CN1192137A - 有泡腾效应的咀嚼片剂 - Google Patents

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Abstract

咀嚼片剂含有少量的泡腾基料(它在口腔中产生一种舒适起泡感)、活性物和填充物,它们调整成使片剂在100ml15至20℃的水中在少于120秒,优选最多在90秒内溶化—必要时不溶的或难溶的活性物除外。为实现这一目的,泡腾基料的酸微粒和/或碳酸盐微粒包涂有一层—优选为易溶且速溶的—水胶体,和/或活性物不含有包封物质,片剂混合物料不含有润滑剂。片剂重量为600至1500mg,优选为700至1200mg。

Description

有泡腾效应的咀嚼片剂
本发明涉及一种按权利要求1总概念的具有泡腾效应的咀嚼或口含片剂。已开发出这种片剂，以在有唾液的口腔中，在其溶化时产生一种舒服兴奋的感觉。在EP-A1-525388或在WO 91/04757中对此已作过描述。
本发明者现在提出这样一个课题，即提供用于药物配制的片剂，该片剂不仅可作为有微泡腾功能的咀嚼或含用药片直接口服并因此在口腔中引起兴奋的感觉，还可以在水中(优选只需50～100毫升)，特别是在不到2分钟内即在泡腾作用下溶化或悬浮。在很大程度上更希望有在咀嚼或含用时产生兴奋感的药片，它在需要时，当病人愿意饮用溶液剂时，可在泡腾作用下在(尽可能少的)水中溶解。开始提到的片剂不适于在服用前先溶于水：EP-A1-525388的片剂于此目的而言泡腾基料量过少，因为泡腾组份中最多达三分之二已经进行了反应，也就是说，往往从柠檬酸中只能有一个多一点的羧基是自由的；而按WO 91/04757实例中的所有片剂在清水中溶化的时间都远远超过5分钟。
正如本发明者在本申请所惊奇地确定的一样，这主要归结于在配方中的三个因素，而WO 91/04757的发明者并未注意到这些，因为他们那时只关注根据说明书所述应在10分钟之内溶于37℃水的咀嚼-或口含片剂。而WO 91/04757的配方却达不到所设定的30秒的下限。
第一个原因是，根据说明书所述，在片剂成型时必须使用一种润滑剂。即使是用很少量的润滑剂也会使个别组份变得疏水化，从而导致片剂在水中的溶解性能变得很差。
第二个原因在于活性物质颗粒的包封及涂膜：涂布材料在加压成型时渗入中间层，从而阻碍了泡腾物颗粒通过水进行反应，使此过程变得很慢，因而片剂也就难以溶化。
第三个原因是由于应用了较大量的易溶物质作为填充物，例如山梨醇本身或与配方中要求的一种作为加压成型助剂的蔗糖的混合物，它们-即便是很少量-也含有润滑剂。
令人意外地发现，迅速溶解的填充物在泡腾基料含量比较少的片剂中(因为直接用于口服的片剂，其泡腾效应不能太大，否则会感到不舒服)延长片剂的溶化时间。其原因是与泡腾基料的含量相比快速溶解的填充物含量大，这样在片剂加到水中时会快速地在局部形成很高浓度的溶液，由此会减缓泡腾组份的溶化和反应，从而使片剂的粉碎也变得缓慢。
另一方面：如果有效物质不包封和/或不用润滑剂，在一定条件下，即使采用少量、使片剂溶解在清水中所必需的泡腾组份，在咀嚼或口含片剂时也已经会在口腔中产生一种不舒服的强泡腾效应。
也曾经试图按EP-A1-501985的方式通过用掺有少量泡腾基料的泡腾粉碎剂来解决前面所提出的课题，但未获得成功。因为有粉碎剂存在，在咀嚼和口含时总要留给人们一种砂粒状、起伏不平的感觉，会使人有不舒服感。
本发明者借助于下面实例已作出说明，并用权利要求1和/或权利要求2的特征部分所述的措施解决了上述问题，本发明优选的各种构成及其它变化则在后面的权利要求特征中作出说明。
唾液的水份很少，还将有其它物质要用它溶解，在泡腾组份上面的水胶体层难以很快溶解，这样就不会产生所不希望的强泡腾效应。只要有极少量的水胶体就能有力地阻止口腔中泡腾组份间的反应，而水胶体-特别是本来易于溶解的像麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮或者是瓜耳胶-会很快溶于水，而片剂溶化时间的延长几乎感觉不到。
实例1：
这些实例与目前的技术水平相当，对WO 91/04757中的例1进行仿制，并作如下变化：
a：对乙酰氨基酚包封，用润滑剂(硬脂酸镁)
