FI107231B - Menetelmä valmistaa tabletti verapamiilin hallittuun vapautumiseen - Google Patents

Description

107231

Menetelmä valmistaa tabletti verapamiilin hallittuun vapautumiseen - Förfarande för framställning av tablett för kontrollerade frigöring av verapamil

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tabletti verapamiilin hallittuun va-5 pautumiseen maha-suoli-alueella,

Monia yrityksiä on tehty farmaseuttisella alalla menetelmän aikaansaamiseksi, jolla terapeuttisesti vaikuttavia lääkkeitä voidaan suoraan tabletoida tai sekoittaa puristettavaan välitysaineeseen ja sen jälkeen tabletoida suoraan.

10

Hyvin harvat terapeuttiset lääkkeet voidaan suoraan tabletoida kiteisen tai pulverimaisen lääkkeen riittämättömien virtausominaisuuksien ja puristettavuustekijöi-den takia ja myös sen takia, että tarvitaan niin pieniä määriä lääkeainetta halutun vaikutuksen saamiseksi. Siksi yleinen käytäntö on käyttää inerttiä ainesosaa, s.o.

15 laimentimia, täyteaineita, sideaineita ja vastaavia niin, että tämän yhdistelmä lääkeaineen kanssa saa aikaan materiaalin, joka voidaan suoraan puristaa tableteiksi. Suoraan puristettavan tuotteen saamiseksi, näillä täyteaineilla on oltava tietyt fysikaaliset ominaisuudet, kuten virtaavuus, riittävä hiukkaskokojakautuma, sidontakyky, hyväksyttävät bulkki- ja nestetiheydet ja hyväksyttävät liukoisuus-20 ominaisuudet lääkeaineen vapauttamiseksi, kun sitä annostellaan suun kautta.

• e • · « · · · US-patentti n:o 3 639 169 (Broeg, et ai.) esittää erästä sellaista suoraan puristet-tavaa välitysainetta terapeuttisesti vaikuttavaa lääkeainetta varten, joka koostuu • · liukenemattomasta tai liukenevasta laimentimesta, kuten laktoosista dispergoitu- • · ..... 25 neena hydrofiilisen hydratoitavan korkean polymeerin matriisiin, kuten hydrofiilisiin • · polysakkarideihin, hydrokolloideihin tai proteiinipitoisiin materiaaleihin. Polymeeri, • · · laimennin ja vesi sekoitetaan ja tuloksena saatu dispersio kuivataan, muodostaen ..... kalvon. Jäähdytetty kalvo fragmentoidaan osiin, jauhetaan haluttuun hiukkasko- • · · ..... koon ja sitten sekoitetaan haluttuun lääkeaineeseen.

. *:·* 30 m ···*· Eräässä toisessa menetelmässä, joka on esitetty US-patentissa 3 079 303 (Raff, • · *···' et ai.), raemainen täyteaine tablettien tekemiseksi valmistetaan ruiskukuivaamalla j *·· liete, joka sisältää 50-98 % täyteainetta, 1-50 % hajotusainetta ja 1-50 % side- ainetta, lääkeaine lisätään sitten apuaineeseen ja lopullinen tuote tabletoidaan.

2 107:131

On osoittautunut olevan toivottavaa saada aikaiseksi farmaseuttisia formulointeja, joissa käytetään hitaan vapautumisen profiileja, jota päämäärää ei ole tutkittu julkaisussa Broeg, et ai., Raff, et ai. tai muussa samanlaisessa tekniikan tasossa. Hitaan vapautumisen tuotteen edut tunnetaan hyvin farmaseuttisella alalla ja 5 siihen liittyy kyky ylläpitää haluttu veriarvo pidemmän aikaa samalla kuin potilaan myötämielisyyttä lisätään vähentämällä tarvittavien annostelukertojen lukumä a-rää.

On kehitetty hitaan vapautumisen täyteaineita, jotka saavuttavat päämääräns ä 10 erilaisilla menetelmillä. Esimerkiksi US-patentissa 3 629 393 (Nakamoto) käyt 3-tään kolmen osaston järjestelmää hitaan vapautumisen tablettien aikaansaan- i-seksi, joissa aktiivisen ainesosan rakeita, joissa on rasvahapon hydrofobinen suola ja polymeeri, yhdistetään hydrokolloidin rakeisiin ja kanta-aineeseen ja kantaja-aineen rakeisiin ja aktiiviseen tai puskuriaineeseen ja sitten suoraan 15 puristetaan tableteiksi. US-patentti n:o 3 728 445 (Bardani) esittää hitaan vapautumisen tabletteja, jotka muodostetaan sekoittamalla aktiivinen ainesosa kiinte ään sokeritäyteaineeseen, rakeistetaan tämä kostuttamalla selluloosa-asetaatti-ftalaatti-liuoksella, haihdutetaan liuotin, otetaan rakeet talteen ja puristetaan korkeassa paineessa. Nämä selitykset keskittyvät käytettyjen polymeerien- jartai 20 kumien tyyppiseen yhdistelmään ja menetelmiin näiden sekoittamiseksi ja siksi ei . . ole saatu aikaan suoraan puristettavaa kumien/polymeerien ja täyteaineiden * .* muotoa, joita voidaan käyttää erilaisten lääkeaineiden laajalla alalla.

• » · · • » · • · · • · \ \ Muita hitaan vapautumisen täyteaineita on esitetty tekniikan tasossa, jotka kot - • · .. . 25 distuvat erityisiin terapeuttisesti aktiivisiin lääkeaineisiin.

• · • · ·»» • ♦ · • · ·

Eräässä sellaisessa, US-patentissa n:o 3 456 049 (Hotko, et ai.), valmistetaan ..... hitaan vapautumisen bentsotiadiatsiinidiureettitabletteja sekoittamalla rasva-aine, • · .... kuten hydrattu kasviöljy, alginiinihappo, rakeistusneste, kaliumsuola ja bentsot a- **' 30 diatsiini. Märkä massa seulotaan, kuivataan ja sitten puristetaan tableteiksi.

« « * ' ·; · ‘ Samoin US-patentissa n:o 4 692 337 (Ukigaya, et ai.) esitetään hitaan vapauti - \*'<· misen täyteaine teofylliiniä varten, jossa käytetään hyväksi 5-200 osaa etyylisel- *: * ’ i luloosaa jokaista 100 osaa teofylliiniä kohden ja valinnaisesti sisällytetään täyt< sai- 107231 3 ne, kuten laktoosi tai voiteluaine. Ainesosat sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi muoteissa. Vielä eräässä toisessa esimerkissä, US-patentissa n:o 4 308 251 (Dunn, et ai.) on esitetty pidätetty vapautumista kontrolloiva aine (selluloosa asetaatti ftalaatti) ja 1,0-7,5 painoprosenttia syövyttämistä parantavaa ainetta 5 (maissitärkkelys) per tabletti. Märkä rakeinen massa muodostetaan, kuivataan, hiukkaskokoa vähennetään ja se puristetaan tableteiksi.

Sittemmin, suurempaa huomiota farmaseuttisella alalla on saanut erilaisten hyd-rokolloidimateriaalien käyttö, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa, kun halu-10 taan saada aikaiseksi hitaan vapautumisen matriisi erilaisia lääkeaineita varten.

Esimerkiksi US-patentti n:o 4 389 393 (Schor, et ai.) kuvaa hitaan vapautumisen kantoaineperusmateriaalia, joka sisältää yhtä tai useampaa hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa ja jopa 30 paino-% metyyliselluloosan seosta ja jopa 30 paino-% 15 metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja/tai selluloosaeetterin seosta, jota voidaan sekoittaa lääkeaineeseen ja muita tarvittavia ainesosia, kuten sideaineita, voiteluaineita jne. ja sitten tabletoidaan. Ainakin yhden hydrok-sipropyylimetyyliselluloosan metoksisisällön on oltava 16-24 paino-%, hydroksi-propyylisisällön 4-32 paino-% ja numerollisen keskimääräisen molekyylipainon 20 ainakin 50.000. Kantaja-aineperusta muodostaa vähemmän kuin noin kolmannek- .. . sen kiinteän aineen yksikköannostusmuodon painosta.

