschiedlichen Phasen und/oder Schichten der Applikationseinheit
eingesetzt werden. Die vorgenannten Maßnahmen können
einzeln bzw. in Kombination durchgeführt werden, um die
zeitversetzte Freisetzung der Wirkstoffkomponenten (a) und (b) zu
erreichen.
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Die
konkrete Ausbildung und die Abstimmung der vorgenannten Maßnahmen
liegen im üblichen Fachkönnen des Fachmanns.
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Was
die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche
anbelangt, so kann diese das Calciumsalz, insbesondere das Calciumacetat,
in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 6 bis 25 Gew.-%,
vorzugsweise 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung und
berechnet als Calcium, enthalten.
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Weiterhin
kann die Zusammensetzung nach der Erfindung als solche das Magnesiumsalz,
insbesondere das Magnesiumcarbonat, in einer Menge von 1 bis 20
Gew.-%, insbesondere 2 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-%,
bevorzugt 4 bis 8 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung und berechnet
als Magnesium, enthalten.
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Darüber
hinaus werden hinsichtlich der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung besonders gute Ergebnisse erreicht, wenn die Zusammensetzung
als solche ein Calciumacetat/Magnesiumsalz-Verhältnis,
insbesondere ein Calciumacetat/Magnesiumcarbonat-Verhältnis,
berechnet als Calcium einerseits und Magnesium andererseits, im
Bereich von 10:1 bis 1:5, insbesondere 5:1 bis 1:2, vorzugsweise
4:1 bis 1:1, bevorzugt 2,5:1 bis 1,2:1, aufweist.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als Applikationseinheit,
insbesondere perorale Applikationseinheit, in Form einer Tablette,
einer Pille, eines Dragees, einer Kapsel, eines applikationsfähigen
Granulates oder dergleichen vorliegen.
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Diesbezüglich
kann die Applikationseinheit als solche eine Masse von 100 bis 2.000
mg, insbesondere 250 bis 1.750 mg, vorzugsweise 500 bis 1.500, bevorzugt
700 bis 1.200 mg, aufweisen.
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Weiterhin
kann die Applikationseinheit als solche das Calciumsalz, insbesondere
das Calciumacetat, in einer Menge von 50 bis 200 mg, insbesondere
75 bis 150 mg, vorzugsweise 90 bis 120 mg, bevorzugt etwa 110 mg,
berechnet als Calcium, aufweisen.
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Was
das Magnesiumsalz anbelangt, so kann die Applikationseinheit das
Magnesiumsalz, insbesondere das Magnesiumcarbonat, in einer Menge
von 20 bis 100 mg, insbesondere 30 bis 80 mg, vorzugsweise 40 bis
70 mg, bevorzugt etwa 60 mg, berechnet als Magnesium, aufweisen.
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Die
Zusammensetzung als solche kann mit einer vorzugsweise magensaftlöslichen
Beschichtung versehen sein, um eine Freisetzung der Wirkstoffkomponenten
im Magen/Darm-Trakt zu ermöglichen.
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Wie
zuvor angeführt, kann die erfindungsgemäße
Zusammensetzung als solche eine Matrix bzw. ein Trägersystem
aufweisen, in welche die Freisetzungssysteme eingearbeitet sind,
wobei nach Einarbeitung der Freisetzungssysteme beispielsweise eine
Verpressung oder dergleichen erfolgen kann. In diesem Zusammenhang
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als
Matrix bzw. Trägersystem Inhaltsstoffe, insbesondere aus
der Gruppe von Füllstoffen, Verarbeitungshilfsmitteln,
Gleitmitteln und Formulierungshilfsmitteln, wie Sprengmitteln und
Retardierungsmitteln, beispielsweise wie zuvor für die
Freisetzungssysteme beschrieben, aufweisen.
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Beispielsweise
kann der Füllstoff ausgewählt sein aus der Gruppe
von Lactose, Sorbitol und Saccharose, vorzugsweise Saccharose. Das
Gleitmittel kann beispielsweise als Fettsäuresalz (z. B.
als vorzugsweise pflanzliches Stearat, insbesondere Magnesiumstearat)
zugegeben sein.