b：对乙酰氨基酚包封，不用润滑剂
c：对乙酰氨基酚不包封，用润滑剂(硬脂酸镁)
d：对乙酰氨基酚不包封，不用润滑剂
e：安慰药(无活性物)，用润滑剂(硬脂酸镁)
f：安慰药(无活性物)，不用润滑剂
该6组体系交替加入4种不同的填充物：
a：Comprizucker和山梨醇各加400mg(与WO 91/04757例1完全相同)
b：只加入800mg Comprizucker
c：只加入800mg山梨醇
d：山梨醇和甘露醇各加400mg
对乙酰氨基酚      包封   对乙酰氨基酚   未包封         安慰药(无活性物)
a)用硬脂酸镁 b)不用硬脂酸镁 c)用硬脂酸镁   d)不用硬脂酸镁  e)用硬脂酸镁  f)不用硬脂酸镁
a)Comprizucker(400mg)+山梨醇(400mg) 5分钟后片剂如同未溶一样完好 5分钟后片剂如同未溶一样完好 5分钟后片剂几乎保持完整   溶化时间140秒 5分钟后片剂的3/4已溶   溶化时间140秒
b)山梨醇(800mg) 5分钟后片剂如同未溶一样完好 5分钟后片剂如同未溶一样完好 5分钟后片剂几乎保持完整   溶化时间160秒 5分钟后片剂的3/4已溶   溶化时间170秒
c)Comprizucker(800mg) 5分钟后片剂几乎保持完整 5分钟后片剂几乎保持完整 5分钟后片剂几乎保持完整   溶化时间135秒 5分钟后片剂的3/4已溶   溶化时间100秒
d)甘露(400mg)+山梨醇(400mg) 5分钟后片剂几乎保持完整 5分钟后片剂几乎保持完整 5分钟后片剂的一半已溶   溶化时间125秒 5分钟后片剂基本已溶   溶化时间95秒
从表中可看出，在有包封的活性物和润滑剂时，片剂加到100ml的清水中，5分钟后一般如未溶一样完好或只微溶。
片剂在用未包封的有效物且有润滑剂时，置入100ml的清水中，5分钟后如同未溶一样完好或仅能溶一半。当用未包封的有效物和没有润滑剂时，其溶化时间与所用的填充物有关，但仍需135到165秒，只有当一半的山梨醇用甘露醇代替时，溶化时间仅稍多于120秒。
更甚的是安慰药情况中表明，建议使用的填充物Comprizucker和山梨醇有妨碍作用。概括而言：不仅是有效物的包封作用，而且润滑剂对溶化行为却有不利的影响；此外，用甘露醇代替Comprizucker显示出积极的作用，并达到2分钟的溶化时间，但对实际而言这一时间仍属过高。
例2：
先配制泡腾基料如下：将86份粉状柠檬酸、8.3份苹果酸、95份碳酸氢钠、13.8份碳酸钠＜0.1mm，5.5份环己基氨基磺酸钠，1.1份糖精钠及0.3份阿斯巴特甜味剂(Aspartam)放入加热到60℃的真空锅中进行混合。另外准备好60份麦芽糖糊精、12份柠檬酸三钠-二水合物在27份水中的溶液。往真空锅中的粉状混合物中经五次循环喷入4.5份该溶液(相当于在泡腾基料上有1.3份麦芽糖糊精-包封的目的是在口含时使柠檬酸不感到那样酸，而片剂又能足够快地溶化)，通过振动混合，使其均匀分布，与此同时形成颗粒状物。每次喷入后在真空中干燥，而后经2mm筛网过筛。在最后一次喷入后，在形成的颗粒干燥之前有目的地再加入5重量份的麦芽糖糊精，在搅拌下使其均匀分布-优选是在真空中进行-在缓慢搅拌下干燥。
用180份这样制备的泡腾基料与720份甘露醇、100份乙酰水杨酸＜3mm和0.3份Docusat-钠-气溶胶OTB粉以及0.5份聚乙烯基吡咯烷酮K25、3.0份香草醛香料和0.3份薄荷醇一起混合，并压制成每粒1g的片剂。该片剂经直接口服在口腔中产生一种舒适的发泡效应，并在15-20℃的100ml水中55秒钟就溶化。
麦芽糖糊精也可采用其它水胶体代替，例如用聚乙烯吡咯烷酮、瓜耳胶或糊精(后在较难溶解)，而用黄蓍胶的效果不是很好(因发泡太强烈)，在口腔中对泡腾组份具有稍微阻抑的“软化”反应的作用，但由于其较佳的溶解性能而不过分延缓在水中的溶化。这一措施对柠檬酸尤其有效，而对苹果酸、酒石酸、己二酸和抗坏血酸也可适用。
理论上对快速溶解的填充物也可以用水胶体包裹，但这在技术上是很昂贵的步骤，因为通过水胶体溶液带入混合物中的水必须再经干燥除去，鉴于水胶体的溶解速度，很难对水胶体的种类和数量做到最优化。