« ·« • « «

IM

Tiedetään julkaisussa Schor et ai, että tablettien tekemisessä, kun käytetään tätä • · kanta-aineperustaa, on välttämätöntä sisällyttää muita ainesosia, jotka ovat • · ..... 25 tavanomaisia tableteissa, kuten sideaineita, täyteaineita, hajoamisaineita ja vas- • · taavia. Ainoastaan täydellinen seos, joihin sisältyy nämä lisäainesosat, saavat » t · aikaan tarvittavat ominaisuudet tablettien tekemiseksi, jolla on välttämätön kovuus ..... ja pieni murenevuus. Siten julkaisun Schor et al.:n kantaja-aineperusta ei kohdistu • · ... tabletointiin sinänsä.

• · • · · A a 30 * · « “ · ; US-patentti n:o 4 704 285 (Alderman) esittää kiinteän ja hitaan vapautumisen • · * ·; · * tabletteja, jotka sisältävät 5-90 % hydroksipropyyliselluloosaeetteriä, 5-75 % j *«· valinnaista hydrofiilistä lisäkolloidia, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, tehokkaan määrän aktiivista lääkeainetta, valinnaisesti sideaineita, voiteluaineita, 107231 4 liukuaineita, täyteainetta jne. Hydroksipropyyliselluloosaeetteri on hienojakoisen pulverin muodossa ja sillä on pitempi vapautuminen kun samanlaisilla koostumuksilla, joissa on karkeampia hiukkasia. Alderman kuitenkin tiesi, että lisätäyteai leiden käyttäminen on välttämätöntä hyväksyttävän kiinteän tabletin muodostani i-5 seksi (s.o. täyteaineet, sideaineet, voiteluaineet ja liukuaineet). Edullisissa suoritusmuodoissa nämä täyteaineet muodostavat 63,594 % tabletista.

Kantoaineperustoja, jotka saavat aikaan hitaat vapautumisprofiilit näissä yhteyksissä voidaan ainoastaan puristaa tabletiksi tai kiinteäksi annosmuodoksi muiden 10 tavanomaisten tabletointiapuaineiden avulla, kuten sideaineiden ja vastaavier ja siksi liittyvät ainoastaan lopullisen kiinteän yksikköannoksen hitaaseen vapautumiseen eikä tabletointiin. Toisin sanoen, jokaisessa tässä mainitussa tapauksessa, on välttämätöntä ensin määrittää tabletoitavan aktiivisen lääkeaineen fysikaaliset ominaisuudet ja sen jälkeen edetä kokeilemalla kumien/polymeerien ja m Ji-15 den apuaineiden optisen määrän määrittämiseksi oikean formuloinnin tuottam -seksi, joka on vapaasti virtaava ja joka voidaan puristaa kiinteäksi annosyksiköksi, jolla on hidas vapautuminen. Tämä menettely on aikaa vievä ja kallis.

Samoin täyteaineita, joilla on hidas vapautuminen ja joita on tähän päivään asti 20 esitetty, joihin sisältyy mikä vain synteettinen polymeeri, kuten hydroksipropyy i-. . . metyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja mikä vain luonnol i- « I t nen kumi, kuten akaasia, tragakantti, alginaatit, kitosaani, ksantaani, pektiini ja ’.*]!. muut, on tähän asti pääasiassa tutkittu hitaan vapautumisen näkökannalta eik a tabletointia ole tutkittu tyydyttävästi. Tähän on syynä se, että näitä aineita ei ole • · ..... 25 saatavissa välttämättömänä fysikaalisena muotona, joka on olennainen kiinteä n yksikköannoksen muodostamiseksi.

• · · ....; Sellaisten täyteaineiden puuttuminen, joilla on hidas vapautuminen, ja joiden tub- • · ..... letointiominaisuuksia voitaisi arvioida, riippuu esimerkiksi niiden välttämättömästä 30 hyvin pienestä hiukkaskoosta, joka ominaisuus ei johda virtaavuuteen. Myöskään hydroksipropyylimetyyliselluloosapolymeerit ja vastaavat eivät ole erityisen hy\ iä < ' • sideaineita, joka ongelma tulee vastaan, kun muita heikosti sitovia täyteaineita tai • ’«· lääkeaineita sisällytetään formulointiin. Siten, kun käytetään sellaisten polymeeri- ‘: ’’’ en suurempia osuuksia lopullisessa seoksessa, on vaikeaa, jos ei mahdotonta, 107231 5 saada aikaan hyvää virtaavaa tablettiformulointia suoraan puristamista varten käyttämättä vielä lisää täyteaineita ja kokeita.

Tabletointia on käsitelty, vaikkakin tyydyttämättömästi, US-patentissa n:o 5 4 590 062 (Jang). Jang esittää kuivan suoraan puristettavan tabletin, jolla on hidas vapautuminen ja sisältää 0,01 - 95 paino-osaa aktiivista ainesosaa yhdistettynä matriisiseokseen, joka sisältää 1-96 % vahaa ja rasvahappoainetta tai neutraalia lipidiä. Tabletit voidaan tehdä kuivasekoittamalla aktiiviset ainesosat matriisiseokseen ja puristamalla. Vaikkakin tämä ainesosien yhdistelmä voi muodos-10 taa suoraan puristettavan tabletin, formulaattorin on yhä tehtävä paljon kokeita valitun lääkeaineen oikean vapautumisprofiilin saamiseksi, joka nähdään suuresta vaha-alueesta (jota käytetään sen sidos- ja tiiviysominaisuuksien takia), jota voidaan sisällyttää.

15 Tämän keksinnön kohteena on siksi saada aikaan vapaasti virtaava suoraan puristettava täyteaine, jolla on säädetty vapautuminen ja jota voidaan käyttää verapamiilitabletin tekemiseksi, jolla on säädetty vapautuminen.

Tämän keksinnön lisäkohteena on saada aikaan vapaasti virtaava suoraan puris-20 tettava täyteaine, jolla on hidas vapautuminen ja joka on suhteellisen halpa val- . . mistaa, koska ei käytetä kalliita päällystysaineita ja kallista varustusta.

• · · • · • ·« Tämän keksinnön lisäkohteena on saada aikaan verapamiilitabletti, jolla on sää- • · * \ detty vapautuminen ja joka voidaan valmistaa sekoittamalla verapamiilia esival- • · .. . 25 mistettuun täyteaineeseen, jolla on säädetty vapautuminen halutun liukoisuuspro- • · tiilin saamiseksi.

. t t » • · · . Tämän keksinnön vielä eräänä kohteena on saada aikaan tabletti, jolla on säädet- - « · ...# ty vapautuminen, joka käsittää verapamiilia aktiivisena terapeuttisena aineena ja ”* 30 esivalmistettua täyteainetta, jolla on säädetty vapautuminen ja joka riippuen sekoitusmenetelmästä verapamiilin kanssa saa aikaan erilaisia haluttuja liukoi- ’··/ suusprofiileja.

«« • · • * · 107231 6 YHTEENVETO KEKSINNÖSTÄ

Edellä olevien ja muiden kohteiden mukaisesti, esillä oleva keksinnön mukaii elle menetelmälle oh tunnusomaista se, että yhdistetään täyteaineen, joka vapau :uu 5 hallitusti ja käsittää hydrofiilisen kumimatriisin, joka käsittää ksantaanikumia j a karobikumiliimaa suhteessa 3:1 -1:3; ja inertin laimentimen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, jolloin inertin liuottimen ja mainitun hydrofiilisen kumimatriisin välinen suhde on 4:1 - 0,67:1 ja verapamiilin tehokkaan määrän, jolloin verapamiilin j a 10 mainitun hydrofiilisen kumimatriisin välinen suhde on 3:1 - 1:3.

Esillä olevan keksinnön edullisissa suoritusmuodoissa heteropolysakkaridi käsittää ksantaanikumin ja polysakkaridikumi käsittää karobikumiliimaa.

15 Esillä olevan keksinnön edullisissa suoritusmuodoissa saadaan verapamiilital)-letti, jolla on säädetty vapautuminen, jossa noin 50 % verapamiilista, jota on tabletissa, liukenee tislattuun veteen noin 2-5 tunnissa jos halutaan 4-8 tuntian-noksen valmistus.

20 Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan tabletti verapamiilin si lä- . . detyn vapautumisen saamiseksi maha-suoli-alueena, joka käsittää täyteainee n, ' .* jolla on säädetty vapautuminen käsittäen hydrofiilisen aineen, joka käsittää noin • * « « 25 - noin 55 prosenttia ja edullisimmin 30 paino-% hydrofiilista ainetta, joka kiisit- • · · • · * \ tää ksantaanikumia ja karobikumiliimaa suhteessa noin I: 1, ja noin 75 paino-% - • · .. . 25 noin 45 paino% inerttiä laimenninta; ja tehokkaan määrän verapamiilia. Edulli »im- • · missä suoritusmuodoissa, verapamiilin ja hydrofiilisen aineen välinen suhde c n noin 1,0:0,4 - noin 1,0:0,7.