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Das
zuvor angeführte Sprengmittel für die Matrix bzw.
das Trägersystem kann aus für die Matrix bzw. Trägersubstanz
kann aus der Gruppe von Stärke, Cellulose, insbesondere
mikrokristalliner Cellulose, und Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise
Croscarmellosenatrium ausgewählt sein.
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Die
Zusammensetzung kann hinsichtlich der Matrix bzw. des Trägersystems
zudem mindestens einen weiteren Inhaltsstoff, insbesondere aus der
Gruppe von pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Schmiermitteln, Farbstoffen,
Aroma- und Geschmacksstoffen, Geschmackskorrigentien, Stabilisatoren,
Konservierungsmitteln, konsistenzsteuernden Mitteln, Verdickungsmitteln,
und deren Mischungen, aufweisen. Zudem kann die Zusammensetzung übliche
Exzipienten bzw. Träger enthalten.
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
liegt im fachüblichen Können des Fachmanns. So
kann es beispielsweise vorgesehen sein, daß die jeweiligen
Wirkstoffkomponenten (a) und (b) in Form von Granulaten bereitgestellt
werden, welche insbesondere mittels Wirbelschichtgranulation oder
aber auch mittels Hordentrocknung erhalten werden können.
Die diesbezüglich bereitgestellten Wirkstoffgranulate können
dabei insbesondere bereits die zuvor angeführten Inhaltsstoffe
bzw. Verarbeitungs- und/oder Granulierhilfsmittel aufweisen. In
einem nachfolgenden Schritt können die jeweils bereitgestellten
Wirkstoffkomponenten (a) und (b) gegebenenfalls unter Zuführung
weiterer Inhaltsstoffe, wie Formulierungshilfsmittel, insbesondere
Sprengmittel und/oder Retardierungsmittel, zu den Freisetzungssystemen
weiterverarbeitet werden. Die Freisetzungssysteme können
beispielsweise gleichermaßen in partikulärer Form
vorliegen und in eine weitere Trägermatrix eingearbeitet
werden, wobei insbesondere durch Verpressen Tabletten oder dergleichen
erhalten werden können. Des weiteren können die
Freisetzungssysteme auch in partikulärer Form in Kapselsysteme
eingearbeitet werden.
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Was
die Wirbelschichtgranulation zur Bereitstellung der Wirkstoffkomponente
in partikulärer Form anbelangt, so kann diese in dem Fachmann
an sich bekannten Vorrichtungen, wie Wirbelschichttrockner, Wirbelschichtsprühtürmen
oder dergleichen, durchgeführt werden. Beispielsweise kann
es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, daß die
zu granulierende Wirkstoffkomponente zunächst mit Wasser
und weiteren Zusatzstoffen, wie Klebemitteln oder dergleichen, angeteigt
bzw. zu einem Brei angerührt und anschließend
in eine Wirbelschichtgranulationsvorrichtung eingebracht wird. Durch
eine entsprechende Einstellung des Volumenstromes der Trocknungs-
bzw. Prozeßluft, der Lufttemperatur und des Luftdurchsatzes
bzw. der Wirbelgeschwindigkeit erfolgt dann in der Wirbelschichtgranulationsvorrichtung
eine Granulierung der Wirkstoffkomponente, wobei insbesondere auf
Basis einer zirkulierenden Wirbelschicht Fragmente bzw. Partikel aus
dem eingebrachten Brei bzw. Teig herausgelöst und vom Wirbelstrom
mitgeführt werden. Die Granulate werden in der Wirbelschicht
durch Verdampfen bzw. Verdunsten des Wassers auf einen definierten
Restfeuchtegehalt gebildet. Das resultierende Granulat fällt
in der Folge aus der Wirbelschicht heraus und insbesondere auf einem
Rost am Boden der Vorrichtung, so daß es aus der Vorrich tung
abgeführt werden kann. Nachfolgend kann ein Sieben des
erhaltenen Granulates erfolgen.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es auch vorgesehen sein,
daß die Wirbelschichtgranulation – auch wenn dies
weniger bevorzugt ist – in Form einer Wirbelschichtsprühgranulation
durchgeführt werden, wobei eine Lösung bzw. Suspension
des jeweiligen Wirkstoffes in einen Sprühturm eingebracht
und in der Folge das Granulat gebildet wird. Die Wirbelschichtgranulation
eignet sich insbesondere zur Bereitstellung des Calciumsalzes.