以苹果酸取代全部柠檬酸的同一比例的混合物颗粒显示出完全相似的结果。
例3：
按例2制备的泡腾基料和10mg硝苯地平配制成混合物料，用它压成片剂，使每片含250mg泡腾料和10mg硝苯地平，而每片含750mg的填充物种类是变化的。所有片剂都溶于16℃的100ml清水，只有少量或没有残余物。作为咀嚼片剂直接口服时感觉良好到极佳。
 填充物(每片750mg)    硬度    溶化时间
a.甘露醇     5.8     45″
b.Maltisorb(二氢化麦芽糖醇)     6.2     45″
c.果糖     6.1     125″
d.木糖醇.     6.0     60″
e.乳糖     6.3     40″
f.蔗糖     5.9     75″
g.葡萄糖     5.9     105″
h.山梨醇，速溶     5.9     180″
从中可明显地看出，快速溶解的填充物葡萄糖、果糖，更显著的是山梨醇大大延长了溶化时间(由于前面所述的原因)。对所用的物质做了下述筛分试验：
重量％粒径(mm) 甘露醇 氢化麦芽糖醇Maltisorb 乳糖 果糖 山梨醇 木糖醇
＞0.5 2.5
＞0.4 5.5 0.85 5.4
＞0.315 4.3 9.0 33.2
＞0.2 2.3 2.8 29.2 48.1 60.2
＞0.1 27.5 12.5 5.5 30.5 33.0 1.5
＞0.05 36.5 51.6 29.6 22.4 8.5
＞0.05 33.7 32.7 64.5 5.6 1.0
缓慢溶解的前3种填充物可以细颗粒加入而不会太延长溶化时间；而快速溶解的后3种填充物必须用大颗粒，显而易见，其中山梨醇用了3分钟仍还能满意地溶化。
例4：
与例3相似配制成混合物料，其区别在于，对不同的活性物采用填充物的种类和数量是变化的，补充加入泡腾基料到每片重达1000mg。所有混合物料压成片剂的硬度在4.5-6.0之间。它们溶于15-20℃的100ml清水中，只有少量到没有残余物(如果活性物不溶或难溶，有时有飘浮微粒或微混浊)。作为咀嚼片剂直接口服时感觉良好到极佳。
  活性物(mg)         填充物(mg)  泡腾基料(mg)  溶化时间(秒)
a) 100乙酰水杨酸(相当于例2)     700甘露醇110(香料、甜味剂，PVP等)     190     55
b) 10硝苯地平     720甘露醇40(香料、甜味剂，PVP等)     240     50
c) 100别嘌醇     500木糖醇20(香料、甜味剂，PVP等)     480     75
d) 40呋喃苯胺酸     720甘露醇，10PVP     240     100
e) 10西沙必利     740甘露醇20(香料、甜味剂，PVP等)     240     60
  活性物(mg)     填充物(mg)  泡腾基料(mg)  溶化时间(秒)
f) 10氯雷他定     90乳糖540甘露醇110(香料、甜味剂、PVP等)     260     90
g) 45多种混合维生素     440木糖醇390甘露醇20(香料、甜味剂PVP等)     150     60
例5
从口味感考虑，在混合物料中常常希望加入不同的填充物。重复进行例3，其中只是加入不同的填充混合物，这类混合物料在一定情况下允许加入快速溶解的填充物，至少可以部分加入。
  a.甘露醇(500mg)/山梨醇(250mg)     4.0     70″
  b.甘露醇(500mg)/果糖(250mg)     4.0     75″
c.木糖醇(375mg)/乳糖(375mg) 4.5 45″
  d.木糖醇(525mg)/乳糖(225mg)     4.0     45″
  e.果糖(375mg)/乳糖(375mg)     4.5     55″
  f.果糖(600mg)/乳糖(150mg)     4.5     95″
  g.葡萄糖(375mg)/乳糖(375mg)     5.5     70″
  h.葡萄糖(600mg)/乳糖(150mg)     4.5     95″
例6