* ♦

Keksinnön tietyissä suoritusmuodoissa verapamiili kuivarakeistetaan täyteain sen T 30 kanssa, jolla on säädetty vapautuminen ennen tabletointia.

•«· *···* Esillä olevan keksinnön muissa suoritusmuodoissa, verapamiili märkärakeiste- i'\. taan täyteaineen kanssa, jolla on säädetty vapautuminen, ennen tabletointia.

7 107231

Esillä olevan keksinnön vielä muissa suoritusmuodoissa verapamiilin ensimmäinen osa kuivarakeistetaan mainitun täyteaineen ensimmäisen osan kanssa, jolla on säädetty vapautuminen ja verapamiilin toinen osa märkärakeistetaan täyteaineen toisen osan kanssa, jolla on säädetty vapautuminen, kuivarakeistettu osa ja 5 märkärakeistettu osa yhdistetään ennen tabletointia.

Siten muodostetut verapamiilitabletit, joilla on säädetty vapautuminen, vapauttaa hitaasti verapamiilia, kun niitä nautitaan ja ne joutuu kosketukseen mahanesteiden kanssa. Vaihtelemalla täyteaineen määrää suhteessa verapamiiliin, täyteai-10 neen määrää suhteessa inerttiin täyteaineeseen ja menetelmää täyteaineen sekoittamiseksi verapamiiliin, keksinnön mukaisten tablettien hallittua vapautu-misprofiilia voidaan vaihdella.

KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS 15

Esillä olevan keksinnön täyteaineita on esioptimoitu saamalla aikaan täyteaine-tuote, joka voidaan sekoittaa hyvin moniin erilaisiin lääkeaineisiin ja suoraan puristaa kiinteäksi annostelumuodoiksi, ilman tavallisten farmaseuttisten kuivien tai märkien sideaineiden, täyteaineiden, hajoamisaineiden, liukuaineiden jne.

20 apua, joita on lisättävä tekniikan tason koostumuksiin hyväksyttävän kiinteän annostelumuodon saamiseksi. Siten esillä olevan keksinnön täyteaineet olennai- • · ’· / sesti poistaa lisäkokeiden suorittamisen tarpeen, joita tarvittiin erityisen terapeutti- ··· sesti aktiivisen lääkeaineen vapautusominaisuuksien ja tabletointiominaisuuksien « · · : optimoimiseksi.

25 • · ·

Toisin sanoen hallitun vapautumisen täyteaine, jota käytetään esillä olevassa • · · keksinnössä saa aikaan tuotteen, joka sisältää ainesosien yhdistelmän etukäteen . valituissa suhteissa, joka saa aikaan halutun hallitun/hitaan vapautusprofiilin erilaisille lääkeaineille. Siten, kun täyteainetuote kerran sekoitetaan aktiiviseen • » T* 30 lääkeaineeseen Qa edullisesti voiteluaineeseen) esillä olevan keksinnön mukai-sessa suhteessa hydrofiiliseen matriisiin, tuloksena saatu seos voidaan suoraan • ♦ * :...: puristaa kiinteiksi annostelumuodoiksi.

• · « « « «« « • « 8 1072311

Ksantaanikumia, joka on edullinen heteropolysakkaridi, tuottaa mikro-organis nit, esim. fermentoimalla organismia xanthomonas compestris. Edullisin on ksantaa-nikumi, joka on korkean molekyylipainon (> 106) omaava heteropolysakkaridi. Ksantaanikumi sisältää D-glukoosia, D-manoosia, D-glukuronaattia moolisuhlees-5 sa 2,8:2,0:20, ja osittain asetyloitunut noin 4,7 %:lla asetyyliä. Ksantaanikumi sisältää myös noin 3 % pyruvaattia, joka on liittyneenä yhteen ainoaan D-gluk o-pyromosyylisivuketjun yksikköön ketaalina. Se liukenee kuumaan tai kylmään veteen ja ksantaanikumin vesiliuosten viskositeetti muuttuu ainoastaan vähär, kun liuoksen pH muuttuu välillä 1 ja 11.

10

Muita edullisia heteropolysakkarideja ovat ksantaanikumin johdannaiset, kutei deasyloitunut ksantaanikumi, karboksimetyylieetteri ja propyleeniglykoliesteri.

Polysakkaridikumeihin, joita käytetään esillä olevassa keksinnössä, jotka kyke-15 nevät ristisilloittumaan heteropolysakkaridin kanssa, kuuluvat galaktomannaa lit, s.o. polysakkaridit, jotka koostuvat ainoastaan mannoosista ja galaktoosista.

Eräs mahdollinen mekanismi galaktomannaanin ja heteropolysakkaridin väliseen vuorovaikutukseen liittyy heteropolysakkaridin spiraalimaisten alueiden ja galc kto-20 mannaanin substituoimattomien mannoosialueiden välinen vuorovaikutus. Galak-tomannaanien, joissa on suurempia määriä substituoimattomia mannoosialue ta, • · *· / on havaittu saavuttavan enemmän vuorovaikutusta heteropolysakkaridin kanssa.

« « ·

Sitten karobikumiliima, jossa on korkeampi mannoosiin ja galaktoosiin suhde, on • · · : ·* erityisen edullinen verrattuna muihin galaktomannaaneihin, kuten guarja hydrok- 25 sipropyyliguar.

• · · • · • · • · · • · ·

Termi "heteropolysakkaridi", kuten sitä käytetään tässä keksinnössä, määritellään olevan veteen liukeneva polysakkaridi, joka sisältää kahta tai useampaa sokei i-yksikkölaatua, jossa heteropolysakkaridissa on haarautunut tai spiraalimainen • · ·:·’ 30 konfigurointi ja jolla on erinomaiset vedenimeyttämisominaisuudet ja erinomaiset paksuntumisominaisuudet. Kun sitä sekoitetaan sopivaan polysakkaridikumiin « · · joka kykenee ristisilloittumaan heteropolysakkaridin kanssa esillä olevan keksin-nön mukaisesti ja kun se saatetaan alttiiksi vesiliuokselle, mahanesteelle jne., « ·:··· kumit pakkautuvat tiiviisti ja monia molekyylin välisiä liittoutumia muodostuu, joka 107231 9 tekee rakenteen vahvaksi ja saa aikaiseksi hydrofiilisen kumimatriisin, jolla on korkea geelilujuus.

Muita polysakkaridikumeja, jotka saattavat ristisilloittua tai saattavat olla ristisil-5 taittumatta tämän keksinnön mukaisten heteropolysakkaridien kanssa, voidaan myös lisätä hydrofiiliseen aineeseen, kuten alginaatteja, tragakanttia, akaasiaa, karayaa, agaria, pektiinejä, karrageenania, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, hydroksipropyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia, niiden seoksia ja vastaavia.

10

Kaksi vaihetta, joita yleensä vaaditaan geelitymiseen, ovat makromolekyylien nopea hydraatio, jotka käsittävät hydrofiilisen aineen, ja sen jälkeinen molekyylien liittoutuminen geelien muodostamiseksi. Siten, kaksi hydrofiilisen geelimatriisin ominaisuutta, joita tarvitaan hitaan vapautumisjärjestelmän aikaansaamiseksi, 15 ovat järjestelmän nopea hydraatio ja matriisi, jolla on hyvä geelilujuus. Nämä kaksi tärkeätä ominaisuutta, joita tarvitaan hitaan vapautussysteemin aikaansaamiseksi, ovat systeemin nopea hydraatio ja matriisi, jolla on hyvä geelilujuus. Nämä kaksi tärkeätä ominaisuutta, jotka ovat välttämättömät hitaan vapauttavan hydrofiilisen matriisin aikaansaamiseksi, maksimoidaan esillä olevassa keksinnös-20 sä erityisellä materiaalien yhdistelmällä. Varsinkin heteropolysakkaridit, kuten .a . ksantaanikumilla, on erinomaiset vettä imeyttävät ominaisuudet, jotka saava • ·« aikaan nopean hydraation. Toisaalta, ksantaanikumin ja polysakkaridimateriaalien \V'.' yhdistelmä ja vastaavat, jotka kykenevät ristisilloittamaan ksantaanikumin lujan • · \ spiraalimaisen rakenteen, (s.o. galaktomannaaneissa olevan substituoimattomien • · ;Va 25 mannoosialueiden kanssa) toimivat siten synergistisesti odotettua suuremman • · \.I. viskositeetin saamiseksi (s.o. hyvä geelivahvuus) matriisiin.