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Hinsichtlich
weiterer Ausführungen zur Wirbelschichtgranulation bzw.
zu Granulaten kann verwiesen werden auf
Römpp Chemielexikon,
10. Auflage, Band 6, 1999, Stichwörter: "Wirbelschicht" und "Wirbelschichtverfahren",
sowie auf
Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band
2, 1997, Stichwort: "Granulate" sowie
auf die dort jeweils in bezug genommene Literatur.
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Im
Rahmen der dem Fachmann an sich bekannten Hordentrocknung kann in
bezug auf die jeweilige Wirkstoffkomponente ein den Wirkstoff und
gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe enthaltendes Gut auf Bleche dünn
aufgetragen bzw. geschichtet und von erwärmter Luft überströmt
werden, gefolgt von einem anschließenden Sieben bzw. Klassieren.
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Weiterhin
betrifft die vorliegende Erfindung – gemäß einem
zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung – die Verwendung
einer Zusammensetzung, insbesondere eines Arzneimittels, wie zuvor
definiert, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung
von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz,
einhergehenden Erkrankungen und/oder Störungen, insbesondere
Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie.
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Weiterhin
betrifft die vorliegende Erfindung – gemäß einem
dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung – die Verwendung
einer Zusammensetzung, wie zuvor definiert, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung
von mit renalen Dysfunktionen, insbesondere Niereninsuffizienz,
einhergehenden Erkrankungen und/oder Störungen, insbesondere
Hyperphosphatämie und/oder Hypercalcämie.
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Schließlich
betrifft die vorliegende Erfindung – gemäß einem
vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung – die Verwendung
einer Kombination eines Calciumsalzes als erste Wirkstoffkomponente
(a) einerseits und mindestens eines Magnesiumsalzes als zweite Wirkstoffkomponente
(b) andererseits zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie zuvor
definiert, insbesondere eines Arzneimittels zur prophylaktischen
und/oder therapeutischen Behandlung von mit renalen Dysfunktionen,
insbesondere Niereninsuffizienz, einhergehenden Erkrankungen und/oder
Störungen, insbesondere Hyperphosphatämie und/oder
Hypercalcämie. Die erfindungsgemäße Verwendung
gemäß diesem Aspekt zeichnet sich dadurch aus,
daß die beiden Wirkstoffkomponenten (a) und (b) bei Applikation,
insbesondere peroraler Verabreichung, der Zusammensetzung, insbesondere
zeitversetzt voneinander freigesetzt werden.
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Die
erfindungsgemäße Verwendung der Kombination von
Calciumacetat einerseits und Magnesiumsalz andererseits kann insbesondere
zur Behandlung von Dialysepatienten und/oder Diabetespatienten realisiert
werden. Aufgrund der erfindungsgemäßen Konzeption
wird eine besonders gute Wirksamkeit in bezug auf eine Verminderung
von Hyperphosphatämie bzw. Hypercalcämie erreicht.
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Für
weitere Angaben in bezug auf den zweiten bis vierten Aspekt der
vorliegenden Erfindung kann verwiesen werden auf die Ausführungen
zu dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung, welche in entsprechender
Weise für den zweiten bis vierten Aspekt gelten.
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Weitere
Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der
vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen
der Beschreibung ohne weiteres erkennbar und realisierbar, ohne
daß er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
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Die
folgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich zur Veranschaulichung
der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
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Ausführungsbeispiele:
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1. Zusammensetzung A (erfindungsgemäß):
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Eine
Zweischichttablette auf Basis der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung mit langsamer Magnesiumfreisetzung wird unter Einsatz
der nachfolgenden Komponenten bzw. Inhaltsstoffe hergestellt:
| Inhaltsstoffe | Menge
in mg pro Tablette |
| Granulat
I | |
| Wirkstoffmischung | |
| Calciumacetathydrat | 459,5
(Sollgehalt Wirkstoff: 100 mg) |
| Maisstärke | 85,5 |
| Puderzucker | 40 |
| Gelatine | 5 |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Beschleuniger | 15 |
| Puderzucker | 10 |
| Füllstoff
(Silica) | 10 |
| Gleitmittel | 20 |
| | |
| Gewicht
Schicht I | 645 |
| | |
| Granulat
II | |
| Wirkstoff | |
| Magnesiumcarbonat | 269,8
(Sollgehalt Wirkstoff: 60 mg) |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Retardierungsmittel | 65 |
| Cellulosepulver | 5,2 |
| Kieselsäure | 45 |
| Gleitmittel | 20 |
| Gewicht
Schicht II | 405 |
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Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
(A) wird in einem ersten Schritt eine Granulierlösung zubereitet,
wobei die Gelatine in erwärmtes Wasser aufgelöst
wird. Das Calciumacetathydrat, die Maisstärke und der Puderzucker
werden mittels eines Pharmamischers homogen gemischt, und anschließend wird
das homogene Gemisch der Granulierlösung hinzugegeben und
darin unter Rühren eingearbeitet bzw. aufgelöst.