重复制取例4g)的混合物料，不同的是只采用甘露醇作为填充物，但它的用量也就是与泡腾基料的比例是变换的。试验证明，不论是在水中的溶化时间，还是在口腔中作为咀嚼片剂的作用都是以泡腾基料与甘露醇之比从15∶85至30∶70分级为较好至极佳；反之，当比例为35～40∶65～60时，其溶化时间虽令人可喜地变短，但它在口腔中的泡腾效应却太强，口感太酸。
泡腾基料   填充物   咀嚼片剂     硬度   溶化时间
(重量份数)
    15   85甘露醇     很好     5.0     65″
    20   80甘露醇     很好     5.5     55″
    25   75甘露醇     好     5.5     45″
    30   70甘露醇     好     5.0     40″
    35   65甘露醇     初始发酸     5.5     35″
    40   60甘露醇     太酸     5.0     35″
例7
重复例5g)和h)的混合物料，一方面对葡萄糖和乳糖的混合比例，另一方面对压片的硬度继续作变换，可明显看出，即使在较大的压片硬度时，其溶化时间还是可接受，这种片剂在直接口服用于咀嚼及口含时，仍感觉良好至极佳。
  填料(mg)   硬度(kp)   溶化时间(秒)     残余物
  葡萄糖750     5.9     105     无
  葡萄糖562乳糖188     5.9     70     无
  葡萄糖375乳糖375     6.3     70     痕量
  葡萄糖188乳糖562     6.4     65     痕量
  乳糖750     6.3     40     少量
例8(负结果的实例)
山梨醇本身的溶解速度很快，特别是即使是大颗粒，但由于用喷射法干燥而为多孔的速溶山梨醇溶解速度很快，以至于如前所述，仅仅采用山梨醇用作填充物制造的片剂却得出不希望的较长的溶化时间，而与其颗粒大小却无关。
  填充物(mg)     硬度(kp).   溶化时间(秒)     残余物
  速溶山梨醇     6.5     150     无
  山梨醇P300     6.5     150     无
  山梨醇60W(结晶)     6.5     160     无
例9
将468g粉状柠檬酸，312g细粒状柠檬酸和150g环己基氨基磺酸钠加到加热锅中，在搅拌下加热至60℃，在该温度下加入420g碳酸氢钠，在搅拌下再加热至60℃。
另外，再另制备90ml溶液，它由60g麦芽糖糊精、12g柠檬酸三钠二水合物和59g水组成。取9ml该溶液并进行预反应，尔后在100毫巴时加入19g碳酸钠，在缓慢搅拌下于20毫巴条件下进行干燥，干燥后再加热至60℃，再加入9ml上述溶液进行第二次造粒，物料在100毫巴条件下缓慢搅拌进行干燥，并再加入77g碳酸钠。然后将此产物在15毫巴下干燥，经1.6mm筛网过筛。该泡腾基料用2784g甘露醇、600g木糖醇、1200g乳糖、120g香料和135g异山梨醇5-硝酸酯(90％乳糖研制)混合，并压成每片1.05g的片剂。
例10：
类似例2进行操作，只是用酒石酸代替柠檬酸，代替乙酰水杨酸的则是标准的多种混合维生素，例如按美国标准的50％RDA(推荐日摄入量)如维生素E醋酸酯(醋酸生育酚)、硝酸硫胺(维生素B1)、吡哆素-HCl(VB6)、核黄素磷酸钠、烟酰胺、叶酸、生物素、泛酸钙、维生素D3 100CWS，0.1％维生素B12和维生素A棕榈酸盐CWS，制成的片剂含有下述的组成(mg计)：
酒石酸(粉状)                         86.00
苹果酸                               8.30
碳酸氢钠                             95.00
无水碳酸钠                           13.80
环己基氨基磺酸钠                     5.50
糖精钠                               1.10
阿斯巴特(甜味剂)                     0.30
柠檬酸三钠-二水合物                  0.95