• · · ..... Useiden muiden polysakkaridikumien, mukaanlukien alginiinihapon johdannaiset, • · ..... hydrokolloidit jne. uskotaan myös toimivan synergistisesti ksantaanikumin kanssa **’. 30 matriisien tuottamiseksi, joilla on hyvä geelilujuus. Ksantaanikumin ja karobikumi- • · · •”j liiman yhdistelmä, jossa on tai ei ole muita polysakkaridikumeja, on erityisen 4 · '··.·' edullinen. Tämän keksinnön mukaisesti voidaan kuitenkin käyttää minkä vaan j *·· polysakkaridikumien yhdistelmää, jonka tiedetään saavan aikaan synergistisen tehon, kun ne saatetaan alttiiksi vesiliuokselle. Synergistisellä vaikutuksella tarkoi- 10 107231 tetaan, että kahden tai useamman polysakkaridikumin yhdistelmä saa aikaan korkeamman viskositeetin ja/tai nopeamman hydraation kuin mitä voitaisiin olettaa jommalta kummalta kumilta yksinomaan. Eräs esimerkki polysakkaridikumien yhdistelmästä, jolla on raportoitu olevan tällainen synergismi ruokatuotteissa, on 5 kappacarrageenan ja jokin galaktomannaani, kuten guarkumi ja/tai karobikumilii-ma. Lisäksi propyleeniglykolialginaatin ja natriumkarboksimetyyliselluloosan yhdistelmällä on raportoitu olevan synergististä vaikutusta stabilisointiaineena hedol-mätuoremehuissa US-patentissa n:o 4 433 000. Tämän listan ei ole tarkoitettu olevan poissulkeva ja monet muut synergistiset yhdistelmät tulevat olemaan aivan 10 ilmiselviä alan ammattihenkilöille.

On myös mahdollista, että sen tyyppistä synergismiä, jota esiintyy esillä olevan keksinnön mukaisessa heteropolysakkaridi/polysakkaridikumiyhdistelmässä voisi myös esiintyä kahden homo- tai heteropolysakkaridin välillä.

15

Lisää tietoa mitä tulee täyteaineisiin, joilla on hallittu vapautuminen, jota käytetään esillä olevassa keksinnössä, on hakijoiden US-patentissa n:o 4 994 276 ja hakijoiden hakemuksessa n:o 07/491 189, joka on jätetty 9. maaliskuuta 1990, joihir molempiin viitataan tässä.

20 . Ksantaanikumin ja karobikumiliiman seoksia suhteessa noin 20:1 - noin 1:10 on « · · esitetty US-patentissa n:o 3 726 690 (Schuppner) ollen käyttökelpoisia seerumin | erottamisen minimoimiseen määrissä 0,2 - 0,6 paino-% hapatettuja ruokatuottei- • · ta. Lisäksi ksantaanikumin/karobikumiliiman seoksia on kaupallisesti saataviss a • · 25 nimellä Lygomme H96 Satiasta ja niitä suositellaan käytettäviksi siirapin paksun- • · *·;·. tamisaineena, aktiivisten komponenttien suspensiossa ja emulsion stabilisoim - • · · seksi.

« · .

.···. Esillä olevassa keksinnössä on havaittu, että tablettien hallitut vapautumisominai- *·* 30 suudet optimoituvat kun ksantaanikumin ja polysakkaridimateriaalin välinen suhde • · · (s.o. karobikumiliima jne.) on noin 1:1, vaikkakin ksantaanikumimäärässä noin « « *·;·' 20 - noin 80 paino-% tai enemmän hydrofiilisesta materiaalista saa aikaan hyväk- • *·· syttävän hitaan vapautumisen tuotteen.

• · 11 107231

Kun esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja hallitun vapautumisen tabletteja nautitaan suun kautta ja joutuu kosketukseen mahanesteiden kanssa, ne paisuvat ja geeliytyvät hydrofiilisen geelimatriisin muodostamiseksi, josta lääkeaine vapautuu. Matriisin paisuminen aiheuttaa tabletin bulkkitiheyden vähenemisen 5 ja saa aikaan välttämättömän nostovoiman (keilumiskyvyn), jotta geelimassa voisi kellua vatsan sisällössä lääkeaineen hitaan vapautumisen aikaansaamiseksi. Matriisi, jonka koko riippuu alkuperäisen tabletin koosta, voi paisua huomattavasti ja voi tulla esteeksi mahaportin aukon lähellä. Koska lääkeaine dispergoidaan tabletin läpi (ja siksi geelimatriisin läpi) vakio määrä lääkeainetta voi vapautua per 10 yksikköaika in vivo dispersiolla tai matriisin ulompien osien dispersiolla tai kulumisella. Tähän ilmiöön yleisesti viitataan nolla-asteen vapautumisprofiilina tai nolla-asteen kinetiikkana. Menetelmä jatkuu matriisin jäädessä kelluvaksi vatsassa, kunnes olennaisesti kaikki lääkeaine on vapautunut. Tiettyjen ainesosan kemia, jotka käsittävät esillä olevan keksinnön mukaisia täyteaineita, kuten ksantaaniku-15 mia, on sellainen, että täyteaineiden havaitaan olevan itsepuskuroivia aineita, joihin lääkeaineen liukoisuus ei olennaisesti vaikuta, eivätkä ne myöskään reagoi pH:n muutoksille maha-suoli-alueella. Lisäksi ainesosien, jotka käsittävät esillä olevan keksinnön mukaisia täyteaineita, kemian uskotaan olevan samanlainen kuin useiden muiden limakalvoon tarttuvien aineiden, kuten polykarbofiilin. Lima-20 kalvoon tarttuvat ominaisuudet ovat toivottavia vatsan vapautumisjärjestelmiä varten. Siksi saattaa olla mahdollista, että geelijärjesteimä voisi mahdollisesti • · vuorovaikuttaa heikosti maha-suoli-alueella olevan limakalvon kanssa ja siten « · · •••| saada aikaan toisen mallin, jolla lääkeaineen vapautumisen vakionopeus saavu- t » · : ·* tetaan. Edellä oleva hypoteesi esitetään ainoastaan keskustelutarkoituksiin eikä [ ' 25 sen ole tarkoitettu rajoittavan esillä olevan keksinnön suojapiiriä.

♦ ♦ ♦ « · • · • · · • · · Nämä kaksi ilmiötä, s.o. geelimatriisin kellumiskyky ja limakalvoon tarttuvat ominaisuudet, joista keskusteltiin edellä, ovat mahdollisia mekanismeja, joilla esillä olevan keksinnön mukainen geelimatriisi voisi vuorovaikuttaa limakalvon kanssa • · 30 ja maha-suolialueen nesteiden kanssa ja saada aikaan lääkeaineen vapautumi-sen vakionopeuden. Muut mekanismit on mahdollisia ja siksi tämän hypoteesin ei ole tarkoitettu rajoittavan esillä olevan keksinnön suojapiiriä.

• · • · • * · • · 1072551 12

Mitä vaan yleisesti hyväksyttävää liukenevaa tai liukenematonta inerttistä farmaseuttista täyteainetta (laimenninta) voidaan käyttää. Edullisesti inerttinen farrr a-seuttinen täyteaine käsittää monosakkaridin, disakkaridin, polyhydrisen alkoholin ja/tai niiden seoksia. Esimerkkejä sopivista inerttisistä farmaseuttisista täytea neis-5 ta ovat sakkaroosi, dekstroosi, laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, ksylitoli, fruktoosi, sorbitoli, näiden seokset ja vastaavat. On kuitenkin edullista, että käytetään liukenevaa farmaseuttista täyteainetta, kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia tai niiden seoksia.

10 Tehokas määrä mitä vain yleisesti hyväksyttävää farmaseuttista voiteluainetta, kuten kalsium- tai magnesiumsaippuoita, voidaan lisätä täyteaineen edellä oleviin ainesosiin silloin kun lääkeaine lisätään tai joka tapauksessa ennen sen puristamista mainittuun annosmuotoon. Edullisin on magnesiumstearaatti määrässä noin 0,5-3 paino-%. kiinteästä annostelumuodosta.