Es resultiert ein Brei mit teigartiger Konsistenz, welcher nachfolgend
in eine Granuliervorrichtung zum Erhalt eines Granulates gegeben
wird.
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Nach
dem Trocknen werden die Wirkstoffgranulate, welche das Calciumacetat
enthalten, mit dem Verfallsbeschleuniger, weiterem Puderzucker,
Füllstoff in Form von Silica und Gleitmittel eingesiebt.
Anschließend wurde in einem Bohlecontainer gemischt.
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Die
so erhaltene Zusammensetzung dient zur Herstellung einer ersten
Schicht, welche beispielsweise durch Verpressen gewonnen werden
kann.
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Zum
Erhalt einer zweiten Schicht wird bereitgestelltes Magnesiumcarbonat
mit einem Retardierungsmittel, Cellulosepulver und Magnesiumstearat
gemischt. Diese Mischung dient zum Erhalt der zweiten Kieselsäureschicht
erhalten werden. Die Tablettierung erfolgt durch Verpressen, wobei
die Tablette eine Zweischichttablette darstellt, wobei die erste
Schicht die Calciumkomponente und die zweite Schicht die Magnesiumkomponente
enthält. Es resultiert somit eine Zweischichttablette mit
langsamer Magnesiumfreisetzung. Die Tablette weist ein Gewicht von
1.050 mg und eine Form von etwa 10 × 21 mm mit Bruchrille
auf.
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Nach
erfolgter Tablettierung werden die Preßlinge mit einer
Beschichtung bzw. einem Coating mittels Lackieren ausgerüstet.
Diesbezüglich wurde eine Beschichtung auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Rizinusöl
und Talkum gewählt.
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2. Zusammensetzung B (erfindungsgemäß)
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In
analoger Weise wird eine erfindungsgemäße Zweischichttablette
mit schneller Magnesiumfreisetzung hergestellt, wobei es sich bei
der erhaltenen Tablette gleichermaßen um eine beschichtete
Zweischichttablette mit den folgenden Inhaltsstoffen handelt:
| Inhaltsstoffe | Menge
in mg pro Tablette |
| Granulat
I | |
| Wirkstoffmischung | |
| Calciumacetathydrat | 459,5
(Sollgehalt Wirkstoff: 100 mg) |
| Maisstärke | 85,5 |
| Puderzucker | 40 |
| Gelatine | 5 |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Retardierungsmittel | 70 |
| Puderzucker | 10 |
| Füllstoff
(Silica) | 10 |
| Gleitmittel | 20 |
| | |
| Gewicht
Schicht I | 700 |
| | |
| Granulat
II | |
| Wirkstoff | |
| Magnesiumcarbonat | 269,8
(Sollgehalt Wirkstoff: 60 mg) |
| | |
| Hilfsstoffmischung | |
| Sprengmittel | 10 |
| Cellulosepulver | 5,2 |
| Kieselsäure | 45 |
| Gleitmittel | 20 |
| Gewicht
Schicht II | 350 |
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Die
erhaltene Tablette weist eine Größe von 10 × 21
mm mit Bruchrille bei einem Gewicht von 1.050 mg auf. Die erfindungsgemäße
Zweischichttablette weist eine schnelle Magnesiumfreisetzung auf.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Römpp
Chemielexikon, 10. Auflage, Band 6, 1999, Stichwort: ”Tablettensprengmittel” [0052]
- - Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 6, 1999, Stichwörter: ”Wirbelschicht” und ”Wirbelschichtverfahren” [0104]
- - Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 2, 1997, Stichwort: ”Granulate” [0104]