麦芽糖糊精                           1.00
甘露醇                               700.00
多种混合维生素                       45.50
香料                                 20.00
                                     977.45
该片剂在口腔中具有令人满意的性能，60秒之内即可溶于一杯水中。
本发明能用于多种活性物，其剂量可约达200mg。尤其是剂量仅为100mg的活性物时更为优选，因为小片剂比大片剂更利于在口腔中咀嚼或口含用。

Claims (13)

1.具有泡腾效应、重量在3g以下的咀嚼片剂，含有至少一种活性药物、15至50重量百分比的由一种固体可食用有机酸和一种碱金属-和/或碱土金属碳酸盐和/或-碳酸氢盐组成的泡腾基料以及30至85重量百分比的一种可溶性填充物，其特征在于，泡腾基料的酸-和/或碳酸盐微粒包涂有一层-优选为易溶且速溶的-水胶体。
2.具有泡腾效应、重量在3g以下的咀嚼片剂，含有至少一种活性药物、15至50重量百分比的由一种固体可食用有机酸和一种碱金属-和/或碱土金属碳酸盐和/或-碳酸氢盐组成的泡腾基料以及30至85重量百分比的一种可溶性填充物，其特征在于，活性物质不合有包封物质和/或片剂混合物不含有润滑剂。
3.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，泡腾组分用0.5至3.0，优选为1至2重量百分比的水胶体，尤其是麦芽糖糊精、聚乙烯基吡咯烷酮和/或瓜耳胶包涂。
4.按权利要求1或2的咀嚼片剂，其特征在于，填充物含有至少下述之一的化合物：甘露醇、氢化麦芽糖醇、果糖、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖。
5.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，填充物组合物调整成使片剂在15至20℃的100ml水中在低于120秒，优选最高为90秒内溶化；必要时不溶的或难溶的活性物除外。
6.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，40至100百分重量的快速溶解的填充物，例如果糖、木糖醇或山梨醇的粒径大于0.2mm；而60至95百分重量的缓慢溶解的填充物，如甘露醇、氢化麦芽糖醇或乳糖，其粒径小于0.1mm。
7.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，片剂重量为600至1500mg，优选为700至1200mg。
8.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，每个片剂中泡腾基料的量为100至600mg，优选为150至350mg。
9.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，最多有一半填充物量为山梨醇代替。
10.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，酸的一部份，优选5至约20百分重量用不同于前者的固态、可食用的第二种有机酸，优选为苹果酸代替。
11.按上述权利要求之一的咀嚼片剂，其特征在于，它含有55至75重量％的至少一种填充物、15至25重量％的泡腾基料和15至25重量％的异山梨醇(isosorbid)-5-(单)硝酸酯和/或异山梨醇-5-二硝酸酯。
12.制造前述权利要求之一的咀嚼片剂的方法，其特征在于，泡腾组份在高温下用含有至少一种水胶体的溶液浸润，再干燥，该循环优选重复1至5次，这样得到的泡腾基料随后与活性物和/或辅助物混合，并压成片剂。
13.按权利要求12的方法，其特征在于，在最后一次循环的干燥步骤之前涂覆0.2至1百分重量，优选0.4至0.6百分重量的粉状水胶体。
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