15

Hydrofiilisen aineen (s.o. ksantaanikumin ja karobikumiliiman) ja inertin laimeiti-men yhdistelmä saa aikaan käyttövalmiin tuotteen, jossa formulaattorin ainoastaan tarvitsee sekoittaa haluttu aktiivinen lääkeaine ja valinnainen voiteluaine täyteaineeseen ja sitten puristaa seos hitaan vapautumisen tablettien muodosta- 20 miseksi. Täyteaine saattaa käsittää kumien fysikaalisen seoksen liukenevan täyte- . . aineen kanssa, kuten puristettavaa sakkaroosia, laktoosia tai dekstroosia, vaikka- • 1 « · · ‘ kin on edullista rakeistaa tai agglomeroida kumit puhtaaseen (s.o. kiteiseen) • I · "" sakkaroosin, laktoosin, dekstroosiin jne. täyteaineen muodostamiseksi. Rae- • · • \ muodolla on useita etuja mukaanlukien se tosiasia, että sen puristettavuus ja • · ;Vt 25 virtaavuus voidaan optimoida; se voidaan tabletoida, formuloida kapseliksi, rt is- • 9 ‘..I kupuristaa ja tehdä palloksi aktiivisen lääkeaineen kanssa pellettien muodostami- • * o * seksi, jne.

• · ...# Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset täyteaineet, edi illi- T 30 sesti märkärakeistetaan ennen kuin lääkeaine lisätään, vaikkakin esillä olevan « • ·« ··<*· täyteaineen ainesosia voidaan pitää yhdessä jollakin agglomerointitekniikalla : · · · * hyväksyttävän täyteainetuotteen saamiseksi. Tässä tekniikassa, heteropolyss kka- ridin halutut määrät, polysakkaridiaine ja inertti täyteaine sekoitetaan yhteen ja •: *' i sen jälkeen lisätään kostutusainetta, kuten vettä, propyleeniglykolia glyserolis, 107231 13 alkoholia tai vastaavaa kosteutetun massan valmistamiseksi. Seuraavaksi kosteutettu massa kuivataan. Kuivattu massa jauhetaan sitten tavanomaisella varustuksella rakeiksi. Siksi täyteainetuote on käyttövalmis.

5 Täyteaine on vapaasti virtaava ja suoraan puristettava. Siksi täyteainetta voidaan sekoittaa halutussa määrässä terapeuttisesti aktiiviseen lääkeaineeseen ja valinnaiseen voiteluaineeseen (kuivarakeistus). Vaihtoehtoisesti koko täyteaineelle tai osalle siitä voidaan tehdä märkärakeistus aktiivisen ainesosan kanssa ja sen jälkeen tabletoida. Täydellinen seos, määrässä, joka riittää tekemään tablettien 10 yhtenäisen erän, tabletoidaan sitten tavanomaisen tuotantokaavan tabletointi-koneessa normaalilla puristuspaineella, s.o. noin 2000-1600 lbs/sq in. Seosta ei pitäisi kuitenkaan puristaa niin. paljon, että sen jälkeen hydraatiossa syntyy vaikeuksia, kun se altistetaan mahanesteille.

15 Eräs tabletointimenetelmän suorapuristuksen rajoituksista on tabletin koko. Jos aktiivisen aineen määrä on suuri, farmaseuttinen formulaattori saattaa märkära-keistaa aktiivinen aine muiden täyteaineiden kanssa sopivan tablettikoon saavuttamiseksi, jolla on oikea tiiviys. Tavallisesti täyteaineen/sideaineen määrä tai täyteaineiden määrä, joita tarvitaan märkärakeistuksessa, on pienempi kuin suo-20 rapuristuksessa, koska märkärakeistusmenetelmään liittyy jossain määrin tabletin . . halutut fysikaaliset ominaisuudet.

• * • f I m * • • * · « "Ί Pyöreiden tablettien keskimääräinen tablettikoko on edullisesti noin 500 mg - 4 · 4 • · ’ \ 700 mg ja kapselimuotoisten tablettien noin 750 mg - 1000 mg.

• · .. . 25 « 4 · • ·

Esillä olevan keksinnön mukaisen rakeistetun täyteaineen keskimääräinen hiuk- * · · ’ kaskoko on noin 50 mikronia - noin 400 mikronia ja edullisesti noin 185 mikronia - . 265 mikronia. Rakeiden hiukkaskoko ei ole hyvin kriittinen, tärkeän parametrin, ' · « ... joka on rakeiden keskimääräinen hiukkaskoko, on sallittava se, että voidaan . 30 suoraan puristaa täyteaine, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä tablet- teja. Esillä olevan keksinnön rakeistuksen halutut neste-ja bulkkitiheydet ovat • 4 · normaalisti välillä 0,3 - 0,8 g/ml, keskimääräisen tiheyden ollessa noin 0,5 - noin \. 0,7 g/ml. Parhaiden tulosten saavuttamiseksi, esillä olevan keksinnön mukaisesta ·:··: granuloinnista muodostetut tabletit ovat noin 6 - noin 8 kg:n kovuudeltaan. Esillä 107231 14 olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen rakeiden keskimääräinen virtaavuus on noin 25 - noin 40 g/sek.

Hydrofiilisen aineen ja lääkeaineen välinen suhde perustuu osaksi lääkeaineen 5 suhteelliseen liukoisuuteen ja haluttuun vapautumisnopeuteen. Esimerkiksi hydrofiilisen aineen ja lääkeaineen välinen suhde voidaan säätää antamaan tuote, jossa 50 % lääkeaineesta tulee liukenemaan tislattuun veteen noin 3,5 - 5 tunnissa, jos halutaan 6-8 tunnin annosvalmiste. Tämä saavutetaan saamalla aikas n lääkeaineen ja hydrofiilisen aineen välinen suhde, joka on noin 1:3-7 suurelle 10 määrälle erilaisia lääkeaineita, joilla on erilaiset liukoisuudet. Alan ammattihenkilölle on kuitenkin ilmiselvää, että vaihtelemalla tätä osuutta ja/tai tabletin kokonaispainoa jne. voidaan saavuttaa erilaisia hitaita vapautumisprofiileja ja joidenkin lääkeaineiden liuottaminen voidaan ulottaa noin 24 tuntiin.

15 Muuttujia, jotka saattavat vaikuttaa vapautumisnopeuteen ja tablettien puristetta-vuuteen, jotka valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisella täyteaineella, ovat lääkkeen ja polymeerin välinen suhde; täyteaineen sisällyttämismenetelmä (rakeistusmenetelmä); kumiseoksen suhteellinen määrä; ja kumiseoksen koostumus.

20

EDULLISTEN SUORITUSMUOTOJEN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS

« · • · « * * • · <

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevan keksinnön eri näkökohtia. Ne eivät ole • * » • · · : ·] tehty rajoittamaan vaatimuksia millään tavalla.

25 « · · ESIMERKKI 1 ··*

** TÄYTEAINEEN VALMISTUS

« ···♦ *..* Esillä olevan keksinnön mukainen täyteaine, jolla on hallittu vapautuminen, vai- • · ·;·* 30 mistetaan seuraavalla tavalla. Ensin 600 g sakkaroosia ja 300 g ksantaanikumin ..! i * ja karobikumiliiman seosta suhteessa noin 1:1, kaikki pulverimuodossa, joide i I % t keskimääräinen hiukkaskoko on pienempi kuin 50 mikronia, sekoitetaan 2 minuut- «·.. tia granulaattorissa (s.o. korkean nopeuden sekoitin, joka on hakkuri/juoksupyö- « ·:«*: rän yhdistelmä). Noin 125 ml vettä lisätään seokseen, kunnes tehon kulutukssssa 107231 15 tapahtuu jyrkkä nousu (noin 2-3 minuuttia). Sekoitettu tuote, joka nyt on rakeiden muodossa, poistetaan granulaattorista ja kuivataan konvektioilmauunissa 24 tuntia lämpötilassa noin 40-60°C. Kuivattujen rakeiden annetaan sitten kulkea 20 seulamitan seulan läpi. Tuote on nyt käyttövalmis hitaan vapautumisen täyteai-5 neena, joka sopii suoraan puristettavaksi minkä vaan aktiivisen lääkeaineen kanssa hitaan vapautumisen tabletin muodostamiseksi.

ESIMERKIT 2-6 KUMI/KOKONAISTÄYTEAINE

10 Täyteaineita, joilla on hallittu vapautuminen, valmistetaan esimerkin 1 mukaisilla toimenpiteillä. Esimerkkien 2-6 mukaiset täyteaineet sisältävät kukin dekstroosia inerttinä farmaseuttisena täyteaineena ja ksantaanikumi/karobikumiliimaa suhteessa 1:1. Kumien prosentuaalista osuutta verrattuna esimerkkien 2-6 täyteai- 15 neen kokonaispainoon ovat 30 %, 40 %, 50 %, 60 % ja vastaavasti 70 %. Määritetään sitten täyteaineiden viskositeetit neljässä eri RPM:ssä käyttämällä #2 karaa Brookfield-viskosimetrillä. Tulokset on esitetty kuviossa 1. Kuten käyrästä voidaan nähdä, viskositeetti nousee sitä mukaa kun kumin prosentuaalinen osuus täyteaineessa nousee.

20 . . ESIMERKKI 7

*· / TÄYTEAINEEN VALMISTUS

« · · • »* · • · * • · · * *. Esillä olevan keksinnön mukainen täyteaine, jolla on hallittu vapautuminen, val- ...* 25 mistetaan seuraavalla tavalla. Ensin 630 g dekstroosia ja 270 g hydrofiilista ainet- :..*4 ta, joka käsittää 135 g ksantaanikumia ja 135 g karobikumiliimaa, kaikki pulveri- * muodossa, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on vähemmän kuin 50 mikronia, sekoitetaan 2 minuuttia granulaattorissa (s.o. korkean nopeuden sekoitin, joka on hakkuri/juoksupyörän yhdistelmä). Esisekoittamisen jälkeen 100 ml vettä lisätään, m ”* 30 kunnes tehon kulutuksessa tapahtuu jyrkkä nousu (noin 2-3 minuuttia). Sekoitettu c < < < Γ tuote, joka nyt on rakeiden muodossa, poistetaan granulaattorissa ja kuivataan < c < ‘ <«.1 konvektioilmauunissa 24 tuntia lämpötilassa noin 40-60°C. Kuivattujen rakeiden j‘\, annetaan sitten kulkea 20 seulamitan seulan läpi. Tuote on nyt valmis rakeistetta- « « « 107231 16 vaksi aktiivisen aineen kanssa, jonka tulos sopii puristettavaksi hitaan vapaut jmi-sen tabletin muodostamiseksi.

ESIMERKKI 8

5 MÄRKÄRAKEISTUS

Verapamil HCI on suhteellisen liukeneva aktiivinen ainesosa, jonka annos on noin 240 mg pidätetyn vapautumisen tablettimuodossa.

10 Esimerkissä 8 aktiivinen ainesosa (Verapamil) rakeistetaan täyteaineen kanssa, jolla on hallittu vapautuminen, seuraavalla tavalla. Esimerkin 7 mukainen täyteaine (385 g) sekoitetaan ensin 115 g Verapamil HCI:n kanssa 2 minuuttia granu-laattorissa. Esisekoittamisen jälkeen noin 90 ml vettä lisätään, kunnes granulnat-torin tehonkulutuksessa tapahtuu jyrkkä nousu (noin 2-3 minuuttia). Sekoitettu 15 tuote, joka nyt on rakeiden muodossa, poistetaan granulaattorista ja kuivataa i konvektioilmauunissa 24 tuntia lämpötilassa noin 40-60°C. Kuivattujen rakeiden annetaan sitten kulkea 20 seulamitan seulan läpi. Lopullisen seoksen koostumus on noin 77,0 % esimerkin 7 mukaista täyteainetta ja 23,0 % Verapamil HCI.

20 Seos sekoitetaan hydrattuun kasviöljyyn noin 5 minuutin ajan V-sekoittimesss. Magnesiumstearaattia lisätään sitten ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Seoksen lopullinen koostumus on noin 75,0 % esimerkin 7 mukaista täyteainetta, "\l· 22,5- % Verapamil HCI, 2,00 % hydrattua kasviöljyä ja 0,500 paino-% magne· siumstearaattia. Seos puristetaan sitten Stokes RB-2 pyörivässä tablettipurist -·:··: 25 messa, jossa on 16 asemaa. Tablettien keskimääräinen paino on noin 1067 ng ja [*'V murskalujuus noin 7-8 kg. Jokainen tabletti sisältää noin 240,08 Verapamiilia, 800,25 mg esimerkin 7 mukaista täyteainetta, 21,34 mg hydrattua kasviöljyä ja 5,34 mg magnesiumstearaattia.

» · ·[[/· 30 ESIMERKKI 9

KUIVARAKEISTUS

t · « · • ·

Aktiivinen ainesosa puristetaan suoraan esimerkin 7 mukaiseen hallitun vapa jtu- • # • «· ’ . misen täyteaineeseen tablettien muodostamiseksi, jolla on pidätetty vapautumi- • · 107231 17 nen, joiden koostumus on suunnilleen esimerkin 8 mukainen. 300 g esimerkin 7 mukaista täyteainetta sekoitetaan ensin 90 g:aan Verapamil HCkään 10 minuuttia V-sekoittimessa. Hydrattua kasviöljyä lisätään sitten ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Magnesiumstearaattia lisätään sitten ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuut-5 tia. Seoksen lopullinen koostumus on sama kuin esimerkin 8 ja tabletoidaan.

ESIMERKKI 10 YHDISTETTY RAKEISTUS

10 Aktiivinen ainesosa rakeistetaan 50 %:lla hitaan vapautumisen täyteainetta seu-raavalla tavalla. Puolet esimerkin 7 mukaisesta täyteaineesta sekoitetaan ensin Verapamil HCkään kahden minuutin ajan rakeistimessa. Seuraavaksi, noin 75 ml vettä lisätään, kunnes tehonkulutuksessa tapahtuu jyrkkä nousu (tavallisesti 2-3 minuuttia). Sekoitettu tuote, joka nyt on rakeiden muodossa poistetaan rakeisti-15 mesta ja kuivataan konvektioilmauunissa 24 tuntia lämpötilassa noin 40-600C. Kuivattujen rakeiden annetaan sitten kulkea 20 seulamitan seulan läpi. Lopullinen koostumus on noin 62,5 % esimerkin 7 mukaista täyteainetta ja noin 37,5 % Verapamil HCI. Seos sekoitetaan sitten toisen puolen esimerkin 7 mukaisen täyteaineen kanssa 10 minuuttia V-sekoittimessa. Hydrattua kasviöljyä lisätään sitten 20 ja sekoitetaan 5 minuuttia, magnesiumstearaattia lisätään sitten ja sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Seoksen lopullinen koostumus on sitten sama kun esimerkissä • · •. * ·: 8 ja esimerkissä 9 ja tabletoidaan sitten.

• · · • · · · fV ESIMERKIT 11-13

25 SISÄLLYTTÄMISMENETELMÄN VAIKUTUS

• · · • · · • · • · • · · : Esimerkeissä 11-13, aktiivinen ainesosa (Verapamil HCI) rakeistetaan hallitun vapauden omaavan täyteaineen kanssa menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty esimerkeissä 7-9 saatujen liukoisuuskäyrien vertaamiseksi.

• · · 30 <

Esimerkissä 11, täyteaine valmistetaan menetelmän mukaisesti, joka on esitetty «; esimerkissä 7 ja sitten sekoitetaan aktiivisen ainesosan kanssa ja tabletoidaan (C( .. I esimerkin 8 mukaisella menetelmällä. Esimerkissä 12 täyteaine valmistetaan < <« ‘>>>; menetelmän mukaisesti, joka on esitetty esimerkissä 7 ja sitten sekoitetaan aktii- * · 107231 18 visen ainesosan kanssa ja tabletoidaan menetelmän mukaisesti, joka on esite tty esimerkissä 9. Esimerkissä 13 täyteaine valmistetaan menetelmän mukaisesti, joka on esitetty esimerkissä 7 ja sitten sekoitetaan aktiivisen ainesosan kanssa ja tabletoidaan menetelmän mukaisesti, joka on esitetty esimerkissä 10.

5

Jokaisessa esimerkissä 11-13 tabletit painavat noin 1067 mg. Jokaisessa esimerkissä 11-13 oleva lääkeaine.kumi suhde on 1:1; ja karobikumiliiman (LBG ) ja ksantaanikumin (XG) välinen suhde on 1:1.

10 Jokainen esimerkkien 11-13 mukainen tabletti sisältää noin 240 mg Verapamil HCI, noin 800 mg täyteainetta, noin 21,3 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 5,4 mg magnesiumstearaattia. Lisäät tietoa esimerkkien 11-13 suhteen on esitetty sej-raavassa taulukossa 1.

15 TAULUKKO 1

Esimerkki Lääke:kumi % kumia LGB:XG

suhde Täyteaineessa suhde T50 T90 11 1:1 35 1:1 3,7 16,5 20 12 1:1 35 1:1 1,0 4,5 13 1:1 35 1:1 2,4 • · • · • «· • «

Tabletteja testataan automatisoidussa USP-liuotuslaitteessa käyttämällä 1 Iita • · · : tislattua vettä ja siipiratasmenetelmällä kierrosluvulla 50 R.P.M. 30 minuutin Vili- 25 ajoin liuoksen suodatettujen osien ultraviolettiabsorbanssia verrataan standarc iin, ·· · : V jolla on tunnettu USP Verapamil HCI konsentraatio samassa väliaineessa. Tulok- ··· v : set on esitetty kuviossa 2.

ESIMERKIT 14-16

30 TÄYTEAINEESSA OLEVAN KUMIN MÄÄRÄN VAIKUTUS

< < c : ' ‘; Esimerkeissä 14-16 täyteaineessa olevan kumin määrää vaihdellaan aktiivisen ainesosan (Verapamil HCI) liukoisuuskäyrien vertaamiseksi.

I < « « · 107231 19

Jokaisessa esimerkissä 14-1,6 hallitun vapautumisen täyteaine valmistetaan menetelmän mukaisesti, joka on esitetty esimerkissä 7, paitsi että täyteaineessa olevan kumin määrää vaihdellaan. Jokaisessa esimerkissä 14-16 saatu hitaan vapautumisen täyteaine sekoitetaan sitten aktiivisen ainesosan kanssa ja tabletoi-5 daan menetelmän mukaisesti, joka on esitetty esimerkissä 10.

Esimerkin 14 mukaiset tabletit painavat noin 861,5 mg ja sisältävät noin 240 mg Verapamil HCI, noin 600 mg täyteainetta, noin 17,2 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 4,3 mg magnesiumstearaattia.

10

Esimerkin 15 mukaiset tabletit painavat noin 949,70 rag ja sisältävät noin 240 mg Verapamil HCI, noin 686 mg täyteainetta, noin 19 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 4,70 mg magnesiumstearaattia. Esimerkin 16 mukaiset tabletit painavat noin 1066,60 mg ja sisältävät noin 240 mg Verapamil HCI, noin 800 mg täyteainetta, 15 noin 21,3 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 5,3 mg magnesiumstearaattia. Lisää tietoa esimerkkien 14-16 suhteen on esitetty seuraavassa taulukossa 2.

TAULUKKO 2

20 Esimerkki Lääke: kumi % kumia LGB:XG

suhde täyteaineessa suhde T50 T90 ·/·! 14 1:1 40 1:1 2,9 -- 15 1:1 35 1:1 2,4 fv 16 1:1 30 1:1 1,2 3,3 *:1·: 25 • · · : Tablettien liukoisuutta testataan sitten samalla tavalla kuin esimerkeissä 11-13.

• · · : Tulokset on esitetty kuviossa 3.

*:1·: ESIMERKIT 17-20

30 LBG:XG SUHDE

««« « »« 1

Esimerkeissä 17-20 karobikumiliiman (LGB) ja ksantaanikumin (XG) välistä suh- .. 1 detta vaihdellaan ja liukoisuuskäyriä vertaillaan.

« · · · 107231 20

Jokaisessa esimerkissä 17-20 hallitun vapautumisen täyteaine valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty esimerkissä 7, paitsi että LBG:XG suhdetta va h-dellaan. Jokaisessa esimerkissä 17-20 saatu hallitun vapautumisen täyteaine sekoitetaan sitten aktiiviseen ainesosaan (Verapamil HCI) ja tabletoidaan merie-5 telmän mukaisesti, joka on esitetty esimerkissä 10.

Jokainen esimerkkien 17-20 mukainen tabletti sisältää noin 240 mg Verapamil HCI, noin 738 mg täyteainetta, noin 20 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 50 mg magnesiumstearaattia. Lisää tietoa esimerkkien 17-20 suhteen on esitetty se u-10 raavassa taulukossa 3: TAULUKKO 3

Esimerkki Lääke:kumi % kumia LGB:XG

15 suhde täyteaineessa suhde T50 T90 17 1:1 32,5 55:45 0,9 5,0 18 1:1 32,5 60:40 0,3 0,5 19 1:1 32,5 1:1 2,7 11,5 20 1:1 32,5 25:75 4,8 17,5 20

Tablettien liukoisuutta testataan sitten samalla tavalla kuin esimerkeissä 11-13.

. /. i Tulokset on esitetty kuviossa 4.

« · 4 « :*·*: ESIMERKIT 21-23 # ·

*:**: 25 LÄÄKEKUMI SUHDE

• · * • · · • · • «

: j*: Esimerkeissä 21-23 lääkkeen ja kumin osuutta vaihdellaan ja liukoisuuskäyriS

vertaillaan.

• · • · · / 30 Jokaisessa esimerkissä 21-23 hitaan vapautumisen täyteaine valmistetaan ej.i- merkin 7 mukaisesti ja sitten sekoitetaan aktiiviseen ainesosaan (Verapamil H CI) ja tabletoidaan.

« f f « · • · 107231 21

Esimerkissä 21 tabletit sisältävät noin 240 mg Verapamil HCI, noin 240 mg täyteainetta, noin 9,84 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 2,6 mg magnesiumstearaattia. Esimerkissä 22 tabletit sisältävät noin 240 mg Verapamil, noin 480 mg täyteainetta, noin 14,8 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 3,7 mg magnesiumstearaattia. Esi-5 merkissä 23 tabletit sisältävät noin 120 mg Verapamil, noin 720 mg täyteainetta, noin 17,2 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 4,3 mg magnesiumstearaattia. Lisää tietoa esimerkkien 21-23 suhteen on esitetty seuraavassa taulukossa 4: TAULUKKO 4 10

Esimerkki Lääkeikumi % kumia LGB:XG

suhde täyteaineessa suhde T50 T90 21 2:1 50 1:1 0,4 0,9 22 1:1 50 1:1 5,5 15 23 1:3 50 1:1 —

Tablettien liukoisuutta testataan sitten samalla tavalla kuin esimerkeissä 11-13. Tulokset on esitetty kuviossa 5.

20 ESIMERKKI 24

RÄÄTÄLÖIMINEN TUNNETTUUN LIUKOISUUSKÄYRÄÄN

• I

< 4 • 14 « 4 ;:· Vaihtelemalla kumimäärää, LBG:XG suhdetta, sisällyttämismenetelmää tai lääke- :v: aine:kumi suhdetta on mahdollista läheisesti sovittaa saman lääkeaineen erilai- *:··: 25 nen hidas vapautuminen formuloinnin liukoisuusprofiiliin. Tämä todistetaan seu- :*·*: raavassa esimerkissä.

• · · · • * * • · ·

Ensin valmistetaan hallitun vapautumisen täyteaine menetelmän mukaisesti, joka *:**: on esitetty esimerkissä 7.

• · · 30

Esimerkissä 24 täyteaine sekoitetaan sitten aktiiviseen ainesosaan (Verapamil HCI) ja tabletoidaan menetelmän mukaisesti, joka on esitetty esimerkissä 8.

,.' Jokainen tabletti sisältää noin 260 mg Verapamil, noin 780 mg täyteainetta, noin I 4 * . 21,3 mg hydrattua kasviöljyä ja noin 5,3 mg magnesiumstearaattia. Tablettien • « 22 107231 liukoisuutta testaan sitten samalla tavalla kuin esimerkeissä 11-13. Vertailuesi-merkkinä, tuotteen Calan® SR caplet (sisältää 240 mg Verapamil hydroklorid a), jota saadaan yhtiöstä G.D. Searle & Co., liukoisuutta testataan samalla tavalla.

Lisää tietoa esimerkin 24 suhteen on esitetty seuraavassa taulukossa 5 ja es mer-5 kin 24 ja Calan® SR liukoisuuskäyrä on esitetty kuviossa 6.

TAULUKKO 5

Esimerkki Lääke:kumi % kumia LGB:XG

10 suhde täyteaineessa suhde T50 T90 24 1:0,09 50 1:1 2,4 5,9

Calan® --- -- --- 2,3 4,5 ESIMERKKI 25 15

Hallitun vapautumisen täyteaine valmistetaan menetelmän mukaisesti, joita on kuvattu esimerkissä 1. Esimerkin 25 täyteaine sisältää dekstroosia inerttisenä farmaseuttisena täyteaineena ja ksantaanikumi/karobikumiliimaa suhteessa 1:1.

Dekstroosin prosentuaalinen osuus verrattuna hallitun vapautumisen täyteaineen 20 kokonaispainoon esimerkissä 25 on 70 paino-%.

Esimerkin 25 täyteainetta sekoitetaan sitten Verapamil HCkään 2 minuuttia korke-"'l· an nopeuden sekoittimessa/rakeistajassa, jossa on siipiratas ja hakkuri. Sen jälkeen noin 15 % tislattua vettä lisätään pulveriseokseen ja seosta rakeisteta an ·:*·: 25 noin 2 minuuttia hakkuri ja siipiratas päällekytkettynä.

·· · • · · • · • · :T: Seostuote, joka nyt on rakeiden muodossa, poistetaan granulaattorista ja kuiva taan fluidipetikuivatuslaitteessa noin 20 minuuttia. Kuivien rakeiden annetaan •s"! sitten kulkea 20 seulamitan seulan läpi.

··· 30

Hallitun vapautumisen täyteaine/verapamil-seos sekoitetaan sitten 2 %:n hydra-tun kasviöljyn kanssa noin 5 minuuttia V-sekoittimessa ja sitten lisätään 0,5 % ,«' magnesiumstearaattia ja seos sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Seoksen lopulline n

( (I I

i i I « 107231 23 koostumus on noin 97,5 % hallitun vapautumisen täyteaine/verapamil-seoksesta, 2,00 ’% hydrattua kasviöljyä ja 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.

Seos puristetaan sitten kaksiosaisiksi, kapselin muotoisiksi tableteiksi niin, että 5 tablettien keskimääräinen pituus on 19 mm, leveys 7 mm ja paksuus 6 mm. Tuotettujen tablettien keskimääräinen paino on noin 710 mg ja keskimääräinen tabletin kovuus on noin 12,5 kp. Kukin tabletti sisältää noin 240,0 mg Verapamil HCI, 452,27 mg hallitun vapautumisen täyteainetta (noin 135,68 mg tästä käsittää ksantaanikumilkarobikumiliimaa suhteessa 1: 1), 14,20 mg hydrattua kasviöljyä ja 10 3,55 mg magnesiumstearaattia. Lisää tietoa esimerkin 25 tableteista on esitetty seuraavassa taulukossa 6.

TAULUKKO 6

15 HALLITUN VAPAUTUMISEN VERAPAMIL-TABLETTI FORMULOINTI

Ainesosa Prosentuaalinen osuus Määrä (ma) hallitun vapautumisen täyteaine 63,70 452,27 20 Verapamil HCI 33,80 240,00 hydrattu kasviöljy 2,00 14,20 • « ·/·« magnesiumstearaatti 0.50 3.55 100% 710 mg • · « « « · • ♦ • · *:**: 25 Tabletteja testataan automatisoidussa USP liuotuslaitteessa käyttämällä 1 litra • · · • V tislattua vettä ja siipiratasmenetelmää kierrosnopeudella 50 R.P.M. Edustavia • ·· ί.ί : liukoisuuskäyriä esimerkin 25 tableteille ja tuotteelle Calan® SR on esitetty ku viossa 7.

• 1 ··· *, t,? 30 Siten esimerkin 25 mukaiset tabletit saavat aikaan olennaisen identtisen liukoi- •: - suusprofiilin verrattuna tuotteeseen Calan® SR. On huomattava kuitenkin, että 4 < 4 f.

; ’ “« esimerkin 25 tabletit painavat keskimäärin 710 mg verrattuna esimerkin 24 tablet- C (. < ./ teihin, jotka painavat 1066 mg, joka myös sai aikaan olen naisen identtisen liukoi- I < · ] 111. suusprofiilin verrattuna tuotteeseen Calan® SR. Alan ammattihenkilölle olisi siksi « · 107231 24 ilmeistä, että eri kokoisia tabletteja, joilla olisi olennaisen sama liukoisuus verrattuna tuotteeseen Cala® SR voidaan saada muuttamalla hydrofiilisen materiaalin prosentuaalista osuutta hallitun vapautumisen täyteaineessa ja/tai muuttamalla lääkeaineen ja kumin välistä suhdetta ja/tai muuttamalla verapamiliin sisällytti imis-5 menetelmää. Tällaiset formuloinnit sisältyvät oheen liitettyjen patenttivaatimuksien piiriin.

Edellä olevat teoriat on tarjottu ainoastaan asian selittämiseksi eikä keksintöä ole tarkoitettu rajoittaa näihin teorioihin. Edellä annetut esimerkit ei ole tarkoitettu 10 olevan poissulkevia. Monet muut esillä olevan keksinnön muunnelmat olisivat ilmeisiä alan ammattihenkilöille ja olisivat oheen liitettyjen patenttivaatimuster suojapiirissä.

• ·« • · · • · · · • « · • · · • · • · • ♦ • · · • · · • · • · • ·· • · · • · · ♦ • · ··« • · • · t •««· « « « · « · « «· 1 ·

Claims (9)

107231

1. Menetelmä valmistaa tabletti verapamilin hallittuun vapautumiseen maha-suoli-alueella, tunnettu siitä, että yhdistetään täyteaineen, joka vapautuu halli- 5 tusti ja käsittää hydrofiilisen kumimatriisin, joka käsittää ksantaanikumia ja karobikumiliimaa suhteessa 3:1 -1:3; ja inertin laimentimen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, jolloin inertin liuottimen ja mainitun hydrofiilisen kumimatriisin välinen suhde on 4:1 - 0,67:1 ja verapamiilin tehokkaan määrän, jolloin verapa-10 miilin ja mainitun hydrofiilisen kumimatriisin välinen suhde on 3:1 -1:3.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että verapamiili kuivarakeistetaan mainitun hallitun vapautumisen omaavan täyteaineen kanssa ennen tabletointia. 15

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että verapamiili märkärakeistetaan mainitun hallitun vapautumisen täyteaineen kanssa ennen tabletointia.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että verapamii lin ensimmäinen osa kuivarakeistetaan mainitun hallitun vapautumisen täyteai-.*·. j neen ensimmäisen osan kanssa, ja verapamiilin toinen osa märkärakeistetaan <4ΐ·;' mainitun hallitun vapautumisen täyteaineen toisen osan kanssa, jolloin mainittu V\: kuivarakeistettu osa ja mainittu märkärakeistettu osa yhdistetään ennen table- *:·*: 25 tointia. • · · • · • 9 V*: 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t tunnettu siitä, että ksantaani- kumin ja karobikumiliiman välinen suhde on 1:1. • · ···

6. Menetelmä valmistaa tabletti verapamiilin hallittuun vapautumiseen maha- suoli-alueella, tunnettu siitä, että yhdistetään 45 - 70 % hallitun vapautumisen ‘"; täyteainetta, joka käsittää 25 - 55 % hydrofiilista ainetta, joka käsittää ksan- taanikumia ja karobikumiliimaa suhteessa 1:1, ja inerttisen laimentimen, joka * « « « • « 107231 on valittu ryhmästä, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset ja tehokkaan määrän verapamiilia.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että verapamii-5 Iin ja mainitun hydrofiilisen aineen välinen suhde on 1,0:0,4 -1,0:0,7.

8. Menetelmä verapamiilitabletin valmistamiseksi, joka vapautuu hallitusti, tunnettu siitä, että valmistetaan hydrofiilinen kumimatriisi, joka käsittää ksan-taanikumia ja karobikumiliimaa suhteessa 1:1; 10 sekoitetaan mainittua hydrofiilista kumimatriisia inerttiseen laimentimeen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset, niin että mainitun inertin laimentimen ja mainitun hydrofiilisen kumimatriisin suhde on 4:1 - 0, 67:1; 15 yhdistetään hydrofiili kumimatriisi/inertin laimentimen seos verapamiiliin siten, että verapamiilin ja mainitun hydrofiilisen kumimatriisin/inertin laimentimen seoksen suhde on 1,0:0,4 -1,0:0,7; ja 20 puristetaan tuloksena saatu seos kiinteiden tablettien muodostamiseksi, joilla on haluttu verapamiiliannos, jolloin verapamiili vapautuu halutun liukoisuusprc- ./j tiilin mukaisesti kun se joutuu kosketukseen mahanesteen kanssa. «« 1 t • « « I

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että verapamiili « ·:**: 25 yhdistetään hydrofiiliseen kumimatriisiin/inertin laimentimen väliseen seokseen j V märkärakeistamisella. • · · • 1 · • · · • · • · · • · « « •« • t « ♦ t • · 107231